FI92061C - 1,3-substituoitu-(14-/7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli/etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus - Google Patents

Description

92061 1 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8- yyli]etyy1i)-16-suoj attu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus 1.3- substituerad-(14-[7-metyl-4,6-dioxo-hexa-hydro-naft-8-yl[etyl)-16-

skyddad hydi'oxi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-oner och deras frams-D

tallning 1.3- substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]-etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit, 1Q joiden kaava on 15 k/0 J (Ϊ) k 0R5 20 0 jossa R3 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmaa kuten t-butyylidimetyyli-2Q silyyliryhmafl tai 2-metyylibutyryyliryhm4a; R4 on hydroksia suojaava ryhmå, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmå; Y tarkoittaa vetyatomia tai netyyliryhmaa; ja niita vastaava vapaa hydroksikarboksyylihappo tai t&mån hapon suola tai esteri.

35 2 92061 1 Lisftksi rami» keksinta koskee menetelmaa kaavan V mukaisten 1,3-subs-tituoitu*(14-[7-metyyli-4,6diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onien valmistami-seksi Y 111 N 0fl5 H3C. ,Α.

15 y 0 20 jossa:

Rs tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmaa kuten t-butyylidimetyyli-silyyliryhmaå tai 2-metyylibutyryyliryhmaa; 25 R4 on hydroksia suojaava ryhmå, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhma; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmAa; ja sita vastaavan vapaan hydroksikarboksyylihapon tai taman hapon, suolan 30 tai esterin valmistamiseksi.

»

Taman keksinndn yhdisteet on joukko uusia oktahydronaftaleenijohdan-naisia, jotka ovat johdannaisia tunnetuista yhdisteistA, nimetty ML-236A, ML-236B, HB-530A ja MB-530B.

35 92061 3 ^ Viime vuosina on lSydetty lukuisia yhdisteita, jolden oleellinen run-korakenne on 3,5-dihydroksi-5- 2-(l-polyhydronaftyyli)etyyli pentaani-happo. Mist a ensimmaisilla, jotka nimettiin ML-236A ja ML-236B, on vastaavasti kaavat (i) ja (ii): 5 10 f (i) 20 V" · k (ii) 35 4 92061 1 ja ne on selitetty US-patenttljulkaisussa 3 983 140. NamS yhdisteet volvat esiintya joko laktonina (esitetty edellisissa kaavoissa) tal vastaavana vapaana hydroksikarboksyylihappona. Ne on eristetty ja puhdlstettu suvun Penlclllium mlkro-organismlen, eritylsesti 5 Penlclllium cltrlnum'ln (erMs slnlhomelajl), aineenvaihduntatuotteis-ta. Nliden on osoltettu estMvMn entsyymien tal koe-eiaimistS erotettu-jen vlljeltyjen solujen vaiityksellM tapahtuvaa kolesterolln biosyn-teesla kilpallemalla kolesterolln blosynteeslesl vaikuttavan, nopeut-ta rajolttavan entsyymin, so. 3-hydroksl-3-metyyliglutaryyli-koentsyy- 10 ml A reduktaasln, kanssa ja tkmSn seuraukeena merkittMvasti alentavan eiainten seerumln kolesterollpltolsuuksia Journal of Antibiotics, 29 (1976), 1346 .

Sittemmin kekslttiin tolnen, rakenteeltaan samankaltalnen yhdlste suvun 15 Monascus homeen, eritylsesti Monascus ruber*In, alneenvalhduntatuottels-ea ja t3m8 yhdlste, joka on selitetty mm. GB-patenttljulkalsussa 2 046 737, voldaan eslttMS kaavalla (111): « HO. .0 20 • s ·ν

Hac^ Jn.

^1 (iii ) 30 L· u. .

35 TassS GB-patenttljulkalsussa on tkstM yhdlsteestS kSytetty nimeS "Monacolin R", mutta myShemmin ja tassa JSljempMnM nimitystS "MB-530B".

5 92061 1 Sittemmin on GB-patenttijulkaisussa 2 073 193 selitetty samankaltainen ja samantapaisen, hyperkolesteremian vastalsen vaikutuksen omaava yh-diste, jolle on annettu nimi "MB-530A"; tMma yhdlste voldaan esittaa 5 k“van*<lv): ΗΟγ^γΟ 10 OH (iv)

Kaikille naille yhdlstellle yhtelnen rakenne on esltetty alla kaava-na (v), josta my8s nSkyy klinnittymis- ja/tal substituointikohtlen *; tunnistamlsessa kSytetty numerolntlj&rjestelmS: 20 17 15 \ 7V 0 25 ^ 12 u r 11 (v 1 r T33 35 Kaavojen (l)-(lv) mukaisista yhdistelstS nlitå, jolssa on vetyatomla 3-asemassa, kutsutaan ML-236 yhdistelksl, kun taas niitå, jolssa on metyyliryhmå 3-asemassa, kutsutaan MB-530 yhdistelksl. Thdistelden 92061 6 1 joissa ryhma 1-asemassa on hydroksiryhma, nimessM on liite "A" (ts. ML-236A ja MB-530A), kun taas niillS, joissa on 2-metyylibuty-ryylioksiryhma 1-asemassa, liite on "B" (ts. ML-236B ja MB-530B).

5 Kaavojen (i)-(iv) mukaisia yhdisteita vastaavat vapaat hydrokslkarbok-syylihapot on nimetty vastaavasti HL-236A-karbokeyylihappo, ML-236B-karboksyylihappo, MB-530B-karboksyylihappo ja MB-530A-karboksyylihappo.

Kaiklssa edellM mainituissa yhdisteissS on kaksoissidokset 4- ja ΙΟΙ 0 asemlen sekS 5- ja 6-asemien valilla. Oletetut yhdisteet, joilla on sama rakenne, paitsi ettS kaksoissidokset ovat 3- ja 4-asemlen sek3 10- ja 5-asemlen vSllllS, nlmetl&n liittSmSllM etuliite "Iso" kanta-yhdisteen nlmeen. TMten voidaan kaavojen (1)-(iv) mukaisia yhdlsteitS vastaavat "lso>,-yhdisteet esittSS seuraavilla kaavoilla (vl)-(ix): 15 • a 20 Η 0 X 0 v° 25 IsoML-236A \ (vi)

OH

30 . ^ 35 7 92061 i s.0 Ο 10 IsoML— 23ΒΒ \ (νϋ) .

