FI91960C - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91960C
FI91960C FI884968A FI884968A FI91960C FI 91960 C FI91960 C FI 91960C FI 884968 A FI884968 A FI 884968A FI 884968 A FI884968 A FI 884968A FI 91960 C FI91960 C FI 91960C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
formula
dihydro
reaction
Prior art date
Application number
FI884968A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884968A (fi
FI884968A0 (fi
FI91960B (fi
Inventor
Masao Kuroda
Hiroshi Kogen
Masaaki Kurabayashi
Kazuo Hasegawa
Hiroshi Kadokawa
Hideshi Kurihara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI884968A0 publication Critical patent/FI884968A0/fi
Publication of FI884968A publication Critical patent/FI884968A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91960B publication Critical patent/FI91960B/fi
Publication of FI91960C publication Critical patent/FI91960C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

91560
Menetelmå lååkeaineena kåyttokelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi
Forfarande for framstållning av derivat av oktahydronaftalenoxim som år anvåndbara som låkemedel 5
Keksinnon kohteena on menetelmå lååkeaineena kåyttbkelpoisten kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 10
HO
\ / \
• COOH
• OH
\ / 15 o
Il I
• · / \ \ X o
I I CD
• · ch3 20 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · / \ / w / w
R · · O
II
25 / [jossa: Y-A-0 R on vetyatomi; 30 X on metyylipropyyliryhmå; A on C1-CA-alkyleeniryhmfl; Y on fenyyliryhmå, pyridyyliryhmå tai furyyliryhmå, joka fenyyli-, 35 pyridyyli- tai furyyliryhmå on substituoimaton tai sillå on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluu substituen-tit (d), jotka mååritellåån seuraavassa; 2 91960 tai ryhmå -A-Y on C3-C6-alkenyleeniryhmA; substituentit (dl: 5 halogeeniatomit, nitroryhmAt ja C1-C5-alkyyliryhmåt, joilla on ainakin yksi substituenteista (f), jotka mAAritellaAn seuraavassa; substituentit (f): 10 halogeeniatomit ja hydroksiryhmåt; ja niiden farmaseuttisesti hyvAksyttAvien suolojen ja estereiden ja vastaavien rengassuljettujen laktonien valmistamiseksi.
15 TAmA keksinto liittyy sarjaan uusia oktahydronaftaleenioksiimin johdan-naisia, jotka ovat niiden tunnettujen yhdisteiden johdannaisia, joita merkitAAn seuraavasti ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B. NAillA yhdisteillA on kyky estAA kolesteroolin biosynteesiå in vivo. ja niitA voidaan siksi kAyttAA veren liiallisen kolesteroolipitoisuuden kAsit-20 telemiseksi ja ennaltaehkAisemiseksi. Keksinto tarjoaa myos roenetelmiå nåiden yhdisteiden valmistamiseksi ja koostumuksia ja menetelmiA nåiden kAyttåmiseksi.
Menneinå vuosina on loydetty joukko yhdisteitå, joiden runkorakenne on 25 3,5-dihydroksi-5-[2-(l-polyhydronaftyyli)etyyli]pentaanihappo. Nåistå ensinunåisten yhdisteiden, jotka merkitAAn ML-236A ja ML-236B, kaavat (i) ja (ii) ovat seuraavat: e \ / \ // • ·
I I
30 · O
\ / • 1 l! (i) • \
HO
35 I I
• · CH3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · \ // \ // • · 91960 3
HO · O
\ / \ // • · 5 » 1
• O
\ / 0 ·
II I
• · · (ii) / \ / \ \ H3C · 0 ·
10 III
h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · \ // \ // 15 * * ja ne on esitetty US-patenttijulkaisussa nro 3 983 140. Nåmå yhdisteet voivat olla joko laktonln muodossa (esitetty edellå olevissa kaavoissa) 20 tai vastaavan vapaan hydroksi-karboksyylihapon muodossa. Ne on eristet-ty ja puhdistettu Penicί11ium-suvun mikro-organismien aineenvaihdunta-tuotteista, varsinkin Peni r.i Ilium citrinum. joka on sinihomelaj i. Niil-lå on osoittautunut olevan kyky ehkåistå kolesteroolin biosynteesi koe-elåimistå eristettyjen entsyymien tai viljeltyjen solujen avulla kil-25 pailemalla nopeutta rajoittavien entsyymien kanssa, joka vaikuttaa kolesteroolin biosynteesisså, nimittåin 3-hydroksi-3- metyyliglutaryy-li-koentsyymi A reduktaasin kanssa ja tuloksena on merkittåvå elåinten seerumin kolesteroliarvojen alentuminen [Journal of Antibiotics 29.
1346 (1976)].
30
Sen jfilkeen Monascus-suvun, varsinkin Monascus ruber -suvun, homeen aineenvaihduntatuotteista loydettiin toinen yhdiste, jolla on saman-tapainen rakenne ja tåmA yhdiste, joka on esitetty inter alia englanti-laisessa patenttijulkaisussa nro 2 046 737A, voidaan esitt&A seuraaval-35 la kaavalla (iii): 4 91960
HO · O
\ / \ // • · I I • o 5 \ / 0 ·
il I
• · · / \ / \ \ H3c · 0 .....
Ill (111) 10 h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · / \ // \ // h3c · · 15 Tåhån yhdisteeseen viitataan nimityksellå "Monacolin K" ko. englanti-laisessa patenttijulkaisussa, mutta sen jålkeen siihen viitataan ja viitataan tåsså nimityksellå ’’MB-530B".
20 Sen jålkeen samantapainen yhdiste, jolla on samantaipainen vaikutus liiallisiin kolesteroolipitoisuuksiin, on esitetty englantilaisessa patenttijulkaisussa nro 2 073 193A ja sille annettiin nimeksi "MB-530A"; tåtå yhdistettå voidaan esittåå kaavalla (iv):
25 HO · O
\ / \ // • ·
I I
• o \ / <iv> \ HO ·
I I
• · CH3 / \ / \ / • · ·
35 III
• · · / \ // \ // h3c li 5 91960
Yhdisteiden ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B suoloja ja estereitå on esitetty englantilaisessa patentissa nro 2 073 199, kun Caas lisåå johdannaisla en esitetty englantilaisessa patenttijulkaisussa nro 2 075 013A.
5
Kaikille nåille yhdisteille yhteinen rakenne on alia esitetty kaavana (v), jossa myos on nåytetty se numerointisysteemi, jota tåsså hakemuk-sessa kaytetåån siihen liittyvien ryhmien ja/tai substituenttien paik-kojen tunnistamiseksi: 10 17 15 13 k 11
Kaikilla edellå manitui11a yhdisteillå on kaksoissidokset 4- ja 10-25 asemien vålillå ja 5- ja 6-asemien valilla. Ne hypoteettiset yhdisteet, joilla on sama rakenne paitsi, etta kaksoissidokset ovat 3- ja 4-asemi-en ja 10- ja 5-asemien valilla on nimetty lisååmalla esiliite "iso" ennen kantayhdisteen nimea. Siten ne "iso"-yhdisteet, jotka vastaavat kaavojen (i) ja (iv) mukaisia yhdisteita voidaan esittaa seuraavilla 30 kaavoilla (vi) ja (ix): 35 6 91960
5 HO · O
\ / \ // ...
. . <vl>
I I
• o \ / • \ HO ·
I I
• · ch3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · w / w / • · li 91960 7
5 HO · O
\ / \ // • · I I • o \ / 0 · ii I • · · / \ / \ \ H3C · O · (vii)
I I I
h3c · · ch3 / \ / \ / • · «
1 I I
• · · w / w / • · HO · 0 \ / \ // • · I I • 0 \ / 0 ·
II I
• · · / \ / \ \ H3C · O · (viii)
I I I
h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · / w / w / h3c · · 8 91960 HO · O \ / \ // • ·
I I
5 · 0 5 \ / • \ (ix)
HO
I I
io · · ch3 / \ / \ / • · ♦
I I I
• · · / w / w / h3c · · 15
Kuten voidaan nåhdå seuraavassa, tamfin keksinndn mukaisten yhdisteiden nimisysteemi perustuu niihin nimiin, jotka on annettu niille yhdisteil-le, joiden kaavat ovat edella mainitut (i) - (iv) ja (vi) - (ix).
20 Olemme nyt ldytåneet ryhman yhdisteita, jotka ovat ML-236 ja MB-530- yhdisteiden johdannaisia; monilla naista uusista yhdisteistå on arvokas liiallisen kolesterolipitoisuuden vastainen vaikutus, joidenkin naiden yhdisteiden vaikutusten ollessa ainakin yhden suuruusluokan suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden vaikutukset.
25
Edella kuvatuista primaarisista yhdisteistå on tekniikan tasossa esi-tetty lukuisia johdannaisia. Ne tekniikan tason yhdisteet, joiden ra-kenne uskotaan olevan låhimpånå tamån keksinnon mukaisia yhdisteita, on esitetty Euroopan patenttijulkaisussa nro 76601, jossa on esitetty 30 yhdisteiden ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B johdannaiset, joilla on hydroksi-imino ryhmå 4-asemassa. Nåmå yhdisteet eroavat tåmån keksinnon mukaisista yhdisteistå siinå, ettå 4- ja/tai 3-asemissa olevien ryhmien laatu on erilainen, ja tåman keksinnon mukaisten yhdisteiden vaikutus kolesterolin synteesin ehkaisemiseksi on olennaisesti parempi 35 kuin ko. tekniikan tason mukaisten yhdisteiden.
II
91960 9
Keksinnon avulla voidaan valmistaa farmaseuttinen koosturnus, joka kå-sittåå aineen kolesteroolin biosynteesin ehkåisemiseksi yhdesså far-maseuttisesti hyvåksyttåvgn kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, jossa mainittu aine on valittu kaavan (I) mukaisista yhdisteistå, jotka 5 måfiriteltiin edelig, ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvistå suoloista, estereistå ja laktoneista.
Keksintoå voidaan kgyttgg sellaisen lååkeaineen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu nisåkkåån kgsittelemiseksi, jonka veren kolesterooliarvo 10 on epåtasapainossa ja joka kåsittåå ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen, joka mååriteltiin edelig tai sen farmaseuttisesti hyvåksyt-tåvån suolan, esterin tai laktonin.
Epåilysten vålttåmiseksi, tåmån keksinnon mukaisilla laktoniyhdisteillg 15 on seuraava kaava (II) HO · O \ / \ // • ·
I I
• o \ / 0 · 20 Η i • · / \ \ X O · (II)
I I
• · ch3 / \ / \ / 25 · · ·
1 I I
• · · / \ / w / w
R · · O
II N
30 Y-A-c/ jossa R, X, A ja Y on mådritelty kuten edellå.
35 Kun keksinndn mukainen yhdiste on kaavan (I) mukainen hydroksi-karbok-syylihappo, yhdiste on happo ja vol siten muodostaa suoloja ja esterei- 10 91960 tå. Nåiden suoloille ja estereille ei aseteta mitåån erityisiå rajoi-tuksia, sillå edellytyksellå, ettå kun niitå kåytetåån terapeuttisesti niiden pitåisi olla "farmaseuttisesti" hyvåksyttåviå, mikå kuten alan ammattihenkilo hyvin tietåå, tarkoittaa ettå niiden aktiivisuus ei saa 5 olla pienempi (tai ei ainakaan liian paljon pienempi) tai ne eivåt saa olla myrkyllisempiå (tai ei ainakaan liian paljon myrkyllisempiå) ver-rattuna vapaisiin happoihin. Kun yhdisteet ovat tarkoitetut ei-tera-peuttiseen kåyttdbn, esimerkiksi kun ne ovat vålituotteita muiden yh-disteiden valmistamiseksi, edes nåmå rajoitukset eivåt påde.
10
Edulliset esimerkit nåistå estereistå ovat: alkyyliesterit, varsinkin C1-C6-alkyyliesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- ja pentyyliesterit; ja aralkyyliesterit, jossa aralkyyliryhmå edullisesti on sellainen kuin aikaisemmin on mååritelty 15 ryhmån X yhteydesså, kuten bentsyyli- ja fenetyyliesterit. Nåistå edullisimmat ovat metyyli-, etyyli- ja bentsyyliesterit.
Esimerkkejå kaavan (I) mukaisista karboksyylihappojen farmakologisesti hyvåksyttåvistå suoloista ovat metallisuolat, aminohapposuolat ja 20 amiinisuolat. Esimerkkejå metallisuoloista ovat: alkaalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-ja magnesium-suolat; ja muut metallisuolat, kuten aluminiumsuolat, rautasuolat, sinkkisuolat, kuparisuolat, nikkelisuolat ja kobolt-tisuolat. Nåistå edullisia ovat alkaalimetallisuolat, maa-alkalimetal-25 lisuolat ja alumiinisuolat, ja edullisimmat ovat natriumsuolat, kaliumsuolat, kalsiumsuolat ja alumiinisuolat. Esimerkkejå aminohapposuolois-ta ovat suolat emåksisten aminohappojen kanssa, kuten arginiini, lysii-ni, histidiini, a,7 -diaminobutyyrihappo ja ornitiini.
30 Esimerkkejå aminosuoloista ovat t-oktyyliamini-, dibentsyyliamini-, .· disykloheksyyliamini-, morfoliini-, D-fenyyliglysiinialkyyliesteri- ja D-glukosamiinisuolat.
Seuraavat keksinnon mukaiset yhdisteet ovat edullisimmat: 35 li 11 91960 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti ja bentsyyli-1-(2-5 metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-imino-iso- ML-2 3 6A-karboks ilaatt i; 1-(2-metyylibutyryyli-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyyli-propyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, 10 varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4- 8 3 -fenyylipropyy1i)oks i-imino is o-ML-2 3 6A-karboks ilaatt i; 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4- furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin 15 natrium-1- (2-metyylibutyryyli) -3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy- lioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti ja bentsyyli-1-(2-metyy-1ibutyryyli)-3,4-dihydro- 6-okso-4-furfuryylioks i-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti; 20 1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2- butenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-me tyy1i -2 -butenyy1i)oks i-iminoiso-ML-2 36A-karboks i- laatti.
