NO820937L - 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO820937L NO820937L NO820937A NO820937A NO820937L NO 820937 L NO820937 L NO 820937L NO 820937 A NO820937 A NO 820937A NO 820937 A NO820937 A NO 820937A NO 820937 L NO820937 L NO 820937L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- hydrogen
- oxa
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- -1 2- (3-INDOLYL) ETHYL Chemical class 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N undecan-3-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SPALXTYNFFFDEM-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 SPALXTYNFFFDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- RUQIRXLHSREWNG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)C(CC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 RUQIRXLHSREWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTVBYLQKZNXSHK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(CC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 JTVBYLQKZNXSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REVBORKBBSOPNG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CC)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 REVBORKBBSOPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPOYPEGICVZFLM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCC1N(C)C(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 XPOYPEGICVZFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWXMNMCWVZGJOB-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)C(C)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 TWXMNMCWVZGJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXFXJZUPHCJQHE-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4,5-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1N(C)C(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 CXFXJZUPHCJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYXCCMFMCYVMOD-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical group O1CC(=O)N(C)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 WYXCCMFMCYVMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWUIOIMFTISPRN-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCC)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 SWUIOIMFTISPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWCHFVKNLRUOY-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-5-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1NC(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 YMWCHFVKNLRUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVVLNQAVUXXQPL-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-5-propyl-1-oxa-4,5-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCCN1NC(=O)COC11CCC(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 CVVLNQAVUXXQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JZYHZABGLQFCHU-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethylindole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCO)=CC2=C1 JZYHZABGLQFCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical class C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)C(Cl)=O KVQJVAOMYWTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVJWHBYNAQOHK-UHFFFAOYSA-N 2-chlorohexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)C(Cl)=O WYVJWHBYNAQOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQKYFWNEGWSXPI-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC(CCCCCCCC)=O Chemical compound Cl.CCC(CCCCCCCC)=O IQKYFWNEGWSXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SEQRDAAUNCRFIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorobutane Chemical compound CCCC(Cl)Cl SEQRDAAUNCRFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJBJKQGOLKFLM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(C)OC11CCNCC1 HGJBJKQGOLKFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCXPNQNLGYAEX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1NC(=O)C(C)OC11CCNCC1 QVCXPNQNLGYAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGKBBPAGNEDIP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CBr)=CC2=C1 LTGKBBPAGNEDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHASKZXVZJDLRL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)C(CCCC)OC11CCNCC1 IHASKZXVZJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCFEFXULFBLIK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-ethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(CC)C(=O)C(CCCC)OC11CCNCC1 WSCFEFXULFBLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYVIKDZGFZUAD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(CC)C(=O)C(CCCC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 RVYVIKDZGFZUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFWLVAHEOAAID-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-5-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1NC(=O)C(CCCC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 KZFWLVAHEOAAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKBBUZRQJOQDQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)C(CC)OC11CCNCC1 OVKBBUZRQJOQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRPGNBWOPMSQD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(CC)OC11CCNCC1 SWRPGNBWOPMSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDRQOFYTSTHIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1NC(=O)C(CC)OC11CCNCC1 UJDRQOFYTSTHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZTYOWDHYGOJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(=O)C(CC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 NIZTYOWDHYGOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVCMGMYOYLFCC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1NC(=O)C(C)OC11CCNCC1 OTVCMGMYOYLFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHFAJOABGPKAB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1N(C)C(=O)COC11CCNCC1 JMHFAJOABGPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKRVUQVURFTEC-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCCC)CC11CCNCC1 DUKRVUQVURFTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVXHLQZMKOSSK-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCCC)C(CC)C11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 INVXHLQZMKOSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIOLSRGDRQDKU-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-9-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCCC)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 NRIOLSRGDRQDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKPXEXPVLZDPC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CC)CC11CCNCC1 VYKPXEXPVLZDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQYCNLUMUSMGD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CC)C(C)C11CCNCC1 UGQYCNLUMUSMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNKKQTXCYZYBD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC(=O)N(CC)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 MPNKKQTXCYZYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPDVXOWZUSXRC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-5-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC(=O)N(CC)C(C)C11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 BPPDVXOWZUSXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOVFABBJRBKEQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C)CC11CCNCC1 AUOVFABBJRBKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFPAUQBIKEQTJ-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCC)CC11CCNCC1 KMFPAUQBIKEQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUITZHGXKRBRNZ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCCCC1NC(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 SUITZHGXKRBRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHRUXGDUBSITH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCC1N(C)C(=O)COC11CCNCC1 BTHRUXGDUBSITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPUBIVZMAXRJB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1N(C)C(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 YSPUBIVZMAXRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical class OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUYNEZILUEHRJ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1-methylindol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CCN(CC1)CCC21CNC(=O)CO2 JRUYNEZILUEHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCLIZFXXJTUTR-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-5-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCCC1NC(=O)C(C)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 GLCLIZFXXJTUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPLDAHYVGZJDI-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-2-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(CCC)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 RWPLDAHYVGZJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYDDDBZICMQNG-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-5-methyl-4-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCC)C(C)C11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 JWYDDDBZICMQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYCXLMHJRHEFS-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-5-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CCCC1NC(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 XJYCXLMHJRHEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPXDXYFSOVCHA-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(=O)COC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 XPPXDXYFSOVCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGXBCYICALNFX-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)C(=O)C(C)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 JXGXBCYICALNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALJBWQIIRWORJ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2,5-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1NC(=O)C(C)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 QALJBWQIIRWORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHQCFYOXFPAKU-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(=O)C(C)OC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 UBHQCFYOXFPAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDOVPLHFIDLDN-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC(=O)N(C)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 UTDOVPLHFIDLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVRNNSQSIFQKN-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4-propyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC(=O)N(CCC)CC11CCN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 PCVRNNSQSIFQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLVAPKFODLEQJ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CC1)CCC21CNC(=O)CO2 LVLVAPKFODLEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGYLJGMQLXXBX-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(5-butyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C12=CC(CCCC)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCC21CNC(=O)CO2 KKGYLJGMQLXXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCOQDNCDFTCOA-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCC21CNC(=O)CO2 JCCOQDNCDFTCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAOYIGEBZBZST-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(6-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C=1NC2=CC(C)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCC21CNC(=O)CO2 UNAOYIGEBZBZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101100337782 Arabidopsis thaliana GRF6 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000010468 Hell-Volhard-Zelinsky reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N isobutyl amine Natural products CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-oner og farmasøy-tiske akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, som kan brukes for å hindre og/eller behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, ødem, migrene, vasospastiske lidelser og astma. Oppfinnelsen angår også far-masøytisk akseptable preparater som inneholder en effektiv mengde av minst én forbindelse i kombinasjon med et egnet fortynningsmiddel eller bærestoff, og hvor nevnte preparat kan brukes for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Det er kjent at forbindelser med følgende formel
hvor R 1, R 2 , R og R blant annet kan være hydrogen eller alkyl med fra 1-6 karbonatomer, mens R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hhdrogen, alkyl med fra 1-6 karbonatomer eller alkoksy med fra 1-6 karbonatomer, har antihypertensiv, di-uretisk, antihismin, antiallergisk og bronkodilaterende aktivitet og kan også brukes ved behandling av migrene og vasospastiske lidelser. Se U.S. patent 4.255.4 32 og Chimie Thera-peutique, Nove. - Dec. 1972, nr. 6, pp. 4 58 - 466. Man har nå funnet en ny gruppe forbindelser som er mer aktive enn de forbindelser som er nevnt ovenfor.
Oppfinnelsen angår i sitt første aspekt en gruppe forbindelser med følgende formel
hvor:
R, R ,^R^, R og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer; og
5 6
R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer; og
farmasøytisk syreaddisjonssalter av slike forbindelser .
Videre angår oppfinnelsen en sammensetning eller et preparat for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som .skyldes blodstigning, arrytmi, migrene; vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr, og hvor nevnte preparat eller sammensetning innbefatter en effektiv mengde av minst én forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel I ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, foruten et farmasøytisk egnet bærestoff eller fortynningsmidde1.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr som innbefatter at man tilfører en effektiv mengde av minst én forbindelse valgt fra de som er angitt ved formel I ovenfor.
Ennvidere angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ovenfor, som innbefatter at man reagerer en forbindelse med følgende formel
hvor:
1 2 R, R og R er som definert ovenfor, med et egnet
indolyletylhalogenid med følgende formel
hvor:
R"^,R^,R^ ogR^ er som definert ovenfor, og X er et halogen, f.eks. klor eller brom. I sitt bredeste aspekt angår oppfinnelsen en gruppe
forbindelser med følgende formel
hvor:
1 2 3 4
R, R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer; og
5 6
R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer; og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
En foretrukken gruppe forbindelser med formel I er den hvor R er lavere alkyl og R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5 og R<6>er hydrogen, og den mest foretrukne gruppe er den hvor R er metyl eller etyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en slik forbindelse.
En annen foretrukken gruppe forbindelser med formel
I er en hvor alle R-gruppene hver er hydrogen, dvs. 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
I foreliggende beskrivelse og i de etterfølgende krav har følgende betegnelser den mening som er angitt i det etterfølgende. Begrepet "lavere alkyl" betegner rette eller grenede monovalente substituenter bestående av karbon og hydrogen, uten umettet og med fra 1-4 karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er metyl, etyl, i-propyl og t-butyl. Med begrepet "lavere alkoksy" forstås en monovalent substituent inneholdende oksygen og med formelen "lavere alkyl-0-", hvor lavere alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på lavere alkoksygrupper er metoksy, etoksy, n-propoksy og i-butoksy. Med begrepet "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" forstås salter av de foreliggende forbindelser som har den forønskede farmakologiske aktivitet og som ikke har uønsket eller skadelig biologisk eller på annen måte uønsket aktivitet. Disse salter dannes med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er be-tegnet etter IUPAC nomenklatursystemet. Plasseringen av substituentene på ringsystemene i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som angitt ovenfor.
Visse forbindelser med formel I hvor R og R"'" er lav ere alkylgrupper kan ha geometriske (cis- og trans-) isomerer. Disse geometriske isomerer kan skilles på forskjellige måter, f.eks. ved selektiv utkrystallisering og kolonnekromatografi. Alternativt, hvor dette måtte være passende, kan man skille mellomprodukter med formel VIII og omdanne disse til de ende-lige cis- eller transisomerer av forbindelser med formel I. Både de enkelte geometriske isomerer såvel som blandinger av dem inngår i oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I kan også eksistere som optiske isomerer ettersom spiralringgruppen ikke har et symmetriplan. Følgelig kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enten som optisk aktive former eller som en racemisk blanding. Hvis intet annet er angitt, så er alle forbindelser som her beskrevet i den racemiske form. Imidlertid så innbefatter oppfinnelsen både de racemiske former samt de inviduelle optiske isomerer når disse måtte fore-finnes av de foreliggende forbindelser.
Hvis det er ønskelig, kan racemiske mellomprodukter med formel VIII eller sluttproduktene slik de er fremstilt her, oppløses i sine optiske antipoder på vanlig kjent måte, f.eks. ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisering) av de diastereomeriske salter som dannes ved reaksjon, f.eks. racemiske forbindelser med formel I eller et mellomprodukt med formel VIII og en optisk aktiv syre. Eksempler på slike optisk aktive syrer er optisk aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, a-bromkamfer-ft-sulfonsyre, kamfersyre, metoksyeddik-syre, tartarsyre, eplesyre, diacetyltartarsyre, pyrrolidon-5-karboksylsyrer o.l. De utskilte rene diastereomeriske salter kan så spaltes på vanlig kjent måte, hvorved man får de res-pektive optiske isomerer av forbindelser med formel I eller mellomproduktet med formel VIII ovenfor.