• · 20 k^° 25 „ ΙεαΜΒ-5308 30 ίνίίί) 35 8 92061 ΗΟ,/χη ίο IsoM8-53QA χ. j

I OH

H3Cv\A

CHj 20

Kuten jåljempånå yksityiskohtaisemmin selitetåån, perustuu kekslnndn-mukaisten yhdlstelden nimeåminen edellå mainittujen kaavojen (l)-(iv) ja (vi)-(ix) mukaisille yhdisteille annettuihin nlmiln.

:: 25 FI-hakemuksessa 823282 (Sankyo Company Limited ) on esltetty yhdistei-tå, jotka ovat HL-236 ja MB-530 yhdlstelden johdannalsla; nåillå yh-dlstelllå on arvokas hyperkolesteremlan vastalnen valkutus, nålstå yhdistelstå joidenkln vaikutuksen ollessa alnakln kertaluokkaa suurempl 30 ku in tunnettujen yhdlstelden valkutukset.

Tfimå keksintd koskee yhdisteitå, jotka ovat arvokkaita vålltuottelta FI-hakemuksen 623282 mukalslen yhdlstelden synteeslsså.

35 Keksintd tarjoaa my6s menetelmån kaavan (V) mukalsten yhdlstelden 9 92061 •γ·.

> 0R5 10 0 20 (jossa X ja Y ovat edellå mååritellyt) valmistamiseksi saattamalla reagoimaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: :: 25 0 ( E) ^ OR5 (jossa Y on edellå mååritelty ja R4 ja RJ ovat samoja tal erllalsia ja 35 kumpikin tarkoittaa hydroksla suojaavaa ryhmåå) hapettimen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdlsteen: 10 92061 γ Ν I«! 10 ^ ο 15 (jossa Υ, R4 ja R5 ovat edell& mdåritellyt) saamlseksi.

Keksinndn mukaiset yhdisteet ovat tunnettu silt&, ett& nilden kaava on 20 \>0 :v 25 y (I) S . OR* * * 4 w · 35 0 11 92061 1 jossa R3 tarkolttaa hydroksidia suojaavaa ryhmAå kuten t-butyy1 idimetyy 1 i-silyyliryhmåå tai 2-metyylibutyryyliryhmAå; 5 R4 on hydroksia suojaava ryhmå, kuten t«butyylidimetyylisilyyliryhma; Y tarkolttaa vetyatomia tai metyyliryhm&a; ja 10 niitå vastaava vapaa hydroksikarboksyylihappo tai t&m&n hapon suola tai esteri.

Edellisillå reaktioilla saadaan keksinndn mukaiset yhdisteet laktonin muodossa; haluttaessa voidaan t&h&n kohdistaa renkaan aukaiseva reak-15 tio, jolloin saadaan valituista reagensseista riippuen vapaa happo tai vapaan hapon suola tai esteri. Haluttaessa voidaan haposta muodostaa suola tai esteri, suola voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi tai esteriksi tavanomaisilla reaktioilla ja esteri voidaan de-esterdidA vapaan hapon tai laktonin saamiseksi.

20

Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden vapaat hapot voivat muodostaa suoloja (joihin jaljempAna viitataan nimityksella "karboksylaattisuolat") kar-boksyylihapporyhmållaan ja tallaiset suolat voivat olla metalli-suoloja, ammoniumsuoloja tai suoloja orgaanisten amiinien tai aminohap· 25 pojen kanssa.

Taman keksinndn mukaiset metallikarboksylaattisuolat voidaan esittaa kaavalla (VII'): 30 t« a t 35 12 92061 5 Ί COO---!-Μ \/ΡΗ

10 I

· OR? (ΣΓ) 15 ' . ; . '0.

2o L Jn (jossa R\ R5 ja Y ovat edellA mAAritellyt, M tarkolttaa meCalllatomia 25 Ja n tarkolttaa metalliatomin valenssia). Eslmerkkejfl metalleista, joita M nAlssA suololssa vol tarkolttaa, ovat: alkalinetallit, kuten litium, natriun ja kalium; maa-alkallmetallit, kuten kalsium; ja muut me tallit, kuten magnesium, alumiini, rauta, sinkki, nikkel i tal kobolt· ti. Nåistfi metalleista ovat alkalimetallit, maa-alkalinetallit ja alu-30 miini edullisia; natrium, kalium, kalsium ja alumiini ovat edullisempia ja natrium ja kalium ovat edullisinpia.

Keksinndn mukaisten yhdisteiden ammonium-, orgaaninen amiini- ja amino-happokarboksylaattisuolat voidaan esittaa kaavalla (VIII'): 35 13 92061 5 [ g coir I MH®lm 10 \ | .OR*

(MI

15 ^ '0 L # ' -«tn 20 (jossa R4, R3 ja Y ovat edellfi mAåritellyt, A tarkoittaa ammoniakkia, amlnohappoa tal orgaanista amiinia ja m on kokonaisluku). Kokonaisluku • « 25 m on edullisestl 1, ts. A:n tarkolttama amiini tal aminohappo on edul-lisesti yhdenarvoinen.

Esimerkkejå aminohapoista, jolta A vol tarkoittaa edellisesså kaavassa (VIII), ovat sellaiset emåksiset aminohapot kuln arginilnl, lysil 30 ni, histidllni, 2,4-diaminovoihappo tal omltilni.

Kun A tarkoittaa orgaanista amiinia, on tama edullisestl monoamiini ja voi olla alifaattinen, aromaattinen, alisyklinen, heterosyklinen tal hiilihydraatti monoamiini. Esimerkkejå ovat primaariset alkyyllamiinit, 35 kuten oktyyliamiini, t-oktyyliamiini tai 2-etyyliheksyyliamiini; pri-maariset, sekundaarlset ja tertiaariset C7 tai C, aralkyyamlinit, kuten 92061 14 ^ bentsyyliamiini, α-metyylibentsyyliamiini, fenetyyliamiini, dibentsyy-liamiini, N-metyyllbentsyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiini, N,N-dietyylibetnsyyliamiini, N-etyyli-N-metyylibentsyyliamiini tai tribent-syyliamiini; primå&riset, sekundAAriset tal terti&Ariset C5-C7 tyydytty-5 neet alisykliset amiinit, kuten syklopentyyliamllnl, sykloheksyyliamii-ni, sykloheptyyliamiini, N-metyylisyklopentyyliamiini, N-etyylisyklo-heksyyliamiini, N-etyylisykloheptyyliamiini, disykloheksyyliamiini, N, N -dime tyy1i syklopentyy1lamiIni, N, N -dimetyy1Isykloheksyy1iami ini tai N,N-dietyylisykloheptyyliamiini; 5- tai 6-j&seniset heterosykliset 10 amiinit, joissa heteroatomina on yksi tyypiatomi, kuten pyrrolidiini, N-metyylipyrrolidiini, piperidiini tai N-metyylipiperidiini; morfolii-ni; alifaattisten tai aromaattisten aminohappojen C,-C3 alkyyliesterit, kuten leusiinin metyyliesterit, dietyyliglutamaatti, fenylglysiinin etyyliesteri, ^-fenylalaniinin propyyliesteri tai /9-fenylalaniinin 15 metyyliesteri; ja hiilihydraattlen amiinijohdannaiset, kuten glukos-amiini.

Kun edellå mainitut aminohapot ja amiinit voivat esiintyfi stereoiso-meereina tai optislna isomeereina, on mahdollista kdytt&å mitå tahan 20 sa isomeeria tai niiden seosta.

Edullisia amiineja ovat t-oktyyliamiini, bentsyyliamiini, dibentsyyli-amiini, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiini, sykloheksyyliamiini, disyklohek-syyliamiini, Ν,Ν-dimetyylisykloheksyyliamiini, N-metyylipyrrolidiini, • · • 25 morfoliini, L-leusiinin alkyyliesterit, dialkyyli-L-glutamaatit, D- fenylglysiinin alkyyliesterit ja D-glukosamiini; nAistA edullisimmat amiinit ovat t-oktyyliamiini, dibentsyyliamiini, disykloheksyyliamii-ni, morfoliini, D-fenylglysiinin alkyyliesterit ja D-glukosamiini.

30 Keksinndn mukaisten yhdisteiden esterit voidaan esittAA kaavalla (IX*): 35 92061 15 Γ^Ογ^^ςυΐ]--R8 Ο i \ (Ε}) 10 ^ 0R? ·’ H3Cn^v^> 15 - '0 Jp 20 (jossa R4, R5 ja Y ovat edella maaritellyt, R* tarkolttaa esterln al-koholiosaa ja p tarkolttaa R*:n valenssla).

• f 25 Kun p on 1, tarkolttaa R( edullisesti alkyyliryhmaa; substituoimatonta bentsyyllryhmaa; substltuoit.ua bentsyyllryhmaa, jossa on alnakin yksl substltuenttl, joka on vallttu alkyyliryhmista, alkoksiryhmistfi ja halogeenlatomelsta; substituoimatonta fenasyyliryhmaa tai substituoitua fenasyyliryhmaa, jossa on alnakin yksi substltuenttl, joka on vallttu 30 alkyyliryhmista, alkoksiryhmista ja halogeenlatomelsta.

Kun R* tarkolttaa alkyyliryhmaa, voi tamd olla suora- tai haaraketjui-nen ryhmå ja sisaltaa edullisesti 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeja tallai-sesta ryhmasta ovat metyyll-, etyyli-, propyyll-, Isopropyyll-, butyy-35 11-. pentyyli- ja heksyyliryhmat.

16 92061 1 Kun R* tarkoittaa bentsyyliryhmaa, voi tåmå olla substituoimaton tal substituoitu, substltuenttlen ollessa edullisesti C, tai C2 alkyyli-tai alkoksiryhmiå tal halogeeniatomeja. Yksl tal useampl, edullisesti yksl, substltuenttl on mahdolllnen ja mikali substltuentteja on useampia kuin 5 yksl, voivat nåma olla samoja tal erllalsla. Esimerkkeja tållaisista bentsyyliryhmista ovat bentsyyli-, 2-metyylibentsyyli-, 3-metyylibent-syyli, 4-metyylibentsyyli-, 2-etyylibentsyyli-, 3-etyyllbentsyyli, 4-etyyllbentsyyli-, 2-metoksibentsyyli-, 3-metoksibentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli-, 2-etokslbentsyyli-, 3-etoksibentsyyli-, 4-etoksibentsyyli, 10 2-kloorlbentsyyli-, 3-klooribentsyyli-, 4-klooribentsyyll-, 2-bromi-bentsyyli-, 3-bromibentsyyli- ja 4-bromibentsyyliryhmat.

R1 vol tarkoittaa substituoimatonta tal substltuoltua fenasyyllryhmaa, jossa substltuentit ovat edullisesti C, tai C2 alkyyli- tai alkoksi-15 ryhmia tai halogeeniatomeja. Yksl tai useampl, edullisesti yksl subs-tituentti on mahdolllnen ja milloin substltuentteja on useampl kuin yksl, nama voivat olla samoja tai erllalsla. Esimerkkeja tallaisista fenasyyliryhmista ovat fenasyyli-, 2-metyylifenasyyll-, 3-metyylifena-syyli-, 4-metyylifenasyyli-, 2-etyylifenasyyll-, 3-etyyllfenasyyli-, 4-20 etyyllfenasyyli-, 2-metoksifenasyyll-, 3-metoksifenasyyli-, 4-metoksi-fenasyyli-, 2-etokslfenasyyli-, 3-etoksifenasyyll-, 4-etoksifenasyyli, 2-kloorifenasyyli-, 3-kloorifenasyyli-, 4-kloorifenasyyli-, 2-bromi-fenasyyli-, 3-bromifenasyyli- ja 4-bromifenasyyliryhmat.

• · ' \ 25 Kun p on 2, tarkoittaa R( kahdenarvoista alkoholiosaa, edullisesti Cj-

Ce alkyleeni- tai alkylideeniryhmAa, esimerkiksi etyleen!- etylideeni-, propyleeni-, propylideen!-, trimetyleeni-, tetrarnetyleen!·, butylIdee-ni-, pentametyleeni- tai pentylideeniryhmaa, samoin kuin tAllaisia ryhmia, joissa on yksl tai useampl substltuenttl, esim. hydroksiryhmia, 30 halogeeniatomeja tai trifluorimetyyliryhmia.

Kun p on 3, tarkoittaa R* kolmenarvoista alkoholiosaa ja se on edullisesti tyydyttynyt alifaattinen hiilivetyryhma, jossa on 2-6 hiiliato-mia ja valinnaisesti yksl tai useampl substltuenttl, esim. hydroksiryh-35 mia, halogeeniatomeja tai trif luorimetyyliryhmia.

« 17 92061

Pid&mme edullisena, etta p olisi 1 ja etta R* tarkoittaisi alkyyliryh maa (edullislmmln metyylia, etyylia, propyyliå,isopropyylia, butyyliå, sek.-butyyliå, t-butyylia tai heksyylia), valinnaisesti substituoitua bentsyyliryhmaa (edullisimmin bentsyyllå, 4-metyylibentsyyliå, 4-metok-slbentsyylia tai 4-klooribentsyylia) tai valinnaisesti substituoitua fenasyyliryhmåå (edullisimmin fenasyylia, 4-metyylifenasyylia, 4-metok-sifenasyylia tai 4-bromifenasyyliå), kaikkein edullisimmin alkyyliryh-maa, esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli tai t-butyyliryhmaa, erityisesti metyylia tai etyylia.

Keksinndn mukaiset yhdisteet voivat esiintya useina erilaisina optisi-na isomeereina, johtuen asymmetristen hiiliatomien lasnaolosta. Vaikka-kin tassa on kaikki ndma isomeerit esitetty yhdella tasokaavalla, tulee ymmartaa, etta tama keksintd kasittaa seka yksittaiset isomeerit etta niiden seokset.

Keksinndn mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmilla, jotka on esitetty yhteenvetona seuraavassa reaktiokaaviossa: RL°y^Y° •| ?r5 ' * ' η ' OR5 y °'^v^irSy (E) (I) 0 (b<) 1 ’

Edella esitetyissa kaavoissa ovat R4,RJ, ja Y edella maåritellyt.

18 92061

Ry°V^OIflK

s Y« OR5 ·- H3Cv^Y^1

10 0^V^Y

inr o cal auola tal éateri J5 Edella esitetyissa kaavolssa ovat R4,R5, ja Y edellå maarltellyt.

Enslnmalnen vaihe, valhe (a), kaelttaa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hapettamisen soplvalla hapettavalla aineella, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdlste. Tama reaktio aikaansaatetaan edullisesti siten, 20 etta lasna on lluotln, jonka luonne el ole kriittinen, edellyttaen, ettei silla ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeja soplvls-ta lluottlmlsta ovat: halogenoldut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleeniklorldi tal kloroform!; ja N,N-dialkyylirasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi tal dlmetyyllasetamldl; nalsta edulllsena pidamme .25 metyleenikloridia tal dimetyyliformamidia. Tassa reaktlossa kaytettava hapettava alne on edullisesti kromi (III) yhdlste, esimerkiksi kromi-hapon anhydridin kompleks! orgaanisen emaksen kanssa, kuten kromihapon anhydridi/pyridiini (Collins'in reagenssi), pyridiniumdikromaatti tal pyridiniumklorokromaatti, edulllsimmin kromihapon anhydridi/pyridiini.

30 Reaktiolamp6tila vol olla vålilla -10°C · +50°C, edullisesti 0°C-huoneen lampdtila. Reaktioaika on tavallisesti 1-30 tuntia, edullisesti 10-15 tuntia.

Kun vaihe (a) on paattynyt, voidaan saatu yhdlste kustakin vaiheesta 35 ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi voidaan reaktioseos laimentaa veteen sekoittumattomalla liuottimella ja « • · 92061 19 1 pestå vedellå, minka jalkeen liuotin poistetaan tislaamalla halutun yh-disteen saamiseksi. Tåmå yhdlste voldaan tarvittaessa edelleen puhdis-taa tavanomalsin kelnoln, esimerkiksi uudelleenkiteytyksella, uudel-leensaostuksella tal erllalsilla kromatografisilla menetelmilla, eri-5 tyisestl pylvaskromatografialla.

Holemmat R4:n ja R5:n tarkoittamista suojaryhmista poistetaan, mydhemmin lopputuotteen varslnalsen lflfikeaineen saamiseksi. Suojaryhman tai -ryhmien poistoon kåytettflvfln reaktion luonne riippuu tietysti tallais-10 ten ryhmien luonteesta ja mi ta tahansa alalla tunnettuja, hydroksia suojaavia ryhmla voldaan kayttaa edellyttaen, etteivat niiden poistami-seen tarvittavat reaktiot vaikuta haitallisesti molekyylin muihin osiin.

15 Esimerkiksi, suojaava ryhma voi olla tri(alempi alkyyli)silyyliryhma, esimerkiksi trimetyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryhma.

Hulta sopivia suojaavia ryhmia ovat halogenoidut alkyyliryhmat, kuten 2,2-dibromietyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmat.

20

Edella selotetuista suojaryhmista edullisin on t-butyylidimetyylisilyyliryhma.

Kaavojen (V) mukaiset yhdisteet voldaan tarvittaessa muuttaa kaavan 25 (II') mukaisen karboksyylihapon metallikarboksylaattisuolaksi tai kar- boksylaattiesteriksi, joissa laktonirengas on aukaistu, vastaavasti hydrolyysilla tai solvolyysilla.

Hetallikarboksylaattisuola voldaan saada kohdistamalla kaavan (V) mu-30 kaiseen yhdisteeseen tavanomainen hydrolyysireaktio, esimerkiksi yksin-kertaisesti saattamalla yhdlste kosketukseen alkalimetallihydroksidin (kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin) kanssa vedessa tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoho-lissa, asetonlssa tai dioksaanissa. Alkalimetallihydroksidia kaytetåån 35 edullisesti maarånå 1-1,5 moolia kaavan (V) mukaisen yhdisteen moolia 20 92061 1 kohtl. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen ldmpdtilassa ja reaktiolle varattu aika on edullisesti 1-5 tuntia.

Karboksylaattiesteri voidaan saada kohdistamalla kaavan (V) mukaiseen 5 laktoniin tavanomainen solvolyysireaktio, esimerkiksi saattamalla yh-diste kosketukseen alkoholin (kuten metanolin, etanolin, propanolin tai isopropanolin) kanssa happokatalyytin ldsndollessa, esimerkiksi mine-raalihapon (esim. kloorivetyhapon tai rikkihapon), Lewis-hapon (esim. booritrifluoridin) tai happamen ioninvaihtohartsin. Reaktio voidaan 10 haluttaessa suorittaa inertin orgaanisen liuottimen ldsndollessa (esimerkiksi bentseenin, dietyylieetterin tai kloroformin), mutta on edullista kdyttdd alkoholia itseddn reaktioliuottimena. Reaktio suori-tetaan edullisesti kuumentaen, esimerkiksi korotetussa ldmpfitilassa, joka voi ulottua 50°C:sta kdytettdvdn liuottimen refluksointildmpbti-15 laan. Tavallisesti tulisi reaktioon varata useita tunteja.

Reaktion mentyd loppuun voidaan haluttu yhdiste ottaa taiteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, kun ioninvaihtohartsia kdytetddn katalyyttind, se poistetaan suodattamalla ja liuotin tisla-20 taan suodoksesta halutun yhdisteen saamiseksi. Kun kdytetddn mineraali happoa tai Lewis-happoa, neutraloidaan ensin reaktioseos, sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jddnndstd uutetaan sopivalla liuottimella ja sitten liuotin tislataan uutteesta, halutun yhdisteen saamiseksi. Ndin saatu yhdiste voidaan sitten tarvittaessa edelleen puhdistaa ta- i 25 vanomaisin keinoin, esimerkiksi erilaisilla kromatografisilla menetel-milld, erityisesti pylvdskromatografialla.

Valmistetulle suolalle tai esterille voidaan tarvittaessa suorittaa jatkoreaktio kuten edelld selostetussa vaiheessa (b'), reaktiokaavi-30 ossa esitettyjd laktoneja vastaavien suolojen tai estereiden saamisek-·· si. Teoriassa on mahdollista myds aloittaa reaktiokaavio kdyttden kaa van (IV) mukaista yhdistettd vastaavaa suolaa tai esterid, mutta tdtd ei pidetd edullisena, koska tdllOin on tarpeen suojata aukaistusta lak-tonirenkaasta syntyvd vapaa hydroksiryhmd ja tdmd tietysti lisdd yli-35 mddrdisen vaiheen reaktiojdrjestykseen.

21 92061 1 Edellå selostetun karboksylaattiesterln solvolyysillå valmistamisen li såksi voidaan nåitå estereitå valmistaa my6s saattamalla kaavan (II') mukainen karboksyy1ihappo reagoimaan diatsoyhdisteen, edullisesti diat· sometaanin tai C-substituoidun diatsometaanin, kanssa reaktio-olosuh-5 teissa, jotka on selostettu GB patenttijulkaisussa 1 555 831.

Kaavan (II') mukaisten yhdisteiden aminohappokarboksylaattisuolat, so. kaavan (VIII') mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa aminohappoa, voidaan valmistaa mistå tahansa kaavojen (V) ja (II') mukaisista yhdis-10 teista, edullisesti kaavojen (IIf) mukaisista yhdisteistå, menetelmil-lå, jotka on kuvattu GB patenttijulkaisussa 1 555 831.

Kaavan (II') mukaisten yhdisteiden amiinisuolat, so. kaavan (VIII') mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa orgaanista amiinia tai ammoni-15 akkia, voidaan valmistaa kaavan (V) mukaisista yhdisteistå valmistamal-la ensin vastaava alkalimetallikarboksylaattisuola, esimerkiksi nat· riumkarboksylaatti, edellå selostetulla hydrolyysireaktiolla, ja saattamalla tåmå sitten reagoimaan ammoniakin tai orgaanisen amiinin mine-raalihapposuolan (esim. hydrokloridin) kanssa sopivassa liuottimessa.

20 Liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttåen, ettei sillå ole hai-tallista vaikutusta reaktioon; vesipitoisia liuottimia pidetåån edulli-sina. Esimerkkejå ovat vesi itse ja veden seokset yhden tai useamman orgaanisen liuottimen kanssa, kuten alkoholien (esim. metanolin tai etanolin) tai ketonien (esim. asetonin). Amiinisuolan måårå on edulli- b 25 sesti ekvimolaarinen tai hieman sen yli metallikarboksylaattiin nåhden, esim. moolisuhde amiinisuola:metallikarboksylaatti 1:1 - 1,2:1. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti pH-arvossa 7,0-8,5 ja huoneen låmpdtilassa tai sen alapuolella, esim. 0°C - 10°C, edullisimmin 5°C - 10“C. Reaktion jålkeen voidaan saatu suola erottaa reaktioseoksesta uuttamalla sopi-30 valla liuottimella, kuten etyyliasetaatilla.

• i

Reaktio aikaansaatetaan edullisesti saattamalla asianmukainen låhtd-aine kosketukseen metallihydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejå metallihydroksideista, joita voidaan kåyttåA tåsså reak-35 tiossa, ovat alkalimetallihydroksidlt (esim. natriumhydroksidi tai 22 92061 1 kaliumhydroksidi) ja maa-alkalimetallihydroksidit (esim. kalsiumhydrok-sidi tai bariumhydroksidi), edullisesti alkalimetallihydroksidit.

Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen låmpdtllassa ja reak-5 tioon kulutettava aika on edullisesti 1-3 tuntia.

Reaktion paatyttya voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, liuotin voidaan poistaa reak-tioseoksesta tislaamalla alennetussa paineessa, minka jalkeen tuloksek-jO si saatu jåånnfis pakastekuivataan halutun yhdisteen saamiseksi. lama yhdiste voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksella tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillå, erityisesti pylvåskromatografialla.

15 FI-hakemuksen 823282 mukaisten yhdisteiden, joissa toinen tai molemmat ryhmista 4- ja 6-asemissa, jotka on merkitty R1 tai R2, ovat kaavan -N-OR3 mukainen ryhma, on havaittu estavan kolesterolin biosynteesia samalla tavoin kuin tunnetut yhdisteet ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B, mutta omaavan merkittavAsti tehokkaamman vaikutuksen. Keksitmdn 20 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 molemmat ovat happiatomeja, ovat arvokkaita valituotteita vaikuttavien yhdisteiden synteesissa, kuten on jo selostettu.

Keksinndn mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seuraa-25 villa esimerkeillA.

Esimerkki 1 3.4-dihvdro-6-okso-4-hvdroksi-iminoIsoML-236B laktoni 30 ·. (i) 16-t-Butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoML- 236B-laktoni 2,0 g ML-236B-laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Nain 35 saatuun liuokseen lisAttiin 418 mg imidatsolia ja 850 mg t-butyylidime-tyylisilyylikloridia, minka jalkeen seosta hammennettiin 40-45*0:888 23 92061 1 3,5 tunnin ajan. Taman ajan lopussa reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a etyyllasetaattla, pestlin kahdesti vedellå ja kulvattiin Glau-bersuolalla. Liuotin poistettlln tislaamalla alennetussa palneessa ja jåånnds puhdistettiln pylvåskromatografialla piigeelin låpl, eluoiden 5 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteetvaihteli-vat 8:2 - 1:1, jolloln saatiin jakeita, jotka sisålsivåt 2,1 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ML-236B-laktonia, massaspektri (m/e): 504 (M+).

10 10,1 g tåtå yhdistetta 1isattiin sitten Collins'in reagenssiin, joka oli valmistettu 22,3 g:sta pyridiinia, 14,3 g:sta kromihapon anhydridia ja 300 ml:sta metyleenikloridia, jaalla jaahdyttaen. Seosta hammennet-tiin sitten huoneen ldmpdtilassa yli y6n, minka jalkeen se laimennettiin noin 200 ml:11a etyyllasetaattla ja seos suodatettiin kåyttåen 15 Celite (tavaramerkki) suodatusapuainetta. Suodos vakevditiin haihdutta-malla alennetussa palneessa ja jaannds puhdistettiln pylvåskromatogra-fialla piigeelin lapi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin jakeita, jotka sisalsivat 4,3 g haluttua yhdistetta.

20 IR-absorptiospektri (nestekalvo) u e cm1: 1735, 1700, 1680.

NMR-spektri (90 MHz :11a, CDC1}) 6 ppm: .*· 25 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 2.57 (2H, dupletti, J - 4,0 Hz, CHj asemassa 17); 4,28 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 30 4,40-4,76 (IH, multipletti, CH asemassa 14); .. 5,51 (IH, levea singletti, CH asemassa 1); 6.57 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz, CH asemassa 5).

massaspektri (m/e): 35 534 (M+), 432 (M-102).

24 92061 1 (ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4- hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni ja 16-t-butyylidimetyyli-silyylioks i-3,4-dihydro-4-okso-6-hydroks i-imino-IsoML-236B-laktoni 5 Liuokseen, jossa oli 500 mg (0,935 mmoolia) edellA valheessa (1) saa-tua yhdistettA 10 ml:ssa dloksaanla ja 0,5 ml:ssa vettA, llsAttlln 84,7 mg (1,03 mmoolia) natriumasetaattia ja 71,5 mg (1,03 mmoolia) hydrok-syyliamiinin hydrokloridla, jAAllA jAAhdyttAen. Seosta hAmmennettiin sitten huoneen lAmpdtilassa 1,5 tunnin ajan, minkA jAlkeen se laimen-10 nettiin noin 20 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellA ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin polstettlin sitten tislaamalla alennetussa palneessa ja jAAtmds puhdistettiin kromatografialla piigeelillA tAyte-tyn Lobar-pylvAAn lApi, eluoIden kloroformin ja etyyliasetaatin seok-sella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 245 mg haluttua 6-okso-4-15 hydroksl-iminoyhdistettA ja 73 mg 4-okso-6-hydroksi-iminoyhdistettA.

(ill) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni 245 mg 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-20 imino-IsoML-236B-laktonia, valmistettu kuten edellA valheessa (11) on selostettu, liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. NAin saatuun liuokseen llsAttlln 0,2 ml etikkahappoa ja 600 mg tetrabutyyliammonium-fluoridia, minkA jAlkeen seosta hAmmennettiin huoneen lAmpdtilassa 48 tunnin ajan. Seos laimennettiin sitten noln 10 ml:11a etyyliasetaattia, 25 pestiin vedellA ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa palneessa ja tulokseksi saatu jAAnnds puhdistettiin pylvAskromatografialla piigeelin lApi, eluoiden kloroformin ja metanolinseoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 151 mg otsikko-yhdistettA.

30 ·· IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v „ cm1: 3300, 1730, 1650.

NMR-spektri (90 MHz:llA, deuteroasetoni) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 35 25 92061 1 1,00 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH3); 1,08 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 2,75 (IH, singletti, 16-OH); 4,18-4,44 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 5 4,44-4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (IH, leveA singletti, CH asemassa 1); 6,44 (IH, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,82 (IH, singletti, -N-OHJ).

10 massaspektri (m/e): 435 (M+), 417 (M-18).

Esimerkkl 2 15 (i) l,16-Bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,4-dihydro-4,6-diokso-

IsoML-236A-laktoni 2,0 g ML-236A laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, nAin saatuun liuokseen lisAttiin 830 mg imidatsolia ja 1,7 g t-butyylidime-20 tyylisilyylikloridia, minkA jAlkeen seosta hAmmennettiin 40-45°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a etyyliasetaat-tia, pestiin kahdesti vedellfl ja kuivattiin Glaubersuolalla, Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jAAnnds puhdistettiin pylvAskromatografialla piigeelin lApi, eluoiden heksaanin ja etyyliase-25 taatin seoksella, jossa suhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 2,3 g 1,16-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-ML-236A-laktonia.

IR-absorptiospektri (nestekalvo) γ B cm1: 1705.

30 . ·· massaspektri (m/e): 534 (M+).

5 g 1,16-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi) -ML-236A-laktonia, valmis-tettu kuten edellA on selostettu, lisAttiin jAAllA jAAhdyttAen Collins-35 in reagenssiin, joka oli valmistettu 11,2 g:sta pyridiiniA. 7,2 g:sta 26 92061 1 kromihapon anhydridiå ja 150 ml:sta metyleenikloridia, minkå jålkeen seosta hAmmennettiin yll ydn huoneen lAmpdtilassa. Seos laimennettiin sitten noin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin kAyttåen Celite suodatusapuainetta. Suodos vAkevditiin haihduttamalla alennetussa pai-5 neessa ja jAAnnds puhdistettiin py IvAskromatograf ialla piigeelin lapi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihte-livat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettA sisAltåvåt jakeet.

Ί0 IR-absorptiospektri (nestekalvo) u e cm1: 1735, 1700, 1680.

massaspektri (m/e): 564 (M+).

15 (ii) 3, 4-dihydro-6-okso-4-hydroksi- iminoIsoML- 236A-laktoni 42 mg (0,52 mmoolia) natriumasetaattia ja 36 mg (0,52 mmoolia) hydrok-syyliamiinin hydrokloridia lisAttiin jAAllA jAAhdyttAen liuokseen, jossa oli 267 mg (0,5 mmoolia) edellA vaiheessa (i) valmistettua yhdistet-20 tA 5 ml:ssa dioksaania ja 0,3 ml:esa vettA. Seosta hAmmennettiin sitten huoneen lAmpdtilassa 1,5 tunnin ajan, minka jalkeen se laimennettiin noin 10 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedella ja kuivattiin Glauber-suolalla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jAAnnds puhdistettiin kromatografialla piigeeliA sisaltAvAn Lobar-> 25 pylvAAn lApi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 180 mg 1,16-bis(t*butyylidimetyylisi-lyy1ioks i)-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroks i-imino-IsoML-236A-laktonia.

TAmA yhdiste kokonaisuudessaan liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania 30 ja nAin saatuun liuokseen lisAttiin 0,15 ml etikkahappoa ja 400 mg tet-. ·· rabutyyliammoniumfluoridia, minkA jålkeen seosta hAmmennettiin huoneen lAmpdtilassa 48 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 5 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellå ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu 35 jAAnnds puhdistettiin pyIvAskromatografialla piigeelin lApi, eluoiden e 27 92061 1 kloroformin ja metanolin seoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 103 mg otsikkoyhdistetta.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) i/ β cm1: 5 3200, 1710, 1640.

NMR-spektrl (90 MHz:Ild, deuteroasetoni) 6 ppm: I, 13 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 10 4,02-4,43 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,43-4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 6,23 (IH, leveå singletti, CH asemassa 1); 6,93 (IH, singletti, CH asemassa 5); II, 07 (IH, levea singletti, -N-OH).

15 massaspektri (M/e): 317 (M+), 299.

Esimerkki 3 20 (i) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktoni 8,0 g MB-530B-laktonia liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja ·. 25 1,63 g imidatsolia ja 3,62 g t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisat- tiin na in saatuun liuokseen, jota hammennettiin sitten 40-45°C:ssa 3 tunnin ajan. Seos laimennettiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin kolmasti vedella ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jaannds puhdistettiin pylvaskroma-30 tografialla pligeelin lapi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seok-. .. sella, jossa suhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 7,7 g yh- distetta 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-MB-530B.

massaspektri (m/e): 518 (M+).

« 35 28 92061 1 Liuos, jossa oli 7t5 g tata yhdistetta 50 ml:ssa metyleenikloridia, li-såttiin tipoittain, jaalla jaahdyttaen Collins'in reagenssiin, joka oli valmistettu 16,1 g:sta pyridiinia, 10,3 g:sta kromihapon anhydridiaa ja 200 ml:sta metyleenikloridia, minka jalkeen seosta hammennettiin ydn 5 yli huoneen ldmpdtilassa. Seos laimennettiin sitten noin 300 ml:11a etyyliasetaattia, h&mmennettiin ja suodatettiin kayttåen Celite-suoda-tusapuainetta. Suodos vftkevditiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jåånnds puhdistettiin pylvåskromatografialla piigeelin låpi, eluoi-den heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihtelivat Ί0 8:2 - 1:1 (tilvauusosia), jolloin saatiin 3,1 g otsikkoyhdistetta.

IR-absorptiospektri (nestekalvo) v max cm1: 1735, 1700, 1680.

15 HMR-spektri (CDC13) £ ppm: 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, ll-CHj); 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1,15 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, CH,-substituentti asemassa 3); 20 4,28 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,40*4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (1H, levefi singletti, CH asemassa 1); 6,60 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5).

25 massaspektri (m/e): 548 (M+), 446 (M-102).

(ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktonin oksimointi 30 . ·· Hydroksyyliamiiniliuos, joka oli valmistettu 890 mg:sta natriumasetaat- tia, 760 mg:sta hydroksyyliamiinin hydrokloridia, 12,5 ml:sta dioksaa-nia ja 12,5 ml:sta vettfl, lisattiin tipoittain, jd&lla jaahdyttaen liuokseen, jossa oli 3,0 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dlhy-35 dro-4,6-diokso-lsoMB-530B-laktonia, valmistettu kuten edella on vai-heessa (i) selostettu, 25 ml:ssa dioksaania; seosta hammennettiin sit- a 29 92061 1 ten 1,5 tunnin ajan. Tåmån ajan lopussa seos laimennettiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin vedelld ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuo-tin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jå&nnds puhdistettiin Lobar-pylvaan lapi (Merck & Co., Inc:n tuote, Si-60, koko B x 2), elu- * 5 olden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksilla, joissa suhteet vaihteli- vat 3:7 · 6:4, jolloin saatiin nelja haluttuja yhdistetta sisaltavaa jaetta: 155 mg jaetta 1; 168 mg jaetta 2; 183 mg jaetta 3 ja 375 mg jaetta 4.

10 (iii) 3,4-dihydro-4-okso-6-hydroksi-imino-IsoMB-530B-laktoni

Esimerkissa 1 (ii) selostettu menettely toistettiin, mutta kftyttflen 127 mg jaetta 1, saatu kuten edella vaiheessa (ii) on selostettu, 0,1 ml etikkahappoa ja 300 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatiin 15 64 mg otsikkoyhdistetta.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3350, 1730, 1700.

20 NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 0,88 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 0,95 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); 1,09 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); . 25 1,16 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 4,18-4,43 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,43-4,78 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 5,48 (1H, levea singletti, CH asemassa 1); 6,90 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 30 10,52 (1H, singletti, -N-0H).

• · massaspektri (m/e): 449 (M+).

35 (iv) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroks i-imino-IsoMB-530B-laktoni » « 30 92061 1 Esimerkisså 1 (iii) selostettu menettely toistettiln, mutta kåyttåen 127 mg jaetta 2, valmistettu kuten valheessa (11) edella on selostettu, 0,1 ml etikkahappoa ja 300 mg tetrabutyyllammonlumfluorldla, jolloln saatlin 46 mg otsikkoyhdistettå.

5 IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3300, 1730, 1650.

NMR-spektrl (deuteroasetonl) S ppm: 10 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); 1.10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1.11 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 15 4,20-4,40 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 5,50 (IH, levefi singletti, CH asemassa 1); 6,43 (IH, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,70 (IH, singletti, -N-OH).

20 massaspektri (m/e): 449 (M+).

(v) 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroksi-imino)-IsoMB-530B-laktoni, isomeeri a 25

Esimerkisså 1 (iii) selostettu menettely toistettiln, mutta kflytt&en 118 mg jaetta 3, valmistettu kuten valheessa (ii) edellå on selostettu, 1,15 ml etikkahappoa ja 252 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatlin 57 mg haluttua isomeeria a.

30 .·< IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3300, 1725.

NMR-spektri (deuteroasetonl) 6 ppm: * 35 31 92061 1 0,87 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CH3); 0,96 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 1,09 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CH3); 1,13 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 5 4,17-4,44 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,44-4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 5,40 (IH, levea singletti, CH asemassa 1); 6,70 (IH, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,10 (IH, levea singletti, -N-OH); 10 10,28 (IH, levefi singletti, -N-OH).

massaspektri (m/e): 464 (M+).

15 (vi) 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroksi-imino)-IsoMB-530B-laktoni, isomeeri b

Esimerkissa 1 (iii) selostettu menettely toistettiin, paitsi etta kay-tettiin 118 mg jaetta 4, valraistettu kuten vaiheessa (ii) edella on selostettu, 1,15 ml etikkahappoa ja 252 mg tetrabutyyliammoniumfluori-20 <M-&· jolloin saatiin 38 mg haluttua isomeeria b.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3325, 1720.

25 NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 30 0,96 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); .... 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1,11 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 4,11-4,46 (IH, multipletti, CH asemassa 16); 4,46-4,80 (IH, multipletti, CH asemassa 14); 35 5,43 (IH, levea singletti, CH asemassa 1); 7,30 (IH, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 32 92061 1 10,00 (IH, levea singletti, -N-OH); 10,37 (IH, leveå singletti, -N-OH).

massaspektri (m/e): 5 464 (M+).

10 15 20 / 25 30 • « 35

Claims (4)

33 92061

1 Patenttivaatimukset 1. 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yy1i]etyy1i)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-5 onlt, jolden kaava on 10 "X'^X (ii is OR 5 20 0 . 25 jossa R5 Carkoittaa hydroksidla suojaavaa ryhm&A kuten t-butyylidimetyyli-sllyyllryhmaa tai 2-metyylibutyryyliryhmaa;

30 R4 on, hydroksia suojaava ryhmfi, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhm&; a · Y tarkoittaa vetyatomia tai netyyliryhmaa; ja niitfl vastaava vapaa hydroksikarboksyyllhappo tai tAman hapon suola tai 35 esteri. • · 34 92061

2. Menetelmå kaavan (V) mukalsen 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6- diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]etyyli)-16-suoj attu hydroksl-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onlen valmistamiseksi 5

10 J {x I N OR 5 20 0 jossa: R5 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmAA kuten t-butyylidimetyyli-silyyliryhmAA tal 2-raetyylibutyryyliryhmAA; 25 R4 on hydroksia suojaava ryhmfi, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmA; Y tarkoittaa vetyatomla tal metyyliryhmAA; ja 30 sitA vastaavan vapaan hydrokslkarboksyyllhapon tal tAmAn hapon suolan tal esterln valmistamiseksi, tunnettu siitA, ettA kaavan (IV) mukainen yhdiste »* « 35 92061 5 1Ε) η OR 5 15 (jossa Υ on edella mfiåritelty ja R4 ja Rs ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa hydroksia suojaavaa ryhmåå) saatetaan reagoimaan hapettavan aineen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 20 25 (I | ARS 30

35 Q 36 92061 1 ja valinnaisesti kaavan (V) mukaisen yhdisteen saattamisen suolanmuo-dostuksen tal esterdinnin kohteeksi, sen suolan tai esterin saamiseksi tal sita vastaavan vapaan hapon saamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå hapettava aine on kromihapon anhydridin kompleksi orgaanisen emaksen kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, 10 etta hapettava aine on kromihapon anhydridin kompleksi pyridiinin kanssa. 15 20 25 30 • · 35 37 92061