KR880002462B1 - 옥타히드로나프탈렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

옥타히드로나프탈렌 유도체의 제조방법
본 발명은 ML-236A, NL-236B, MB-530A 및 MB-530B로 명명된 공지 화합물의 유도체인, 일련인 신규한 옥타히드로나프탈렌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
최근, 3,5-디히드록시-5-[2-(1-폴리히드로나프틸)에틸]펜탄산의 필수 골격구조를 갖는 다수의 화합물이 발견되었다. 그 첫번째 화합물은 ML-236A 및 ML-236B로 명명된 것으로서 각각 하기식(i) 및 (ii)를 가지며 미합중국 특허 제3,983,140호에 개시되어 있다.
Figure kpo00001
이들 화합물들은 락톤(상기식으로 표시됨)의 형태로 또는 상응하는 유리 히드록시-카르복실산으로 존재할 수 있다. 그들은 푸른곰팡이의 일종인 페니실리운(Penicillium) 속의 미생물, 특히 페니실리움 시트리늄(Penicillium citrinum)의 대사산물로 부터 분리 및 정제된다. 그들은 콜레스테롤 생체 합성에 활성인 속도-제한효소, 즉 3-히도록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소와 경쟁시킴으로써 실험동물로부터 분리된 효소 또는 배양 세포에 의한 콜레스테롤 생체합성 억제를 나타내는데, 그 결과 동물의 혈청 콜레스테롤 수준을 현저히 감소시킨다[Journal of Antibiotics, 29, 1346(1976)].
계속해서, 유사한 구조를 갖는 다른 화합물이 모나스쿠스(Monascus) 속의 미생물, 특히 모나스쿠스 루베르(Monascus ruber)의 대사 산물에서 발견되었는데, 이것은 특히 영국특허, 제2,046,737호에 개시되어 있고 하기식(iii)으로 표시될 수 있다.
Figure kpo00002
이 화합물은 상기 영국특허 명세서에 "모나콜린 K"로 명명되어 있으나, 그 이후로 그래왔듯이 이하"MB-530B"라 칭한다.
계속해서, 항고콜레스테린 작용을 갖는 유사한 화합물이 영국특허 제2,073,193호 개시되었는데, 이는 "MB-530A"라고 명명되었고 하기식(ⅳ)로 표시될 수 있다.
Figure kpo00003
이들 화합물 모두에 공통적인 구조는 하기식(ⅴ)로 표시되는데, 여기서는 부착 및/또는 치환 위치를 명시하기 위하여 사용된 번호체계도 나타내어져 있다.
Figure kpo00004
식(i)~(ⅳ)의 화합물 중에서, 3위치에 수소원자를 갖는 화합물을 "ML-236 화합물"이라 부르는 반면, 3위치에 메틸기를 갖는 화합물을 "MB-530 화합물"이라 부른다.
1위치의 기가 히드록시긴인 화합물은 접미사 "A"를 가지며(즉, ML-236A 및 MB-530A), 1위이에 2-메틸부티릴옥시기를 갖는 화합물은 접미사 "B"를 갖는다(즉, ML-236B 및 MB-530 B).
식(i)~(ⅳ)의 화합물에 상응하는 유리 히드록시-카르복실산은 각각 ML-236A 카르복실산, ML-236B 카르복실산, MB-530B 카르복실산 및 MB-530A 카르복실산이라 명명된다.
상술한 화합물은 모두 4와 5위치 사이 그리고 5와 6위치 사이에서 이중 결합을 갖는다. 이중 결합이 3 및 4위치 사이 그리고 10과 5위치 사이에 존재하는 것을 제외하고는 동일한 구조를 갖는 가상의 화합물을 모체화합물의 명칭앞에 접두사 "이소(Iso)"를 붙여 명명한다. 즉, 식(i)~(ⅳ)의 화합물에 상응하는 "이소" 화합물들은 하기식(ⅵ)~(ⅸ)로 표시될 수 있다.
Iso ML-236A
Figure kpo00005
Iso ML-236B
Figure kpo00006
Iso MB-530B
Figure kpo00007
Iso MB-530A
Figure kpo00008
이하 본 명세서에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 명명법은 구조식(i)~(ⅳ) 및 (ⅵ)~(ⅸ)를 갖는 화합물의 명칭을 기준으로 한다.
본 발명자들은 ML-236 및 MB-530 화합물의 유도체들인 일련의 화합물을 발견하였는데 ; 많은 화합물이 귀중한 항고콜레스테린 활성을 가지며, 이들 화합물 중 일부의 활성은 공지 화합물의 활성보다 적어도 수 등급이나 더 크다.
본 발명은 하기식(I)의 화합물, 이에 상응하는 유리 히드록시-카르복실산, 즉 하기산(Ⅱ)의 화합물, 및 상기 산의 염 및 에스테르에 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, X는 수소원자 또는 2-메틸부티릴기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R1및 R2는 동일 또는 상이하며 각각 산소원자 도는 식=N-OR3(여기서, R3는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.)의 기를 나타낸다.
또한 본 발명은 하기식(Ⅳ)의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기식(V)의 화합물을 얻고, R4로 표시되는 히드록시-보호기를 제거하고, 필요하다면 R5로 표시되는 히드록시-보호기를 제거(물론, R5가 2-메틸부릴기를 나타내는 경우 R5로 나타내어지는 기를 제거할 필요는 없다.)함으로써 R1과 R2가 모두 산소원자를 나타내는 식(I)의 화합물, 즉 하기식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00010
상기 식에서, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같으며, R4및 R5는 동일 또는 상이하며 각각 히드록시-보호기를 나타낸다.
R1및 R2로 표시되는 기중 하나 또는 모두가 식=N-OR3의 기를 나타내는 식(I)의 화합물, 즉 하기식(Ⅵ)의 화합물은 상술한 식(V)의 화합물을 하기식(Ⅵ)의 화합물은 상술한 하기식(XI)의 옥심화제와 반응시킨 다음, R4로 표시되는 보호기를 제거하고, 필요하다면 R5로 표시되는 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 식에서, X, Y 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같으며, R6및 R7는 동일 또는 상이하며 각각 산소원자 또는 식=N-OR3(여기서, R3은 앞에서 정의한 바와 같다)의 기를 나타내는데, 단, R6와 R7은 모두 산소원자를 나타내지 않는다.
상기 반응은 본 발명의 화합물을 락톤형으로 제공하며 ; 필요하다면, 이를 개환 반응시켜 선택된 시약에 따라 유리산, 또는 이 유리산의 염 또는 에스테르를 제공할 수 있다. 필요하다면, 산은 염화 또는 에세테르화시켜 염 또는 에스테르를 수득할 수 있으며, 염은 통상의 반응에 의하여 유리산 또는 에스테르로 전환될 수 있고, 에스테르는 탈에스테르화하여 유리산 또는 락톤을 수득할 수 있다.
식(Ⅱ)의 화합물은 카르복실산기와의 염(이하, "카르복실산 염류"라 한다)을 형성할 수 있으며 이와 같은 염은 금속염, 암모늄염 또는 유기아민 또는 아미노산과의 염일 수 있다.
R1및 R2중의 하나 또는 모두가 식=N-OH의 기(즉, 히드록시이미노기)를 나타내는 식(Ⅱ)의 화합물의 염 또는 에스테르도 염(이하, "히드록시이미노염류"라 한다), 바람직하게는 금속원자와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 금속 카르복실레이트염은 하기식(Ⅶ)로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00012
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같으며, M은 금속원자를 나타내고, n은 금속원자의 원자가를 나타낸다.
이들 염류에서 M으로 표시될 수 있는 금속의 예로는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속 ; 칼슘 등의 알칼리토금속 ; 마그네슘, 알루미늄, 철, 아옅, 니켈 또는 코발트 등의 다른 금속류을 들 수 있다. 이들 금속류중에서 알칼리금속, 알칼리토금속 및 알루미늄이 발람직하며, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄이 더 바람직하며, 나트륨 및 칼륨이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물의 암모늄, 유기아민 및 아미노산 카르복실레이트염은 하기식(Ⅷ)로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00013
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와같으며, A는 암모니아, 아미노산 또는 유기아민을 나타내고, m은 정수이다.
m으로 표시되는 정수는 바람직하게는 1, 즉 A로 표시되는 아민 또는 아미노산은 1가의 산인 것인 바람직하다.
상기식(Ⅷ)에서 A로 표시될 수 있는 아미노산의 예로는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 2,4-디아미노부티르산 또는 오르니틴 등의 염기성 아미노산을 들 수 있다.
A가 유기아민을 나타낼 경우, 모노아민이 바람직하며, 지방족, 방향족, 지환족, 복소환식 또는 탄수활물 모노아민이어도 무방하다. 그의 예로는 옥틸아민, t-옥틸아민 또는 2-에틸헥실아민 등의 1차 알킬아민류 ; 벤질아민, α-메틸벤질아민, 펜에틸아민, 디벤질아민, N-메틸벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민, N-에틸-N-메틸벤질아민 또는 트리벤질아민 등의 1차, 2차 및 3차 C7또는 C8아르알킬아민류 ; 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 시클로헵틸아민, N-메틸시클로펜틸아민, N-에틸시클로헥실아민, N-에틸시클로헵틸아민, 디시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로펜틸아민, N,N-디메틸시클로헥실아민 또는 N,N-디에틸시클로헵틸아민 등의 1차, 2차 또는 3차 C5~C7포화 지환족 아민류 ; 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 피페리딘 또는 N-메틸피페리딘 등과 같이 헤테로원자로서 단 하나의 질소원자를 갖는 5또는 6원 복소환식 아민류 ; 모르폴린 ; 류신메틸에스테르, 디에틸 글루타메이트, 페닐글리신 에틸에스테르, β-페닐알라닌 프로필 에스테르 또는 β-페닐알라닌 메틸 에스테르 등과 같은 지방족 또는 방향족 아미노산의 C1~C3알킬 에스테류 ; 및 글루코사민 등과 같은 탄수화물의 아민 유도체 등을 들 수 있다.
상술한 아미노산 및 아민류가 입체 이성체 또는 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 이성체나 그들의 혼합물의 어느것이든 사용할 수 있다.
바람직한 아민류는 t-옥틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, 모르폴린, L-류신 알킬 에스테르, 디알킬 L-글루타메이트, D-페닐글리신 알킬 에스테르 및 D-글루코사민인데, 이들 중 가장 바람직한 아민은 t-옥틸아민, 디벤질아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린, D-페닐글리신 알킬 에스테르 및 D-글루코사민이다.
식(Ⅱ)의 화합물의 카르복실레이트염 또는 에스테르의 히드록시이미노 염을 형성할 수도 있다. 이들 히드록시이미노 염은 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)또는 알칼리토금속(예 : 칼슘)과의 염 또는 마그네슘과 같은 다른 금속과의 염이 바람직하다. 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨염이 바람직하다. 특히, 바람직한 히드록시아미노 염은 M이 알칼리 금속을 나타내는 식(Ⅶ)의 화합물의 염, 즉 알칼리 금속 카르복실레이트 염, 또는 하기 주어진, R8이 알킬기를 나타내고 p가 1인 식(Ⅸ)의 화합물의 염, 즉 알킬 카르복실레이트 에스테르이다.
본 발명의 화합물의 에스테르류는 하기식(Ⅸ)로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00014
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같으며, R8은 에스테르의 알코올 잔기를 나타내고, p는 R8의 원자가를 나타낸다.
p가 1인 경우, R8은 알킬기, 치환되지 않은 벤질기, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환된 벤질기, 치환되지 않은 펜아실기 또는 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환체를 갖는 치환된 펜아실기를 나타내는 것이 바람직하다.
R8이 알킬기를 나타내는 경우, 어느 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 1~6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이와 같은 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기를 들 수 있다.
R8이 벤질기인 경우, 이는 비치환 또는 치환될 수 있는데, 치환체는 C1또는 C2알킬 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하다. 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환체가 가능하며, 하나 이상의 치환체가 있는 경우, 이들은 동일 또는 상이하여도 무방하다. 이와 같은 벤질기의 예로는 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-에틸벤질, 3-에틸벤질, 4-에틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-에톡시벤질, 3-에톡시벤질, 4-에톡시벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질 및 4-브로모벤질기를 들 수 있다.
R8은 비치환 또는 치환된 펜아실기를 나타낼 수 있는데, 여기서 치환체는 C1또는 C2알킬 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하다. 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환체가 가능한데, 하나 이상의 치환체가 있는 경우 이들은 동일 또는 상이하여도 무방하다. 이와 같은 펜아실기의 예에는 펜아실, 2-메틸펜아실, 3-메틸펜아실, 4-메틸펜아실, 2-에틸펜아실, 3-에틸펜아실, 4-에틸펜아실, 2-메톡시펜아실, 3-메톡시펜아실, 4-메톡시펜아실, 2-에톡시펜아실, 3-에톡시펜아실, 4-에톡시펜아실, 2-클로로펜아실, 3-클로로펜아실, 4-클로로펜아실, 2-브로로펜아실, 3-클로로펜아실, 및 4-브로모펜아실기가 포함된다.
p가 2인 경우, R8은 2가의 알코올 잔기, 바람직하게는 C2~C6알킬렌 또는 알킬리덴기, 예를 들어 에틸렌, 에틸리덴, 프로필렌, 프로필리덴, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 부틸리덴, 펜타메틸렌 또는 펜틸리덴기뿐 아니라 히드록시기, 할로겐 원자와 같은 하나 이상의 치환체를 갖는 기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
p가 3인 경우, R8은 3가의 알코올 잔기를 나타내며, 예를 들어 히드록시기, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기와 같은 치환체 하나 이상을 임의로 갖는 탄소수 2~6의 포화 지방족 탄화수소기가 바람직하다.
p가 1이고, R8이 알킬기(가장 바람직하기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸 또는 헥실), 임의로 치환된 벤질기(가징 바람직하기는 벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-클로로벤질) 또는 임의로 치환된 펜아실기(가장 바람직하기는 펜아실, 4-메틸펜아실, 4-메톡시펜아실 또는 4-브로모펜아실)를, 가장 바람직하게는, 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 t-부틸기, 특히 메틸 또는 에틸같은 알킬기를 나타내는 것이 소망스럽다.
R1과 R2중의 하나 또는 모두가 식 N=N-OR3의 기를 나타내는 경우, R3는 수소원자 또는 알킬기를 나타낼 수 있다. R3가 알킬기를 나타내는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는데 탄소수 1~6의 저급 알킬기가 바람직하며, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 t-부틸기이며 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
본 발명의 화합물은 부제 탄소원자가 존재하기 때문에 여러가지 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 또한 R1및 R2중의 하나 또는 모두가 식=N-OR3이 기를 나타내는, 경우, 신 및 안티 이성체가 가능하다. 본 명세서에서는 이들 이성체 모두를 단일 평면 구조식으로 나타내었지만, 본 발명은 각각의 이성체 및 그들의 혼합물을 모두 고려하고 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물의 예는 하기에 열거된다. 반체계적 명명법이 사용되어 이 화합물들은 IsoML-236A, IsoML-236B, IsoMB-530B 또는 IsoMB-530A의 유도체로서 명명되며, 그 구조는 각각 식(ⅵ)~(ⅸ)로 표시된다. 치환체의 위치는 식(ⅴ)에 나타나 있는 번호로 표시되며, 치환체의 명명은 IUPAC위원회의 유기화학의 명명법에 대한 권고[참고 : "Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F 및 H"영국, 옥스포드, (1979) Pergamon Press사 출판]에 따른다.
1. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 락톤.
2. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤.
3. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 락톤.
4. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 락톤.
5. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236A 락톤.
6. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
7. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530A 락톤.
8. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
9. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236A 락톤.
10. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
11. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530A 락톤.
12. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
13. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
14. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
15. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
16. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
17. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
18. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시아미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
19. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
20. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
21. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
22. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
23. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
24. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
25. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
26. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
27. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
28. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
29. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
30. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
31. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
32. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
33. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
34. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
35. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
36. 파타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
37. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
38. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
39. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
40. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
41. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
42. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
43. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
44. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
45. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
46. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
47. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
48. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
49. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
50. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
51. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
52. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
53. 디포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
54. 디포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
55. 디포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
56. 디포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
57. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히디록시이미노 IsoML-236A 락톤.
58. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히디록시이미노 IsoML-236B 락톤.
59. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히디록시이미노 IsoMB-530A 락톤.
60. 3,4-디히드로-6-옥소-4-히디록시이미노 IsoMB-530B 락톤.
61. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236A 락톤.
62. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
63. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530A 락톤.
64. 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
65, 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236A 락톤.
66. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
67. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530A 락톤.
68. 3,4-디히드로-6-옥소-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
69. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
70. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
71. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
72. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
73. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
74. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
75. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
76. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
77. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
78. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
79. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
80. 메틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
81. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
82. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
83. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
84. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
85. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
86. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
87. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
88. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
89. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
90. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
91. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
92. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
93. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
94. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
95. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
96. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
97. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
98. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
99. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
100. 소듐 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
101. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
102. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
103. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
104. 포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
105. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
106. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
107. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
108. 메틸 3,4-디히드로-4-옥소-6-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
109. 디포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-옥시도이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
110. 디포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-옥시도이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
111. 디포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-옥시도이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
112. 디포타슘 3,4-디히드로-4-옥소-6-옥시도이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
113. 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236A 락톤.
114. 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236B 락톤.
115. 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530A 락톤.
116. 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530B 락톤.
117. 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236A 락톤.
118. 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236B 락톤.
119. 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530A 락톤.
120. 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530B 락톤.
121. 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236A 락톤.
122. 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236B 락톤.
123. 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530A 락톤.
124. 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530B 락톤.
125. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
126. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
127. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
128. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
129. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
130. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
131. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
132. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
133. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
134. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
135. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
136. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
137. 트리소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
138. 트리소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
139. 트리소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
140. 트리소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
141. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
142. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
143. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
144. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
145. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
146. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
147. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
148. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
149. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
150. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
151. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
152. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(메톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
153. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
154. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
155. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
156. 소듐 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
157. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
158. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
159. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
160. 포타슘 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
161. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
162. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
163. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
164. 메틸 3,4-디히드로-4,6-비스(에톡시이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
165. 트리포타듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoML-236A 카르복실레이트.
166. 트리포타듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoML-236B 카르복실레이트.
167. 트리포타듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoMB-530A 카르복실레이트.
168. 트리포타듐 3,4-디히드로-4,6-비스(옥시도이미노) IsoMB-530B 카르복실레이트.
169. 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
170. 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
171. 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
172. 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
173. 소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
174. 소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
175. 포타슘 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
176. 포타슘 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
177. 디소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
178. 디소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
179. 디소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
180. 디소듐 3,4-디히드로-4-히드록시이미노-6-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
181. 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
182. 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
183. 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoML-236B 락톤.
184. 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 락톤.
185. 소듐 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
186. 소듐 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
187. 포타슘 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
188. 포타슘 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
189. 소듐 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
190. 소듐 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
191. 포타슘 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
192. 포타슘 3,4-디히드로-6-히드록시이미노-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
193. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥시도이미노-4-메톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
194. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥시도이미노-4-메톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
195. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥시도이미노-4-에톡시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
196. 디소듐 3,4-디히드로-6-옥시도이미노-4-에톡시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
197. 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236A 락톤.
198. 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236B 락톤.
199. 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530A 락톤.
200. 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530B 락톤.
201. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
202. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
203. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
204. 소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
205. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
206. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
207. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
208. 포타슘 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
209. 에틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236A 카르복실레이트.
210. 에틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트.
211. 에틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530A 카르복실레이트.
212. 에틸 3,4-디히드로-6-옥소-4-프로폭시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트.
본 발명의 화합물은 하기 반응개요에 요약된 방법에 의하여 제조할 수 있다 :
Figure kpo00015
상기 식들에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다 :
첫번째 단계인 단계(a)는 식(Ⅳ)의 화합물을 적당한 산화제로 산화시켜 식(Ⅴ)의 화합물을 생성하는 단계이다. 이 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 용매의 종류는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 정하여지지 않는다. 적당한 용매의 예로는 염화메틸렌, 염화에틸렌 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 N,N-디알킬 지방산 아미드를 들 수 있는데, 이들 중에서 염화메틸렌 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
이 반응에서 사용된 산화제는 크롬(Ⅲ) 화합물이 바람직하며, 그 예로는 유기염기와 크롬산 무수물과의 착화합물[예, 크롬산 무수물/피리딘(콜린스 시약)], 피리디늄 디크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 들 수 있는데, 크롬산 무수물/피리딘이 가장 바람직하다. 반응 온도는 -10℃~ +50℃, 바람직하게는 0°~주위 온도이다. 반응에 허용되는 시간은 보통 1~30시간, 바람직하게는 10~15시간이다.
위와 같은 반응 개요의 단계(b)에서, 식(Ⅴ)의 디온 화합물은 보통 용매 존재하에 하기식(XI)의 옥심화제와 접촉시킨다.
NH2OR3(XI)
상기 식에서, R3는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.
용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매에는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류 ; 및 물과 이들 용매 하나 이상과의 혼합물이 포함된다. 반응은, 염기 예를 들어 3차 알킬아민(예 : 트리에틸아민 또는 트리부틸아민) ; 방향족 아민(예 : 피리딘 또는 루티딘) ; 알칼리금속 아세테이트(예 : 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨) : 또는 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염(예 : 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)이 존재함으로써 촉진될 수 있는데, 이들 염기중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 아세트산나트륨이 바람직하다. 식(XI)의 옥심화제는 그대로 사용하거나 염의 형태 예를 들어 염산, 질산 또는 황산과 같은 무기산과의 염의 형태로 사용할 수 있다. 특히, R3가 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기를 나타내는 식(XI)의 화합물 또는 이 화합물의 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.
식(Ⅴ)의 화합물은 두개의 옥소기를 함유하기 때문에, 옥심화제의 양을 조절함으로써 두개의 가능한 모노-옥심 화합물[여기서, R6는 산소원자를 나타내고, R7은 식=N-OR3의 기를 나타내거나, 또는 R6는 식=N-OR3의 기를 나타내고, R7은 산소원자를 나타낸다] 중 하나 또는 모두 또는 디옥심 화합물[여기서, R6및 R7은 모두 식=N-OR3의 기를 나타낸다]을 제조할 수 있다. 특히, 모노-옥심 화합물은 상기 식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 1~1.5당량의 옥심화제를 사용하므로써 주생성물로서 제조할 수 있는 반면, 디옥심 화합물은 상기 식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 2~3당량의 옥심화제를 사용하므로써 주생성물로서 제조할 수 있다. 반응은 넓은 온도범위, 예를 들어 -10℃~ +100℃에서 수행될 수 있으나, 바람직한 반응 온도는 0℃~50℃이다. 반응에 허용되는 시간은 보통 30분~10시간, 바람직하게는 1~5시간이다.
단계(a) 및 (b) 중 한단계 또는 모두가 완결된 후, 각 단계로부터 생성된 화합물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 수불 혼화성 용매로 희석하고 물로 세척한 후에 용매를 유거하여 소망하는 화합물을 수득할 수 있다. 이 화합물은 필요하다면 통상의 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제할 수 있다.
상기 반응개요의 단계(c)에서, R4로 표시된 히드록시-보호기 및 필요시 R5로 표시된 히드록시-보호기를 제거하여 하나 또는 두개의 히드록시기를 함유하는 식(Ⅵ)의 화합물[R5로 표시되는 기가 2-메틸부티릴기인 경우, 이기는 제거할 필요가 없다]을 수득할 수 있다. 마찬가지로 단계(b')에서, R4및 R5로 표시된 보호기중 하나 또는 모두를 제거하여 식(Ⅲ)의 화합물을 수득할 수 있다. 보호기 또는 기들을 제거하기 위하여 채용된 반응의 성질은 물론 그 기의 종류에 좌우되며, 히드록시 보호기는 이를 제거하기 위하여 채용된 반응이 분자중의 다른 부위에 악영향을 미치지 않는 한 당업계에 공지되어 있는 어떠한 것이라고 사용할 수 있다.
예를 들어, 보호기는 트리(저급 알킬)실릴기, 예를 들어 트리메틸실리 또는 t-부틸디메틸실릴기일 수 있다. 이 경우, 보호기는 식(Ⅹ) 또는(Ⅴ)의 화합물을 불소 이온을 제공하는 화합물, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리하거나 산 예를 들어 트리콜로로아세트 산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로 제거할 수 있는데, 바람직한 것은 불소이온을 제공할 수 있는 화합물로 처리하는 것이다. 이 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직한데, 용매의 종류는 이것이 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 용매의 예로는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류를 들 수 있다. 불소 이온을 제공할 수 있는 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 경우, 반응은 아세트산 또는 프로피온산 같은 지방산을 가함으로써 촉진시킬 수 있다. 반응은 주위 온도에서 바람직하게 수행되며 보통 10~18시간이 소요된다.
다른 적당한 보호기는 테트라하드로피라닐기이다. 이 경우, 보호기는 식(Ⅹ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 촉매량의 산 예를 들어 염산, 질산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 반응은 용매의 조재하에 수행하는 것이 바람직한데, 용매의 종류는 이것이 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 같은 유기용매, 또는 이들 유기용매 하나 이상과 물과의 혼합물이 바람직하다. 반응은 주위 온도에서 행하는 것이 바람직하며 보통 1~5시간이 소요된다.
다른 적당한 보호기에는 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로겐화 알킬기가 포함된다. 이 경우, 보호기는 식(Ⅹ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 존재하에 아연과 접촉시킴으로써 제거할 수 있다.
상술한 보호기 중에서, 가장 바람직한 기는 t-부틸메틸실릴기이다.
상술한 히드록시-보호기 하나 또는 모두를 제거함으로써 수득된 소망하는 식(Ⅵ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있으며, 필요하다면, 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 예비 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지의 기술에 의하여 더 정제할 수 있다.
필요하다면, 식(Ⅵ)의 화합물은 단계(c')에 의하여 제조할 수도 있는데, 이 방법에 따르면 상술한 바와 같이 식(XI)의 욕심화제를 사용하여 식(Ⅲ)의 화합물을 옥심화시킨다. 시약 및 반응 조건은 단계(b)에서의 것과 유사한다. 그러나, 식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 위와 같은 연속 반응은 단계(c) 보다 덜 바람직한데, 그 이유는 단계(c')에서의 생성물 및 출발물질 즉, 식(Ⅵ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 박층 크로마토그래피에서 유사한 Rf치를 가지므로 생성물을 분리하는 것이 곤란하기 때문이다.
필요시 식(Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 각각 가수분해 또는 가용매 분해에 의하여 락톤환이 개환되어진 식(Ⅱ)의 카르복실산의 금속 카르복실레이트염 또는 카르복실레이트 에스테르로 전환시킬 수 있다.
금속 카르복실레이트염은 식(Ⅲ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 통상의 가수분해 반응에 의하여 예를 들어 물 또는 수성 유기용매 예를 들어 수성 알코올, 수성 아세톤 또는 수성 디옥산 중에서 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 단순히 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 알칼리 금속 수산화물은 상기 식(Ⅲ) 또는 (Ⅵ)의 화합물 1몰당 1~15몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 주위 온도에서 바람직하게 수행되며, 반응에 허용되는 시간은 1~5시간인 것이 바람직하다.
반응이 완결된 후, 소망하는 화합물은 통상의 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 용매는 감압하에서 유거하고, 잔류물을 동결 건조하여 금속 카르복실레이트 염을 수득하며, 필요시 이것은 재결정 또는 각종 크로마토그래피, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의하여 더 정제할 수 있다.
카르복실레이트 에스테르는 식(Ⅲ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 통상의 가용매 분해 반응에 의하여 예를 들어 무기산(예 : 염산 또는 황산), 루이스산(예 : 보론 트리플루오라이드) 또는 산성 이온 교환 수지 등의 산촉매의 존재하에 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 반응은 필요시 불활성 유기용매(예 : 벤젠, 디에틸 에테르 또는 클로로포름)의 존재하에서 수행할 수 있으나, 반응요매로서 알코올 자체를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 가열하면서 예를 들어 50℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도의 범위일 수 있는 상승된 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응에는 수시간이 소요된다.
반응이 완결된 후, 소망하는 화합물은 통상의 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 촉매로서 이온-교환수지를 사용하는 경우, 이를 여거하고 용매를 여액으로부터 증류시켜 소망하는 화합물을 수득한다. 무기산 또는 루이스산을 사용하는 경우, 반응 혼합물을 우선 중화시킨 후 용매를 유거하고 잔류물을 적합한 용매로 추출한 다음 용매를 추출물로부터 증류시켜 소망하는 화합물을 수득한다. 이어서 필요하다면 생성 화합물은 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의하여 더 정제할 수 있다.
필요시 단계(a) 후에 상술한 반응개요의 어느 곳에서라도 위와 같은 가수분해 또는 가용매분해 반응을 수행할 수도 있다. 바꾸어 말하면, 화합물(Ⅴ), (Ⅹ), (Ⅵ) 및 (Ⅲ) 중 임의의 것을 가수분해 또는 가용매분해 방응시켜 상응하는 염 또는 에스테르를 수득하고, 필요하다면 수득된 염 또는 에스테르를 상술한 단계(b), (c), (b') 또는 (c')에서와 같이 계속 반응시켜 반응개요에 나타나 있는 락톤에 상응하는 염 또는 에스테르를 수득할 수 있다. 이론적으로, 식(Ⅳ)의 화합물에 상응하는 염 또는 에스테르를 사용함으로써 상술한 반응개요를 시작할 수도 있으나, 이는 락톤환이 절단되면서 생성된 유리 히드록시기를 보호할 필요가 있게 되어 추가의 단계를 반응 연속단계에 추가해야할 필요가 있으므로 바람직하지 못하다.
상술한 바의 가용매분해에 의한 카르복실레이트 에스테르의 제조 이외에도, 이를 에스테르류는 식(I)의 락톤 또는 식(Ⅱ)의 카르복실산을 영국특허 제1,555,831호에 기술된 반응 조건하에서 디아조 화합물, 바람직하게는 디아조메탄 또는 C-치환된 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
식(Ⅱ)이 화합물의 아미노산 카르복실레이트, 즉 A가 아미노산을 나타내는 식(Ⅷ)의 화합물은 영국특허 제1,555,831호에 기재된 방법에 의하여 식(Ⅴ), (Ⅹ), (Ⅵ), (Ⅲ) 및 (Ⅱ)의 화합물중 임의의 화합물, 바람직하게는 식(Ⅲ), (Ⅵ) 또는 (Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식(Ⅱ)의 화합물의 아민염, 즉 A가 유기아민 또는 암모니아를 나타내는 식(Ⅷ)의 화합물은 식(Ⅴ), (Ⅹ), (Ⅵ) 및 (Ⅲ)의 화합물 중 임의의 것으로부터 상술한 가수분해 반응에 의하여 상응하는 알칼리 금속 카르복시레이트염 예를 들어 카르복실나트륨을 먼저 제조한 다음 이를 적절한 용매중에서 암모니아 또는 유기아민의 무기산(예 : 염산)염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매의 종류는 반응에 악영향을 미치지 않는한 특별히 제한되지 않으며, 수성 용매가 바람직하다. 그의 예로는 물 자체 및, 물과 1종 이상의 유기용매, 즉 알코올류(예 : 메탄올 또는 에탄올) 또는 케톤류(예 : 아세톤)와의 혼합물을 들 수 있다. 아민염의 양은 금속 카르복실레이트에 관하여 동몰량 내지 약간 과량의 바람직한데, 예를 들어 아민염 : 금속 카르복실레이트의 몰비가 1 : 1~1.2 : 1이다. 이 반응은 7.0~8.5의 pH치 및 주위 온도 또는 그 이하 예를 들어 0℃~10℃이다. 바람직하기는 5℃~10℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 후, 생성된 염은 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 또는 두개의 히드록시이미노기를 갖는 경우 이는 히드록시이미노염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응의 출발 물질은 식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르이거나 상응하는 락톤, 즉 식(Ⅵ)의 화합물일 수 있다. 또한, 출발물질로서 식(Ⅹ)의 락톤 또는 그의 상응하는 유리 히드록시카르복실산 또는 염을 사용할 수 있다. 일반적으로, 생성물은 카르복실레이트염 또는 카르복실레이트 에스테르의 히드록시이미노염일 수 있으며, 카르복실산 또는 락톤의 히드록시이미노염의 제조는 쉽지 않다.
이 반응은 적절한 출발 물질은 적당한 용매 중에서 금속 수산화물과 접촉시킴으로써 바람직하게 수행된다. 이 반응에 사용될 수 있는 금속 수산화물의 예로는 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 및 알칼리토금속 수산화물(예 : 수산화칼슘 또는 수산화바륨)을 들 수 있으며, 알칼리금속 수산화물이 바람직하다. 출발 물질이 염 또는 에스테르, 예를 들어 식(Ⅱ)의 화합물의 염 또는 에스테르인 경우, 금속 수산화물의 사용량은 출발 물질에서 히드록시이미노기 1당량당 0.9~1.1당량이 바람직한 반면, 출발물질 락톤, 즉식(Ⅹ) 또는(Ⅵ)의 화합물인 경우, 금속 수산화물의 사용량은 히드록시아미노기 1당량당 0.9~1.1당량에 여분의 양인 1~1.5당량을 가산한 양이 바람직하다. 따라서, 출발 물질이 락톤인 경우, 락톤이 단 하나의 히드록시이미노기를 함유하면 락톤 1몰당 1.9~2.6당랴이거나 락톤이 2개의 히드록시이미노기를 함유하면 락톤 1몰당 2.8 내지 3.7당량이다.
이 반응은 주위 온도에서 바람직하게 수행되며, 반응에 소요되는 시간은 1~3시간이 바람직하다.
반응 완결 후, 소망하는 화합물은 통상의 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 용매는 감압 증류에 의하여 반응 혼합물로부터 유거한 후 잔류물을 동결-건조하여 소망하는 화합물을 수득한다. 필요시 이 화합물은 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의하여 더 정제할 수 있다.
R1및 R2로 표시되는 기중 하나 또는 모두가 식=N-OR3의 기인 본 발명의 화합물은 공지의 ML-235A, ML-236B, MB-530A 및 MB-530B와 동일한 경로로 콜레스테롤 생체합성을 억제할 뿐 아니라 현저하게 강력한 활성을 가짐을 알게 되었다. 이미 기술한 바와 같이, R1및 R2가 모두 산소원자를 나타내는 본 발명의 화합물은 위와 같은 활성 화합물의 합성을 중간물질로서 귀중하다. 콜레스테롤 생체 합성을 50%까지 억제하는데 필요한 ng/ml의 농도로 표시되는 본 발명의 화합물의 억제 활성[Journal of Biological Chemistry, 234, 2835(1959)에 기재된 방법으로 측정]은 다음과 같다(비교를 위하여, ML-236B 락톤에 대한 수지도 수록한다.) :
3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 락톤 0.9
3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤 0.3
3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤 0.6
소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트 0.3
디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트 0.4
3,4-디히드로-4,6-비소(히드록시이미노) IsoML-236B 락톤
이성체 a(실시예 3) 4.5
이성체 b(실시예 3) 4.3
ML-236B 락톤 10
그러므로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 고지혈중 치료제 또는 동맥경화 치료제와 같은 콜레스테롤 생체 합성 억제를 위한 목적에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 통상의 방법, 예를 들어 비경구(예 : 피하, 정맥내 또는 근육내 주사) 또는 경구 (예 : 정제, 캡슐제, 분제 또는 입제)로 투여할 수 있다. 성인 매일 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태뿐 아니라 투여 경로 및 회수에 따라 변할 수 있음은 물론이지만, 일반적으로 본 발명의 화합물은 단일 용량 또는 분할 용량 예를 들어 매일 3 또는 4용량으로 매일 0.5~500㎎의 양을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 필요에 따라 더 많은 양을 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제법을 하기 실시예에서 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
3,4-디하드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤
(i) 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-디옥소 IsoML-236B 락톤
2.0g의 ML-236B 락톤을 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성 용액에 418㎖의 이미다졸 및 850㎎의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가한 후, 혼합물을 40~45℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 이 시간의 종료 후, 반응 혼합물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 2회 수세한 다음 글라우버 염(Glauber's salt)상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 8 : 2~1 : 1)로 용출시키는 실리카겔이 충진된 컬럼을 통하여 크로마토그래피시켜 정제하여 질량 스펙트럼(m/e)이 504(M+)인 16-t-부틸디메틸실릴옥시 ML-236B 락톤 2.1g을 함유하는 분획을 수득한다.
이 화합물 10.1g을 22.3g이 피린딘, 14.3g의 크롬산 무수물 및 300㎖의 염화메틸렌으로부터 제조된 콜린스시약에 빙냉하에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 약 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 혼합물을 셀라이트(Celite : 상표명) 여과보조기를 사용하여 여과한다. 여액을 감압하에 증발농축시키고, 잔류물을 헥산 및 에탈 아세테이트(부피비 8 : 2~1 : 1)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 화합물 4.3g을 함유하는 분획을 수득한다.
IR흡수 스텍트럼(액체막) νmax㎝-1: 1735, 1700, 1680.
NMR 스텍트럼(90MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(9H, 단일선, t-부틸) : 1.03(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.10(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 2.57(2H, 이중선, J=4.0Hz, 17-위치의 CH2) ; 4.28(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.40~4.76(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.51(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.57(1H, 이중선, J=2.0Hz, 5-위치의 CH).
질량 스펙트럼(m/e) : 534(M+), 432(M-102).
(ii) 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤 및 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4-옥소-6-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤
상기 단계(i)에서 수득된 화합물 500㎎(0.935밀리몰)을 10㎖의 디옥산 및 0.5㎖의 물에 녹인 용액에 빙냉하에 84.7㎎(1.03밀리몰)의 아세트산나트륨 및 71.5㎎(1.03밀리몰)의 히드록실아민 히드로클로라이드를 가한다. 이어서 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반한 후, 약 20㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 수세한 다음, 글라우버염 상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 3 : 2)로 용출시키는 실리카겔이 충진된 로바(Lobar) 컬럼을 통하여 컬럼 크로마로그래피로 정제하여 소망하는 6-옥소--4-히드록시이미노 화합물 245㎎ 및 4-옥소-6-히드록시이미노 화합물 73㎎을 수득한다.
6-옥소-4-히드록시이미노 화합물
IR 흡수 스펙트럼(Nujol-상표-멀) νmax㎝-1: 3225, 1735, 1640.
질량 스펙트럼(m/e) : 549(M+).
4-옥소-6-히디록시이미노 화합물 : 질량 스펙트럼(m/e) : 549(M+).
(iii) 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤
상술한 단계(ii)에서 제조된 245㎎의 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 생선된 용액에 0.2㎖의 아세트산 및 600㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가한 후, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 이어서 생성 혼합물을 약 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 수세한 다음, 글라우버 염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 95 : 5)로 용출시키는 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 151㎎을 수득한다.
IR흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3300, 1730, 1650.
NMR 스펙트럼(90MHz, 듀터로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) : 1.00(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.08(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 2.75(1H, 단일선, 16-OH) ; 4.18~4.44(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.44~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.51(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.44(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.82(1H, 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e) : 435(M+), 417(M-18).
[실시예 2]
3,4-디히드로-4-옥소-6-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤
6-옥소-4-히드록시이미노 화합물 대신에 실시예 1(ii)에 기술된 방법으로 제조된 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4-옥소-6-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤 73㎎을 사용하는 것만 제외하고 실시예 1(iii)에 기술된 절차를 반복하여 표제 화합물 24㎎을 수득한다.
IR흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3350, 1725, 1700, 1685, 1600.
NMR 스펙트럼(90MHz, 듀터로아세톤) δ ppm : 0.88(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) ; 0.96(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.10(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 2.75(1H, 단일선, 16-OH) ; 4.18~4.48(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.48~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.47(1H, 다중선, 1-위치의 CH) ; 6.92(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.67(1H, 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e) : 435(M+), 417(M-18).
[실시예 3]
3,4-디히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoML-236B 락톤
175㎎(25밀리몰)의 아세트산 나트륨, 173㎎(25밀리몰)의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 2.5㎖의 디옥산으로부터 제조된 히드록실아민 용액을 빙냉 및 교반하에, 실시예 1(i)에 기재된 방법으로 제조된 573㎎의 디케톤 화합물을 10㎖의 디옥산에 녹인 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 빙냉하에 1.5시간 더 교반시킨다. 이 시간의 경과 후, 반응 혼합물을 30㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 그 잔류물을 클로로포름 및 아세톤의 혼합물(비율 10 : 0 내지 7 : 3)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
생성된 분획은 두개의 히드록시이미노기의 신-및 안티-배위로 인한 두개의 부분 입체 이성체의 형태로 소망하는 16-t-부틸메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-비스(히드로시이미노) IsoML-236B 락톤을 함유하는데, 이 부분 입체 이성체를 분리하여 255㎎의 이성체 a 및 78㎎의 이성체 b를 수득한다.
이성체 a
Rf 치 : 0.22[헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 1 : 1)로 전개하는 실리카겔상에서 측정(2회 전개)]
이성체 b
Rf 치 : 0.12[헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 1 : 1)로 전개하는 실리카겔상에서 측정(2회 전개)]
두개의 이성체는 별도로 탈실릴화 시킨다.
우선, 실시예 1(iii)에 기재된 방법에 따라, 230㎎의 이성체 a를 2.3㎖의 아세트산, 503㎎의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 및 10㎖의 테트라하이드로푸란으로 처리하여 표제 화합물의 이성체 a 101㎎을 수득한다.
IR흡수 스텍트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3300, 1720.
NMR 스텍트럼(90MHz, 듀터로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) : 0.96(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.09(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 2.80(1H, 넓은 단일선, 16-OH) ; 4.18~4.47(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.47~4.82(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.41(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.74(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.05(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ; 10.30(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ;
질량 스펙트럼(m/e) : 450(M+), 432(M-18).
실시예 1(iii)에 기재돈 방법에 다라, 60㎎의 이성체 b를 0.06㎖의 아세트산, 131㎎의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 및 3㎖의 테트라히드로푸란으로 처리하여 표제 화합물의 이성체 b 37㎎을 수득한다.
IR흡수 스텍트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3325, 1720.
NMR 스텍트럼(90MHz, 듀터로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) : 0.96(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.09(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 4.10~4.46(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.46~4.81(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.43(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 7.30(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 9.7~10.56(2H, 넓은 단일선, 2개의=N-OH 기) ;
[실시예 4]
소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 카르복실레이트
0.1N 수산화나트륨 수용액 1당량을 실온에서 교반하에 실시예 1(iii)에서 제조된 10㎎의 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤에 가한 후, 생성 혼합물을 3시간 더 교반시킨다. 이어서 생성 혼합물을 동결-건조시켜 표제 화합물 10.3㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e) : 475(M+).
[실시예 5]
디소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-옥시도 이미노 IsoML-236B 카르복실레이트
0.1N 수산화나트륨 수용액 2당량을 실온에서 교반하에 실시예 1(iii)에서 제조된 10㎎의 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤에 가한 후, 생성 혼합물을 3시간 더 교반시킨다. 이어서 생성 혼합물을 동결-건조시켜 표제 화합물 10.5㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e) : 496(M+).
[실시예 6]
3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤
실시예 1(i)에서 제조된 423㎎의 디케톤 화합물을 5㎖의 디옥산과 0.3㎖의 물의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액에 실온에서 41㎎의 메톡시아민 히드로클로라이드를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨다.
이어서 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 벤젠으로 희석한 후, 수세하고 글라우버염상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 유거하여 조질의 16-t-부틸디메틸실옥시-3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤을 수득한다. 이 화합물 전체를 5㎖의 염화 메틸렌에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 4방울을 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 방치한 후, 10㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 벤젠으로 희석하고 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 유거하고, 그 잔류물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합물(부피비 1 : 1)로 용출시키는 실리카겔이 충진된 로바컬럼을 통하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 112㎎을 수득한다.
NMR 스펙트럼(90MHz, 듀테로아세톤) δ ppm : 2.62(2H, 이중선, 17-위치의 CH2) ; 3.90(3H, 단일선, 메톡시이미노의 메톡시) ; 4.31(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.65(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.50(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.50(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH).
질량 스펙트럼(m/e) : 449(M+), 431(M-18).
[실시예 7]
(i) 1,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-3,4-디히드로-4,6-디옥소 IsoML-236A 락톤
2.0g의 ML-236A 락톤을 20㎖의 디메틸포름 아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 830㎎의 이미다졸 및 1.7g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가한 후, 생성 혼합물을 40~45℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 2회 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 그 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 8 : 2~1 : 1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2.3g의 1.16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-ML-236A 락톤을 수득한다.
IR 흡수 스텍트럼(액체막) νmax㎝-1: 1705.
질량 스펙트럼(m/e) : 534(M+).
상술한 바와 같이 제조된 5g의 1.16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시) ML-236A 락톤을 빙냉하에 11.2g을 피리딘, 7.2g의 크롬산 무수물 및 150㎖의 염화 메틸렌으로부터 제조된 콜린스 시약에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성 혼합물을 약 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 여과 보조기로 여과한다. 여액을 감압하에 증발 농축시키고, 그 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 8 : 2~1 : 1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3.2g이 표제 화합물을 함유하는 분획을 수득한다.
IR 흡수 스텍트럼(액체막) νmax㎝-1: 1735, 1700, 1680.
질량 스펙트럼(m/e) : 564(M+).
(ii) 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 락톤
상기 단계(i)에서 제조된 화합물 267㎎(0.5밀리몰)을 5㎖의 디옥산 및 0.3㎖의 물에 녹인 용액에 빙냉하에 42㎎(0.52밀리몰)의 아세트산 나트륨 및 36㎎(0.52밀리몰)의 히드록실아민 히드로클로라이드를 가한다. 이어서 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 3 : 2)로 용출시키는 실리카겔이 충진된 로바컬럼을 통하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 180㎎의 1,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 락톤을 수득한다.
이 화합물을 전체를 3㎖의 테트라하이드로 푸란에 용해시키고, 생성된 용액에 0.15㎖의 아세트산 및 400㎎의 테트라부틸 암모늄플루오라이드를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 5㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 수세한 다음 글라우버염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(부피비 95 : 5)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 103㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 320, 1710, 1640.
NMR 스펙트럼(90MHz, 듀테로아세톤) δ ppm : 1.13(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 4.02~4.43(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.43~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 6.23(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.93(1H, 단일선, 5-위치의 CH) ; 11.07(1H, 넓은 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e) : 317(M+), 299
[실시예 8]
(i) 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-디옥소 IsoMB-530B 락톤
8.0g의 MB-530B 락톤을 50㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 1.63g의 이미다졸 및 3.62g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 가한 다음, 40~45℃에서 3시간동안 교반시킨다. 이어서 생성 혼합물을 300㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 3회 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(8 : 2~1 : 1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 16-t 부틸디메틸실릴옥시 MB-530B 7.7g을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e) : 518(M+).
16.1g의 피리딘, 10.3g의 크롬산 무수물 및 200㎖의 염화 메틸렌으로부터 제조된 콜린스 시약에 빙냉하에, 위에서 수득한 화합물 7.5g을 50㎖의 염화 메틸렌에 녹인 용액을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서 생성 혼합물을 300㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 교반한 다음, 셀라이트 여과기를 사용하여 여과한다. 여액을 감압하에 증발농축하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 8 : 2~1 : 1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.1g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(액체막) νmax㎝-1: 1735, 1700, 1680.
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm : 0.88(9H, 단일선, t-부틸) ; 1.03(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.10(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 1.15(3H, 이중선, J=7.0Hz, 3-위치의 CH3치환제) ; 4.28(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.40~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.51(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.60(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ;
질량 스펙트럼(m/e) : 548(M+), 446(M-102).
(ii) 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-디옥소 IsoMB-530B 락톤
890㎎의 아세트산 나트륨, 760㎎의 히드록실아민 히드로클로라이드, 12.5㎖의 디옥산 및 12.5㎖의 물로부터 제조된 히드록실아민 용액을 빙냉하에, 상기 단계(i)에서 제조된 16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-디옥소 IsoMB-530B 락톤 3.0g을 25㎖의 디옥산에 녹인 용액에 적가한 다음, 생성 혼합물을 1.5시간동안 교반시킨다. 이 시간의 종료 후, 생성 혼합물을 300㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 수세한 다음, 글라우버염상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 3 : 7~6 : 4)로 용출시키는 실리카겔이 충진된 로바컬럼(메르크사제품, Si-60, Size B x 2)을 통하여 정제하여 다음과 같이 소망하는 화합물을 함유하는 분획 4개를 수득한다 : 분획 ① 155㎎, 분획 ② 168㎎, 분획 ③ 183㎎, 분획 ④ 375㎎.
(iii) 3,4-디히드로-4-옥소-6-히드록시이미노 IsoMB-530B 락톤
상기 단계(ii)에서 수득된 분획 ① 127㎎, 0.1㎖의 아세트산 및 300㎎의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하는 것만 제외하고 실시예 1(iii)과 동일한 방법을 반복하여 표제 화합물 64㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3350, 1730, 1700.
NMR 스펙트럼(듀터로아세톤) δ ppm : 0.88(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) ; 0.95(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.09(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 1,16(3H, 이중선, J=7.0Hz, 3-위치의 메틸 치환체) ; 4.18~4.43(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.43~4.78(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.48(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.90(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.52(1H, 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e) : 449(M+)
(ⅳ) 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 Iso MB-530B 락톤
상기 단계 (ii)에서 제조된 분획 ② 127㎎, 0.1㎖의 아세트산 및 300㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것만 제외하고 실시예 1(iii)과 동일한 방법을 반복하여 표제 화합물 46㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3300, 1730, 1650.
NMR 스펙트럼(듀터로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) ; 1.03(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.10(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 1,11(3H, 이중선, J=7.0Hz, 3-위치의 메틸 치환체) ; 4.20~4.40(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.40~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.50(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.43(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.70(1H, 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e) : 449(M+)
(ⅴ) 3,4-디히드로-4,6-비스(히드로옥시이미노) IsoMB-530B 락톤, 이성체 a
상기 단계(ii)에서 제조된 분획 ③ 118㎎, 1.15㎖의 아세트산 및 252㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(iii)에서와 동일한 방법을 반복하여 소망하는 이성체 a 57㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3300, 1725.
NMR 스펙트럼(듀테로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) ; 0.96(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.09(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 1,13(3H, 이중선, J=7.0Hz, 3-위치의 메틸 치환체) ; 4.17~4.44(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.40~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.40(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 6.70(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.10(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ; 10.28(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ;
질량 스펙트럼(m/e) : 464(M+)
(ⅵ) 3,4-히드로-4,6-비스(히드록시이미노) IsoMB-530B 락톤, 이성체 b
상기 단계(ii)에서 제조된 분획 ④ 118㎎, 1.15㎖의 아세트산 및 252㎎의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(iii)과 동일한 방법을 반복하여 소망하는 이성체 b 38㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(Nujol 멀) νmax㎝-1: 3325, 1720.
NMR 스펙트럼(듀테로아세톤) δ ppm : 0.87(3H, 삼중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 4-CH3) ; 0.96(3H, 이중선, J=7.0Hz, 11-CH3) ; 1.10(3H, 이중선, J=7.0Hz, 2-메틸부티릴의 2-CH3) ; 1,11(3H, 이중선, J=7.0Hz, 3-위치의 메틸 치환체) ; 4.11~4.46(1H, 다중선, 16-위치의 CH) ; 4.46~4.80(1H, 다중선, 14-위치의 CH) ; 5.43(1H, 넓은 단일선, 1-위치의 CH) ; 7.30(1H, 이중선, J=3.0Hz, 5-위치의 CH) ; 10.00(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ; 10.37(1H, 넓은 단일선, =N-OH) ;
질량 스펙트럼(m/e) : 464(M+).
[실시예 9]
소듐 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 카르복실레이트
0.1N 수산화나트륨 수용액 0.23㎖를 10㎎의 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 락톤에 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 동결 건조하여 10.4㎎의 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e) ; 489(M+).

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화제로 산화시켜 얻은 하기식(Ⅴ)이 화합물과 하기식(XI)의 옥심화제를 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅵ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00016
    NH2-OR3
    상기 식에서, X는 수소원자 또는 2-메틸부티릴기를 나타내고 ; Y는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고 ; R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시-보호기를 나타내고 ; R6는 산소원자를 나타내고 ; R7은 =N-OR3(여기서 R3는 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 산화제가 크롬산 무수물과 유기염기와의 착화합물임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 산화제가 크롬산 무수물과 피리딘의 착화합물임이 특징인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 옥심화제가 무기산과의 염의 형태로 사용됨으로 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염이 염산염임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 옥심화제의 양이 상기식(Ⅴ) 화합물의 몰당 1~1.5당량임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236B 락톤, 3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노 IsoML-236B 락톤, 3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoML-236A 락톤 및 3,4-디히디로-6-옥소-4-히드록시이미노 IsoMB-530B 락톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 한가지 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
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