Et annet aspekt av oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater som kan brukes for å hindre og/eller behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma, da spesielt for å hindre og/eller å behandle hypertensjon hos pattedyr, og hvor nevnte preparat innbefatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk fortynningsmiddel eller bærestoff. Egnede farmasøy-tiske bærestoffer eller fortynningsmidler for fremstilling av farmasøytiske preparater slik de er definert her, kan være faste eller flytende. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for forsinket frigjøring, oppløsninger, suspensjoner, eleksirer, aerosoler o.l. Bærestoffene eller fortyhningsmidlene kan velges fra forskjellige oljer såsom petroleumsolje, animalsk olje, vege-tabilsk eller syntetisk olje, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje o.l. Vann, saltoppløsninger, vandig dekstrose og glykoler er foretrukne flytende fortynningsmidler, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede farma-søytiske fortynningsmidler innbefatter videre stivelse, cellu-lose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silisiumdioksydgel, magnesiumstearat, natriumstea-rat, glycerolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol o.l. Egnede farmasøy-1 tiske fortynningsmidler og fremstillingen av preparater er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i ethvert tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv forbindelse sammen med en egnet mengde av bærestoffet slik at.man får fremstilt en pas-1 sende doseringsform for passende tilførsel til pasienten. Innholdet av den aktive ingrediens i preparatet kan således variere fra 5-95 vekt-%, basert på vekten av det totale preparat og kan videre inneholde fra 5-95 vekt-% av fortyn-ningsmidlet. Fortrinnsvis er innholdet av den aktive ingre-<1>diens mellom 10 og 70 vekt-%.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å hindre og/eller å behandle hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr som innbefatter at man tilfører en tera-1peutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
I praksis med én av de ovennevnte fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse, vil en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk preparat som inneholder en slik forbindelse, bli tilførst ved hjelp av kjente fremgangsmåter, enten enkeltvis eller i kombinasjon med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller andre farmasøytiske preparater. Disse forbindelser eller preparater kan således tilføres oralt, systemisk (f.eks. intranasalt eller ved hjelp av et suppositorium) eller 1 parenteralt (intramuskulært, subkutenøst eller intravenøst) og kan tilføres enten i form av faste eller flytende doser såsom tabletter, oppløsninger, suspensjoner, aerosoler og lignende, slik dette er detaljert beskrevet ovenfor.
Preparatet kan tilføres i en enkelt doseringsform ' for kontinuerlig behandling eller for å hindre utbrudd av de ovennevnte lidelser, eller i enkeltdoser ad libitum når det er mer spesielt ønskelig å lindre symptomer.
Sett på bakgrunn av det ovennevnte samt idet man tar hensyn til graden av den tilstand som skal behandles, 'pasientens alder etc., så kan den effektive dose ifølge foreliggende oppfinnelse variere innen et vidt område. Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde være fra 0,01 - 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis, f.eks. for antihypertensiv bruk, fra ca. 1 - ca. 3 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn.
> I de foretrukne utførelser så vil dette på en annen måte for en voksen pasient gi en terapeutisk effektiv mengde varierende fra ca. 7 - ca. 120 mg pr. døgn.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av det reaksjonsskjema som er vist nedenfor.
)
12 3 4 5 6
hvor R, R , R , R , R , R og R er som definert ovenfor og X er klor eller jod.
I den ovennevnte sekvens så er 4-piperidon (A) til-gjengelig fra Aldrich Chemical Co., og denne forbindelse reageres med benzylklorformat som også selges av nevnte firma,
og reaksjonen skjer ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Organic Chemistry av Robert T. Morrison og Robert N. Boyd, 2. utgave, Ch. 37, p. 1112, hvorved man får det N-beskyttede 4-piperidon med formel (II). Typisk vil reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann og blandingen blir avkjølt til en temperatur på fra 0 - 25°C, fortrinnsvis fra 5 - 15°C i fra 3-24 timer, fortrinnsvis 6-12 timer. 4-piperidonet er i et molart forhold på fra 0,7 - 0,8 mol til
1 mol av benzylklorformatet, mer spesielt i et molart for-
hold på 0,75 mol 4-piperidon til 1 mol benzylklorformat.
Det N-beskyttede piperidinepoksydet med formel (IV) hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 81, 1353 (1965). Det N-beskyttede piperidon, dispergert eller oppløst i et
egnet oppløsningsmiddel såsom dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran o.l., omsettes med et ylid fremstilt ved en reaksjon mellom trimetylsulfonium eller trimetylsulfoksoniumjodid og et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid. Typisk brukes reaktantene i et molart forhold på fra 1-2 mol, fortrinnsvis 1,3 - 1,6 mol ylid til 1 mol av det N-beskyttede 4-piperidon, og reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i tidsrom fra 10 - 24 timer, fortrinnsvis mellom 12 og 18 timer. Deretter holdes blandingen på en temperatur mellom 40 og 100°C, fortrinnsvis mellom 50
og 60°C i 15 minutter til 2 timer, fortrinnsvis fra ca. 3 kvarter til 1? time.
Epoksydene med formel (IV) hvor R er lavere alkyl, fremstilles ved at man først fremstiller olefinet med formel (III) hvoretter dette epoksyderes ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved en katalytisk oksydasjon av C-C-dobbeltbindingen ved hjelp av luft eller en peroksydasjon av C-C-dobbeltbindingen med en peroksysyre såsom peroksy-benzosyre. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved den velkjente Wittig-reaksjonen hvor det nevnte N-beskyttede piperidon reageres med et metylentrifenylfosforanylid med formel Ph^P^CHR, hvor R er som definert ovenfor. Dette ylid fremstilles ved å reagere trifenylfosfin med et RCI^-halogenid hvor R er som definert ovenfor, fulgt av en reaksjon med en organolitiumforbindelse såsom fenyllitium eller n-butyllitium. Reaksjonsbetingelsene for fremstillingen av ylidet og olefinet er beskrevet i "The Wittig Reaction" av Adalbert Maercker i Organic Reaction, V. 14, Ch. 3, p. 270
(1965).
Epoksydringen i forbindelser med formel (IV) lar
seg lett åpne ved forhøyede temperaturer ved hjelp av ethvert R -substituert amin, hvor R er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt et l-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(R -aminometyl)-piperidin med formel (V). Typisk oppvarmes ' reaktantene til temperaturer mellom 75 og 175°C, fortrinnsvis mellom 100 og 125°C i tidsrom fra 3 - 24 timer, fortrinnsvis fra 3-6 timer. Reaksjonen utføres typisk i en oppløs-ning av det R"<*>"-substituerte amin i en alkohol såsom ammoniakk i metanol i et molart forhold mellom det N-beskyttede piperi-•dinepoksyd til amin varierende fra 1-50 mol, fortrinnsvis 1-20 mol.
Hydroksyaminforbindelsene med formel (V) reageres med et a-klorsyreklorid såsom a-kloracetylklorid, a-klorpropionylklorid, a-klor-n-butylklorid o.l., i et polart aprotisk ioppløsningsmiddel såsom etylacetat, tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l., fulgt av en reaksjon med et alkalimetalljodid såsom natriumjodid, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel (VI) hvor X er klor eller jod. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet syreakseptor såsom trimetylamin, trietylamin eller et alkalimetallkarbonat1 såsom natrium- eller kaliumkarbonat e.l. ved temperaturer fra 0-25, fortrinnsvis fra 5 - 10°C.
De a-klorsyrekloridene som ikke lett er tilgjengelige, kan fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter såsom Hell-Volhard-Zelinsky-reaksjonen hvor den passende syren reageres med klor i nærvær av fosfor. Se f.eks. Organic Chemistry av Robert T. Morrison og Robert N. Boyd, 2. utgave, Ch. 18, p. 604 og Chem. Revs. 7, 180, (1930).
Cyklisering av forbindelser med formel (VI) ut-føres ved at man kontakter forbindelsene med formel (VI)
med en sterk base såsom et alkalimetallalkoksyd oppløst i en alkohol (f.eks. kalium-t-butoksyd i t-butylalkohol) i et polart aprotisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l. Blandingen kokes under tilbakeløp fra 0,1-1 time, fortrinnsvis fra 0,1 - ca. 0,2 timer.
Forbindelser med formel (VII) behandles med hydro-genbromid i eddiksyre for å fjerne den N-beskyttende gruppe, hvorved man får forbindelser med formel (VIII).
De intermediære 3-(2-halogenetyl)indoler kan lett fremstilles ved å reagere en oppløsning eller dispersjon av det usubstituerte eller substituerte 3-(2-hydroksyetyl)-indol med et fosfortrihalogenid, et trifenylfosfinhalogen-addukt eller et trifenoksyfosforalkylhalogenid. Reaksjonen utføres typsik i et inert reaksjonsmedium såsom dimetylformamid, dietyleter o.l., og temperaturen varierer fra romtemperatur til ca. 100°C, idet man bruker et overskudd av et ' halogeneringsmidde1, f.eks. fra 1,1 - 3,0 ganger den molare ekvivalens av hydroksyetylindolet. Det intermediære halo-genetylindol blir fortrinnsvis isolert før det brukes i reaksjonen med forbindelser med formel (VIII) og denne isolering-en utføres på vanlig kjent måte.
i De hydroksyetylindoler som ikke er lett tilgjengelige kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. F.eks. når R er lavere alkyl og R og/eller R er
hydrogen, lavere alkoksy eller lavere alkyl, kan de substituerte hydroksyetylindoler fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i U.S. patent 3.294.80 4, hvor anilin eller et substituert anilin reageres med en haloge-nert ketosyrealkylester ved temperaturer fra 170 - 190°C i fra 5-20 minutter. Den resulterende, indoleddiksyren redu-seres til alkoholen ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
De hydroksyetylindoler hvor R 5 og/eller R 6 er lavere alkyl ogR<3>er hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 76,
2206 (1953) og U.S. patent nr. 3.316.160, fulgt av en reduk-sjon til alkoholen. Det substituerte fenylhydrazin reageres med 3-formylpropionsyreester og blir deretter cyklisert til indoleddiksyren. Denne blir så redusert til hydroksyetylindolet på vanlig kjent måte, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
De fenylhydraziner som ikke er lett tilgjengelige kan fremstilles ved man diazoterer et passende substituert anilin med natriumnitritt og saltsyre og utfører deretter en behandling med natriumsulfitt fulgt av en behandling med natriumhydroksyd slik det er beskrevet i Organic Synthesis, 2. utgave, vol. 1, 442 (1941).
4
De hydroksyetylindoler hvor R er lavere alkyl kan fremstilles ved man alkylerer med et passende alkylhalogenid, f.eks. metyljodid, etyljodid o.l.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles
ved å behandle det intermediære 3-(2-halogenetyl)indol med forbindelsen med formel (VIII) i nærvær av en syreakseptor i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran o.l., ved temperaturer fra -10 til 120°C, fortrinnsvis fra 50 - 100°C i tidsrom fra 6-48 timer, fortrinnsvis fra 16 - 18 timer. Effektive syreakseptorer er organiske baser såsom trialkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin og kinuklidin og uorganiske baser såsom alkalimetallkarbonat-er, f.eks. natriumkarbonat og kaliumkarbonat og alkalimetall-hydroksyder såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende .
Forbindelser med formel (I) kan isoleres som frie baser, men det er vanligvis mer hensiktsmessig å isolere forbindelsene ifølge oppfinnelsen som syreaddisjonssalter. Slike salter kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks.
ved at man reagerer den frie basen med en egnet organisk eller uorganisk syre, f.eks. én av de farmasøytisk akseptable syrer som er beskrevet ovenfor. Hvis det er ønskelig, kan saltet lett omdannes til den frie basen ved behandling med en base såsom kalium- eller natriumkarbonat eller kalium- eller natriumhydroksyd.
Den følgende spesifikke beskrivelse er gitt for
mer klart å beskrive oppfinnelsen. Det er imidlertid under-forstått at disse eksempler kun er ment som illustrerende utførelser og ikke som en begrensning av oppfinnelsen som sådan.
Fremstilling 1
(Fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R er hydrogen).
En 250 ml kolbe ble fylt med argon og deretter tilsatt 1,2 g mineraloljefri natriumhydrid, 11 g trimetylsulfoksoniumjodid og 60 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble rørt i 2 timer og så tilsatt 9,32 g N-karbobenzyloksy-4-piperidon, hvoretter røringen ble fortsatt ved romtemperatur i en halv time, fulgt av røring ved 50°C i 1 time og så ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i 300 ml vann og ekstrahert med tre 70 ml porsjoner med dietyleter. De sam-lede dietyleterekstrakter ble vasket med 50 ml vann. Fjern-ing av oppløsningsmidlet ved fordampning ga 3,8 g urent 1-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd.
Fremstilling 2
(Fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R er lavere alkyl).
A) Butyllitium (44 ml av en 1,6-molar oppløsning i heksan) ble langsomt tilsatt en rørt suspensjon av 27 g (n-propyl)-trifenylfosfoniumbromid i 350 ml tetrahydrofuran, og den resulterende oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt på et isbad hvoretter man til- satte 18 g N-karbobenzyloksy-4-piperidon. Etter røring ved romtemperatur i en halv time, ble oppløsningen kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble konsen-trert under redusert trykk, delt mellom eter og vann, hvoretter eterfasen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel med 20% etylacetat-heksan, hvorved man fikk 10 g 1-karbobenzoksy-. 4,1'-epoksybutylpiperidin som en fargeløs olje.
B) 13,3 g av den ovennevnte olefin i 150 ml kloroform ble ved 50°C behandlet med 12 g m-klorperoksybenzosyre, og den resulterende oppløsningen ble i 20 timer holdt på 5°C. Kloroformen ble vasket med 5% natriumhydroksydoppløsn"ing og fordampet, noe som ga 14 g l-karbobenzoksy-4,1<1->epoksybutylpiperidin som en fargeløs olje. C) På lignende måte som beskrevet i del A og B, og ved å bruke passende R-trifenylfosfoniumbromid istedenfor (n-propyl)-trifenylfosfoniumbromid, ble følgende forbindelser fremstilt: l-karbobenzoksy-4,1'-epoksyetylpiperidin, R er metyl, l-karbobenzoksy-4,1'-epoksypropylpiperidin, R er etyl, l-karbobenzoksy-4,1'-epoksy-2-metylpropylpiperidin, R er i-propyl, og l-karboksybenzoksy-4,1'-epoksypentylpiperidin, R er n-butyl.
Fremstilling 3
( Fremstilling av forbindelser med formel ( VI)).
A) En oppløsning av 77 g l-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd i 1 liter 15% ammoniakk i metanol ble i en stålbombe 'holdt på 100°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og fordampet, og residuet ble oppløst i 600 ml etylacetat. 500 ml vann og 125 g kaliumkarbonat ble tilsatt, og tofaseblandingen ble avkjølt til 5°C, hvoretter 35 ml kloracetylklorid ble langsomt tilsatt. Etylacetatlaget ble utskilt og fordampet, 1 og residuet oppløst i 400 ml aceton. 75 g natriumjodid ble tilsatt, og oppløsningen ble kokt og rørt i 12 timer med til-bakeløp. Oppløsnihgsmidlet ble fordampet og residuet delt
mellom vann og etylacetat. Etylacetat ble fordampet og residuet filtrert gjennom 1,25 kg silisiumdioksydgel med etylacetat som elueringsmiddel, og dette ga 59,6 g 1-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(1-jodacetylamidometyl)piperidin som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 115 - 117°C. B) En oppløsning av 25 g kalium-t-butoksyd i 600 ml t-butanol ble kokt under tilbakeløp mens man langsomt tilsat-te en oppløsning av 50 g l-karbobenzoksy-4-hydroksy-4-(1-jodacetylamidometyl)-piperidin i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre, fordampet, opp-løst i etylacetat og vasket med vann. Fordampning av etyl-acetåtet ga et residuum som ble behandlet med eter, og man fikk 90 g faststoff. 70 g av dette ble oppløst i 400 ml 2N HBr i eddiksyre og rørt i 1 time. Bunnfallet ble. frafil-trert og vasket med eter, og dette ga 70 g av hydrobromidsaltet av -l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on som et hvitt faststoff, smeltepunkt 200 - 202°C. C) På lignende måte som beskrevet i delene A og B ovenfor, men ved å bruke metylamin, etylamin, n-propylamin og i-butylamin istedenfor ammoniakk, ble følgende forbindelser fremstilt: 4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro [5.5]undekan-3-on,
4-n-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
4- i-butyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
D) På lignende måte som angitt i delene A og B ovenfor, men ved å anvende et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzoksypiperidin-4-epoksyd, ble følgende forbindelser fremstilt: 5- metyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on, 5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on,
5-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on og
5-n-butyl-l-oksa-4,9-diazaspira[5.5]undekan-3-on.
E) På lignende måte, ved å bruke fremgangsmåten fra del A og B ovenfor, men ved å bruke et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzyloksypiperidin-4-epoksyd og metylamin, etylamin, i-propylamin og n-butylamin istedenfor ammoniakk, ble følgende forbindelser fremstilt:
4,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 4- etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 5- etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og 4-n-butyl-5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. F) På lignende måte ved å anvende de fremgangsmåter som er beskrevet i delene A og B ovenfor, og ved å bruke a-klorpropionylklorid, a-klorbutyrylklorid og a-klorheksanoylklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så ble følgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, 2-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og 2-i-butyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. G) På lignende måte ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet i delene A og B ovenfor, men ved å bruke et pas
sende amin istedenfor ammoniakk og et passende syreklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så ble følgende forbindelser fremstilt: 2,4-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on
> fra metylamin og a-klorpropionylklorid, 2-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on fra metylamin og a-klorbutyrylklorid, 2-i-propyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]unde-
kan-3-on fra metylamin og B-metyl-a-klorbutaylklorid og 2-n-butyl-4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-
3-on fra etylamin og a-klorheksanoylklorid. H) På lignende måte som angitt under delene A og B ovenfor, men ved å bruke et passende epoksyd fra fremstilling 2 istedenfor l-karbobenzyloksy-piperidin-4-epoksyd, og a-klor-
» propionylklorid, a-klorbutyrylklorid og a-klorheksanoylklorid istedenfor a-kloracetylklorid, så fikk man fremstilt følgende forbindelser: 2,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
2-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
2- n-butyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]unde-kan-3-on.
Fremstilling ', 4
En mekanisk rørt blanding av 31 g trifenylfosfin og 375 ml acetonitril ble dråpevis i løpet av 20 minutter tilsatt 18,9 g brom. Blandingen ble i 20 minutter rørt ved 0°, hvoretter isbadet ble fjernet. En oppløsning av 17 g (2-hyeroksyetyl)indol i 150 ml acetonitril ble tilsatt i løpet av en halv time. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med 1000 ml dietyleter. Væsken ble helt av fra den utfelte oransje oljen, og residuet ble vasket med ytterligere 500 ml dietyleter. Volumet av eterekstraktene ble redusert til ca. 60 ml, og oppløsningen filtrert gjennom 150 g silisiumdioksydgel med dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet, noe som ga 22,5 g av 3-(2-brometyl)indol som et hvitt voksaktig faststoff med smeltepunkt 57 - 60°C.
På lignende måte, ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved å bruke et passende hydroksy-etylindok istedenfor 3-(2-hydroksyetyl)indol, ble følgende forbindelser fremstilt: 3- (2-brometyl)-2-metylindol,
3-(2-brometyl)-1-metylindol,
3-(2-brometyl)-5-metoksyindol,
3-(2-brometyl)-5-n-butylindol og
3-(2-brometyl)-6-metylindol.
Eksempel 1
( Fremstilling av forbindelser med formel ( I))
A) En oppløsning av 15 g av hydrobromidsaltet av 1-oksa-4 , 9-diazaspiro [ 5 . 5] undekan-3-on og 1-3,5 g 3-(2-brometyl)-indol i 75 ml dimetylformamid og 20 ml trietylamin ble rørt ved 65°C i 16 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble ekstrahert med 5% saltsyre, og det vandige lag gjort basisk med ammonium-hydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fordampning ga et residuum som ble kromatografert på silisiumdioksydgel med 10% metanol i metylenklorid, og dette ga 8,0 g 9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on som den frie base med et smeltepunkt på 48 - 50°C. Nevnte frie base ble oppløst i metanol og surgjort med metanolisk saltsyre. Bunnfallet ble vasket med eter, og man fikk 7 g av hydrokloridsaltet av 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]-undekan-3-on, smeltepunkt 272 - 275°C (dekomp.). B) På lignende måte som beskrevet under del A ovenfor, men ved å bruke et passende substituert l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on fra fremstilling 3 istedenfor l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, ble følgende forbindelser fremstilt: 9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 153 - 155°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 280 - 286°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-n-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 217 - 220°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-i-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsal t , smeltepunkt 175 - 177°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsalt , smeltepunkt 240 - 243°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-i-propyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 .5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-n-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [ 5 . 5 ] undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 210 - 212°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5,5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 237 - 238°C,
9-[2-(3-indolyl) etyl]-5-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt
266 - 268°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-5-metyl-4-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-4-n-butyl-5-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-metyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 260 - 263°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-etyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 236 - 239°C,
9-[2-(3-indoly)etyl]-2-i-butyl-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2,4-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 145 - 147°C,
9-[2-(3-indolyl)ety1]-2-etyl-4-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt, smeltepunkt 221 - 222°C,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-i-propyl-4-metyl-l-oksa-4 , 9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-n-butyl-4-etyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2,5-dimetyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indlyl)etyl]-2-etyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-metyl-5-i-propyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og
9-[2-(3-indolyl)etyl]-2-n-butyl-5-metyl-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
C) På lignende måte som beskrevet under del A ovenfor, men ved å bruke et passende brometylindol fra fremstilling 4 istedenfor 3-(2-brometyl)indol, så ble følgende forbindelser fremstilt: 9-[2-(2-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro [5.5]undekan-3-on,
9-[2-(l-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(5-metoksyindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on,
9-[2-(5-n-butylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on og
9-[2-(6-metylindol-3-yl)etyl]-l-oksa-4,9-diaza-spiro[5.5]undekan-3-on.
Eksempel 2
8,0 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on ble oppløst i metanol og surgjort med metanolisk saltsyre. Bunnfallet ble vasket med eter, og man fikk 7,0 g av hydrokloridsaltet av 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on, smeltepunkt 272 - 275°C (dekomp.).
På lignende måte kan alle forbindelser méd formel (I) i baseform omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved at de behandles med en passende syre, f.eks. hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Eksempel 3
En oppløsning av 3,5 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on-hydrokloridsalt i 50 ml vann ble justert til pH 12 med ammoniumhydroksydoppløsning og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridet ble fordampet, noe som ga 3 g 9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on som den frie basen, smeltepunkt 48 - 50°C.
Eksempel 4
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske preparater inneholdende en aktiv forbindelse med formel (I), dvs. 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on.
Intravenøst preparat
Den aktive forbindelsen ble oppløst i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og "Tween 80". En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning ble så tilsatt under røring slik at man fikk 100 ml av den intravenøse oppløsningen, som så ble filtrert gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakket under sterile betingelser.
De ovennevnte ingredienser ble blandet og granulert idet man brukte metanol som oppløsningsmiddel. Preparatet;ble så tørket og opparbeidet til tabletter som hver inneholdt 50 mg aktiv forbindelse ved hjelp av en passende tablett-maskin.
Claims (21)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en slik forbindelse.
2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R, R <1> , R <2> ,R<3> , R4, R5 og R <6> hver er hydrogen, og som følgelig er 9-[2-(3-indolyl)etyl]-1-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
3. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer mens R <1> , R <2> , R <3> , R <4> ,R<5> og R hver er hydrogen.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er metyl, og hvor forbindelsen føl-gelig er 5-metyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er etyl og hvor forbindelsen følgelig er 5-etyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,5-diazaspiro[5.5]-un-::dekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddis jonssalter av denne forbindelse.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved R er n-propyl, og hvor forbindelsen følge-lig er 5-n-propyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,5-diaza-spiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakter-
1 2
isert ved at R,R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, mens R3, R4, R5 og R^ er hydrogen.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2
isert ved at R er metyl og R og R hver er hydrogen, og som følgelig er 4-metyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undékan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddis jonssalter av denne forbindelse.
9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2
isert ved at R er etyl mens R og R hver ér hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-etyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro-[5.5]undekan-3-on og farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er metyl, R er etyl mens R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-etylr-5-metyl-9-[ 2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse .
11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er etyl, R er metyl og R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-metyl-5-etyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbind
else.
12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R er n-propyl og R og R hver er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 4-n-propyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undékan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne.
13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakter-
1 2 isert ved at R og R hver er metyl mens R er hydrogen og hvor forbindelsen følgelig er 4,5-dimetyl-9-[2-(3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 2 er metyl mens R og R 1 hver er hydrogen og hvor forbindelsen følgelig er 2-metyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 2 er etyl mens R og R 1 hver er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2-etyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 1 og R 2 hver er metyl og R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2,4-dimetyl-9-[2-(3-indolyl)-etyl]-l-oksa-4,9-diazospiro[5.5]undekan-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
17. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R 1 er metyl, R 2 er etyl mens R er hydrogen, og hvor forbindelsen følgelig er 2-etyl-4-metyl-9-[2- (3-indolyl)etyl]-l-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on og far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde fra 10 - 90 vekt-% av en forbindelse med følgende formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer,
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
i blanding med fra 90 - 10 vekt^ -% av et farmasøy-tisk akseptabelt ikke-toksisk fortynningsmiddel eller bærestoff.
19. Fremgangsmåte for å behandle og/eller hindre hypertensjon, hjertesvikt som skyldes blodstigning, arrytmi, migrene, vasospastiske lidelser og astma hos pattedyr, karakterisert ved at man tilfører nevnte pattedyr 1 en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med følgende
formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
R, R"<*>" , R <2> , R <3> og R <4> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere ajkyl med fra 1- 4 karb onato mer eller lavere alkoksy med fra ^1 - 4 karbonatomer, eller et farmasøytisk preparat som inneholder en
•?sH?ik forbindelse som en aktiv ingrediens.
•12 0. ■ Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakter i-,:s' e r t ved at man behandler og/eller hindrer hypertensjon hos et pattedyr.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor:
12 3 4
R, R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og
R 5 og R 6 er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller lavere alkoksy med fra 1-4 karbonatomer,
karakterisert ved at mana) reagerer en forbindelse med formelen
hvor:R3 ,R<4> ,R ^ o <g.> R^ er som definert ovenfor, og X er et halogenatom, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, med en forbindelse med følgende formel
hvor:
1 2
R, R og R er som definert ovenfor, eller b) omdanner en fri base med formel (I) til sitt syreaddisjonssalt, eller
c) omdanner et syreaddisjonssalt til den tilsvar-ende frie basé med formel (I).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/246,459 US4332804A (en) | 1981-03-23 | 1981-03-23 | 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820937L true NO820937L (no) | 1982-09-24 |
Family
ID=22930776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820937A NO820937L (no) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4332804A (no) |
EP (1) | EP0061333B1 (no) |
JP (1) | JPS57169485A (no) |
KR (1) | KR830009094A (no) |
AT (1) | ATE17249T1 (no) |
AU (1) | AU557094B2 (no) |
BR (1) | BR8201589A (no) |
DE (1) | DE3268225D1 (no) |
DK (1) | DK129282A (no) |
ES (1) | ES510649A0 (no) |
FI (1) | FI820998L (no) |
IE (1) | IE52652B1 (no) |
IL (1) | IL65310A (no) |
NO (1) | NO820937L (no) |
NZ (1) | NZ200085A (no) |
PH (1) | PH17233A (no) |
PL (1) | PL235561A1 (no) |
PT (1) | PT74626B (no) |
ZA (1) | ZA821929B (no) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861880A (en) * | 1982-09-20 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents |
US4879391A (en) * | 1982-09-20 | 1989-11-07 | Pfizer Inc. | 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolone psychotherapeutic agents |
US4977178A (en) * | 1982-09-20 | 1990-12-11 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety and depression with 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents |
GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1263729B1 (en) * | 2000-03-06 | 2006-12-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
US6911452B2 (en) * | 2001-12-28 | 2005-06-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
US7253186B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7538222B2 (en) * | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
MXPA04012893A (es) * | 2002-06-24 | 2005-03-31 | Acadia Pharm Inc | Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina. |
KR101095939B1 (ko) | 2003-01-16 | 2011-12-19 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2a/2c 리셉터 역작용제 |
US7820695B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
US7790899B2 (en) * | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
AU2005289635A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation |
CN101677971A (zh) | 2007-03-19 | 2010-03-24 | 阿卡蒂亚药品公司 | 5-ht2a反向激动剂和拮抗剂与抗精神病药物的组合 |
DK2200610T3 (en) * | 2007-09-21 | 2018-04-23 | Acadia Pharm Inc | ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS |
TWI685497B (zh) * | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
SI3325444T1 (sl) | 2015-07-20 | 2021-11-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C |
CN108349999A (zh) | 2015-11-16 | 2018-07-31 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 用于治疗药物滥用和成瘾的氧杂二氮杂螺环化合物 |
US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
WO2018118626A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
EP3675827A1 (en) | 2017-08-30 | 2020-07-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
AR113770A1 (es) | 2017-10-17 | 2020-06-10 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Sales de (r)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3481942A (en) * | 1968-09-06 | 1969-12-02 | Smithkline Corp | Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds |
US3574204A (en) * | 1969-07-03 | 1971-04-06 | Yoshitomi Pharmaceutical | Piperidine spiro compounds |
CA952908A (en) * | 1970-02-27 | 1974-08-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Benzodioxane derivatives |
US3723442A (en) * | 1970-12-31 | 1973-03-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes |
US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
-
1981
- 1981-03-23 US US06/246,459 patent/US4332804A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-02-22 BR BR8201589A patent/BR8201589A/pt unknown
- 1982-03-22 PL PL23556182A patent/PL235561A1/xx unknown
- 1982-03-22 DK DK129282A patent/DK129282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-22 IE IE648/82A patent/IE52652B1/en unknown
- 1982-03-22 ZA ZA821929A patent/ZA821929B/xx unknown
- 1982-03-22 DE DE8282301460T patent/DE3268225D1/de not_active Expired
- 1982-03-22 NZ NZ200085A patent/NZ200085A/en unknown
- 1982-03-22 ES ES510649A patent/ES510649A0/es active Granted
- 1982-03-22 EP EP82301460A patent/EP0061333B1/en not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74626A patent/PT74626B/pt unknown
- 1982-03-22 AT AT82301460T patent/ATE17249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 AU AU81769/82A patent/AU557094B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-22 IL IL65310A patent/IL65310A/xx unknown
- 1982-03-22 PH PH27035A patent/PH17233A/en unknown
- 1982-03-22 NO NO820937A patent/NO820937L/no unknown
- 1982-03-22 KR KR1019820001218A patent/KR830009094A/ko unknown
- 1982-03-22 FI FI820998A patent/FI820998L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-23 JP JP57044755A patent/JPS57169485A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3268225D1 (de) | 1986-02-13 |
IE820648L (en) | 1982-09-23 |
AU557094B2 (en) | 1986-12-04 |
KR830009094A (ko) | 1983-12-17 |
DK129282A (da) | 1982-09-24 |
ES8306373A1 (es) | 1983-06-01 |
ZA821929B (en) | 1983-11-30 |
EP0061333A1 (en) | 1982-09-29 |
IL65310A (en) | 1985-03-31 |
ATE17249T1 (de) | 1986-01-15 |
PH17233A (en) | 1984-07-03 |
BR8201589A (pt) | 1983-02-08 |
AU8176982A (en) | 1982-09-30 |
IL65310A0 (en) | 1982-05-31 |
FI820998L (fi) | 1982-09-24 |
PT74626A (en) | 1982-04-01 |
US4332804A (en) | 1982-06-01 |
IE52652B1 (en) | 1988-01-06 |
PL235561A1 (no) | 1982-10-25 |
ES510649A0 (es) | 1983-06-01 |
JPS57169485A (en) | 1982-10-19 |
NZ200085A (en) | 1985-07-12 |
PT74626B (en) | 1983-12-19 |
EP0061333B1 (en) | 1986-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO820937L (no) | 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4353900A (en) | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones | |
US4353901A (en) | 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones | |
EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
US4487929A (en) | Intermediates for pyrazolopyridazine derivatives | |
CA2110574A1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists | |
NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
CA2037099C (en) | Crystalline salt of 4-(di-n-propyl) amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz ¢cd! indole | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
CA1132138A (en) | 1-hydroxyalkanamine pyrano¬3,4-b|indole derivatives | |
US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
IL97307A (en) | Hexahydrobenz [DC] indoles, a process for their preparation and pharmaceutical preparations that contain them | |
AU661076B2 (en) | Indole derivatives | |
US4150131A (en) | Substituted oxadiazolopyrimidines | |
US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
US2995566A (en) | Preparation of tryptamine derivatives | |
US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
US3976645A (en) | Process for the preparation of 10-(halophenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido-[1,2-a]indol-10-ol | |
US4226860A (en) | Spiroindolones | |
US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
EP0240176B1 (en) | Substituted pyrimidoindoles | |
US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |