JPS5840476B2 - 新生理活性物質ｍｌ−２３６ｃおよびその製造法 - Google Patents
新生理活性物質ｍｌ−２３６ｃおよびその製造法Info
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- JPS5840476B2 JPS5840476B2 JP5353476A JP5353476A JPS5840476B2 JP S5840476 B2 JPS5840476 B2 JP S5840476B2 JP 5353476 A JP5353476 A JP 5353476A JP 5353476 A JP5353476 A JP 5353476A JP S5840476 B2 JPS5840476 B2 JP S5840476B2
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- Japan
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- substance
- culture
- cholesterol
- manufacturing
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はコレステロール生合成阻害作用、抗動脈硬化作
用、抗高脂盗作用などを有する新生理活性物質およびそ
の製造法に関する。
用、抗高脂盗作用などを有する新生理活性物質およびそ
の製造法に関する。
動脈硬化、高脂血症などは体内におけるコレステロール
の蓄積が原因の一つであることが知られている。
の蓄積が原因の一つであることが知られている。
そこで本発明者らはコレステロールの生合成を阻害する
ことによりこれらの疾病を予防し、或は治療することが
出来るとの考えにもとづき、微生物培養液中のコレステ
ロール生合成阻害物質を系統的に探求し、ペニシリウム
属の培養液から阻害物質を採取した。
ことによりこれらの疾病を予防し、或は治療することが
出来るとの考えにもとづき、微生物培養液中のコレステ
ロール生合成阻害物質を系統的に探求し、ペニシリウム
属の培養液から阻害物質を採取した。
この物質はラットを用いた動物実験により血中、肝臓中
のコレステロールおよび中性脂肪の濃度を降下させる効
果のあることが判った。
のコレステロールおよび中性脂肪の濃度を降下させる効
果のあることが判った。
さらにこの物質の構造を決定し、新規の物質であること
が判明した。
が判明した。
本物質は次の化学構造式を有する。
以下本物質をＭＬ−２３６Ｃと称する。
本発明はカビを培養して培養物からＭＬ
２３６Ｃを採取する方法、特にペニシリウム属菌を培養
して培養物からＭＬ−２３６Ｃを採取する方法に関する
ものである。
して培養物からＭＬ−２３６Ｃを採取する方法に関する
ものである。
本発明において用い得る微生物はペニシリウム属に属す
るＭＬ−２３６Ｃ生産菌であるが、本発明者らが特に有
効であると認める菌株は例えばペニシリウム・チトリヌ
ム５ＡＮＫ・１８７６７であって、本菌株は通産省工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されており、その寄
託番号は微工研菌寄第２６０９号である。
るＭＬ−２３６Ｃ生産菌であるが、本発明者らが特に有
効であると認める菌株は例えばペニシリウム・チトリヌ
ム５ＡＮＫ・１８７６７であって、本菌株は通産省工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されており、その寄
託番号は微工研菌寄第２６０９号である。
上記以外のペニシリウム属菌でもＭＬ−２３６Ｃ生産能
を示すものであればその変種あるいは変異株を問わず、
使用し得ることはいうまでもない。
を示すものであればその変種あるいは変異株を問わず、
使用し得ることはいうまでもない。
上記の菌は公知の菌であってその菌学的性質は次の文献
に報告されている。
に報告されている。
レイパーラ；「ア・マニュアル・オブ・ザ・ベニシリア
」（ジ・ウィリアムス・アンド・ウイルキンス・コンパ
ニー発行・１９４９年）（Ｋ、Ｂ。
」（ジ・ウィリアムス・アンド・ウイルキンス・コンパ
ニー発行・１９４９年）（Ｋ、Ｂ。
Ｒａｐｅｒ ａｎｄ Ｃ，Ｔｈｏｍ ： Ａ Ｍａｎｕ
ａｌ ｏｆ ｔｈｅＰｅｎｉｃｉｌｌｉａ、 Ｔｈｅ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ ＷｉｌｋｉｎｓＣｏｍｐａ
ｎｙ 、 １９４９年） ＭＬ−２３６ＣはＭＬ−２３６Ｃを生産する菌株をカビ
の培養法として公知の培養法により好気的に培養して培
養物中に生産せしめられる。
ａｌ ｏｆ ｔｈｅＰｅｎｉｃｉｌｌｉａ、 Ｔｈｅ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ ＷｉｌｋｉｎｓＣｏｍｐａ
ｎｙ 、 １９４９年） ＭＬ−２３６ＣはＭＬ−２３６Ｃを生産する菌株をカビ
の培養法として公知の培養法により好気的に培養して培
養物中に生産せしめられる。
例えばＭＩ、−２３６Ｃ生産菌株は、麦芽エキス２％、
グルコース２％、ペプトン１％、寒天２％からなる培地
に継代培養され、ＭＬ−２３６Ｃの生産のためにこの寒
天培地上の発育菌体を直接生産培地に接種して培養出来
る。
グルコース２％、ペプトン１％、寒天２％からなる培地
に継代培養され、ＭＬ−２３６Ｃの生産のためにこの寒
天培地上の発育菌体を直接生産培地に接種して培養出来
る。
又生産培地に発育させた菌体を新しい生産培地に培養し
て、そこにＭＬ２３６Ｃを生産させることが出来る。
て、そこにＭＬ２３６Ｃを生産させることが出来る。
ＭＬ−２３６Ｃ生産菌は７〜３５℃で発育するがＭＬ−
２３６Ｃの生産には通常２０〜３０ ’Ｃが好ましい。
２３６Ｃの生産には通常２０〜３０ ’Ｃが好ましい。
ＭＬ−２３６Ｃを生産するペニシリウム属菌を培養する
ためには、カビその他の微生物の培養に公知の栄養源は
すべて利用できる。
ためには、カビその他の微生物の培養に公知の栄養源は
すべて利用できる。
例えば、クルコース、マルトース、テキストリン、テン
フン、ラクトース、サッカロース、グリセリン等を炭素
源として利用できる。
フン、ラクトース、サッカロース、グリセリン等を炭素
源として利用できる。
これらの炭素源の中でグルコースおよびマルトースはＭ
Ｌ−２３６Ｃ生産に好ましＬ・炭素源である。
Ｌ−２３６Ｃ生産に好ましＬ・炭素源である。
ＭＬ−２３６Ｃを生産するため、カビその細微生物の発
育のため公知Ｑ窒素源はすべて利用できる。
育のため公知Ｑ窒素源はすべて利用できる。
例えば、ペプトン、肉エキス、酵母、酵母エキス、大豆
粉、落花生粉、コーンスチープリカー米ぬか、無機窒素
源等を利用できる。
粉、落花生粉、コーンスチープリカー米ぬか、無機窒素
源等を利用できる。
ＭＩ、−２３６Ｃ生産菌の培養でＭＬ−２３６Ｃを生産
させる場合、必要とするときは、無機塩、金属塩を加え
る。
させる場合、必要とするときは、無機塩、金属塩を加え
る。
また必要とするときは、重金属の微量を加えることもで
きる。
きる。
ＭＬ−２３６Ｃはその生産菌を好気的に培養して得られ
るが、通常用いられる好気培養法、例えば、固体培養法
、振とう培養法、通気攪拌培養法が用いられる。
るが、通常用いられる好気培養法、例えば、固体培養法
、振とう培養法、通気攪拌培養法が用いられる。
培養あるいは培地滅菌中消泡を必要とするときはシリコ
ンオイル、界面活性剤等の消泡剤が使用できる。
ンオイル、界面活性剤等の消泡剤が使用できる。
培養温度は２０〜３０℃が好ましい。
ＭＬ−２３６Ｃはコレステロール生合成の阻害をみる以
下の方法により検定できる。
下の方法により検定できる。
すなわちラット肝臓の粗酵素と放射性酢酸を３７℃で６
０分間反応せしめ、生成（生合成）した放射性コレステ
ロールをげん化後、ジギトニンを沈澱として分離し、放
射能を測定し、生成したコレステロール量を求める。
０分間反応せしめ、生成（生合成）した放射性コレステ
ロールをげん化後、ジギトニンを沈澱として分離し、放
射能を測定し、生成したコレステロール量を求める。
一方、反応開始時にＭＬ−２３６Ｃを加えて同様に操作
して、生合成されたコレステロール量を求めることによ
り、ＭＬ−２３６Ｃの効果を定量的に判定出来る。
して、生合成されたコレステロール量を求めることによ
り、ＭＬ−２３６Ｃの効果を定量的に判定出来る。
〔文献、フリッカ−ら：ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー、（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）
２４７巻４９１４頁、１９７２年〕 培養はＭＬ−２３６Ｃが実質的に蓄積されるまで続け、
本物質の培養液からの抽出は、後記実施例に示すごとく
、本発明者らによって明らかにされた本物質の性状にも
とづいて、種々の方法を適当に組み合せることによって
行ない得る。
カル・ケミストリー、（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）
２４７巻４９１４頁、１９７２年〕 培養はＭＬ−２３６Ｃが実質的に蓄積されるまで続け、
本物質の培養液からの抽出は、後記実施例に示すごとく
、本発明者らによって明らかにされた本物質の性状にも
とづいて、種々の方法を適当に組み合せることによって
行ない得る。
すなわち、たとえばエーテル、酢酸エチル、クロロホル
ムなどの有機溶剤による抽出、アセトン、アルコール等
極性の大きい溶剤への溶解、石油エーテル、ヘキサン等
極性の小さい溶剤による不純物の除去、セファデックス
カラムによるゲル１過、活性炭、シリカゲル等を用いる
吸着クロマトグラフィー等である。
ムなどの有機溶剤による抽出、アセトン、アルコール等
極性の大きい溶剤への溶解、石油エーテル、ヘキサン等
極性の小さい溶剤による不純物の除去、セファデックス
カラムによるゲル１過、活性炭、シリカゲル等を用いる
吸着クロマトグラフィー等である。
これらの手段を適当に組み合せて使用することにより本
物質は培養物から油状物として単離される。
物質は培養物から油状物として単離される。
ＭＩ、−２３６Ｃの諸性質は以下に記述する如くである
。
。
本物質は油状の中性物質で、その元素分析値は
Ｃニア４．０４％、Ｈ：８．５８％、Ｑ：１７．３８％
である。
である。
質量分析による分子量は２９０で分子式はＣｌ８Ｈ２６
０３である。
０３である。
第１図、第２図に本物質の紫外部吸収スペクトルおよび
赤外部吸収スペクトルを示す。
赤外部吸収スペクトルを示す。
さらに、培養時に同時に得られるＭＬ２３６Ｂ（この物
質は次の化学構造式を有する）との物理化学的データ比
較、および核磁気共鳴スペクトルによって本物質の構造
は下記の如く決定され、文献未載の新規物質であること
が判明した。
質は次の化学構造式を有する）との物理化学的データ比
較、および核磁気共鳴スペクトルによって本物質の構造
は下記の如く決定され、文献未載の新規物質であること
が判明した。
本物質はメタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ベンゼン等の溶剤に溶けるが、ｎ−
ヘキサン、石油エーテルには不溶である。
ル、クロロホルム、ベンゼン等の溶剤に溶けるが、ｎ−
ヘキサン、石油エーテルには不溶である。
また本物質は通常の加水分解法により容易に開環しオキ
シカルボン酸にかわる。
シカルボン酸にかわる。
シリカゲルＧを用いた薄層クロマトグラフィーで展開溶
媒としてｎ−ヘキサン−アセトン（１： １）ではＲｆ
Ｏ，５２、ジクロロメタン−酢酸エチル（７：３）では
Ｒｆｏ、２７でそれぞれ単一のスポットを与える。
媒としてｎ−ヘキサン−アセトン（１： １）ではＲｆ
Ｏ，５２、ジクロロメタン−酢酸エチル（７：３）では
Ｒｆｏ、２７でそれぞれ単一のスポットを与える。
ＭＬ−２３６Ｃは０．０８ μ？ ／ｒｕｌの濃度でコ
レステロール生合成を約５０％阻害する。
レステロール生合成を約５０％阻害する。
ＭＬ−２３６Ｃのマウス腹腔内投与による急性毒性はＬ
Ｄ５ｏが４００■／ｋｙ以上で低毒性である。
Ｄ５ｏが４００■／ｋｙ以上で低毒性である。
ＭＬ−２３６Ｃの動物を用いた血中、肝臓中の脂質低下
に対する効果を種々の方法によって検討した結果、その
有効性が確認された。
に対する効果を種々の方法によって検討した結果、その
有効性が確認された。
たとえば、１群５匹のラットにトライトンＷＲ１３３９
（商品名）（本物質は血中コレステロールの濃度を上昇
せしめる作用がある）２００■／ｋｙ静注し、同時にＭ
Ｌ−２３６Ｃ２０■／ｋｙを腹腔内投与し２０時間後に
放血致死させ、血液、肝臓を採取し、常法によりコレス
テロールを測定した。
（商品名）（本物質は血中コレステロールの濃度を上昇
せしめる作用がある）２００■／ｋｙ静注し、同時にＭ
Ｌ−２３６Ｃ２０■／ｋｙを腹腔内投与し２０時間後に
放血致死させ、血液、肝臓を採取し、常法によりコレス
テロールを測定した。
その結果トライトンＷＲ１３３９のみを静注した場合に
比べてＭＬ−２３６Ｃを投与した場合には血中のコレス
テロールは１４．２％、肝臓のコレステロールは１０．
１％低下した。
比べてＭＬ−２３６Ｃを投与した場合には血中のコレス
テロールは１４．２％、肝臓のコレステロールは１０．
１％低下した。
以上の如く、ＭＬ−２３６Ｃはコレステロールの生合成
を阻害することにより、血中の脂質を低下させる作用を
有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防薬として医薬に使
用することができる。
を阻害することにより、血中の脂質を低下させる作用を
有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防薬として医薬に使
用することができる。
これらの化合物は経口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。
通常は経口剤が好適である。投与量は年令、症状、体重
等によって異るが、通常は成人に対し１日約２００ｍ９
〜２０００１ｎ９を３〜４回に分けて投与される。
等によって異るが、通常は成人に対し１日約２００ｍ９
〜２０００１ｎ９を３〜４回に分けて投与される。
しかし必要に応じてそれ以上の量を使用することもでき
る。
る。
次に本発明の実施例を示すが、本発明によって上述の如
き諸性質が明らかにされた以上は、これらの知見に基い
て、培養物またはその関連物質からのＭＬ−２３６Ｃの
採取には諸種の修飾手段が可能である。
き諸性質が明らかにされた以上は、これらの知見に基い
て、培養物またはその関連物質からのＭＬ−２３６Ｃの
採取には諸種の修飾手段が可能である。
本発明は実施例に限定されるものではなく、すでに記載
された知見から容易に推定されるすべての方法を含むも
のである。
された知見から容易に推定されるすべての方法を含むも
のである。
実施例 １
グルコース２％、ペフトン（ｆｉ［）０．１％、麦芽エ
キス３％を含む培地３０００１を６０００１容培養タン
クにとり、ペニシリウム・チトリヌム５ＡＮＫＩ ８７
６７を接種して温度２８℃、通気量３０００７／分、攪
拌１４５回転回転子９６時間培養し、得られた培養液を
フィルタープレスで１過し、１液２９０Ｍを得た。
キス３％を含む培地３０００１を６０００１容培養タン
クにとり、ペニシリウム・チトリヌム５ＡＮＫＩ ８７
６７を接種して温度２８℃、通気量３０００７／分、攪
拌１４５回転回転子９６時間培養し、得られた培養液を
フィルタープレスで１過し、１液２９０Ｍを得た。
これを減圧下で濃縮して４５０１とし、６Ｎ塩酸でｐＨ
４，０としてから、５００１の酢酸エチルで抽出した。
４，０としてから、５００１の酢酸エチルで抽出した。
抽出液５００１を濃縮乾固して得た油状物３２７１を５
、５ ｋｇのシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）のカ
ラムに吸着させた。
、５ ｋｇのシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）のカ
ラムに吸着させた。
カラムをｎ−ヘキサン１Ｏ１１ｎ−ヘキサン−アセトｙ
（９５： ５ ）６０Ｊ、ｎ−ヘキサン−アセトン（８
５：１５ ）１５０１の順で展開した。
（９５： ５ ）６０Ｊ、ｎ−ヘキサン−アセトン（８
５：１５ ）１５０１の順で展開した。
活性は、はじめに溶出されるＭＬ−２３６Ｃ画分と次い
で溶出されるＭＬ２３６Ｂ画分の２つの両分に分かれる
。
で溶出されるＭＬ２３６Ｂ画分の２つの両分に分かれる
。
さらに、カラムを２０Ｊのアセトンで展開するとＭＬ２
３６Ａ画分が溶出される。
３６Ａ画分が溶出される。
それぞれの両分は開側に濃縮乾固した。
ＭＬ−２３６Ｃを含む両分の乾固物（３，２１を５０１
のシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）カラムに吸着さ
せ、二塩化メタン５００ｍ１に塩化メタン−酢酸エチル
（９５：５）５１の順に展開した。
のシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）カラムに吸着さ
せ、二塩化メタン５００ｍ１に塩化メタン−酢酸エチル
（９５：５）５１の順に展開した。
ＭＬ−２３６Ｃを含む両分を集め、濃縮乾固して油状の
ＭＬ−２３６Ｃ２，１グを取得した。
ＭＬ−２３６Ｃ２，１グを取得した。
第１図はＭＬ−２３６Ｃのメタノール溶液の紫外部吸収
スペクトル曲線を示す。 第２図はＭＬ２３６Ｃを臭化カリウム錠としてとった赤
外部吸収スペクトル曲線を示す。
スペクトル曲線を示す。 第２図はＭＬ２３６Ｃを臭化カリウム錠としてとった赤
外部吸収スペクトル曲線を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 で示される化合物。 ２ ペニシリウム属に属し、 式 で示される化合物を生産する菌を好気的に発育させ、そ
の培養物から前記物質を採取することを特徴とする特 で示される物質の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/576,651 US3983140A (en) | 1974-06-07 | 1975-05-12 | Physiologically active substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51136886A JPS51136886A (en) | 1976-11-26 |
| JPS5840476B2 true JPS5840476B2 (ja) | 1983-09-06 |
Family
ID=24305354
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5353376A Expired JPS5840475B2 (ja) | 1975-05-12 | 1976-05-11 | 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法 |
| JP5353476A Expired JPS5840476B2 (ja) | 1975-05-12 | 1976-05-11 | 新生理活性物質ｍｌ−２３６ｃおよびその製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5353376A Expired JPS5840475B2 (ja) | 1975-05-12 | 1976-05-11 | 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5840475B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56142236A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| JPS59122483A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なモナコリン誘導体 |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
-
1976
- 1976-05-11 JP JP5353376A patent/JPS5840475B2/ja not_active Expired
- 1976-05-11 JP JP5353476A patent/JPS5840476B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51136886A (en) | 1976-11-26 |
| JPS5840475B2 (ja) | 1983-09-06 |
| JPS51136885A (en) | 1976-11-26 |
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