FI92061B - 1,3-substituoitu-(14-/7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli/etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus - Google Patents

Description

92061 1 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8- yyli]etyy11)-16-suoj attu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus 1.3- substituerad-(14-[7-metyl-4,6-dioxo-hexa-hydro-naft-8-yl[etyl)-16-

skyddad hydi'oxi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-oner och deras frams-D

tällning 1.3- substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]-etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit, IQ joiden kaava on 15

j . (II

N OR 5 20 0 jossa R3 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmää kuten t-butyylidimetyyli-2Q silyyliryhmää tai 2-metyylibutyryyliryhmää; R4 on hydroksia suoj aava ryhmä, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmä; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmäd; ja niitä vastaava vapaa hydroksikarboksyylihappo tai tämän hapon suola tai esteri.

35 2 92061 1 Lisäksi rämä keksintö koskee menetelmää kaavan V mukaisten 1,3-subs-tituoitu-(14-[7-metyyli-4,6diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onien valmistamiseksi » Y 111

N ORS

H3C. A. Js.

15 jf 0 20 jossa:

Rs tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmää kuten t-butyylidimetyyli-silyyliryhmää tai 2-metyylibutyryyliryhmää; 25 R4 on hydroksia suojaava ryhmä, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmä; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja sitä vastaavan vapaan hydroksikarboksyylihapon tai tämän hapon, suolan 30 tai esterin valmistamiseksi.

» Tämän keksinnön yhdisteet on joukko uusia oktahydronaftaleenijohdan-naisia, jotka ovat johdannaisia tunnetuista yhdisteistä, nimetty ML-236A, ML-236B, HB-530A ja MB-530B.

35 3 92061 ^ Viime vuosina on löydetty lukuisia yhdisteitä, joiden oleellinen runkorakenne on 3,5-dihydroksi-5- 2-(l-polyhydronaftyyli)etyyli pentaani-happo. Näistä ensimmäisillä, jotka nimettiin ML-236A ja ML-236B, on vastaavasti kaavat (i) ja (ii): 5 10 f (i) 20 Y .

N ,-Y^ (ii) 35 4 92061 1 ja ne on selitetty US-patenttijulkaisussa 3 983 140. Nämä yhdisteet voivat esiintyä joko laktonina (esitetty edellisissä kaavoissa) tai vastaavana vapaana hydrokslkarboksyylihappona. Ne on eristetty ja puhdistettu suvun Peniclllium mikro-organismien, erityisesti 5 Peniclllium cltrinum'in (eräs sinihomelaji), aineenvaihduntatuotteista. Niiden on osoitettu estävän entsyymien tai koe-eläimistä erotettujen viljeltyjen solujen välityksellä tapahtuvaa kolesterolin biosynteesiä kilpailemalla kolesterolin biosynteesissä vaikuttavan, nopeutta rajoittavan entsyymin, so. 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy- 10 mi A reduktaasln, kanssa ja tämän seurauksena merkittävästi alentavan eläinten seerumin kolesterolipitoisuuksia Journal of Antibiotics, 29 (1976), 1346 .

Sittemmin keksittiin toinen, rakenteeltaan samankaltainen yhdiste suvun 15 Monascus homeen, erityisesti Monascus ruber*in, aineenvaihduntatuotteissa ja tämä yhdiste, joka on selitetty mm. GB-patenttijulkalsussa 2 046 737, voidaan esittää kaavalla (lii): ^ HO.

Λ ·ν h3c^ Jn. A.

(Ui) 30 L· U. · !: 35 Tässä GB-patenttljulkaisussa on tästä yhdisteestä käytetty nlmeä "Monacolin R", mutta myöhemmin ja tässä jäljempänä nimitystä "MB-530B".

5 92061 1 Sittemmin on GB-patenttijulkaisussa 2 073 193 selitetty samankaltainen ja samantapaisen» hyperkolesteremian vastaisen vaikutuksen omaava yhdiste» jolle on annettu nimi "MB-530A"; tämä yhdiste voidaan esittää 5 (lv)! HO γ^γΟ 10 OH (iv)

Kaikille näille yhdisteille yhteinen rakenne on esitetty alla kaavana (v), josta myös näkyy klinnittymis- ja/tai substltuointikohtien *; tunnistamisessa käytetty numerointijärjestelmä: 20 17 25 u ,11 (v) r XX) 35 Kaavojen (l)-(iv) mukaisista yhdisteistä niitä» joissa on vetyatomia 3-asemassa» kutsutaan ML-236 yhdisteiksi» kun taas niitä» joissa on metyyllryhmä 3-asemassa» kutsutaan MB-530 yhdisteiksi. Yhdisteiden 6 92061 1 joissa ryhmä 1-asemassa on hydroksiryhmä, nimessä on liite "A" (ts. ML-236A ja MB-530A), kun taas niillä, joissa on 2-metyylibuty-ryylioksiryhmä 1-asemassa, liite on "B" (ts. ML-236B ja MB-530B).

5 Kaavojen (i)-(lv) mukaisia yhdisteitä vastaavat vapaat hydrokslkarbok-syyllhapot on nimetty vastaavasti HL-236A-karbokeyylihappo, ML-236B-karboksyylihappo, MB-530B-karboksyylihappo ja MB-530A-karboksyylihappo.

Kaikissa edellä mainituissa yhdisteissä on kaksoissidokset 4- ja ΙΟΙ 0 asemien sekä 5- ja 6-asemlen välillä. Oletetut yhdisteet, joilla on sama rakenne, paitsi että kaksoissidokset ovat 3- ja 4-asemlen sekä 10- ja 5-asemlen välillä, nimetään liittämällä etuliite "Iso" kanta-yhdisteen nimeen. Täten voidaan kaavojen (i)-(iv) mukaisia yhdisteitä vastaavat "lso>,-yhdisteet esittää seuraavilla kaavoilla (vi)-(ix): 15 • a 20 H 0 X 0 v° 25 ISOML-236A \ (vi)

OH

30 ^ 35 7 92061 i s.0

O

10 IsoML— 23SB \ (viil .

• · 20

HO^^s^O

' 25 „

IsoMB-530B N.

30 (viii) 35 8 92061 ίο IsoM8-53QA χ. j

I OH

H3Cv\A

CHj 20

Kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin selitetään, perustuu keksinnön-mukaisten yhdisteiden nimeäminen edellä mainittujen kaavojen (i)-(iv) ja (vi)-(ix) mukaisille yhdisteille annettuihin nimiin.

:: 25 FI-hakemuksessa 823282 (Sankyo Company Limited ) on esitetty yhdisteitä, jotka ovat ML-236 ja MB-530 yhdisteiden johdannaisia; näillä yhdisteillä on arvokas hyperkolesteremian vastainen vaikutus, näistä yhdisteistä joidenkin vaikutuksen ollessa ainakin kertaluokkaa suurempi 30 kuin tunnettujen yhdisteiden vaikutukset.

Tämä keksintö koskee yhdisteitä, jotka ovat arvokkaita välituotteita FI-hakemuksen 623282 mukaisien yhdisteiden synteesissä.

35 Keksintö tarjoaa myös menetelmän kaavan (V) mukaisten yhdisteiden 9 92061 y > 0R5 10 0 20 (jossa X ja Y ovat edellä määritellyt) valmistamiseksi saattamalla reagoimaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: :: 25 k/0 ( E) y or5 30 H3C\/^v^vs (jossa Y on edellä määritelty ja R4 ja RJ ovat samoja tai erilaisia ja 35 kumpikin tarkoittaa hydroksia suojaavaa ryhmää) hapettimen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdisteen: 10 92061 Υ ms 10 ^ ο 15 (jossa Υ, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt) saamiseksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tunnettu siitä, että niiden kaava on 20 \ /0 25 y ( t i Y . ors * * 4 w · 35 0 11 92061 1 jossa R3 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmää kuten t-butyylidimetyyli-silyyliryhmää tai 2-metyylibutyryyliryhmää; 5 R4 on hydroksia suojaava ryhmä, kuten t«butyylidimetyylisilyyliryhmä; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 10 niitä vastaava vapaa hydroksikarboksyylihappo tai tämän hapon suola tai esteri.

Edellisillä reaktioilla saadaan keksinnön mukaiset yhdisteet laktonin muodossa; haluttaessa voidaan tähän kohdistaa renkaan aukaiseva reak-15 tio, jolloin saadaan valituista reagensseista riippuen vapaa happo tai vapaan hapon suola tai esteri. Haluttaessa voidaan haposta muodostaa suola tai esteri, suola voidaan muuttaa vapaaksi hapoksi tai esteriksi tavanomaisilla reaktioilla ja esteri voidaan de-esteröidä vapaan hapon tai laktonin saamiseksi.

20

Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden vapaat hapot voivat muodostaa suoloja (joihin jäljempänä viitataan nimityksellä "karboksylaattisuolat") kar-boksyylihapporyhmällään ja tällaiset suolat voivat olla metalli-suoloja, ammoniumsuoloja tai suoloja orgaanisten amiinien tai aminohap- 25 pojen kanssa.

Tämän keksinnön mukaiset metallikarboksylaattisuolat voidaan esittää kaavalla (VII'): 30 t« a t 35 e 12 92061 5 Ί

COO-;-!-M

\/·ΡΗ

10 I

· OR* (Π5) H3CV/V/k 15 ' . ; . ’k 20 L Jn (jossa R4, R5 ja Y ovat edellä määritellyt, M tarkoittaa metalliatomia 25 n tarkoittaa metalliatomin valenssia). Esimerkkejä metalleista, joita M näissä suoloissa voi tarkoittaa, ovat: alkalimetallit, kuten litium, natrium ja kalium; maa-alkalimetallit, kuten kalsium; ja muut metallit, kuten magnesium, alumiini, rauta, sinkki, nikkeli tai kobolt-ti. Näistä metalleista ovat alkalimetallit, maa-alkalimetallit ja alu-30 niini edullisia; natrium, kalium, kalsium ja alumiini ovat edullisempia ja natrium ja kalium ovat edullisimpia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ammonium-, orgaaninen amiini- ja amino-happokarboksylaattisuolat voidaan esittää kaavalla (VIII'): 35 13 92061

5 f Q

OTT

Ι^,ΟΗ I MH® Jm 10 \ | .OR* (ΕΠ') 15 ^ '0 L # ' -«tn 20 (jossa R4, R3 ja Y ovat edellä määritellyt, A tarkoittaa ammoniakkia, aminohappoa tai orgaanista amiinia ja m on kokonaisluku). Kokonaisluku • « 25 m on edullisesti 1, ts. A:n tarkoittama amiini tai aminohappo on edullisesti yhdenarvoinen.

Esimerkkejä aminohapoista, joita A voi tarkoittaa edellisessä kaavassa (VIII), ovat sellaiset emäksiset aminohapot kuin arginiini, lysii 30 ni, histidiini, 2,4-diaminovoihappo tai omitiini.

Kun A tarkoittaa orgaanista amiinia, on tämä edullisesti monoamiini ja voi olla alifaattinen, aromaattinen, alisyklinen, heterosyklinen tai hiilihydraatti monoamiini. Esimerkkejä ovat primääriset alkyyliamiinit, 35 kuten oktyyliamiini, t-oktyyliamiini tai 2-etyyliheksyyliemiini; primääriset, sekundääriset ja tertiääriset C7 tai C, aralkyyamiinit, kuten 14 92061 ^ bentsyyliemiini, a-metyylibentsyyliemiini, fenetyyliemiini, dibentsyy-1ismiini, N-metyylibentsyyliemiini, Ν,Ν-dimetyylibentsyylismiini, N,N-dietyylibetnsyylismiini, N-etyyli-N-metyylibentsyyliamiini tei tribent-syyliamiini; primääriset, sekundääriset tei tertiääriset C5-C7 tyydytty-5 neet elisykliset amiinit, kuten syklopentyyliemiini, sykloheksyyliemiini, sykloheptyyliemiini, N-metyylisyklopentyyliamiini, N-etyylisyklo-heksyyliemiini, N-etyylisykloheptyyliamiini, disykloheksyyliamiini, N,N-dime tyy1i syklopentyy1ismiini, N,N-dimetyy1isykloheksyy1ismiini tai N,N-dietyylisykloheptyyliamiini; 5- tai 6-jäseniset heterosykliset 10 amiinit, joissa heteroatomina on yksi tyypiatomi, kuten pyrrolidiini, N-metyylipyrrolidiini, piperidiini tai N-metyylipiperidiini; morfolii-ni; alifaattisten tai aromaattisten aminohappojen C,-C3 alkyyliesterit, kuten leusiinin metyyliesterit, dietyyliglutamaatti, fenylglysiinin etyyliesteri, 0-fenylalanlinin propyyliesteri tai /9-fenylalaniinin 15 metyyliesteri; ja hiilihydraattien amiinijohdannaiset, kuten glukos-amiini.

Kun edellä mainitut aminohapot ja amiinit voivat esiintyä stereoiso-meereina tai optisina isomeereinä, on mahdollista käyttää mitä tähän 20 sa isomeeriä tai niiden seosta.

Edullisia amiineja ovat t-oktyyliemiini, bentsyyliamiini, dibentsyyliäni! ini, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiini, sykloheksyyliamiini, disykloheksyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylisykloheksyyliamiini, N-metyylipyrrolidiini, • · • 25 morfoliini, L-leusiinin alkyyliesterit, dialkyyll-L-glutamaatit, D- fenylglysiinin alkyyliesterit ja D-glukosamiini; näistä edullisimmat amiinit ovat t-oktyyliamiini, dibentsyylismiini, disykloheksyyliamiini, morfoliini, D-fenylglysiinin alkyyliesterit ja D-glukosamiini.

30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden esterit voidaan esittää kaavalla (IX*): 35 e 92061 15 Γ Κ*0γ/\εο|]--R8

O

i \ (EJ] 10 ^ ORs 15 - o^\^Nj/Lv'y Ό -Ip 20 (jossa R4, R5 ja Y ovat edellä määritellyt, R* tarkoittaa esterin ai· koholiosaa ja p tarkoittaa R*:n valenssia).

• f 25 Kun p on 1, tarkoittaa R( edullisesti alkyyliryhmää; substituoimatonta bentsyyliryhmää; substituoitua bentsyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu alkyyliryhmistä, alkoksiryhmistä ja halogeeniatomeista; substituoimatonta fenasyyliryhmää tai substituoitua fenasyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu 30 alkyyliryhmistä, alkoksiryhmistä ja halogeeniatomeista.

Kun R* tarkoittaa alkyyliryhmää, voi tämä olla suora- tai haaraketjui-nen ryhmä ja sisältää edullisesti 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisesta ryhmästä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyy-35 li*, pentyyli- ja heksyyliryhmät.

16 92061 1 Kun R* tarkoittaa bentsyyliryhmää, voi tämä olla substituoimaton tai substituoitu, substituenttien ollessa edullisesti C, tai C2 alkyyli-tai alkoksiryhmiä tai halogeeniatomeja. Yksi tai useampi, edullisesti yksi, substituentti on mahdollinen ja mikäli substituentteja on useampia kuin 5 yksi, voivat nämä olla samoja tai erilaisia. Esimerkkejä tällaisista bentsyyliryhmistä ovat bentsyyli-, 2-metyylibentsyyli-, 3-metyylibent-syyli, 4-metyylibentsyyli-, 2-etyylibentsyyli-, 3-etyylibentsyyli, 4-etyylibentsyyli-, 2-metoksibentsyyli-, 3-metoksibentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli-, 2-etoksibentsyyli-, 3-etoksibentsyyli-, 4-etoksibentsyyli, 10 2-klooribentsyyli-, 3-klooribentsyyli-, 4-klooribentsyyli-, 2-bromi-bentsyyli-, 3-bromibentsyyli- ja 4-bromibentsyyliryhmät.

R1 voi tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua fenasyyliryhmää, jossa substituentit ovat edullisesti C, tai C2 alkyyli- tai alkoksi-15 ryhmiä tai halogeeniatomeja. Yksi tai useampi, edullisesti yksi substituentti on mahdollinen ja milloin substituentteja on useampi kuin yksi, nämä voivat olla samoja tai erilaisia. Esimerkkejä tällaisista fenasyyliryhmistä ovat fenasyyli-, 2-metyylifenasyyli-, 3-metyylifena-syyli-, 4-metyylifenasyyli-, 2-etyylifenasyyli-, 3-etyylifenasyyli-, 4-20 etyylifenasyyli-, 2-metoksifenasyyli-, 3-metoksifenasyyli-, 4-metoksi-fenasyyli-, 2-etoksifenasyyli-, 3-etoksifenasyyli-, 4-etoksifenasyyli, 2-kloorlfenasyyli-, 3-kloorifenasyyli-, 4-kloorifenasyyli-, 2-bromi-fenasyyli-, 3-bromifenasyyli- ja 4-bromifenasyyliryhmät.

• · ' *, 25 Kun p on 2, tarkoittaa R( kahdenarvoista alkoholiosaa, edullisesti Cj-

Ce alkyleeni- tai alkylideeniryhmää, esimerkiksi etyleeni- etylideeni-, propyleeni-, propylideeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, butylidee-ni-, pentametyleeni- tai pentylideeniryhmää, samoin kuin tällaisia ryhmiä, joissa on yksi tai useampi substituentti, esim. hydroksiryhmiä, 30 halogeeniatomeja tai trifluorimetyyliryhmiä.

Kun p on 3, tarkoittaa R* kolmenarvoista alkoholiosaa ja se on edullisesti tyydyttynyt alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia ja valinnaisesti yksi tai useampi substituentti, esim. hydroksiryh-35 miä, halogeeniatomeja tai tr if luorimetyyliryhmiä.

e 17 92061

Pidämme edullisena, että p olisi 1 ja että R* tarkoittaisi alkyyliryh mää (edullisimmin metyyliä, etyyliä, propyyliä,isopropyyliä, butyyliä, sek.-butyyliä, t-butyyliä tai heksyyliä), valinnaisesti substituoitua bentsyyliryhmää (edullisimmin bentsyyliä, 4-metyylibentsyyliä, 4-metok-sibentsyyliä tai 4-klooribentsyyliä) tai valinnaisesti substituoitua fenasyyliryhmää (edullisimmin fenasyyliä, 4-metyylifenasyyliä, 4-metok-sifenasyyliä tai 4-bromifenasyyliä), kaikkein edullisimmin alkyyliryh-mää, esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli tai t-butyyliryhmää, erityisesti metyyliä tai etyyliä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useina erilaisina optisina isomeereinä, johtuen asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta. Vaikkakin tässä on kaikki nämä isomeerit esitetty yhdellä tasokaavalla, tulee ymmärtää, että tämä keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on esitetty yhteenvetona seuraavassa reaktiokaaviossa: RL°y^Y° . | OR5 ' * ' η ' OR5 (E) (jj o

. fi'J

' ’

Edellä esitetyissä kaavoissa ovat R4,RJ, ja Y edellä määritellyt.

18 92061

Ry°Y^aJ0K

s Von OR5

· - H3cv^vS

10 O^fV^ (IT) 0 cal suola eal asearl J5 Edellä esitetyissä kaavoissa ovat R4,R5, ja Y edellä määritellyt.

Ensimmäinen vaihe, vaihe (a), käsittää kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hapettamisen sopivalla hapettavalla aineella, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste. Tämä reaktio aikaansaatetaan edullisesti siten, 20 että läsnä on liuotin, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleenikloridi tai kloroformi; ja N,N-dialkyylirasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; näistä edullisena pidämme 25 metyleenikloridia tai dimetyyliformamidia. Tässä reaktiossa käytettävä hapettava aine on edullisesti kromi (III) yhdiste, esimerkiksi kromi-hapon anhydridin kompleksi orgaanisen emäksen kanssa, kuten kromihapon anhydridi/pyridiini (Collins'in reagenssi), pyridiniumdikromaatti tai pyridiniumklorokromaatti, edullisimmin kromihapon anhydridi/pyridiini.

30 Reaktiolämpötila voi olla välillä -10°C - +50°C, edullisesti 0°C-huoneen lämpötila. Reaktioaika on tavallisesti 1-30 tuntia, edullisesti 10-15 tuntia.

Kun vaihe (a) on päättynyt, voidaan saatu yhdiste kustakin vaiheesta 35 ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi voidaan reaktioseos laimentaa veteen sekoittumattomalla liuottimena ja e · « 92061 19 1 pestä vedellä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla halutun yhdisteen saamiseksi. Tämä yhdiste voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä, uudel-leensaostuksella tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, eri-5 tyisesti pylväskromatografiällä.

Molemmat R4:n ja R$:n tarkoittamista suojaryhmistä poistetaan, myöhemmin lopputuotteen varsinaisen lääkeaineen saamiseksi. Suojaryhmän tai -ryhmien poistoon käytettävän reaktion luonne riippuu tietysti tällais-10 ten ryhmien luonteesta ja mitä tahansa alalla tunnettuja, hydroksia suojaavia ryhmiä voidaan käyttää edellyttäen, etteivät niiden poistamiseen tarvittavat reaktiot vaikuta haitallisesti molekyylin muihin osiin.

15 Esimerkiksi, suojaava ryhmä voi olla tri(alempi alkyyli)silyyliryhmä, esimerkiksi trimetyylisilyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryhmä.

Muita sopivia suojaavia ryhmiä ovat halogenoidut alkyyliryhmät, kuten 2,2-dibromietyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmät.

20

Edellä selotetuista suojaryhmistä edullisin on t-butyylidimetyylisilyyliryhmä.

Kaavojen (V) mukaiset yhdisteet voidaan tarvittaessa muuttaa kaavan 25 (II') mukaisen karboksyylihapon metallikarboksylaattisuolaksi tai kar- boksylaattiesteriksi, joissa laktonirengas on aukaistu, vastaavasti hydrolyysillä tai solvolyysillä.

Metallikarboksylaattisuola voidaan saada kohdistamalla kaavan (V) mu-30 kaiseen yhdisteeseen tavanomainen hydrolyysireaktio, esimerkiksi yksinkertaisesti saattamalla yhdiste kosketukseen alkalimetallihydroksidin (kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin) kanssa vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa, asetonissa tai dioksaanissa. Alkalimetallihydroksidia käytetään 35 edullisesti määränä 1-1,5 moolia kaavan (V) mukaisen yhdisteen moolia 20 92061 1 kohti. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen lämpötilassa ja reaktiolle varattu aika on edullisesti 1-5 tuntia.

Karboksylaattiesterl voidaan saada kohdistamalla kaavan (V) mukaiseen 5 laktoniin tavanomainen solvolyysireaktio, esimerkiksi saattamalla yhdiste kosketukseen alkoholin (kuten metanolln, etanolin, propanolin tai isopropanolin) kanssa happokatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi mine-raallhapon (esim. kloorivetyhapon tai rikkihapon), Lewis-hapon (esim. booritrifluoridin) tai happanen ioninvaihtohartsin. Reaktio voidaan 10 haluttaessa suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa (esimerkiksi bentseenin, dietyylieetterin tai kloroformin), mutta on edullista käyttää alkoholia itseään reaktioliuottimena. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentaen, esimerkiksi korotetussa lämpötilassa, joka voi ulottua 50°C:sta käytettävän liuottimen refluksointllämpöti-15 laan. Tavallisesti tulisi reaktioon varata useita tuntej a.

Reaktion mentyä loppuun voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, kun ioninvaihtohartsia käytetään katalyyttinä, se poistetaan suodattamalla ja liuotin tlsla-20 taan suodoksesta halutun yhdisteen saamiseksi. Kun käytetään mineraali happoa tai Lewis-happoa, neutraloidaan ensin reaktioseos, sitten liuotin poistetaan tislaamalla, jäännöstä uutetaan sopivalla liuottimelle ja sitten liuotin tislataan uutteesta, halutun yhdisteen saamiseksi. Näin saatu yhdiste voidaan sitten tarvittaessa edelleen puhdistaa ta- f 25 vanomaisin keinoin, esimerkiksi erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, erityisesti pylväskromatografiällä.

Valmistetulle suolalle tai esterille voidaan tarvittaessa suorittaa jatkoreaktio kuten edellä selostetussa vaiheessa (b'), reaktiokaavi-30 ossa esitettyjä laktoneja vastaavien suolojen tai estereiden saamisek-·· si. Teoriassa on mahdollista myös aloittaa reaktiokaavio käyttäen kaa van (IV) mukaista yhdistettä vastaavaa suolaa tai esteriä, mutta tätä ei pidetä edullisena, koska tällöin on tarpeen suojata aukaistusta lak-tonirenkaasta syntyvä vapaa hydroksiryhmä ja tämä tietysti lisää yli-35 määräisen vaiheen reaktiojärjestykseen.

21 92061 1 Edellä selostetun karboksylaattiesterln solvolyysillä valmistamisen li säksi voidaan näitä estereitä valmistaa myös saattamalla kaavan (II') mukainen karboksyy1ihappo reagoimaan diatsoyhdisteen, edullisesti diat· sometaanin tai C-substituoidun diatsometaanin, kanssa reaktio-olosuh-5 teissä, jotka on selostettu GB patenttijulkaisussa 1 555 831.

Kaavan (II') mukaisten yhdisteiden aminohappokarboksylaattisuolat, so. kaavan (VIII') mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa aminohappoa, voidaan valmistaa mistä tahansa kaavojen (V) ja (II') mukaisista yhdis-10 teistä, edullisesti kaavojen (IIf) mukaisista yhdisteistä, menetelmillä, jotka on kuvattu GB patenttijulkaisussa 1 555 831.

Kaavan (II') mukaisten yhdisteiden amiinisuolat, so. kaavan (VIII') mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa orgaanista amiinia tai ammoni-15 äkkiä, voidaan valmistaa kaavan (V) mukaisista yhdisteistä valmistamalla ensin vastaava alkallmetallikarboksylaattisuola, esimerkiksi nat-riumkarboksylaatti, edellä selostetulla hydrolyysireaktiolla, ja saattamalla tämä sitten reagoimaan ammoniakin tai orgaanisen amiinin mine-raalihapposuolan (esim. hydrokloridin) kanssa sopivassa liuottimessa.

20 Liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon; vesipitoisia liuottimia pidetään edullisina. Esimerkkejä ovat vesi itse ja veden seokset yhden tai useamman orgaanisen liuottimen kanssa, kuten alkoholien (esim. metanolin tai etanolin) tai ketonien (esim. asetonin). Amiinisuolan määrä on edulli- b 25 sesti ekvimolaarinen tai hieman sen yli metallikarboksylaattiin nähden, esim. moolisuhde amiinisuola:metallikarboksylaatti 1:1 - 1,2:1. Reaktio aikaansaatetaan edullisesti pH-arvossa 7,0-8,5 ja huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, esim. 0°C - 10°C, edullisimmin 5°C - 10“C. Reaktion jälkeen voidaan saatu suola erottaa reaktioseoksesta uuttamalla sopi-30 valla liuottimella, kuten etyyliasetaatilla.

• I

Reaktio aikaansaatetaan edullisesti saattamalla asianmukainen lähtöaine kosketukseen metallihydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä metallihydroksideista, joita voidaan käyttää tässä reak-35 tiossa, ovat alkalimetallihydroksidlt (esim. natriumhydroksidi tai 22 92061 1 kaiiumhydroksidi) ja maa-aikaiimeCalllhydroksidit (esim. kalsiumhydrok-sidi tai bariumhydroksidi), edullisesti aikaiimetailihydroksidit.

Reaktio aikaansaatetaan edullisesti noin huoneen lämpötilassa ja reak-5 tioon kulutettava aika on edullisesti 1-3 tuntia.

Reaktion päätyttyä voidaan haluttu yhdiste ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, liuotin voidaan poistaa reak-tioseoksesta tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen tuloksek-Ί0 si saatu jäännös pakastekuivataan halutun yhdisteen saamiseksi. Tämä yhdiste voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, erityisesti pylväskromatografiällä.

15 FI-hakemuksen 823282 mukaisten yhdisteiden, joissa toinen tai molemmat ryhmistä 4- ja 6-asemissa, jotka on merkitty R1 tai R2, ovat kaavan -N-OR1 mukainen ryhmä, on havaittu estävän kolesterolin biosynteesiä samalla tavoin kuin tunnetut yhdisteet ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B, mutta omaavan merkittävästi tehokkaamman vaikutuksen. Keksinnön 20 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R1 molemmat ovat happiatomeja, ovat arvokkaita välituotteita vaikuttavien yhdisteiden synteesissä, kuten on jo selostettu.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seuraa-25 villa esimerkeillä.

Esimerkki 1 3.4-dihvdro-6-okso-4-hvdroksi-iminoIsoML-236B laktoni 30 ·. (i) 16-t-Butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoML- 236B-laktoni 2,0 g ML-236B-laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Mäin 35 saatuun liuokseen lisättiin 418 mg imidatsolia ja 850 mg t-butyylidime-tyylisilyylikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin 40-45*0:888 23 92061 1 3,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin Glau-bersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla piigeelin läpi, eluoiden 5 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteetvaihteli-vat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin jakeita, jotka sisälsivät 2,1 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ML-236B-laktonia, massaspektri (m/e): 504 <M+).

10 10,1 g tätä yhdistettä lisättiin sitten Collins'in reagenssiin, joka oli valmistettu 22,3 g:sta pyridiiniä, 14,3 g:sta kromihapon anhydridiä ja 300 ml:sta metyleenikloridia, jäällä jäähdyttäen. Seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se laimennettiin noin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja seos suodatettiin käyttäen 15 Celite (tavaramerkki) suodatusapuainetta. Suodos vakevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla piigeelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa tilavuussuhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin jakeita, jotka sisälsivät 4,3 g haluttua yhdistettä.

20 IR-absorptiospektri (nestekalvo) u e cm1: 1735, 1700, 1680.

NMR-spektri (90 MHz:llä, CDC1}) 6 ppm: .* 25 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 2.57 (2H, dupletti, J - 4,0 Hz, CH, asemassa 17); 4,28 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 30 4,40-4,76 (1H, multipletti, CH asemassa 14); .. 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6.57 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz, CH asemassa 5).

massaspektri (m/e): 35 534 (M+), 432 (M-102).

24 92061 1 (ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4- hydroksi-imino-IsoML-236B-laktoni ja 16-t-butyylidimetyyli-silyylioks i-3,4-dihydro-4-okso-6-hydroks i-imino-IsoML-236B-laktoni 5 Liuokseen, jossa oli 500 mg (0,935 mmoolia) edellä vaiheessa (i) saatua yhdistettä 10 ml:ssa dioksaania ja 0,5 ml:ssa vettä, lisättiin 84,7 mg (1,03 mmoolia) natriumasetaattia ja 71,5 mg (1,03 mmoolia) hydrok-syyliamiinin hydrokloridia, jäällä jäähdyttäen. Seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimen-10 nettiin noin 20 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä piigeelillä täytetyn Lobar-pylvään läpi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 245 mg haluttua 6-okso-4-15 hydroksi-iminoyhdistettä ja 73 mg 4-okso-6-hydroksi-iminoyhdistettä.

(iii) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoHL-236B-laktoni 245 mg 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-20 imino-lsoML-236B-laktonia, valmistettu kuten edellä vaiheessa (ii) on selostettu, liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Näin saatuun liuokseen lisättiin 0,2 ml etikkahappoa ja 600 mg tetrabutyyliammonium-fluoridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Seos laimennettiin sitten noin 10 ml:11a etyyliasetaattia, 25 pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden kloroformin ja metanolinseoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 151 mg otsikko-yhdistettä.

30 ·· IR-absorptio spektri (Nujol-seos) v „ cm1: 3300, 1730, 1650.

NMR-spektri (90 MHz:llä, deuteroasetoni) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 35 25 92061 1 1,00 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH3); 1,08 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 2,75 (1H, singletti, 16-OH); 4,18-4,44 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 5 4,44-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,44 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,82 (1H, singletti, -N-OHJ).

10 massaspektri (m/e): 435 (M+), 417 (M-18).

Esimerkki 2 15 (1) l,16-Bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,4-dihydro-4,6-diokso-

IsoML-236A-laktoni 2,0 g ML-236A laktonia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, näin saatuun liuokseen lisättiin 830 mg imidatsolia ja 1,7 g t-butyylidime-20 tyylisilyylikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin 40-45°C:ssa 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliase-25 taatin seoksella, jossa suhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 2,3 g 1,16-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-ML-236A-laktonia.

IR-absorptiospektri (nestekalvo) 7 m cm1: 1705.

30 . ·· massaspektri (m/e): 534 (M+).

5 g 1,16-bis(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-ML-236A-laktonia, valmistettu kuten edellä on selostettu, lisättiin jäällä jäähdyttäen Collins-35 in reagenssiin, joka oli valmistettu 11,2 g:sta pyridiiniä. 7,2 g:sta 26 92061 1 kromihapon anhydridiä ja 150 ml:sta metyleenikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten noin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin käyttäen Celite suodatusapuainetta. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa pai-5 neessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihte-livat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet.

Ί0 IR-absorptiospektri (nestekalvo) u β cm1: 1735, 1700, 1680.

massaspektri (m/e): 564 (M+).

15 (ii) 3, 4-dihydro-6-okso-4-hydroksi- iminoIsoML- 236A-laktoni 42 mg (0,52 mmoolia) natriumasetaattia ja 36 mg (0,52 mmoolia) hydrok-syyliamiinin hydrokloridia lisättiin jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 267 mg (0,5 mmoolia) edellä vaiheessa (i) valmistettua yhdistet-20 tä 5 ml:ssa dioksaania ja 0,3 ml:ssa vettä. Seosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin noin 10 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glauber-suolalla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä piigeeliä sisältävän Lobar-> 25 pylvään läpi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 3:2 (tilavuusosia), jolloin saatiin 180 mg 1,16-bis(t-butyylidimetyylisi-lyy1ioks i)-3,4- dihydro-6-okso-4-hydroks i-imino-IsoML-236A-laktonia.

Tämä yhdiste kokonaisuudessaan liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania 30 ja näin saatuun liuokseen lisättiin 0,15 ml etikkahappoa ja 400 mg tet-. ·· rabutyyliammoniumfluoridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten 5 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu 35 jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden e 92061 27 1 kloroformin ja metanolin seoksella 95:5 (tilavuusosia), jolloin saatiin 103 mg otsikkoyhdistettä.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) i/ β cm1: 5 3200, 1710, 1640.

NMR-spektri (90 MHz :11a, deuteroasetoni) 6 ppm: I, 13 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 10 4,02-4,43 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,43-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 6,23 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,93 (1H, singletti, CH asemassa 5); II, 07 (1H, leveä singletti, -N-OH).

15 massaspektri (M/e): 317 (M+), 299.

Esimerkki 3 20 (i) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktoni 8,0 g MB-530B-laktonia liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja ·. 25 1,63 g imidatsolia ja 3,62 g t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisät tiin nain saatuun liuokseen, jota hämmennettiin sitten 40-45°C:ssa 3 tunnin ajan. Seos laimennettiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin kolmasti vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylvaskroma-30 tografiällä piigeelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin seok-. .. sella, jossa suhteet vaihtelivat 8:2 - 1:1, jolloin saatiin 7,7 g yh distettä 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-MB-530B.

massaspektri (m/e): 518 (M+).

35 « 28 92061 1 Liuos, jossa oli 7,5 g tätä yhdistettä 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain, jäällä jäähdyttäen Collins'in reagenssiin, joka oli valmistettu 16,1 g:sta pyridiiniä, 10,3 g:sta kromihapon anhydridiaä ja 200 ml:sta metyleenikloridia, minkä jälkeen seosta hämmennettiin yön 5 yli huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten noin 300 ml:11a etyyliasetaattia, hämmennettiin ja suodatettiin käyttäen Celite-suoda-tusapuainetta. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piigeelin läpi, eluoi-den heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jossa suhteet vaihtelivat Ί0 8:2 - 1:1 (tilvauusosia), jolloin saatiin 3,1 g otsikkoyhdistettä.

IR-absorptiospektri (nestekalvo) v max cm1: 1735, 1700, 1680.

15 NMR-spektri (CDC13) £ ppm: 0,88 (9H, singletti, t-butyyli); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, ll-CHj); 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1,15 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, CH,-substituentti asemassa 3); 20 4,28 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,51 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,60 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5).

25 massaspektri (m/e): 548 (M+), 446 (M-102).

(ii) 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-diokso-IsoMB-530B-laktonin oksimointi 30 . ·· Hydroksyyliamiiniliuos, joka oli valmistettu 890 mg:sta natriumasetaat- tia, 760 mg:sta hydroksyyliamiinin hydrokloridia, 12,5 ml:sta dioksääniä ja 12,5 ml:sta vettä, lisättiin tipoittain, jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 3,0 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3,4-dlhy-35 dro-4,6-diokso-lsoMB-530B-laktonia, valmistettu kuten edellä on vaiheessa (i) selostettu, 25 ml:ssa dioksaania; seosta hämmennettiin sit- 29 92061 1 ten 1,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa seos laimennettiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kuivattiin Glaubersuolalla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin Lobar-pylvään läpi (Merck & Co., Inc:n tuote, Si-60, koko B x 2), elu- * 5 oiden heksaanin ja etyyliasetaatin seoksilla, joissa suhteet vaihteli- vat 3:7 · 6:4, jolloin saatiin neljä haluttuja yhdistettä sisältävää jaetta: 155 mg jaetta 1; 168 mg jaetta 2; 183 mg jaetta 3 ja 375 mg jaetta 4.

10 (iii) 3,4-dihydro-4-okso-6-hydroksi-imino-IsoMB-530B-laktoni

Esimerkissä 1 (ii) selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 127 mg jaetta 1, saatu kuten edellä vaiheessa (ii) on selostettu, 0,1 ml etikkahappoa ja 300 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatiin 15 64 mg otsikkoyhdistettä.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3350, 1730, 1700.

20 NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 0,88 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 0,95 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); 1,09 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); . 25 1,16 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 4,18-4,43 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,43-4,78 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,48 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,90 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 30 10,52 (1H, singletti, -N-0H).

• · massaspektri (m/e): 449 (M+).

35 (iv) 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-imino-IsoMB-530B-laktoni » « 92061 30 1 Esimerkissä 1 (iii) selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 127 mg jaetta 2, valmistettu kuten vaiheessa (ii) edellä on selostettu, 0,1 ml etikkahappoa ja 300 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatiin 46 mg otsikkoyhdistettä.

5 IR-absorptiospektri (Nujoi-seos) v max cm1: 3300, 1730, 1650.

NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 10 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 1,03 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); 1.10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1.11 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 15 4,20-4,40 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,40-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,50 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,43 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,70 (1H, singletti, -N-OH).

20 massaspektri (m/e): 449 (M+).

(v) 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroksi-imino)-IsoMB-530B-laktoni, isomeeri a 25

Esimerkissä 1 (iii) selostettu menettely toistettiin, mutta käyttäen 118 mg jaetta 3, valmistettu kuten vaiheessa (ii) edellä on selostettu, 1,15 ml etikkahappoa ja 252 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia, jolloin saatiin 57 mg haluttua isomeeriä a.

30 .·< IR-absorptiospektri (Nuj oi-seos) v max cm1: 3300, 1725.

NMR-spektri (deuteroasetoni) 6 ppm: 35 « 31 92061 1 0,87 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CH3); 0,96 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CHj); 1,09 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CH3); 1,13 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 5 4,17-4,44 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,44-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 5,40 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 6,70 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 10,10 (1H, leveä singletti, -N-OH); 10 10,28 (1H, leveä singletti, -N-OH).

massaspektri (m/e): 464 (M+).

15 (vi) 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroksi-imino)-IsoMB-530B-laktoni, isomeeri b

Esimerkissä 1 (iii) selostettu menettely toistettiin, paitsi että käytettiin 118 mg jaetta 4, valmistettu kuten vaiheessa (ii) edellä on selostettu, 1,15 ml etikkahappoa ja 252 mg tetrabutyyliammoniumfluori-20 dia» jolloin saatiin 38 mg haluttua isomeeriä b.

IR-absorptiospektri (Nujol-seos) v max cm1: 3325, 1720.

25 NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 0,87 (3H, tripletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 4-CHj); 30 0,96 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 11-CH,); .... 1,10 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, 2-metyylibutyryylin 2-CHj); 1,11 (3H, dupletti, J - 7,0 Hz, metyylisubstituentti asemassa 3); 4,11-4,46 (1H, multipletti, CH asemassa 16); 4,46-4,80 (1H, multipletti, CH asemassa 14); 35 5,43 (1H, leveä singletti, CH asemassa 1); 7,30 (1H, dupletti, J - 3,0 Hz, CH asemassa 5); 32 92061 1 10,00 (1H, leveä singletti, -N-OH); 10,37 (1H, leveä singletti, -N-OH).

massaspektri (m/e): 5 464 (M+).

10 15 20 / 25 30 • « 35

Claims (4)

33 92061

1 Patenttivaatimukset 1. 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yy1i]etyy1i)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-5 onit, joiden kaava on 10 k /0 (I I 15 k 0R5 20 0 . 25 jossa R5 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmää kuten t-butyy1idimetyyli-silyyliryhmaa tai 2-metyylibutyryyliryhmää;

30 R4 on, hydroksia suojaava ryhmä, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmä; e · Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja niitä vastaava vapaa hydroksikarboksyylihappo tai tämän hapon suola tai 35 esteri. e • · 34 92061

2. Menetelmä kaavan (V) mukaisen 1,3-substituoitu-(14-[7-metyyli-4,6- dlokso-heksa-hydro-naft-8-yyli]etyyli)-16-suoj attu hydroksl-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onien valmistamiseksi 5 io J (I) N ORS 20 0 jossa: R5 tarkoittaa hydroksidia suojaavaa ryhmää kuten t-butyylidimetyyli-silyyliryhmää tai 2-metyyllbutyryyliryhmää; 25 R4 on hydroksia suojaava ryhmä, kuten t-butyylidimetyylisilyyliryhmä; Y tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja 30 sitä vastaavan vapaan hydroksikarboksyylihapon tai tämän hapon suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste »* « 35 92061

5 Iff) ^ 0R5 15 (jossa Y on edellä määritelty ja R4 ja Rs ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa hydroksia suojaavaa ryhmää) saatetaan reagoimaan hapettavan aineen kanssa, kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 20 25 <γ' (Il ORS 30 35 o 36 92061 1 ja valinnaisesti kaavan (V) mukaisen yhdisteen saattamisen suolanmuo-dostuksen tai esteröinnin kohteeksi, sen suolan tai esterin saamiseksi tai sitä vastaavan vapaan hapon saamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettava aine on kromihapon ahhydridin kompleksi orgaanisen emäksen kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että hapettava aine on kromihapon anhydridin kompleksi pyridiinin kanssa. 15 20 25 30 • · 35 37 92061