25 Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet sisåltåvåt tai voivat sisåltåå usei-ta asymmetrisiå hiiliatomeja, ja nåistå voi olla tuloksena erilaisia isomeerejå. Oksimiosuuden låsnåolon (-N0-A-Y) takia kaikissa keksinnon mukaisissa yhdisteisså on myos svn- ja anti- stereoisomeerit olemassa 30 sekå kaavan (I) mukaiset sekå vapaat hapot sekå niiden suolat ja este-1 rit ja kaavan (II) mukaiset laktoniyhdisteet. Vaikka n&må isomeerit kaikki esitetåån yhdellå ainoalla tasokaavalla, on ymmårrettåvå, ettå tåmå keksinto sisåltåå sekå yksittåiset eristetyt isomeerit ettå niiden seokset.
35 12 91960
Keksinnon mukainen menetelmå on pååasiassa tunnettu siitå, ettå mene-telmå kåsittåå seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan (VI') mukaisen yhdisteen: 5 R50 \ / \
COOH
• OH
10 w \ (VI’) z
I I
15 ' * CH3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · ·
/ \ / w / w R3 * . O
li 20 2' (jossa: Z on kaavan -0-C0-X mukainen ryhmå, jossa X on m&åritelty kuten edellå tai hydroksiryhmå; 25 kun Z on mainitun kaavan -0-C0-X mukainen ryhmå, Z' on happiatomi; kun Z on mainittu hydroksiryhmå, Z' on kaavan -NO-A-Y- mukainen ryhmå, jossa A ja Y on mååritelty kuten edellå; 30 R3 on vetyatomi; ja R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmå)
35 reagoida joko, kun Z on mainittu kaavan -O-CO-X mukainen ryhmå, kaavan H2N0-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinin johdannaisen kanssa (jossa A ja Y
li 13 91960 on mååritelty kuten edellå) tai, kun Z on mainittu hydroksiryhmå, kaa-van X-COOH mukaisen orgaanisen hapon kanssa (jossa X on mååritelty kuten edellå) tai mainitun hapon aktiivisen johdannaisen kanssa, 5 jolloin saadan kaavan (IX) mukainen yhdiste:
RsO
\ / \
• COOH
10 · OH
\ / 0
» I
• · / \ \ X o 15 1 1 (IX) • · CH, / \ / \ / • · ·
1 I I
• · ♦ / \ / w / w
20 R ' * O
ω II
N
/ Y-A-0 25 (jossa A,X,Y,R3 ja R5 on mååritelty kuten edellå) ja (b) poistetaan suoja mainitusta kaavasta (IX); 30 (c) tarvittaessa tehdåån sen laktoonituote happamaksi vapaan hapon tuottamiseksi, ja (d) tarpeen vaatiessa muodostetaan vapaan hapon suola tai esteri.
35 14 91960
Erååsså edullisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukaiset karboksyyli-hapot, sen esterit ja farmakologisesti hyvaksyttåvåt suolat, ja kaavan (II) mukaiset laktoniyhdisteet voidaan valmistaa menetelmållå, joka on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa A: 5
II
91 960 15
Reaktiokaavio A
ΗΟγ^γΟ I I' vaihe Δ1 / (IV)
ΓΗ-^Τ 0 S -- *40 S
3 CH3 XA.CH3 AjyC»3
RiJU ^XÅJ
(III) ^ vaihe A2 Y vaihe &5 kJ r5o γ^γ-ο
X''*''? 1 ,V1 , 1° (VIII
.ΧΑ^οη3 r4o S
r3 JL JL X
„ r3"V^0 vaihe AJ g vaihe Å5 11
oY Y
,Λ, k (VII », k ™ rSi0,3 ΓιΤ'"1 Β3ΑγΑ%Α0
o Y-A-OH
vaihe fab / vaihe ^y T / 16 91 960
^Ov^^-O
XA0 L lix] r^YrCH3 Κ3/γ^Λ0 Υ-Δ-ΟΝ vaihe Δ8
V
H0v^n^° x-^o A, HD \^aihe A9 Γ^ΥτCH3 ^
o ^Sr^An H(L
K N 0 Ν' COOH
y-A-0N O Con χΛ s 111
r'SA,J
r Υ-Δ-ΟΝ 17 91 960
Edellå olevissa kaavolssa: R,X,A ja Y ja kaavan -A-Y mukainen ryhmå on mååritelty kuten edellå; 5 R3 on vetyatomi; R4 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmå; ja R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmå.
10
Edellå olevan reaktiokaavion låhtoaine on kaavan (III) mukainen yhdis-te. Sellainen yhdiste, jossa R on vetyatomi kuvataan, sekå sen yksi-tyiskohtainen valmistus, esimerkiksi US-patentissa nro 3,983,140 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 51992/1981. Sellainen, jossa R 15 on metyyliryhmå kuvataan, sekå sen yksityiskohtainen valmistus, esimerkiksi UK-patenttijulkaisussa nro 2,046,737. Sellainen, misså R on hyd-roksiryhmå, kuvataan, sekå sen yksityiskohtainen valmistus, esimerkiksi US-patentissa nro 4,346,227, nro 4,448,979 ja nro 4,537,859 ja ja-panilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 155995/1982 ja 10572/1983.
20
Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R3,R4 ja R5 jokainen tarkoittaa vetyatomia, sekå sen yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi japanilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 136888/1976 ja 83290/1982; ja sellainen jossa R3 on metyyliryhmå ja R4 ja R5 molemmat tarkoittavat *; 25 vetyatomia, sekå sen yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 139396/1980.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, metyyliryhmå tai hydroksiryhmå; X on 1-metyylipropyyliryhmå; ja R5 on vetyatomi, on sama 30 kuin yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, joka kuvataan edellå. Yh-disteitå, joissa X on joku muu ryhmå kuin 1-metyylipropyyliryhmå, sekå niiden yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi UK-patenttijulkaisussa nro 2,0739,193, Euroopan patenttijulkaisuissa nro 215,665 ja 33538 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 175450/1984.
35 91960 18
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi tai metyyliryhmå; X on 1-metyylipropyyliryhmå; ja R5 on vetyatomi tai hydroksiryhmåå suojaa-va ryhmå kuvataan US-patenttijulkaisuissa nrot 4,361,515, 4,604,472 ja 4,733,003.
5
Kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi tai metyyliryhmå; ja R* ja R5 kumpikin ovat vetyatomeja tai hydroksia suojaavia ryhmiå on kuvattu japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 55443/1983.
10 Vaiheessa Al, kaavan (IV) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (III) mukaisesta låhtoaineesta seuraavalla tavalla: (1) eliminoidaan 2-metyylibutyryyliryhmå kaavan (III) mukaisesta yh-disteestå; ja 15 (2) tarvittaessa, kun R on hydroksiryhmå, suojataan tåmå hydroksiryhmå (R3:n edustaman ryhmån muodostamiseksi).
Reaktio (1) 2-metyylibutyryyliryhmån eliminoimiseksi voidaan suorittaa 20 saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste kontaktiin ei våhemmån kuin kahden alkaalimetallihydroksidin ekvivalentin kanssa (kuten natrium-hydroksidin, kaliumhydroksidin ja/tai litiumhydroksidin). Reaktio suo-ritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei 25 ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: vesi; alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, propanoli tai etyleeniglykoli; eetterit, kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani; ja vesiseokset yhden tai useamman edellå mainitun orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla 30 låmpbtilaalueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen \ keksinnolle. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpdtilassa, joka on alueella n. huoneenlåmpotila - 100°C, edullisesti 60-100°C. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti, riippuen monesta tekijåstå, joista mainittakoon reaktion låmpotila ja reagenksien laatu.
35 Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteis- 91960 19 sa, jotka on mainittu edellå, 3-48 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia, kuitenkin yleenså riittåå.
Useimmissa tapauksissa, tåmå reaktio johtaa samanaikaisesti laktoni-5 osuuden desyklisointiin ja 2-metyylibutyyliryhmån eliminoimiseen, jol-loin muodostuu alkalimetallisuola, jossa metalli on johdettu siitå alkalimetallihydroksidista, jota kåytettiin 2-metyylibutyyliryhmån eliminoimiseksi. Sen mukaisesti on mahdollista kåyttåå tåsså reaktiossa avorenkaista metallikarboksylaattia låhtoaineena kaavan (III) mukaisen 10 laktoniyhdisteen sijasta. Vaikka avorenkaista metallikarboksylaattia, joka on saatu suoraan reaktiosta (1), voidaan kåyttåå sellaisenaan senjålkeiseen reaktioon, olemme huomanneet, ettå parempia saantoja saadaan, jos kåytetåån laktoniyhdistettå.
15 Siksi on yleenså edullista laktonisoida reaktiosta (1) saatu yhdiste. Yleisesti ottaen, tåmå voidaan suorittaa tekemållå reaktiosta (1) saatu reaktioseos happamaksi. Yksityiskohtaisemmin, reaktiosta (1) saatu reaktioseos jååhdytetåån ja epåorgaaninen happo, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo, lisåtåån jååhdytettyyn reaktioseokseen, sen pH-arvon 20 sååtåmiseksi arvoon n. 3. Seos uutetaan sitten veteen sekoittumattoraal-la orgaanisella liuottimella. Kåytetyn liuottimen laatua ei erityisem-min rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vai-kutusta yhdisteisiin ja ettå se on veteen sekoittumaton. Esimerkkejå sopivista liuottimista uuttoa vårten ovat: orgaaniset esterit, kuten 25 etyyliasetaatti; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten dietyylieetteri; ja halogenisoidut hiilivedyt, edulli-seti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Nåistå etyliasetaatti, bentseeni tai metyleenikloridi ovat edulliset. Liuotin tislataan sitten tuloksena saadusta uutteesta avo-30 renkaisen karboksyylihappotuotteen tuottamiseksi.
Nåin saadun avoinrenkaisen karboksyylihappotuotteen laktonisointi voidaan saada saattamalla se suoraan kontaktiin hapon kanssa liuottimen låsnåollessa, ilman siihen kohdistuvaa puhdistusta, tai dehydratisoi-35 malla kuumentaen. Kun laktonisointi suoritetaan saattamalla se kontaktiin hapon kanssa, happo on edullisesti vahva orgaaninen happo, kuten 20 91960 trifluorietikkahappo tai j>-tolueenisulfoonihappo, ja reaktio suorite-taan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai kåytettyihin reagensseihin. Esi-5 merkkejå sopivista liuottimista ovat: orgaanisen hapon esterit, kuten etyyliasetaatti; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella, ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså 10 pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpdtilassa 0-100°C, edullisemmin n. huoneenlåmpotila - 60°C. Reaktiolle vaadittu aika vaihtelee myos laajas-ti, riippuen monesta tekijåstå, joista huomattakoon reaktion låmpdtila ja reagenssien luonne. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa, jotka esitettiin edellå, 30min. - 10 tuntia, 15 edullisemmin 1-5 tuntia, kuitenkin on yleenså riittåvå.
Reaktion mentyå loppuun tuloksena saatu laktonituote voidaan keråtå reaktioseoksesta tavanomaisia keinoin. Erås sopiva talteenottokaavio kåsittåå esimerkiksi; kun veteen sekoittumatonta liuotinta kåytetåån 20 reaktion liuottimena, natriumbikarbonaatti-vesiliuoksen lisååminen 2-metyylibutyyrihapon poispesemiseksi (joka on muodostunut sen reaktion tuloksena, jossa 2-metyylibutyryyliryhmå eliminoidaan) ja happokataly-saattorin lisååminen; sitten seoksen peseminen vedellå ja lopuksi liuottimen poistaminen reaktioseoksesta halutun tuotteen saamiseksi.
25
Toinen vaihtoehtoinen talteenottokaavio, kåytettåesså veteen sekoittu-vaa liuotinta reaktion liuottimena kåsittåå: natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen lisååminen reaktioseoksen neutralisoimiseksi; liuottimen pois-tislaaminen seoksesta; tuloksena saadun jåånnoksen liuottaminen taas 30 veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen; tuloksena saadun liuoksen peseminen vedellå 2-metyylibutyyrihapon poistamiseksi (joka on muodostunut sen reaktion tuloksena, jossa eliminoidaan 2-metyylibutyryyliryhmå) ja happo katalysaattorin lisååminen, ja lopuksi liuottimen tislaaminen reaktioseoksesta.
li 35 91960 21
Vaihtoehtoisesti, kun laktonisointi aiotaan saada dehydraatiolla kuu-mentaen, karboksyylihappotuote kuumennetaan palautuksessa sopivassa liuottimessa, joka esimerkiksi on aromaattinen hiilivety, kuten toluee-ni tai bentseeni, kåyttåmållå Dean-Stark-laitteistoa veden erottamisek-5 si jatkuvasti reaktiosta. Reaktioon vaadittu aika vaihtelee laajasti riippuen monesta tekijåstå, varsinkin reaktiossa kåytetyistå ragens-seista ja reaktion låmpotilasta; yleenså 2-8 tuntia, edullisemmin 3-5 tuntia, riittåå.
10 Kun reaktio on mennyt loppuun, tuloksena saatu laktonituote voidaan keråtå reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Erås sopiva talteenotto-tekniikka kåsittåå esimerkiksi: reaktioseoksen jååhdyttåmisen; natrium-bikarbonaattivesiliuoksen lisååmisen siihen 2-metyylibutyyrihapon pese-minen pois, joka on muodostunut sen reaktion seurauksena, joka eliminoi 15 2-metyylibutyryyliryhmån; ja sitten liuottimen tislaamisen reaktioseoksesta. Nåin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, jos toi-votaan, kåyttåmållå erilaisia tavanomaisia menetelmiå, kuten jålleenki-teytystå, jålleensaostamista tai erilaisia kromatografisia tekniikoita, kuten kolonnikromatografiaa.
20
Tietysti, jos toivottu lopputuote on yhdiste, jossa X-GO- on 2-metyyli-butyryyliryhmå, silloin reaktio (1) voi olla tarpeeton ja voidaan jåt-tåå pois.
25 Reaktio (2) voi myos olla tarpeeton, jos R on metyyliryhmå tai vety-atomi. Se sisåltåå R:n tarkoittaman hydroksiryhmån suojaamisen. Se voidaan suorittaa antamalla sen yhdisteen, joka on saatu reaktion (1) tuloksena 2-metyylibutyyriryhmån eliminoimiseksi yhdisteen kanssa, joka muodostaa hydroksia suojaavan ryhmån. Suojatun hydroksiryhmån muodosta-30 miseen kåytetyn reaktion laatu riippuu tietysti suojaavan ryhmån laa-dusta, kuten on hyvin tunnettua alalla.
Esimerkkejå yhdisteistå suojatun hydroksiryhmån muodostamiseksi ovat: silyyliyhdisteet, kuten trimetyylisiljrylikloridi, dimetyyli-t-butyyli-35 silyylikloridi tai difenyyli-t-butyylisiljrylikloridi; heterosykliset yhdisteet, kuten dihydropyraani, dihydrotiopyraani, dihydrotiofeeni tai 91960 22 4-metoksi-5,6-dihydro(2H)pyraani; ja tyydyttåmåttomåt yhdisteet, kuten etyylivinyylieetteri tai metoksi-l-syklohekseeni.
Kun kåytetåån silyyliyhdistettå reaktio suoritetaan edullisesti or-5 gaanisen emåksen låsnåollessa (kuten trietyyliamiinin, dimetyy- liaminopyridiinin, imidatsolin tai pyridiinin) tai sulfidiyhdisteen (kuten litiumsulfidin (Li2S)). Kun kåytetåån heterosyklistå yhdistettå tai tyydyttåmåtontå yhdistettå, reaktio suoritetaan edullisesti pienen happomååråån låsnåollessa: esiraerkiksi epåorgaanisen hapon, kuten kloo-10 rivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon; toisen epåorgaanisen happaman yhdisteen, kuten fosforioksikloridin; tai orgaanisen hapon, kuten j>-tolueenisulfonihapon, trifluorietikkahapon, pikriinihapon tai bent-seenisulfonihapon. Joka tapauksessa reaktiot suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti 15 rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutus-ta reaktioon tai siinå oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: etterit, kuten terahydrofuraani; nitriilit, kuten asetnitriili; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ja rasvahappoamidit, 20 varsinkin dialkyyliformamidit, kuten dimetyyliformamidi. Myoskin, var-sinkin kun kåytetåån silyyliyhdistettå, orgaanista amiinia, kuten pyri-diiniå tai trietyyliamiinia voidaan kåyttåå liuottimena. Joka tapauksessa reaktio voi tapahtua laajalla låmpfitila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidåmme edul-25 lisena suorittaa reaktio suhteellisen alhaisessa låmpotilassa, esim.
låmpotilassa n. 0°C - huoneenlåmpotila. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella laajasti riippuen monesta tekijåstå, joista mainittakoon reaktiolåmpotila ja reagenssien laatu. Mutta sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa jotka kerrottiin edellå, 30 yleenså n. 30 min. - 8 tunnin aika riittåå.
Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan keråtå reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Tyydyttåvå talteenottotekniikka kåsittåå esimer-kiksi seuraavan: reaktioseokseen lisåtåån vesi; veteen sekoittumaton 35 orgaaninen liuotin lisåtåån halutun tuotteen uuttamiseksi, uute peståån vedellå ja lopulta liuotin tislataan uutteesta halutun tuotteen saami- 91960 23 seksi. Nåin saadut toivotut tuoteet voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten esim. jålleenkiteyttåmisellå, jålleensaostamisella tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografialla. Tåsså vaiheessa haluttu hydroksiryhmå voidaan 5 suojata selektiivisesti valitsemalla sopiva yhdiste, jota kåytetåån suojatun ryhmån muodostamiseksi hydroksiryhmåå vårten.
Vaiheessa A2 valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste kaavan (IV) mu-kaisesta yhdisteestå, jossa R4 on vetyatomi, sisållyttåmållå kaavan ΧΙΟ CO- mukainen ryhmå kaavan (IV) mukaiseen yhdisteeseen. Tåmå prosessi on valinnainen. Siten, kun X on esimerkiksi 1-metyylipropyyliryhmå, kaavan (V) mukainen yhdiste on sama kuin kaavan (III) mukainen yhdiste, paitsi ettå ensin mainitulla on suojaava ryhmå. Tåmå vaihe ei siksi ole olen-nainen prosessi.
15 Tåsså vaiheessa kaavan R40- mukainen ryhmå 1-asemassa korvataan kaavan X-CO- mukaisella ryhmållå, jossa X on joku toinen ryhmå kuin 1-metyyli-propyyliryhmå. Tåmå reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste (jossa R4 on vetyatomi ja jossa R5 ja R7 toivon mukai-20 sesti kumpikin ovat hydroksia suojaavia ryhmiå) kontaktiin orgaanisen hapon kanssa, jonka kaava on X-COOH tai sen happoanhydridin kanssa tai sen jonkun muun reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten happohalidin.
Kun kåytetåån orgaanista happoa, reaktio edullisesti suoritetaan kon-densaattiaineen låsnåollessa, joka esimerkiksi on N,N-disykloheksyyli-. 25 karbodi-imidi, (edullisesti mååråsså 1-3 ekvivalenttia per ekvivalent- tia kaavan (IV) mukaista yhdistettå) ja jos tarpeellista, orgaanisen emåksen låsnåollessa, joka esim. on 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrro-lidiinipyridiini tai 4-hydroksibentsotriatsoli (edullisesti mååråsså 1/10 - 3/10 ekvivalenttia per kaavan (IV) mukaista yhdistettå. Reaktio 30 suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinå kåytettåviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: amiinit, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut 35 alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eette-rit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; rasvahappo-amidit, erityi- 24 91960 sesti dialkyyliformamidit, kuten dimetyyliformamidi; ja dialkyylisul-foksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole keksinnolle kriittinen. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa, 5 joka on alueella huoneenlåmpotila - 60°C. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella paljon riippuen monesta tekijåstå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suroitetaan edellå kuvatuissa edullisissa olosuhteissa n. 5-48 tuntia kuitenkin yleenså riittåå.
10
Kun kåytetåån happoanhydridiå tai happohalidia kåytetty måårå on edul-lisesti 3-5 ekvivalenttia happoanhydridiå tai happohalidia per ekvi-valentti kaavan (IV) mukaista yhdistettå. Tarpeen vaatiessa reaktio voidaan suorittaa orgaanisen emåksen låsnåollessa, joka on esimerkiksi 15 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrrolidiinopyridiini tai 4-hydroksibent-sotriatsoli, edullisesti mååråsså 1/10 - 2/10 ekvivalenttia per ekvivalenttia kaavan (IV) mukaista yhdistettå.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån 20 liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinå kåytettåviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: amiinit, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 25 kloroformi; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnosså. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa n. 0-100°. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella laajasti riippuen monesta tekijåstå, joista huomattakoon reaktion 30 låmpotila ja reagenssien luonne. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa, jotka mååriteltiin edellå, n. 3-25 tuntia yleenså kuitenkin riittåå.
Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan keråtå reaktioseoksesta 35 tavanomaisin keinoin. Erås sopiva talteenottotekniikka kåsittåå esimerkiksi seuraavaa: lisåtåån veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reak-
II
91960 25 tioseokseen halutun yhdisteen uuttamiseksi; uute peståån peråkkåin vesipitoisella happamalla liuoksella ja vedellå; ja lopuksi tislataan liuotin pois uutteesta halutun tuotteen saamiseksi. Haluttu nåin saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarvittaessa tavanomaisin keinoin, 5 joita ovat esimerkiksi jålleenkiteytys, jålleensaostus tai erilaisilla kromatograafisilla tekniikoilla, kuten kolonnikromatografialla.
Vaiheessa A3 valmistetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste kaavan (V) mu-kaisesta yhdisteestå, joka on saatu vaiheessa A2, hapettamalla kaavan 10 (V) mukainen yhdiste. Tåmå reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste kontaktiin hapetusaineen ja liuottimen kanssa. Kåytettåvien hapetusaineiden laatua ei erityisesti rajoiteta tåsså reaktiossa sillå edellytyksellå, ettå ne eivåt håiritse muita kaavan (V) mukaisen yhdisteen molekyyliosia, ja mitå vain yhdistettå jota 15 kåytetåån alalla tåmån tyyppisesså reaktiossa voidaan samalla tavalla kåyttåå tåållå. Esimerkkejå ovat: kromianhydridin ja orgaanisen emåksen vålinen kompleksi (kuten kromianhydridin ja pyridiinin vålinen komplek-si (Collinin reagenssi), pyridiinidikromaatti tai pyridiinikloorikro-maatti) tai kromianhydridin ja rikkihapon vålinen kompleksi (Jonesin 20 reagenssi). Nåistå kromianhydridin ja pyridiinin vålinen kompleksi on edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: 25 halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai kloroform!; ja rasvahappoamidit, erityisesti dialkyyliformamidit, kuten dimetyyli-formamidi, ja dialkyyliasetamidit, kuten dimetyyliasetamidi. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpoti-30 la ei ole keksinnosså kriittinen. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa n. -10...50°C, edullisesti n. 0°C...huoneenlåmpoti-la. Reaktiolle vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti, riippuen monesta tekijåstå, joista huomattakoon reaktion låmpdtila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edellå maini-35 tuissa edullisissa olosuhteissa n. 1-48 tuntia, edullisesti n. 8-16 tuntia, yleenså kuitenkin riittåå.
91960 26
Vaiheessa A4 valmistetaan kaavan (IX) mukainen oksiimijohdannainen saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste kontaktiin kaavan H2NO-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa (jossa A ja Y on mAAri-telty kuten edellA).
5
Kaavan H2NO-A-Y mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen, jota kAytetAAn tAssA reaktiossa voi olla kaupallisesti saatavissa tai se voidaan syn-tetisoida seuraavan menetelmAn mukaan, joka on kuvattu artikkelissa "Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae", Vol. 84, s. 167 (1975) 10 tai julkaisussa "Synthesis", s. 682 (1976). Kaavan H2N0-A-Y mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen voidaan kAyttAA sellaisenaan tai suolansa muodossa epaorgaanisen hapon kanssa kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai typpihapon, edullisimmin kloorivedyn muodossa.
15 TAmå vaihe suoritetaan edullisesti emaksen lAsnaollessa reaktion hel-pottamiseksi. EmAksen laatu ei ole kriittinen sillA edellytyksellA, ettA se ei haittaa reagensseja, ja esimerkkejA ovat tertiAAriset alkyy-liamiinit, kuten trietyyliamiini tai tributyyliamiini; aromaattiset amiinit kuten pyridiini tai lutidiini; etikkahapon alkaalimetal-20 lisuolat, kuten natriumasetaatti tai kaliumasetaatti; ja alkaalimetal-libikarbonaatit tai karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkar-bonaatti. Edullisimmat emakset ovat trietyyliamini, pyridiini ja natriumasetaatti .
. 25 Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen lAsnAollessa. KAytettAvAn liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillA edellytyksellA, ettA sillA ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinA kAytettAviin reagensseihin. EsimerkkejA sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraa-' 30 ni tai dioksaani; ja veden ja jonkun tai useamman naiden orgaanisten liuosten seokset.
Koska kaavan (VI) mukainen yhdiste, jota kAytetAAn tAssA vaiheessa raaka-aineena, sisAltAA diketoniosuuden, kaavan (IX) mukainen yhdiste 35 voidaan selektiivisesti valmistaa kontrolloimalla huolellisesti hydroksyyliamiinijohdannaisen mAArAA, joka on oksiimin muodostava aine. Eri- 91960 27 tyisesti kåyttåmållå 1-1,2 ekvivalenttia hydroksyyliamiinijohdannaista jokaisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohden, kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa selektiivisesti pååaineena. Jos kåytetåån suurempia mååriå hydroksyyliamiinijohdannaista kuin mitå 5 tåsså on suositeltu, niin hydroksyyliamiinijohdannaisen måårån lisåån-tyesså dioksiimi-sivutuotteen måårå pyrkii myos lisååntymåån, mika on ei-toivottavaa.
Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella, ja tåsmållinen reak-10 tiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa -10...100°C, edullisesti 0...50°C. Reak-tioon vaadittu aika voi my6s vaihdella paljon, riippuen monista teki-joistå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu.
Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edellå mainituissa edul-15 lisissa olosuhteissa, 30 min. - 10 tuntia, edullisesti 1-5 tuntia yleenså kuitenkin riittåå.
Reaktion mentyå loppuun toivottu yhdiste voidaan keråtå reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Yksi sopiva talteenottotekniikka kåsittåå 20 esimerkiksi seuraavaa: lisåtåån veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reaktioseokseen, peståån tuloksena saatu seos vedellå ja lopulta tisla-taan pois liuotin halutun yhdisteen saamiseksi. Nåin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, jos tarpeellista, tavanomaisin keinoin, kuten jålleenkiteytyksellå, jålleensaostamisella tai erilai-• 25 silla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografialla.
Vaiheessa A5, joka on vaihtoehtoisen reaktiosarjan alku kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, kaavan (VII) mukainen yhdiste val-mistetaan hapettamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste. Tåmå reaktio si-30 såltåå samat toimenpiteet ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu vaiheessa A3.
Vaiheessa A6 kaavan (VIII) mukainen yhdiste valmistetaan:
35 (1) saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste kontaktiin kaavan H2N0-A-Y
mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, ja jos tarpeellista, 28 91960 (2) eliminoidaan R4-ryhmå, jos se on hydroksia suojaava ryhmå.
Nåinå kaksi reaktiota voidaan suorittaa misså jårjestyksesså vain, eli joko reaktio (1) tai (2) voi olla ensimmåinen, minkå jålkeen seuraa 5 toinen.
Reaktio (1) suoritetaan saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste kon-taktiin kaavan H2N0-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa samoissa olosuhteissa kuin vaiheessa A4.
10
Reaktio (2), jossa RA-ryhmå eliminoidaan, kun se on hydroksia suojaava ryhmå, voidaan suorittaa kåyttåmållå mitå vain alalia tunnettua mene-telmåå, vaikkakin tåsmållinen valittu reaktio riippu hydroksia suojaa-van ryhnmån laadusta. Kun hydroksia suojaava ryhmå on esim. tri-alempi 15 alkyylisilyyliryhmå, di-fenyyli-alempi alkyylisilyyliryhmå tai fenyyli-di-alempi alkyylisilyyliryhmå, jossa jokainen alkyyliryhmå (joka voi olla samanlainen tai erilainen) edullisesti sisåltåå 1-4 hiiliatomia, kuten trimetylisilyyli-, dimetyyli-t-butyylisilyyli- tai difenyyli-t-butyylinsilyyliryhmån, reaktio suoritetaan edullisesti kåsittelemållå 20 yhdistettå yhdisteellå, joka tuottaa fluoridi-ioneja (kuten tetrabutyy-liammoniumfluoridi- tai fluorivetyhappo) tai hapon kanssa, kuten tri-kloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityi-sesti rajoiteta, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista ·, 25 vaikutusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Kun kåytetåån fluoridi-ioneja, voidaan halutessa lisåtå orgaaninen happo (kuten etikkahappo tai propionihappo) reaktion nopeuttamiseksi. Reaktio voi tapahtua laa-30 jalla låmptila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole keksin-*’ nolle kriittinen. Yleenså pidamme sopivana suorittaa reaktio låmpoti- lassa n. -10°C. . .huoneenlåmpotila. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti, riippuen monista tekijbistå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå 35 reaktio suoritetaan edellå mainituissa edullisissa olosuhteissa, n. 2-10 tuntia kuitenkin yleenså riittåå.
Il 29 91960
Vaihtoehtoisesti, kun hydroksia suojaava ryhmå on esim. heterosyklinen ryhmå (kuten 2-tetrahydropyranyyli-, 2-tetrahydrotiopyranyyli-, 2-tet-rahydrotienyyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yy1iryhmåt) tai alkoksi-substituoitu hiilivetyryhmå (kuten 1-etoksietyyli- ja 1-metoksisyklo-5 heksaan-1-yyliryhmåt), tållainen eliminointi voidaan tehdå helpommaksi saattamalla tuloksena saatu yhdiste kontaktiin hapon katalyyttisen måårån kanssa. Ne hapot, joita voidaan kåyttåå reaktiossa ovat edulli-sesti: orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propioni-happo, butyyrihappo, oksaalihappo tai maloniinihappo tai j>-tolueeni-10 sulfonihappo tai epåorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo tai rikkihappo. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnå-ollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista 15 ovat: vesi; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja veden tai yhden tai useamman nåiden orgaanisten liuottimien seokset. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpdti-la-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole keksinndlle kriitti-nen. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpbtilassa n. huo-20 neenlåmpotila - kåytetyn reaktion refluksointilåmpdtila, varsinkin huoneenlåmpotila. Reaktioon vaadittu aika voi mybs vaihdella suuresti, riippuen monista tekijoistå, joista huomattakoon reaktion låmpfitila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edel-lå mainituissa edullisissa olosuhteissa, n. 1-5 tuntia kuitenkin yleen-·; 25 så riittåå.
Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan keråtå rektioseoksesta tavanomaisin keinoin. Yksi sopiva talteenottotekniikka sisåltåå seuraa-vat vaiheet: lisåtåån veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reak-30 tioseokseen, peståån tuloksena saatu seos vedellå; ja lopulta tislataan pois liuotin halutun yhdisteen saamiseksi. Niin saatu toivottu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten jålleenkiteytyksellå, jålleensaostuksella ja erilaisilla kromato-grafiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografialla.
35 91960 30
Vaiheessa A7 kaavan (IX) mukainen yhdiste valmistaan sisållyttåmållå kaavan X-CO- mukainen ryhmå kaavan (VIII) mukaiseen yhdisteeseen. Reak-tio on olennaisesti sama kuin ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteis-sa kuin ne reaktiot, jotka kuvattiin vaiheessa A2.
5
Vaiheessa A2 kaavan (II) mukainen yhdiste valmistetaan eliminoimalla kaavojen R5 ja/tai R7 mukainen/mukaiset ryhmå(t) kun ne ovat hydroksia suojaavia ryhmiå. Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu vaiheessa A6.
10
Vaiheessa A9 valmistetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo, tai sen esteri tai farmakologisesti hyvåksyttåvå suola haluttaessa konvertoi-malla kaavan (II) mukainen yhdiste karboksyylihapon tai esterijohdan-naisen metallisuolaksi, jolloin jokaisessa on desyklisoitu laktooni-15 osuus, kåyttåmållå tavanomaisia reaktioita tåhån tarkoitukseen, kuten hydrolyysiå tai solvolyysiå.
Karboksyylihapon metallisuolan valmistus voidaan suorittaa altistamalla laktoniyhdiste tavanomaiselle hydrolyyttiselle kåsittelylle. Laktoni-20 yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa kontaktiin sopivan emåsyhdisteen kanssa kuten haluttujen metallien, varsinkin alkaali- tai maa-alkaali-metallien, hydroksidin tai karbonaatin, kuten natriumhydroksidin, ka-liumhydroksidin, kalsiumhydroksidin tai natriumkarbamaatin kanssa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedesså tai vesipitoisessa orgaani-• 25 sessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa, vesipitoisessa asetonissa tai vesipitoisessa dioksaanissa halutun yhdisteen saamisek-si. Alkaalimetallihydroksidin tai vastaavan måårå, jota yleenså kåyte-tåån reaktiossa, on yleenså 1-1,5 moolia per moolia kaavan (II) mukais-ta yhdistettå. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tås-30 mållinen kåytetty reaktiolåmpdtila ei ole kriittinen keksinnolle.
Yleenså pidåmme edullisena suorittaa reaktio n. huoneenlåmmosså. Reak-tiolle vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti, riippuen monista tekijoistå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laa-tu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edellå mainituissa 35 edullisissa olosuhteissa, n. 1-5 tuntia kuitenkin yleenså riittåå.
31 91960
Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan keråtå reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Erås sopiva talteenottotekniikka kåsittåå: liuot-timen poistislaamisen reaktioseoksesta alennetussa paineessa; ja sitten jåånnbksen jååhdytyskuivaamisen, halutun yhdisteen saamiseksi. Nåin 5 saatu toivottu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten jålleenkiteytyksellå, jålleensaostuksella ja erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografial-la.
10 Karboksyylihappoesterijohdannaisen valmistus voidaan suorittaa altis -tamalla kaavan (II) mukainen laktoniyhdiste tavanomaiselle solvolyytti-selle kåsittelylle.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa kontaktiin 15 alkoholin, kuten metanolin, etanolin, propanolin tai isopropanolin kanssa happokatalysaattorin låsnåollessa, joka esim. on epåorgaaninen happo, esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo; Lewisin happo, kuten boo-ridifluoridi; tai hapan ioninvaihtohartsi. Reaktio suoritetaan sopivan inerttisen orgaanisen liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen 20 laadulle ei aseteta erityisiå rajoituksia sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni; eetterit, kuten dietyylieetteri; ja halo-genisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilive-; 25 dyt, kuten kloroformi. Nåistå pidåmme edullisena kåyttåå kåytetyn alko holin ylimååråå reagenssina kuten liuottimena. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella, ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio kuumentaen, esim. låmpotila-alueella n. 50°C . . . reaktiovåliaineen 30 kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti, riippuen monista tekijoistå, joista huomattakoon reaktion låmpbtila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edel-lå mainituissa edullisissa olosuhteissa, jotka mååriteltiin edellå, muutama tunti kuitenkin yleenså riittåå.
35 91960 32
Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan keråtå reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Kun esimerkiksi kåytetåån ioninvaihtohartsia katalysaattorina, haluttu yhdiste voidaan saada suodattaraalla reak-tioseos ja sitten poistamalla liuotin suodoksesta; kun taas kåytetåån 5 epåorgaanista happoa tai Lewisin happoa se voidaan saada tislaamalla liuotin neutralisoinnin, sopivalla liuottimella tapahtuvan uuttamisen ja liuottimen tislaamisen jålkeen. Nåin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, joista mainittakoon jålleenkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, 10 kuten kolonnikromatografia.
Lisåksi tuloksena saadusta yhdisteestå voidaan esimerkiksi muodostaa suola tai se voidaan esteroidå tavanomaisin kemiallisin keinoin halut-taessa, jotta se voitaisiin helposti keråtå.
15 Nåmå menetelmåt ovat hyvin tunnettuja ja ne voidaan esimerkiksi kuvata seuraavalla tavalla:
Kaavan (I) mukainen karboksyylihappo voidaan saada sååtåmållå karbok-20 syylihapon metallisuolaliuos pH-arvoon 4 tai våhemmån, edullisesti pH-arvoon 3-4. Kåytettyjen happojen laatu reaktiossa ei ole erityisen kriittinen prosessille sillå edellytyksellå, ettå ne ei haittaa halut-tua yhdistettå ja orgaanista happoa tai mineraalihappoa voidaan kåyt-tåå. Edullisia ovat esimerkiksi trifluorietikkahappo, kloorivetyhappo 25 tai rikkihappo.
Nåin saatu saatu karboksyylihappo voidaan uuttaa, pestå, dehydratisoida tai altistaa jollekin muulle tavanomaiselle toimenpiteelle ennen kuin sitå kåytetåån sen jålkeisesså reaktiossa.
30
Kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon aminosuola voidaan saada saatta-malla amiini kontaktiin edellå saadun karboksyylihapon kanssa vesipi-toisessa liuottimessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutus-35 ta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivis-ta vesipitoisista liuottimista ovat; vesi tai veden ja orgaanisen 91960 33 liuottimen seos, esira. alkoholi (kuten metanoli tai etanoli), eetteri (kuten tetrahydrofuraani) tai nitriili (kuten asetnitriili); vesipitoi-nen asetoni on edullinen. Reaktio suroitetaan edullisesti pH-arvossa 7-8,5. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen 5 reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidamme sopiva-na suorittaa reaktio låmpdtilassa, joka ei ole korkeampi kuin huoneen-låmpotila, varsinkin låmpfitilassa 5-10°C. Reaktio menee noroaalisti keskeytyksettå loppuun. Vaihtoehtoisesti samaa yhdiste voidaan saada esim. liuottamalla karboksyylihapon metallisuola, joka on saatu kuten 10 on edellå kuvattu, vesipitoiseen liuottimeen ja sitten lisååmållå ha-luttu mineraalihapon amiinisuola (esim. vetykloriidi) siihen edellå mainituissa olosuhteissa suolanvaihtoreaktion aikaansaamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon aminohapposuola voidaan saada 15 saattamalla aminohappo kontaktiin aminohapon kanssa vesipitoisessa liuottimessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå se ei haittaa reaktiota tai siihen sisålty-viå reagensseja. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: vesi ja veden ja orgaanisen liuottimen våliset seokset, esim. alkoholi (kuten me-20 tanoli tai etanoli) tai eetteri (kuten tetrahydrofuraani). Reaktio voi tapahtua laajalla låmpdtila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle, Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio kuumentamalla esim. låmpdtilassa n. 50-60°C.
·; 25 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon alkyyliesteri voidaan saada saattamalla edellå saatu karboksyylihappo kontaktiin diatsoalkaanin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti kåyttåmållå diatsoalkaanin eetteriliuosta. Vaihtoehtoisesti esteri voidaan saada saattamalla edellå kuvatulla tavalla saatu karboksyylihapon metalli-30 suola kontaktiin alkyylihalidin kanssa. Molemmat reaktiot suoritetaan edullisesti liuoksessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytykselle, ettå sillå ei ole haitallista vaiku-tusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: rasvahappoamidit, kuten dialkyyliformamidit, 35 kuten dimetyyliformamidi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; sulfoksi-dit, kuten dimetyylisulfoksidi; ja ketonit, kuten asetoni.
34 91960
Kaikki nåmå reaktiot voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tås-mållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinndlle. Yleenså pidåm-me sopivana suorittaa reaktiot n. huoneenlåmmosså, vaikka ne voidaan suorittaa kuumentamalla, toivottaessa, riippuen reaktiosysteemin luon-5 teesta.
Nåin saatu haluttu yhdiste voidaan keråtå, erottaa ja puhdistaa yhdis-tåmållå mitå vain sopivia tavanomaisia tekniikoita, esim. adsorptiolla kåyttåmållå erilaisia kantaja-aineita kuten aktivoitua hiiltå tai sili-10 kageeliå; ioninvaihtokromatografialla; geelisuodatuksella kåyttåmållå Sephadex-kolonnia (tavaramerkki) tai uuttamalla kåyttåmållå orgaanista liuotinta, kuten dietyylieetteriå, etyyliasetaattia tai kloroformia.
Erityisesti isomeerien erottaminen voidaan suorittaa kåyttåmållå ero-15 tus- ja puhdistusmenetelmiå misså vain sopivassa jårjestyksesså ja miten vain yhdistelemållå.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valraistamiselle tarkoitettu vaihtoeh-toinen reitti kaavan (V) mukaisesta yhdisteestå kåsittåå kaavan (V) 20 mukaisen yhdisteen altistamisen peråkkåin epoksidoinnille, diolisoin-nille ja hapetukselle. Nåmå reaktiot kuvataan seuraavassa reaktiokaa-viossa B:
II
91960 35
Reaktiokaavio B
R50 Ύ^γα r5°-^— a V o V° Λ0 k valhe B-1·· - χΑ0 k rVrCH3 rMrCH3 IV) , 0 no rso v^V° vaitie X'^'O k valhe B3 -- AL»]
R3/krvAs°H
°H IXI) r5°'V^v>°
X^O
kvrCH3 0 (VI) 91 960 36
Edellå olevissa kaavoissa R3,R5 ja X on mååritelty kuten edellå.
Vaiheessa Bl kaavan (V) mukainen yhdiste epoksoidaan antamalla sen reagoida orgaanisen perhapon kanssa, edullisesti liuottimen låsnåolies-5 sa kaavan (X) mukaisen epoksiyhdisteen saaraiseksi. Orgaaniset perhapot, joita voidaan kåyttå tåsså reaktiossa, esim. ovat peretikkahappo, per-bentsoehappo, m-klooriperbentsoehappo ja peroksiftaalihappo, edullisesti m-klooriperbentsoehappo. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta 10 sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reakti-oon ja siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuotti-mista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; orgaanisen hapon 15 esterit, kuten etyyliasetaatti. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpoti-la-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksin-nolle. Yleenså pidåmme edullisena suorittaa reaktio låmpotilassa -20...50°C, edullisesti 0°C...huoneenlåmpotila. Reaktiolle vaadittu aika voi myos vaihdella suuresti riippuen monesta tekijåstå, joista huomat-20 takoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edellå kuvatuissa suotuisissa olosuhteissa, n. 1-10 tuntia, edullisesti 3-6 tuntia, yleenså kuitenkin riittåå.
Vaiheessa B2 kaavan (X) mukainen epoksiyhdiste muunnetaan kaavan (X) 25 mukaiseksi dihydroksiyhdisteeksi.
Tåmå konversio voidaan aikaansaada saattamalla kaavan (X) mukainen epoksiyhdiste, joka on saatu edellå mainitulla tavalla, kontaktiinhapon vesipitoisen liuoksen kanssa (esim. 1 % p/p vesipitoista kloorivety-30 happoa tai rikkihappoa) vaiheen Bl mukaisen epoksidointireaktion mentyå loppuun, eriståmåttå sitå reaktioseoksesta. Kaavan (XI) mukainen seos voidaan sitten eriståå reaktioseoksesta saattamalla se kontaktiin nat-riumbikarbonaatin vesipitoisen liuoksen kanssa ja sitten tislaamalla pois liuotin reaktioseoksesta.
li 35 91960 37
Vaihessa B3 kaavan (XI) mukainen dihydroksiyhdiste muunnetaan kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi hapettamalla kaavan (XI) mukainen dihydroksiyhdiste. Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin ne, jotka kuvailtiin edellå vaiheen A3 yhteydesså.
5
Vaihtoehtoisesti ja edullisesti reaktio suoritetaan liuottimen låsnå-ollessa kåyttåmållå hapettavana aineena: aktiivista orgaanista halo-geeniyhdistettå, kuten N-bromiasetamidia, N-kloorisuksiini-imidiå tai N-bromiftaali-imidia; tai muita tavanomaisia hapetusainesysteemejå, 10 kuten dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-imidiå, dimetyylisul-foksidioksalyylikloridia, dimetyylisulfoksidi-trifluorietikka-anhydri-diå tai dimetyylisulfoksidi-pyridiinirikkihapon anhydridiå. Happokata-lysaattoria, kuten fosforihappoa tai trifluorietikkahappoa voidaan kåyttåå kun kåytetåån dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-imi-15 diå; kun taas emåskatalysaattoria kuten tertiååristå alkyyliaminia, esim. trimetyyliamiinia voidaan kåyttåå kun kåytetåån dimetyylisulfok-sidioksalyylikloridia, dimetyyli-sylfoksiditrifluorietikkahapon anhyd-ridiå tai dimetyylisulfoksidi-pyridiini-rikkihappon anhydridiå. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen 20 laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: vesipitoiset orgaaniset liuot-timet, varsinkin vesipitoiset alkoholit (kuten vesipitoinen t-bu-tanoli), vesipitoiset ketonit (kuten vesipitoinen asetoni) ja vesipi-‘. 25 toiset orgaaniset amiinit (kuten vesipitoinen pyridiini) kun kåytetåån aktiivista orgaanista halogeniyhdistettå. Kun kåytetåån dimetyylisul-foksidi-disykloheksyylikarbodi-imidiå-, dimetyylisulfoksidi-oksalyyli-kloridia-, dimetyylisulfoksidi-trifluorietikka-anhydridiå tai dimetyy-lisulfoksidi-pyridiinirikkihapon anhydridiå, sopivia liuottimia ovat: 30 sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; ja halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halo-genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloro-formi. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså kuitenkin edul-35 linen reaktiolåmpotila riippuu kåytetyn hapetusaineen laadusta reak-tiossa. Kun esimerkiksi kåytetåån dimetyylisulfoksidi- oksalyyliklori- 38 91960 dia tai dimetyyli-sulfoksiditrifluorietikka-anhydridiå reaktion låmpo-tila on edullisesti -70...40°C, edullisemmin -50°C... huoneenlåmpotila. Kun kåytetåån muita reagensseja kuin edellå mainitut reaktion låmpotila on edullisesti 0-50°C, edullisenunin 10-30°C. Reaktiolle vaadittu aika 5 voi myos vaihdella laajasti riippuen monesta tekijåstå, joista mainit-takoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edellå kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 min. - 6 tuntia kuitenkin yleenså riittåå.
10 Reaktion mentyå loppuun, haluttu yhdiste voidaan keråtå reaktioseok- sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi erås sopiva talteenottotekniik-kakåsittåå: veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen lisååmisen reaktioseokseen halutun yhdisteen uuttamiseksi; uutteen pesemisen ve-dellå; ja sitten liuottimen poistislaamisen uutteesta halutun yhdisteen 15 saamiseksi. Haluttu yhdiste voidaan siten edelleen puhdistaa, tarvitta-essa tavanomaisin keinoin kuten jålleenkiteytyksellå, jålleensaostuk-sella tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla kuten kolonnikromato-grafialla.
20 Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet vaikuttavat kolesteroolin synteesin inhiboimiseksi, ja alentavat siten veren lipidiarvoja. Niitå voidaan siksi kåyttåå hyvåksi terapiassa, kuten esimerkiksi veren rasvaniukkuu-den hoidossa kåytettåvånå aineena tai valtimonkovetustaudin ennaltaeh-kåisysså.
25 Nåitå yhdisteitå voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi kapsyylien, tablettien, ruiskujen tai mui-den tavanomaisien annostelukeinojen muodossa. Tåmån yhdisteen annostelu riippuu potilaan iåstå, kunnosta ja ruumiinpainosta kuten my6s oireiden 30 luonteesta ja ainutlaatuisuudesta, mutta normaalisti ehdottaisimme 0,5 mg - 500 mg:n påivåannostusta aikuiselle ihmispotilaalle, joka voidaan antaan yhtenå annoksena tai jaetuissa annoksissa, edullisesti jaetuissa annoksissa, esim. 2-4 annoksena påivittåin. Sitå voidaan kuitenkin kåyttåå suuremmissakin måårisså tarvittaessa.
35
II
91960 39
Keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan ja annostellaan edullisesti ta-vanomaisissa farmaseuttisissa formuloinneissa sekoitettuna yhteen tai useampaan tavanomaisiin tåyteaineisiin, kantajiin tai laimentimiin, jotka ovat tunnettuja kåytettåviksi yhdesså yhdisteiden kanssa, joilla 5 on tåmån tyyppinen vaikutus.
Keksintoå kuvataan lisåksi seuraavilla esimerkeillå, jotka kuvaavat tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistamista. Sen jålkeiset valmistusesimerkit kuvaavat useiden keksinnon mukaisten yhdisteiden 10 valmistuksessa kåytettyjen låhtoaineiden valmistusta.
Seuraavissa esimerkeisså yhdiste, johon viitataan nimellå "dioksoyh-diste" on 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236A-laktooni. Tåmån yhdisteen valmistus ja 15 ominaisuudet on kuvattu Euroopan patenttijulkaisun nro 76601 esimerkis-så l(i), jossa siihen viitataan vaihtoehtoisella nimellå 16-t-butyyli-dimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236B-laktooni.
Esimerkki 1(a) 20 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-bentswlioksi-imino-iso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 1) 15 g (28 mM) diokso-yhdistettå liuotettiin 150 mg:aan etanolia ja 4,48 25 g (29 mM) Q-bentsyylihydroksyyliamiinivetykloridia lisåttiin tuloksena saatuun liuokseen. 2,76 g (33,6 mM) vedetontå natriumasetaattia lisåt-tiin sitten pieninå annoksina samalla sekoittaen ja jååhdyttåen jåållå. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 2 tunnin ajan, jonka jålkeen siihen lisåttiin vettå ja sitå uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pes-30 tiin vedellå ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 18,6 g jåånnostå. Koko tåmå jåånnos puhdistettiin lohkaisemalla silika-geeli leimahduskromatografian avulla (kåyttåmållå dietyylieetterin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 3:2 eluenttina), jolloin saatiin 11 35 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
91960 40 2,74 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro- 6 -okso-4-bentsyylioks i -iminoiso-ML-2 36A-laktonia (saatu kuten on kuvattu edellå) liuotettiin sitten 28 ml:aan fluorivetyhappo/aset-nitriili-liuokseen (liuos joka kåsittåå 5 ml 50 % p/v vesipitoista 5 fluorivetyhappoliuosta liuotettuna 95 ml:aan asetnitriiliå), ja tulok-sena saatua liuosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa yhden tunnin ajan. Tåmån jålkeen reaktioseos jååhdytettiin jåållå ja neutralisoitiin sitten lisååmållå natriumbikarbonaatin kyllåstettyå vesiliuosta. Liuotin tislattiin sitten alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jåånnos 10 uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellå ja kuivattiin vedet-tomån natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jåånnos puhdistettiin silikagee-li-liekityskromatografialla (kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 4:1 eluenttina), jolloin saatiin 1,46 15 g otsikkoyhdistettå vårittomån vaahdon muodossa.
Ydinmagnettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7.36 (5H); 20 6.54 (IH, kaksoispiikki); 5,47 (IH, yksi ainoa piikki); 5,20 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (IH, moninkertainen piikki); 4.37 (IH, yksi ainoa levea piikki); 25 3,17 (IH, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) v max c“·1: 3450, 1725, 1660.
30
Natrium-1- (2-metwlibutyryvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-bentsvvli- oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Esimerkki Kb) 41 91960 525 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 1(a)) liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja sitten 10 ml (1 ekvivalentti) 0,1 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisåttiin siihen. Tuloksena saa-10 tua seosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 2 tunnin ajan. Tåmån jål-keen etanoli poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla alennetussa pai-neessa ja tuloksena saatu jåånnos kylmåkuivattiin, jotta saataisiin 530 mg otsikkoyhdistettå vaaleanruskean hygroskooppisen pulverin muodossa.
15 Esimerkki Kc~)
Bentswli -1- (2-metwlibutvrvvlil -3. 4-dihvdro-6-okso-4-bentswli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 20 280 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyliok- si-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 1(b)) liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten 120 mg (1,4 ekvivalenttia) bentsyylibromidia lisåttiin tuloksena saatuun liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 5 tunnin ajan.
·; 25 Tåmån jålkeen vesi lisåttiin reaktioseokseen, joka sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellå ja kuivattiin sitten vedettomån natriumsulfaatin avulla, jonka jålkeen liuotin poistettiin uutteesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jåånnos puhdistet-tiin silikageeli-liekityskromatografialla (kåyttåmållå etjryliasetaatin 30 ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 15:85 eluenttina), jol-loin saatiin 340 mg otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena viskoottisena materiaalina.
91960 42
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,35 (10H); 6,53 (IH, kaksoispiikki); 5 5,50 (IH, yksi ainoa piikki); 5,20 (2H, kaksoispiikki); 5.15 (2H, yksi ainoa piikki) 4,26 (IH, moninkertainen piikki); 3,79 (IH, moninkertainen piikki); 10 3,18 (IH, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) v max cm-1: 3450, 1730, 1660, 1575.
15
Esimerkki 2(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-(4-metoksi-bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 6) 20
Samantapainen menettely kuin esimerkissa 1(a) toistettiin paitsi, ettå 5,3 g (lOmM) diokso-yhdistettå ja 1,9 g (10 mM) O-(4-metoksibentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 1,76 g otsik-koyhdistettå vaaleankeltaisena viskoottisena materiaalina.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,31 (2H); 6,91 (2H); 30 6,55 (IH, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,13 (IH, nelinkertainen piikki); 4,63 (IH, moninkertainen piikki); 4,38 (IH, moninkertainen piikki); 35 3,81 (3H, yksi ainoa piikki); 3.16 (IH, moninkertainen piikki); 43 91960
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) v max cm‘1: 3450, 1725, 1655.
5 Esimerkki 2(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli)3.4-dihvdro-6-okso-4-^-metoksibentswliloksi-iminoiso-ML^SSA-karboksilaatti 10 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 180 mg l-(2-metyy1ibutyryy1i)-3,4-dihydro-6-oksi-4-(4-metoksibentsyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 2(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 180 mg otsikkoyhdistettå vaalean purppurin vårisenå pulverina.
15
Esimerkki 3(a) 1-(2-metvvlibutvrvvli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-(4-fluori-bentsvvli1oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 129) 20
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 180 mg (1 mM) 0-(4-fluoribentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettå vårittomån vaahdon muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,0-7,3 (4H); 6,52 (IH, kaksoispiikki); 30 5,46 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,15 (2H, nelinkertainen piikki); 4,63 (IH, moninkertainen piikki); 4,38 (IH, moninkertainen piikki); 3,14 (IH, moninkertainen piikki); 35
Natrium-1 - ^-metwlibutyryvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (4-fluoribentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Esimerkki 3(b) 44 91960
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettlin paitsi, ettå 60 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-fluoribentsyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 3(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 57 mg otsikkoyhdistettå vaaleanrus-10 keana pulverina.
Esimerkki 4(a) 1- (2-metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-nitrobentswli) -15 oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 15)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 210 mg (1 ιηΜ) 0-(4-nitrobentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 115 mg otsik-20 koyhdistettå vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,3-8,4 (4H); _ 25 6,58 (IH, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,30 (2H, yksi ainoa piikki); 4,64 (IH, moninkertainen piikki); 4,38 (IH, moninkertainen piikki); 30 3,18 (IH, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) t/max cm·1: 3400, 1725, 1650, 1530.
35
Watrium-1 - (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-nitro- bentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Esimerkki 4(b) 45 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 80 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-nitrobentsyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 4(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 80 mg otsikkoyhdistettå vaaleanpunai-10 sena pulverina.
Esimerkki 5(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-trifluori-15 metwlibentswli)oksoiminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 119)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 230 mg (1 mM) 0-(3-trifluoribentsyy-li)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 410 mg 20 otsikkoyhdistettå vårittomånå vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,5-7,7 (4H); \ 25 6,51 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,24 (2H, yksi ainoa piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 30 3,14 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1725, 1660.
35
Natrium-1-(2-metvvlibutvrvvlil-3.4-dihvdro-6-okso-4- (3- trifluorimetvvlibentsvvlDoksi- imino iso-ML-23 6A-karboks ilaatti 5
Esimerkki 5(bl 46 91960
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 240 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-trifluorimetyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 5(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 240 mg otsikkoyhdistettå 10 vårittomånå pulverina.
Esimerkki 6(al 1- (2-metwlibutvrwlil - 3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksimetwli-15 bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktooni (vhdiste nro 111
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 5,3 g (lo mM) diokso-yhdistettå ja 1,9 g (10 mM) 0-(2-hydroksimetyyli-bentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 3,7 20 g otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,4 (4H, moninkertainen piikki); 25 6,48 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,31 (2H, yksi ainoa piikki); 4,76 (2H, yksi ainoa piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 30 4,38 (1H, moninkertainen piikki); ·' 3,12 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) vmax cn'1: 35 3500, 1720, 1665.
Natrium-l-(2-metwlibutvrwli)-3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksimetvvlibentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 47 91960
Esimerkki 6(b) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissa 1(b) toistettiin paitsi, etta 1,0 g 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-hydroksimetyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissa 6(a)) kaytettiin, jolloin saatiin 980 mg otsikkoyhdistetta 10 vårittomåna pulverina.
Esimerkki 7(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-hvdroksi-15 bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 5)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, etta 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettå ja 535 mg (3 mM) 0-(3-hydroksibentsyy-li)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 430 mg 20 otsikkoyhdistetta vaaleanpunaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,8-7,3 (4H); ): 25 6,55 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,17 (2H, nelinkertainen piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 30 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) vaax cm"1: 3650, 3400, 1720, 1660, 1610.
35
Esimerkki 8(al 48 91960 1- (2-metwlibutvrwli) -3 .A-dihvdro-å-okso-A-fenvylioksi-imino-iso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 161 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissa 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 145 mg (1 mM) 0-(3-fenyylihydroksyy-li-amiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 420 mg otsikkoyhdis-tettå vårittomånå vaahtona.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,1-7,4 (5H); 6,70 (1H, kaksoispiikki); 15 5,52 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,30 (1H, moninkertainen piikki); 3,40 (1H, moninkertainen piikki); 20 Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm_1: 3400, 1725, 1660, 1600.
Esimerkki 8(b1 25
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-fenwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissa 1(b) toistettiin paitsi, etta 30 220 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-fenyylioksi- • iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissa 8(a)) kaytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettå vårittomånå pulve-rina.
Esimerkki 9(al 49 91960 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dlhvdro-6-okso-4- (3-fenwliproDwlil -oksi-5 iminoiso-ML-236A-laktoni fvhdiste nro 18)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 190 mg (1 mM) 0-(3-fenyylipropyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 480 mg otsik-10 koyhdistettå vaaleankeltaisena, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7,25 (5H); 15 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveå piikki); 4,20 (1H, moninkertainen piikki); 20 3,08 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1730, 1660.
·; 25
Esimerkki 9(b1
Natrium-1- (2-metwlibutvrwlil - 3.4-dihvdro-6-okso-4-(S-fenwliproPwliloksi - iminoiso-ML- 236A-karboksilaatti 30
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 160 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 9(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 165 mg otsikkoyhdistettå vårittdmånå 35 pulverina.
1- (2 -metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (3-pvridwli- metwli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 37)
Esimerkki 10(a) 50 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 1,1 g (2 mM) diokso-yhdistettå, 400 mg (2 mM) 0-(3-pikolyyli)hydroksyy-liamiinidivetykloridia ja 500 mg (6 mM) vedetontå natriumasetaattia kdytettiin, jolloin saatlln 680 mg otsikkoyhdistetta vaaleankeltaisena, 10 vlskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonansslspektrl (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 8,62 (2H); 15 7,72 (1H); 7,31 (1H); 6,50 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,21 (2H, yksi ainoa piikki); 20 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max c“_1: 25 3500, 1725, 1660,1620.
Esimerkki 10(b) 91560 51
Natrium-l-^-metvvlibutvrwlD-l^-dihvdro-å-okso^- (3-pvridwlimetwll)oksi-lminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 420 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-pyridyylimetyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 10(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 430 mg otsikkoyhdistettå vaalean-10 punaisena pulverina.
Esimerkki Ufa) 1- (2-metwlibutvrwli') - 3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwlioksi-15 iminoiso-ML-236A-laktoni fvhdiste nro 39)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettå, 450 mg (3 mM) O-furfuryylihydroksyyli-amiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 1,42 g otsikkoyhdistettå 20 vaaleanruskeana, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,43 (1H); 1: 25 6,41 (2H) ; 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 30 4,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,61 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/æajc Cl”'1: 35 3450, 1725, 1650.
Esimerkki Ilfbl 52 91960
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurvvli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 450 mg 1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksii-minoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 11(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 450 mg otsikkoyhdistettå vaaleanruskeana 10 pulverina.
Esimerkki lKcl
Bentswli-1- (2-metwlibutvrwli-) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-15 oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(c) toistettiin paitsi, ettå 550 mg natriuml-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryyliok-siiminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 11(b)) 20 ja 240 mg bentsyylibromidia kåytettiin, jolloin saatiin 590 mg otsikkoyhdistettå vaaleanruskeana, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 25 7,45 (IH); 6,42 (2H); 7,35 (5H); 6,54 (IH, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 30 5,20 (2H, yksi ainoa piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,28 (IH, moninkertainen piikki); 3,75 (IH, moninkertainen piikki); 3,45 (IH, moninkertainen piikki); li 35 91960 53
Infrapuna-absorptiospektri (nestemåinen) i/max cnrl: 3450, 1730, 1660.
5 Esimerkki 11(d)
Etwli-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 10 320 mg natrium-l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy- lioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimer-kisså 11(b) liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja 200 mg etyyli-jodidia lisåttiin tuloksena saatuun liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 6 tunnin ajan. Tåmån jålkeen vettå lisåt-15 tiin tuloksena saatuun reaktloseokseen, jonka jålkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Nåin saatu uute pestiin vedellå ja kuivattiin vedet* tdmån natriumsulfaatin avulla, jonka jålkeen liuotin poistettiin uut-teesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jåånnos puh-distettiin silikageeli-liekityskromatografialla kåyttåmållå etjryli-20 asetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 310 mg otsikkoyhdistettå vårittomånå viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: ;· 25 7,43 (IH); 6,42 (IH); 6,38 (IH); 6,52 (IH, kaksoispiikki); 30 5,50 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,27 (IH, moninkertainen piikki); 4,17 (2H, nelinkertainen piikki); 3,83 (IH, moninkertainen piikki); 35 3,14 (IH, moninkertainen piikki); 54 91960
Infrapuna-absorptiospektri (neste) umax cn,"1: 3500, 1720, 1660.
5 Esimerkki 11(e) 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karbokswllhappo i a didyklohekswllamllnisuola 10 280 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryyli- oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on esitetty esimer-kisså 11(B)) liuotettiin 5 ml:aan vettå ja riittåvåsti 10-prosenttista p/v vesipitoista rikkihappoa lisåttiin tuloksena saatuun liuokseen liuoksen tekemiseksi happamaksi. Liuos uutettiin sitten etyyliasetaa-15 tilla. Saatu uute pestiin kyllåtetyllå vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettlin sitten uutteesta tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saattin 243 mg (0,46 mM) 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksyylihappoa viskoottisena ainee-20 na.
Kaikki tåmå 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksyylihappo liuotettiin vålittdmåsti 1 ml:aan etyyliasetaattia ja 83 mg (0,46 mM) disykloheksyyliamiinia lisåttiin • 25 tuloksena saatuun liuokseen, jonka jålkeen liuotin poistettin tislaa malla alennetussa paineessa. Dietyylieetteriå lisåttiin tuloksena saatuun jåånnokseen kiteiden saostamiseksi, jotka suodatettiin pois ja pestiin vielå dietyylieetterillå. Tuloksena saadut kiteet jålleenki-teytettiin heksaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 230 mg 30 otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisina prismoina, joiden hajoamispiste oli .! 145-146°C.
Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu kaavalle CiloH62N2Og: C, 67,20 %; H, 8,74 %; N, 3,92 %.
ti 91 960 55
Loydetty: C, 66,89%; Η, 8,71 %; Ν, 3,92%.
Esimerkki 12(a) 5 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-tetrahvdro- furwlimetvYli)oksi-iniinoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 45)
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paltsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 155 mg (1 mM) 0-(2-tetrahydrofuryy-10 limetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatlin 410 mg otsikkoyhdistetta vårittomånå, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 15 6,52 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveå piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 4,20 (2H, moninkertainen piikki); 20 3,80 (2H, moninkertainen piikki); 3,18 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max c“_1: i 25 3450, 1730, 1660.
Esimerkki 12(b)
Natrium-1- (2-metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-30 (2-tetrahvdrofurwlimetwli) -oksi - iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 210 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-tetrahydrofuryy-limetyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esi-35 merkisså 12(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 215 mg otsikkoyhdistetta vårittdmånå pulverina.
1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-tetrahvdro-
Dvranwlimetvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 47),
Esimerkki 13(a) 56 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, etta 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 170 mg (1 mM) 0-(2-tetrahydropy-ranyylimetyyli)hydroksyyliamilnivetykloridia kåytettiin, jolloln saa-tiin 380 mg otsikkoyhdistettå vårittdmånå, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,52 (1H, kaksoispilkki); 5,48 (IH, yksi alnoa leveå piikki); 15 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,0-4,2 (3H, moninkertainen piikki); 3,65 (1H, moninkertainen piikki); 3,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,20 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/max cm'1: 3450, 1730, 1660.
1 25 Esimerkki 13(b)
Natrium-l-(2-metwl·ibutvrwl·i)-34-dihvdro-6-okso-4-(2-tetra-hvdropvranvvlimetwli)-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå ^ 200 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-tetrahydropy- ranyylimetyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 13(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 200 mg otsikkoyhdistettå vårittomanå pulverina.
35 1- (2-metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-svklohekswli- metwli')oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 60)
Esimerkki 14(a) 57 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistetciin paitsl, ettå 3,2 g (6 mM) diokso-yhdistettå ja 1.0 mg (6 mM) 0-(2-sykloheksyylime-tyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiln 2,8 g otsikkoyhdistettå vårittomånå, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 15 4,60 (1H, moninkertainen piikki); 4,29 (1H, moninkertainen piikki); 4,00 (2H, moninkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki); 20 Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1725, 1660.
Esimerkki 14(b) \ 25
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-svklohekswlimetvvlioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, etta 30 1,4 g l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-sykloheksyylimetyy- lioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 14(a)) kåytettiin, jolloin saatiln 1,45 g otsikkoyhdistettå vårittbmånå pulverina.
35 1- ^-metwlibutvrwlil -3.4-dihvdro-6-okso-4- (sis-4-hvdroksisvklo- heksvvlimetwli)oksi-iniinoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 61)
Esimerkki 15(al 58 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettå ja 550 mg (3 mM) 0-(sis-4-hvdrokslsvklo-heksyylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saa-tiin 1,32 g otsikkoyhdistettå vårittomånå, viskoottisena alneena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 6,53 (IH, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 15 4,64 (IH, moninkertainen piikki); 4,39 (IH, moninkertainen piikki); 4,07 (2H, kaksoispiikki); 4,03 (IH, moninkertainen piikki); 3,16 (IH, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) t/max cm*1: 3450, 1725, 1665.
1 25 Esimerkki 15(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) - 3.4-dihvdro-6-okso-4-(sis-4-hydroksisyklohekswlimetwliloksi- iminoiso-ML- 2 36A-karboks ilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 320 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(sis-4-hydroksisyk-loheksyylimetyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 15(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 330 mg otsikkoyhdistettå vårittomånå pulverina.
II
35
Esimerkki 15(01 91 960 59
Bentswli-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (sis-4-hvdroksisvklohekswlimetwli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissa 1(c) toistettiin paitsi, ettå 200 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(sis-4-hyd-roksisykloheksyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 15(b)) ja 82 mg bentsyylibromidia kåytet-10 tiin, jolloin saatiin 210 mg otsikkoyhdistettå vaalean keltaisena, viskoottisena aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 15 7,35 (5H); 6,52 (IH, kaksoispiikki); 5,51 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,15 (2H, yksi ainoa piikki); 4,28 (IH, moninkertainen piikki); 20 4,03 (3H, moninkertainen piikki); 3,80 (IH, moninkertainen piikki); 3,13 (IH, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) umax cn1'1: 25 3500, 1730, 1660.
1- (2-metwlibutvrwl:n -3.4-dihvdro-6-okso-4- (1.3-dioksaani-5-wli- metwli')oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 541 60 91960
Esimerkki 16(a) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 170 mg (1 mM) 0-(1,3-dioksaani-5-yylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 380 mg otsikkoyhdistettå vårittomånå, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,50 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 15 4,85 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 4,25 (2H, kaksoispiikki); 4,02 (2H, moninkertainen piikki); 20 3,75 (2H, moninkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max CB’'1: 25 3450, 1725, 1660.
Esimerkki 16(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4-30 (1.3-dioksaani-5-vvlimetwli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå 220 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(1,3-dioksaani-5-yylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esi-35 merkisså 16(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistetta vårittomånå pulverina.
n 1- ^-metwlibutyryvlil -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-metwli-2- butenwli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 64)
Esimerkki 17(al 61 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 1,1 g (2 mM) diokso-yhdistettå ja 170 mg (1 mM) 0-O-etyyli^-butenyy-li)-hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 780 mg otsikkoyhdistettå vårittomånå, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 15 5,43 (1H, kolminkertainen piikki); 4,68 (2H, kaksoispiikki); 4,64 (2H, moninkertainen piikki); 4,38 (2H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/max cm·1; 3450, 1725, 1660.
.: 25 Esimerkki 17 CM
Natriurn-1 - (2-metwlibutvrwli) - 3.4-dihvdro-6-okso-4-(3-metYvli-2-butenwli1 )oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, etta 280 mg l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-bu-tenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimer-kissa 17(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 290 mg otsikkoyhdistettå vå-rittomånå pulverina.
35
Esimerkki 18(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (4-hvdroksi-3- metwli-2-butenvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 65) 62 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paltsl, etta 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 160 mg (1 mM) 0-(A-hydroksi-S-metyy-li^-butenyyli) -hydroksyyliaraiinivetykloridia kaytettiin, jolloin saa-tiin 410 mg otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,71 (1H, kolminkertainen piikki); 15 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 4,76 (2H, kaksoispiikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveå piikki); 4,08 (2H, yksi ainoa piikki); 20 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/nax α""1: 3550, 1730, 1660.
25
Esimerkki 18(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (^-hvdroksi-3-metwli- 2-butenwli) )oksi- iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, etta 200 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-hydroksi-3-metyy-li-2-butenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkisså 18(a)) kåytettiin, jolloin saatiin 210 mg otsikkoyhdistettå 35 hygroskooppisena pulverina.
h
Esimerkki 19(al 63 91960 1- ('2-metvvlibutvrwlil - 3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksi- 2- fenwlietvvli)oksi-iniinoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 22) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettå ja 190 mg (1 mM) 0-(2-hydroksi-2-fenyy-lietyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatiin 280 mg otsikkoyhdistettå vaaleankeltaisena, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7,40 (5H); 6,52 (1H, kaksoispiikki); 15 5,49 (1H, yksi ainoa levefi piikki); 5,09 (1H, moninkertainen piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveå piikki); 4,29 (1H, yksi ainoa piikki); 20 3,20 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max c“'1: 3500, 1725, 1660.
. . 25
Esimerkki 20^1 1- (2-metvvlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (1-naftvvli- metwli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 34) 64 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettA 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettA ja 210 mg (1 mM) 0-(1-naftyylimetyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia kAytettiin, jolloin saatiin 430 mg otsik-koyhdistetta vaaleanruskeana vaahtona.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 7,4-8,1 (7H); 6,58 (1H, kaksoispiikki); 15 5,66 (2H, nelinkertainen piikki); 5,45 (IH, yksi ainoa leveA piikki); 4,62 (1H, moninkertainen piikki); 4,37 (1H, moninkertainen piikki); 3,12 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) cnrl: 3450, 1720, 1660, 1590.
25 Esimerkki 21^1 1-(2 -metwlibutvrwli) - 3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-metwli-bentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 123) 30 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettA • 3,30 g (6,2 mM) diokso-yhdistetta ja 1,18 g (6,8 mM) 0-(4-metyylibetn- syyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kAytettiin, jolloin saatiin 1,0 g otsikkoyhdistettå vårittomånå vaahtona.
35 91960 65
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,28 (2H, kaksoispiikki); 7,17 (2H, kaksoispiikki); 5 6,54 (IH, kaksoispiikki); 5,47 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,16 (2H, nelinkertainen piikki); 4,65 (IH, moninkertainen piikki); 4,39 (IH, moninkertainen piikki); 10 3,16 (IH, moninkertainen piikki); 2,35 (3H, yki ainoa piikki);
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C3A1O7N: 15 C, 68,99 %; H, 7,66 %; N, 2,60 %.
Loydetty C, 68,67 %; H, 7,59 %; N, 2,56 %.
Esimerkki 22(a) 20 1- (2 -metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2.5-dimetwli- bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 124) 1,1 g (2,6 mM) l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236A-laktonia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkisså 6 US-patentissa • 25 nro 4 361 515) liuotettiin 10 ml:aan etanolia, ja 516 mg (2,7 mM) 0- (2,5-dimetyylibentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia lisåttiin tulok-sena saatuun liuokseen. 320 mg (3,9 mM) vedetontå natriumasetaattia lisåttiin sitten seokseen, samalla kun jååhdytettiin jåållå låmpotilas-sa -20°C, ja seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan. Tåmån jålkeen vettå 30 lisåttiin reaktioseokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin sitten vedellå ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avul-la, jonka jålkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa painees-sa, jolloin saatiin 1,46 g jåånnostå. Jåånnos puhdistettiin hajoitta-malla osiin kåyttåmållå silikageeli-liekityskromatografiaa (kåyttåmållå 35 etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 2:1 66 91960 eluenttina), jolloin saatiin 450 mg otsikkoyhdistettå vårittomån vaah-don muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 5 7,0-7,2 (3H); 6,55 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,20 (2H, nelinkertainen piikki); 10 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki); 2,33 (6H, yksi ainoa piikki).
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C32H4307N: C, 69,42 %; H, 7,83 %; N, 2,53 %.
Loydetty C, 69,21 %; H, 7,79 %; N, 2,37 %.
20 Esimerkki 23(a) 1-(2-metyylibutvryyli)- 3.4-dihydro-6-okso-4-f 2 -(1-hvdroksi-l-metwlietwlilbentsvvli 1 oksi - iminoiso-ML- 236A- laktoni (vhdiste nro 1251 25
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 22(a) toistettiin paitsi, ettå.
1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettå ja 517 mg (2,4 mM) 0-[2-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)bentsyyli]hydroksyyliamiinivetyklo-ridia kåytettiin, jolloin saatiin 640 mg otsikkoyhdistettå vårittdmånå 30 vaahtona.
li 91960 67
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 7,25-7,45 (4H); 6,50 (IH, kaksoispiikki); 5 5,63 (IH, moninkertainen piikki); 5,48 (2H, nelinkertainen piikki); 4.63 (IH, moninkertainen piikki); 4.37 (IH, moninkertainen piikki); 3,15 (IH, moninkertainen piikki); 10 1,67 (3H, yksi ainoa piikki) 1,65 (3H, yksi ainoa piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C33H4508N: 15 C, 67,90 %; H, 7,77 %; N, 2,40 %.
Loydetty C, 69,59 %; H, 7,52 %; N, 2,16 %.
Esimerkki 24fa~) 20 1- ^-metwlibutyryvli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-etoksibentswli) - oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 1261
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 22(a) toistettiin paitsi, ettå 1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettå ja 490 mg (2,4 mM) 0-. 25 (2-etoksibentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kaytettiin, jolloin saatiin 560 mg otsikkoyhdistetta vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 6,8-7,4 (4H); 30 6,56 (IH, kaksoispiikki); ‘ 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,30 (2H, yksi ainoa piikki); 4.64 (IH, moninkertainen piikki); 4.38 (IH, moninkertainen piikki); 35 4,07 (4H, nelinkertainen piikki); 3,20 (IH, yksi ainoa piikki).
91960 68
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C32H4308N: C, 67,47 %; H, 7,61 %; N, 2,46 %.
Loydetty C, 69,21 %; H, 7,50 %; N, 2,27 %.
5
Esimerkki 25(a) 1- (2-metwlibutyryvli) -3.4-dlhvdro-6-okso-4- (4-butoksibentswli) -oksi-iminoiso-ML^SåA-laktoni (vhdiste nro 1271 10
Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(a) toistettiin paitsi, ettå 4,0 g (7,5 mM) diokso-yhdistettå ja 1,74 g (7,5 mM) 0-(4-butoksibent-syyli)hydroksyyliamiinivetykloridia kåytettiin, jolloin saatlin 2,4 g otsikkoyhdistettå vårittomånå vaahtona.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,31 (2H, kaksoispiikki); 6,90 (2H, kaksoispiikki); 20 6,55 (2H, kaksoispiikki); 5,47 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (IH, moninkertainen piikki); 4,38 (IH, moninkertainen piikki); .. 25 3,96 (2H, kolminkertainen piikki); 3,14 (IH, moninkertainen piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle 034Η4708Ν: 30 C, 68,32 %; H, 7,93 %; N, 2,34 %.
Loydetty C, 69,10 %; H, 7,91 %; N, 2,36 %.
1- (2-metwlibutvrwli') - 3.4-dihvdro-6-okso-4- (5-isoksatsolwli- metvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 128)
Esimerkki 26(a) 69 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissd 22(a) toistettiin paitsi, ett£ 1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettå ja 360 mg (2,4 mM) 0-(5-isoksatsolyylimetyyll)hydroksyyliamiinivetykloridia kAytettiin, jonka jålkeen reaktlotuote puhdistettiin lohkaisemalla kayttåmalla 10 Lobar-kolonnia (LiChroprep RP-18 koko B, liuotin: asetnitriilin ja veden seos tilavuussuhteessa 6:4), jolloin saatlin 640 mg otsikkoyhdis-tettå vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 15 8,24 (1H, kaksoispiikki); 6.48 (1H, kaksoispiikki); 6,32 (1H, kaksoispiikki); 5.48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 20 5,28 (2H, yksi ainoa piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki).
· 25 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C27H36N208: C, 62,78 %; H, 7,02 %; N, 5,42 %.
Ldydetty C, 62,50 %; H, 7,06 %; N, 5,11 %.
30
Esimerkki 27(a) 1- ('2-metwlibutvrwli') -3 - 4-dihvdro-6-okso-4- (2-morfoliinoetwli) - oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (vhdiste nro 122) 70 91960 5
Samantapainen menetelmå kuin esimerkisså 1(a) paltsi, ettå 2,65 g (4,96 mM) diokso-yhdistettå ja 1,3 g (5,9 mM) 0-(2-morfoliinoetyyli)hydrok-syyliamiinidivetykloridia annettiin reagoida toistensa kanssa, jonka jålkeen reaktiotuote puhdistettiin lohkaisemalla silikageeli-liekitys-10 kromatografialla (kåyttåmållå etyyliasetaatin ja etanolin vålistå seos-ta tilavuussuhteessa 3:1 eluenttina), jolloin saatiin 1,06 g otsikkoyh-distettå vårittomån vaahdon muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 15 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,3-4,5 (3H, moninkertainen piikki); 20 3,74 (4H, moninkertainen piikki); 3,13 (1H, moninkertainen piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C29Hz,«08N2: 25 C, 63,48 %; H, 8,08 %; N, 5,11 %.
Loydetty C, 63,22 %; H, 7,97 %; N, 5,05 %.
Esimerkit 21(M - 27(b) 30 Samantapainen menettely kuin esimerkisså 1(b) toistettiin paitsi, ettå ·* jokaisessa tapauksessa yhtå esimerkkien 21(a) - 27(a) laktoniyhdistettå kåytettiin yhdesså ekvivalentissa vesipitoisessa 0,1N natriumhydroksi-diliuoksessa, joka oli liuotettu etanoliin, jolloin saatiin vastaavat natriumkarboksylaatit, jotka on kuvattu seuraavassa: 35
Esimerkki 21(1)1 71 91960 170 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-metyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vårittomånå 5 pulverina 180 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-metyylibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 22(bl 10 100 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2,5-dime- tyylibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vårittomå-nå pulverina 100 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2,5 -dimetyylibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
15 Esimerkki 23(b) 110 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-[2-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)bentsyyli]oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purppuranvårisenå pulverina 110 mg:sta 1-(2-metyyli-20 butyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-[2-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)bentsyy-1i]oks i-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 24(b) • 25 125 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-etoksi- bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purp-puranvårisenA pulverina 120 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-etoks ibentsyyli)oks i-iminoiso-ML-2 36A-laktonia.
30 Esimerkki 25(b) 160 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-butoksi-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purp-puranvårisenå pulverina 160 mgrsta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-35 6-okso-4-(4-butoksibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 26(b) 72 91960 110 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(5-isoksat-solyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vårittomå-5 nå pulverina 110 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(5-isoksatsolyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 27(b) 10 565 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-morfo- liinoetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vårittomånå pulverina 550 mg:sta l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-morfo1iinoetyy1i)oksi-iminoiso-ML-236A-1aktonia.
15 Valmistusesimerkki 1 44,6 g natrium-3-hydroksi-ML-236B-karboksilaattia (yhdiste, jonka ylei-nen kaava on edellå mainittu kaava (III), jossa R on hydroksyyliryhmå; joka on sama kuin se yhdiste, joka on kuvattu japanilaisessa patentti-20 julkaisussa nro 13699/1986, jossa sitå kutsutaan nimityksellå "M-4 Na-suola") laitettiin 2 l:n pulloon ja 600 ml natriumhydroksidin 1/3N vesiliuosta lisåttiin siihen. Tuloksena saatu seos kuumennettiin palau-tuksessa 3 tunnin ajan, jonka jålkeen se låmmitettiin huoneenlåmpoti-laan, jolloin saatiin liuos, joka sisålsi natrium-3-hydroksi-ML-236A-25 karboksilaattia, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 1) Ydinmagneettinen resonanssispektri (D2o> 270 MHz) 5 ppm: 0,69 (3H, kaksoispiikki); 30 3,65 (1H, moninkertainen piikki); ·' 3,93 (1H, moninkertainen piikki); 4,22 (1H, moninkertainen piikki); 4,34 (1H, moninkertainen piikki); 5,33 (IH, yksi ainoa leveå piikki); 35 5,85 (2H, moninkertainen piikki).
li 91960 73 2) Alkuaineanalyys i :
Laskettu kaavalle C18H2706Na H20 C, 56,83 %; H, 7,68%.
Loydetty C, 57,02 %; H, 7,64%.
5
Liuos, joka sisåltåå natrium-3-hydroksi-ML-236A-karboksilaattia (joka on saatu kuten on kuvattu edellå) såådettiin pH-arvoon 3,0 lisååmållå 6N vesipitoista kloorivetyhappoa ja kyllåstettiin natriumkloridilla. Se uutettiin sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla (1,5 1 kaksi kertaa, 10 1,0 1 yhden kerran). Uutteet yhdistettiin ja pestiin 300 ml:11a kyllås- tetyllå natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettomån natriumsulfaatin avulla, jolloin saatiin liuos, joka sisåltåå 3-hydrok-si-ML-236A-karboksyylihappoa, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 15 1) tarkka nestekromatografia retentioaika: 5,81 min. seuraavissa olosuhteissa:
Kolonni: Novapak C 18 (saatavissa Waters'ista), jonka sisåhalkaisija on 8 mm ja pituus 10 cm 20 Liikkuva faasi: 18 % t/t-asetnitriili/0,2 % t/t-trietyyliamiini- fosfaattipuskuriliuosta (pH 3,3)
Virtausnopeus: 2 ml/min.
Detektori; UV 238 nm. 1 25 Liuos, joka sisåltåå 3-hydroksi-ML-236A-karboksyylihappoa (saatu kuten on kuvattu edellå) våkevoitiin låmpotilassa 50°C haihduttamalla alenne-tussa painessa n. 2 l:n tilavuuteen ja 2,0 ml trifluorietikkahappoa lisåttiin våkevoityyn liuokseen. Tuloksena saatu seos kuumennettiin låmpotilassa 50-60°C n. kahden tunnin ajan. Tåmån jålkeen 1 1 etyyli-30 asetaattia lisåttiin reaktioseokseen. Tuloksena saatu seos pestiin vuorostaan natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella p/t-vesiliuoksella (400 ml yhden kerran, 200 ml yhden kerran) ja kyllåstetylla natriumkloridin vesiliuoksella (200 ml kaksi kertaa) ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten reaktioseosta tis-35 laamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 18 g raakakiteitå. Nåmå raakakiteet jålleenkiteytettiin sitten pienestå mååråstå asetonia, 74 91960 jolloin saatiin 11,7 g 3-hydroksi-ML-236A-laktoonia vårittominå amorfi-sina kiteinå, joiden sulamispiste oli 158-161°C ja joiden fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraavat: 5 1) Massa-analyysi m/e - 286 (M-H20), 268 (M-2H20) 2 ) Alkuaineanalyys i:
Laskettu kaavalle C18H260s: 10 C, 67,06 %; H, 8,13 %.
Loydetty C, 66,89 %; H, 7,95 %.
3) Infrapuna-absorptiospektri (Nujol-tavaramerkki) cm-1.
* max 15 3430, 3330, 3220,1730.
4) 1H Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3)2C0 + CD30D, 90 MHz) S ppm: 0,9 (3H, kaksoispiikki); 20 2,65 (2H, kaksoispiikki); 4,2-4,9 (4H, moninkertainen piikki); 5,55 (IH, moninkertainen piikki); 5,9 (2H, moninkertainen piikki).
25 5) 13c Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD30D, 22,5 MHz) δ ppm: 14,0, 63,15, 65,44, 66,89, 78,10, 127,35, 128,94, 135,89, 136,03, 173,44 30 6) Ohutkerroskromatografia
Rf-arvo: 0,27
Adsorbentti: silikageelilevy nro 5719 (saatavissa Merck & Co., Inc:lta)
Kehitettåvå liuotin: 35 bentseeni/asetoni/etikkahappo - 50:50:3 tilavuussuhteet li 91960 75
Bioloeinen aktiivisuus Tåmån keksinnon mukaisilla yhdisteillå on merkittåvå kyky alentaa see-rumin kolesterooliarvoja. Erityisesti entsyymisysteemisså tai koe-elåi-5 mestå eristetysså viljellysså solusysteemisså esiintyvå kolesteroolin biosynteesi inhiboidaan kilpailemalla nopeutta rajoittavalla 3-hydrok-si-3- metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin entsyymin kanssa. Tåmå antaa viitteen siitå, ettå yhdisteillå on vahva seerumin kolesteroolia alen-tava vaikutus kun sitå kåytetåån ihmisen ja muiden elåimien kåsittelys-10 så. Yhdisteiden inhiboivan aktiivisuuden raåårittåmisesså kåytettiin menetelmåå, joka on kuvattu artikkelissa Kuroda et al ["Biochimica et Biophysica Acta" Vol. 486, s. 70-81 (1977)], joka on muunnelma tunne-tusta menetelmåstå, joka on kuvattu julkaisussa D.J. Shapiro et al ["Analytical Biochemistry" Vol. 31, s. 383-390 (1969)] muutamin paran-15 nuksin.
Toistimme kokeen kåyttåmållå seuraavia tunnettuja yhdisteitå Euroopan patenttijulkaisussa nro 76 601, jotka valittiin parhaimpina ja edusta-vimpina tekniikan tason yhdisteiksi.
20
Yhdiste A: natrium-l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Yhdiste B: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-metoksi-* 25 iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Tulokset on nåytetty taulukossa 2, jossa IC50 on se konsentraatio, jolla saavutetaan 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-CoA-reduktaasin 50%:nen inhibiitio (nM).
30 91960 76
Taulukko 2
Testiyhdiste IC50 5 ...........................................................
Esimerkin 1(b) yhdiste 18,5
Esimerkin 1(c) yhdiste 33,1
Esimerkin 3(b) yhdiste 26,5
Esimerkin 4(b) yhdiste 21,0 10 Esimerkin 6(b) yhdiste 18,4
Esimerkin 10(b) yhdiste 31,4
Esimerkin 11(b) yhdiste 36,0
Esimerkin 17(b) yhdiste 21,3 15 Yhdiste A 35,7
Yhdiste B 39,5
Taulukosta 2 voidaan nåhdå, ettå esillå olevan keksinnon yhdisteillå on 20 eriomainen aktiivisuus verrattuna kahteen tunnettuun yhdisteeseen, mitå tulee siihen konsentraatioon, mikå vaaditaan aikaansaamaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin 50-prosenttinen inhibiitio.
<

Claims (21)

  1. 91960 77
  2. 1. Menetelmå lååkeaineena kåyttokelpoisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseks i: 5 HO · \ / \ • COOH • OH \ /
  3. 10 O . il I • · / \ \ X o I 1 CD • · ch3 15 / \ / \ / • · · I I I • · · / \ / w / w R · · O II 20 * [jossa: Y-A-0 R on vetyatomi; 25. on metyylipropyyliryhmA; A on C1-C4-alkyleeniryhma; Y on fenyyliryhmA, pyridyy1iryhmd tai furyyliryhmd, joka fenyyli-, 30 pyridyyli- tai furyy1iryhmå on substituoimaton tai siild on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmdstd, johon kuuluu substituen-tit (d), jotka mååritellåån seuraavassa; tai ryhmfl -A-Y on C3-C6-alkenyleeniryhmfi; 35 91960 78 substituentit (d): halogeeniatomit, nitroryhmåt ja C1-C5-alkyyliryhmåt, joilla on ainakin yksi substituenteista (f), jotka mååritellåån seuraavassa; 5 substituentit (f): halogeeniatomit ja hydroksiryhmåt; 10 ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien suolojen ja estereiden ja vastaavien rengassuljettujen laktonien valmistamiseksi, t u η n e t -t u siitå, ettå menetelmå kåsittåå seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan (VI') mukaisen yhdisteen: 15 R50 \ / \ • COOH • OH 20 N CVI') z I I • · ch3 25 / \ / \ / • · · i I I • · · / \ / w / w 33 · · O II Z1 30 (jossa: Z on kaavan -O-CO-X mukainen ryhmå, jossa X on måfiritelty kuten edellå tai hydroksiryhmå; 35 kun Z on mainitun kaavan -O-CO-X mukainen ryhmå, Z' on happiatomi; 91960 79 kun Z on mainittu hydroksiryhmå, Z' on kaavan -NO-A-Y- mukainen ryhmå, jossa A ja Y on mååritelty kuten edellå; R1 on vetyatomi; ja 5 R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmå) reagoida joko, kun Z on mainittu kaavan -O-CO-X mukainen ryhmå, kaavan H2NO-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinin johdannaisen kanssa (jossa A ja Y 10 on mååritelty kuten edellå) tai, kun Z on mainittu hydroksiryhmå, kaa-van X-COOH mukaisen orgaanisen hapon kanssa (jossa X on mååritelty kuten edellå) tai mainitun hapon aktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadan kaavan (IX) mukainen yhdiste: 15 RsO \ / \ • COOH on · 0H 20 \ / 0 i» I • · / \ \ X o I I (ix)
  4. 25. CH3 / \ / \ / • · ·
  5. 1. I • · · / \ / w / w R1 · . o - : / Y-A-0 35 (jossa A,X,Y,R1 ja R5 on mååritelty kuten edellå) ja 91960 80 (b) poistetaan suoja mainitusta kaavasta (IX); (c) tarvittaessa tehdåån sen laktoonituote happamaksi vapaan hapon tuottamiseksi, ja 5 (d) tarpeen vaatiessa muodostetaan vapaan hapon suola tai esteri.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, etta reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavan kaavan (II) 10 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi: HO · O \ / \ // • ·
  7. 15. I • O \ / 0 · II I • · / \ \
  8. 20. O · i I • · ch3 (II) / \ / \ / • ♦ ·
  9. 1. I • * · / \ / w / w
  10. 25 R · · 0 II N / Y-A-0 30 jossa R,X,A ja Y on mååritelty kuten vaatimuksessa 1. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå suolan muodostus suoritetaan emåksisellå natriumyhdisteellå nat- 35 riumsuolan tuottamiseksi. 91960 81
  11. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå esteråinti suoritetaan bentsyyliyhdisteellå bentsyyliesterin tuot-tamiseksi.
  12. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, etta tuotetaan: 1-(2-metyylibutyryy1i) -3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-10 236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttavien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi.
  13. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, etta tuotetaan: 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyyli)oksi-20 iminoiso-ML-236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttavien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi.
  14. 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, ettå tuotetaan: 1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-30 236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttavien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi. 91960 82
  15. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, ettå tuotetaan: 5 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-butenyyli)- oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi. 10
  16. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyli-oksi-15 iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
  17. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: 20 bentsyyli-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
  18. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: ’ 25 natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
  19. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 30 ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
  20. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: 91960 83 bentsyy1i-l-(2-me tyy1ibutyryy1i)- 3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy1ioks i-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
  21. 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 5 ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, ettå tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-bu-tenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia. 10 84 91960
FI884968A 1987-10-27 1988-10-27 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi FI91960C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27151287 1987-10-27
JP27151287 1987-10-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884968A0 FI884968A0 (fi) 1988-10-27
FI884968A FI884968A (fi) 1989-04-28
FI91960B FI91960B (fi) 1994-05-31
FI91960C true FI91960C (fi) 1994-09-12

Family

ID=17501103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884968A FI91960C (fi) 1987-10-27 1988-10-27 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4997848A (fi)
EP (1) EP0314435B1 (fi)
KR (1) KR950001633B1 (fi)
AT (1) ATE95178T1 (fi)
AU (1) AU605925B2 (fi)
CA (1) CA1336598C (fi)
DE (2) DE314435T1 (fi)
DK (1) DK599388A (fi)
ES (1) ES2011427T3 (fi)
FI (1) FI91960C (fi)
GR (1) GR890300123T1 (fi)
HK (1) HK1005734A1 (fi)
IE (1) IE63960B1 (fi)
ZA (1) ZA888008B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
NZ247617A (en) * 1992-05-15 1995-07-26 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
IL108432A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6683113B2 (en) 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
KR101686301B1 (ko) * 2014-11-10 2016-12-28 동부대우전자 주식회사 세탁기용 터브의 제조장치 및 제조방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (fi) * 1974-06-07 1981-03-18
JPS5840476B2 (ja) 1975-05-12 1983-09-06 三共株式会社 新生理活性物質ｍｌ−２３６ｃおよびその製造法
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法
JPS55139396A (en) 1979-04-13 1980-10-31 Akira Endo Monacolin j, new type of physiologically actice substance, and its preparation
JPS5651992A (en) 1979-10-03 1981-05-09 Sankyo Co Ltd Preparation of physiologically active substance ml-236b
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56142236A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
JPS56150037A (en) 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5783290A (en) 1980-11-13 1982-05-25 Sankyo Co Ltd Preparation of ml-236a and its derivative
JPS57155995A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Sankyo Co Ltd Preparation of ml-236b derivative
JPS5810572A (ja) 1981-07-07 1983-01-21 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製造法
JPS5855443A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
JPS59175450A (ja) 1983-03-24 1984-10-04 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体
JPS6113699A (ja) 1984-06-28 1986-01-21 三菱電機株式会社 電気機器のシ−ルド
DE3682557D1 (de) 1985-09-13 1992-01-02 Sankyo Co Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung.
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005734A1 (en) 1999-01-22
DE3884555D1 (de) 1993-11-04
IE883251L (en) 1989-04-27
AU605925B2 (en) 1991-01-24
ES2011427A4 (es) 1990-01-16
US5658942A (en) 1997-08-19
FI884968A (fi) 1989-04-28
ZA888008B (en) 1990-07-25
DK599388D0 (da) 1988-10-27
DE314435T1 (de) 1989-10-05
AU2439788A (en) 1989-05-04
KR890006578A (ko) 1989-06-14
US5403860A (en) 1995-04-04
EP0314435B1 (en) 1993-09-29
ES2011427T3 (es) 1994-11-16
EP0314435A2 (en) 1989-05-03
DK599388A (da) 1989-04-28
ATE95178T1 (de) 1993-10-15
IE63960B1 (en) 1995-06-28
FI884968A0 (fi) 1988-10-27
US4997848A (en) 1991-03-05
EP0314435A3 (en) 1990-05-16
DE3884555T2 (de) 1994-04-21
GR890300123T1 (en) 1990-01-31
CA1336598C (en) 1995-08-08
KR950001633B1 (ko) 1995-02-27
FI91960B (fi) 1994-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91960C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi
FI79706B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra.
US4694090A (en) Chroman compounds useful as analgerics and antioxidants
US5317031A (en) Cholesterol lowering compounds
EP0323867B1 (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
US4857547A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
EP0512865A2 (en) Novel cholesterol lowering compounds
WO1997003042A1 (fr) Acide 2,2-dideutero-5-aminolevulinique
AU619563B2 (en) 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
JPH02745A (ja) 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
EP0428094B1 (en) Mevinic acid derivatives
US5506262A (en) Cholesterol lowering compounds
US4866093A (en) M-4 and iso M-4 derivatives, their preparation and compositions containing them
CZ281151B6 (cs) Oktahydronaftalenvé oximové deriváty k inhibici biosynthesy cholesterolu, jejich výroba a využití
CZ200450A3 (cs) Methylové analogy simvastatinu jako například nové inhibitory HMG@CoA reduktázy
EP0306263A2 (en) Novel HMG-COA reductase inhibitors
Cooke Stereoselective Synthesis of C1-Desmethyl Nuphar Analogues and Progress Towards the Stereoselective Synthesis of Nupharpumilamines and Other Sulfoxide Containing Nuphar Analogues
JPH0197A (ja) １６員環マクロライド系化合物
KR20040106306A (ko) 4-옥시테트라하이드로피란-2-온의 제조 방법
Glatz et al. Tetracyclines. 10. Chemical-structural properties of tetracycline derivatives. 5. A total synthesis and structural aspects of racemic 8-oxygenated tetracyclines
JPS63115881A (ja) ２，６−エポキシ−３，４，５，６，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフタセノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１６−ジオン誘導体
HUT54133A (en) Process for producing tetrahydropyranones with 3-keto hmg-coa reductase inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1993010129A1 (en) Intermediates and process for the preparation of mevinic acids
HU187296B (en) Process for the preparation of new 2-bracket-8-acyloxy-2,6-dimethyl-polyhydroxynaphthyl-1-bracket closed-ethane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED