JPS59175450A - Ｍｌ−２３６ｂ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、Ｒ１は基 を示す。Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって低級ア
ルキル基を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許
容しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体か
らなるＭＬ−２３６Ｂ誘導体に関する。

従来、前記一般式（ＩＪにおいて、Ｒか水素原子であシ
、Ｒがメチル基である化合物およびそのに記載されてお
シ、コレステロール合成阻害作用を示すことが知られて
いる。

本発明者らは、前記一般式（Ｉ）を有するカルボン酸、
その薬理上許容しうる塩、そのエステルｉｆｃはその閉
環ラクトン体がいずれもコレステロール合成μＦ［害作
用を示し、かつ安定性が高いことを見出し、本発明を完
成した。

前記一般式（Ｉ）において　Ｒ２およびＲ３は同一もし
くは異なってメチル、エチル、プロピル、インプロビル
、ブチルのような低級アルキル基を示す。

本発明の前記一般式（ＩＪを有する化合物の薬理上許容
しうる塩としては例えば金属塩、アミノ酸塩またはアミ
ン塩である。金属塩としては例えばナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩＼カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩
、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがあ
げられるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらにナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム
塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例えばアルギ
ニン、リジン、ヒスチジン、α、γ−ジアミノ酪酸、オ
ルニチンなどの塩基性アミノ酸が好適である。

アミン塩としては例えばｔ−オクチルアミン、ジベンジ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−
フェニルグリンンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミン
などが好適である。

前記一般式（Ｉ）−に有する化合物のエステルとしては
、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロビル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルなどのアルキルエステルを
あげることができる。好適にはメチルである。

前記一般式（１）を有する化合物の閉環ラクトン体とは
、式（ＩＪが次の閉環構造式で示される化合物をいう。

本発明の前記一般式（Ｉ）においては、置換分の配置に
よシ以下のような幾伺異性体が存在する。

また、不斉炭素原子の存在により種々の光学異性体も存
在する。前記一般式（Ｉ）においては、これらの異性体
およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示さ
れている。従って、本発明においては、前記一般式（１
）を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、その
エステルまたはその閉環ラクトン体には、前記一般式（
Ｄ乃至（至）を有するカルボン酸、その薬理上許容しう
る塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体のみなら
ず、これらの異性体の混合物をも全て含むものである。

本発明の目的化合物は、コレステロールの合成を阻害す
ることによ多血中の脂質を低下させる作用を有し、例え
ば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬に使用す
ることができる。

これらの化合物は経口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投
４５１は年令、症状、体重等てよって異なるが、通常は
成人に対し１日約０２〜２００〜を３〜４回に分けて投
与される。

しかし必要に応じてそれ以上のはを使用することもでき
る。

本発明の目的化合物は式 （式中　Ｒ２およびＲ３は前述し７ヒものと同意義を示
す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体（原料化合物）
を、３−ヒドロキシ化または６−ヒドロキシ化変換菌ま
たはその無細胞抽出液と接触させて酵素的に水酸化し、
次いで得られた変換反応物を所望によシ加水分解反応、
塩形成反応、エステル化反応またはラクトン化反応に付
し、反応液から採取するととによって得られる。

前記原料化合物を前記一般式（Ｉ）を有するカルボン酸
、その条理上許容しうろ塩、そのエステルまたはその閉
環ラクトン体に変換せしめ得る微生物としては接合菌類
に属するノカルディア（Ｎｏｃａｒａｉａ）属、シンセ
ファラストラム（Ｓｙｎｃｅｐｈａ　−１ａＳｔｒｕｍ
　）　ｆｆｐ、　、ムコ−＃　（Ｍｕｃｏｒ）属、リゾ
ープス（Ｒｈ１ｚｏｐｕｓ）　属、チゴリンクス（Ｚｙ
ｇｏｒｙｎｃｈｕｓ）属、シルシネラ（０１ｒｃ　ｉｎ
ｅ　１ｌａ）属、アクチノムコール（Ａｃｔｉｎｏｍｕ
ｃｏｒ）属、ゴングロネラ（Ｇｏｎｇｒｏｎｅ　−１１
ａ　）　％　、フィコマイセス（Ｐ）１ｙｃｏｍｙｃｅ
ｓ）属、アブシジア（Ａｂｓｉａｉす、（ｊｉ、カーン
ガメラ（Ｏｕｎｎｌｎｇ−ｈａｍｅｌｌａ）属およびモ
／ｌ／テエレラ（λｆＬｏｒｔ１ｅｒｅ’１ｌａ）属と
接合菌以外のピクノボラス（Ｐｙｃｈｎｏｐｏｒｕｓ）
属（旧名トラメテス（Ｔｒａｍｅｔｅｓ’）ｐ、ｔｉ　
）、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ日）
属およびリゾクトニア（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）属が
あげられる。

これらに属する微生物の中、特に ノカルディア　オートトロフィカ（ＮｏＱａｒａｌａａ
ｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ　）　Ｓ　Ａ　ＮＫ　６２７８
１　（微工研菌寄第６１８１号） ノカルディア　オートトロフィカ日ｕｂｓｐ。

キャンベリ力ｓ＋ｒ？）ｓｐ、ｎｏｇ、（Ｎｏｃａｒｄ
ｉａ　ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａｓｕｂｓｐ、ｃａｎｂ
ｅｒｒｉｃａ　５ｕｂｓｐ、ｎｏｖ、）Ｓ　Ａ　Ｎ　Ｋ
　６２８８１（微工研菌寄第６８８２号） ノカルディア　オートトロフィカθｕｂｓｐ。

アメチス’、ｆ）−５ｕｂｅｐ、ｎｏｖ、（Ｎｏｃａｒ
ｄｉａ　ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａｓｕｂｓ’ｐ＋ａｍ
ｅｔｈｙｓｔｉｎａ　５ｕｂｓｐ、ｎｏｖ、Ｓ　ＡＮＫ
　６２９８１（微工研菌寄第６１８３号） ノカルディア　オートトロフィカ（Ｎｏｃａｒｄｌａａ
ｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）工ＦＯ１２γ４３ノカルディ
ア　アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｌａａｓｔｅｒｏｉ
ｄｅｓ　）゛工ＦＯ３４２４ノカルディア　ファルンニ
力（Ｎｏｃａｒｄ、１ａｆａｒｃｉｎｉｃａ）　Ａ　Ｔ
　ＯＯ３３１８ノカルデイア　コニリア力（Ｎｏｃａｒ
ｄｉａｃｏｅｌｌａｃａ）　Ａ　Ｔ（７０１γ０４０シ
ンセフアシストラム・ニグリヵンス（Ｓｙｎｃｅ−ｐｈ
ａｌａｓｔｒｕｍ　ｎｌｇｒｉｃａｎｅ）　Ｓ　Ａ　Ｎ
　Ｋ　４２　ｉγ２（微工研菌寄第６０４１号） 同５ＡＮＫ４２２７２（微工研拍寄第６０４２号）同Ｅ
ＩＡＮＫ４２３７２（微工佃ｆ７薔第５ｏ４３号）シン
セファラストラム・２セモーサム（ＳｙｎＣｅ−（Ｍｕ
ｃｏｒ　ｈｉｅｍａｌｉｓ　ｆ、ｈｉｅｍａｌｉり工Ｆ
Ｏ５８３４同工ＦＯ５３０３ 同工ＦＯ８５６７ 同工Ｆ０８４４９ 同工ＦＯ８４４８ 同１Ｆ０８５６５ 同（！Ｂ５１ｉ７．０Ｂ 同０ＢＳｉ０９．１９ 同０Ｂ８２００．２８ 同０Ｂ８２４２．３５ １ｏ］　ＯＢＳ　ｉ　１０．１９ 同ＣＥＳ２（ｌ？、６５ ムコール・バシリホルミス（Ｍｕｃｏｒ　ｂａｃｉｌｌ
ｉ　−ｆｏｒｍｌｓ）　ＮＲＲＬ　２３４６ ムコール・シルシネロイデス・ホルマ鳴シルシネロイデ
ス（Ｍｕｃｏｒ　ｃｉｒｃｌｎｅｌｌｏｌｄｅｓ　ｆ、
ｃｌｒｃｉｎ　−ｅｌｌｏｌｄｅｓ　）工Ｆ０４５５４ 同工Ｆ○５１γ５ ムコール晦ヒイマリス・ボルフ・コルティコルス（Ｍｕ
ｃｏｒ　ｈｌｅｍａｌｌｓ　ｆ、ｃｏｒｔｌｃｏｌｕｓ
）　５ＡＮＫ３４５７２（微工研菌を第５９１３号）ム
コール・ディモルホスポラス（Ｍｕｃｏｒｄｉｍｏｒｐ
ｈｏｅｐｏｒｕｓ）■Ｆ０４５５６ムコール・フラジリ
ス（Ｍｕｃｏｒ　ｆｒａｇｌｌｌｌｓ）ＯＢ８２３６．
３５ ムコール◆ゲ坏ベンシス（Ｍｕｃｏｒ　ｇｅｎｅｖｅｎ
ｓｌｇ）工Ｆ０４５８５ ムｒ　−／ｌ／　、プロボズス（Ｍｕｃｏｒ　ｇｌｏｂ
ｏｓｕす５ＡＮＫ３５４７２（微工研菌寄第５９１５号
）ムコール・シルシイ、ロイデス・ボルフ・クリゼオ−
シアスス（Ｍｕｃｏｒ　ｃｉｒｃｌｎｅｌｌｏｌｄｅｓ
　ｆ＋ｇｒｉｅ　ｅｏｅ７ａｎｌｌｓ　）工ＦＯ４５６
３ムコール・ヘテロスボルス（Ｍｕｃｏｒ　ｈｅｔｅｒ
ｏ日ｐｏ　−ｒｕｓ　）　ＮＲＲＬ３１５４ ムコール・スビネスセンス（Ｍｕｃｏｒ　５ｐｉｎｅｓ
ｃｅｎｓ）工ＡＭ６０７１ リゾープスーシネン’／　ス（Ｒｂ４ｚｏｐｕｓ　ｃｈ
ｉｎｅｎｓｉｓ）工Ｆ０４７７２ リゾーデス・’／１１／ンナンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　
ｃｌｒｃｌ　−ｎａｎｓ）　ＡＴＯＣｌ　２２５ リゾーデス・アリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ａｒｒｈｌ
ｚｕｓ）ＡＴＩ：！０１１１４５ チゴリンクス・モエレリ（Ｚｙｇｏｒｙｎｃｈｕｓ　ｍ
ｏｅｌｌ　−ｅｒｌ　）工ＦＯ４８３３ シルシネラ・ムスカエ（Ｏｌｒｃｉｎｅｌｌａ　ｍｕｓ
ｃａｅ）工ＦＯ４４５７ シルシネラ・リジダ（Ｃ１ｒｃ１ｎｅｌｌａ　ｒｌｇｉ
ｄａ）ＮＲＲＬ　３４１ シルシイう・アンベラタ（Ｃｉｒｃｌｎｅｌｌａ　ｕｍ
ｂｅ　＝１１ａｔａ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ４４５２ 同エフ０５８４２ 同ＮＲＲＬ１７１３ アクチノムコール・エレガンス（ＡＣｔｌｎＯＩｎｕ（
！Ｏｒｅｌｅｇａｎｓ）　ＡＴ　ＯＣ！　６４７６ゴン
グロネラ・プトレリ（Ｇｏｎｇｒｏｎｅｌｌａ　ｂｕｔ
ｉｅｒｉ）工Ｆ０８０８０ フィコマイセス・プラケスレアスス（Ｐｈｙｃ　ｏｍｙ
ｃ　ｅ　ｅｂｌａｋｅｅｌｅｅａｎｕｓ）　５ＡＮＫ４
５１７２（微工研菌寄第５９１４号） アプシジア・：ｆｆエルレア（Ａｂｓｉｄｉａ　ｃｏｅ
ｒｕｌｅａ）工ＦＯ４４２３ アプシジア・グラウカ・バール・バラドキサ（Ａｂｓｉ
ｄｉａ　ｇｌａｕｃａ　ｖａｒ、ｐａｒａｄｏｘａ）工
ＦＯ４４３１カニンガメラ・エチヌラータ（Ｏｕｎｎｌ
ｎｇｈａｍｅｌｌａｅｃｈｌｎｕｌａｔａ）工ＦＯ４４
４５同工Ｆ○４４４４ 同Ａ　Ｔ　ＯＯ９２４’　４ モルチェレラ・イサベリナ（Ｍｏｒｔｉθｒθ１ｌ−ａ
ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ）工Ｆ○６７３９ビクノボラス・
コクシネウス（Ｐｙｃｎｏｐｏｒｕθｃｏｃｃ１ｎｅｕ
ｅ）　ＥｔＡＮＫ　１１２８０　（微工研菌寄第５９１
６号） ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ｒｏｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｕｓ）
　ＮＲＲＬ２３３ 同工Ｆ０３３６３ 同工ＦＯ３４１１ ストレプトマイセス・ハルステディ（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｈａｌｓｔｅｄＪｌ）工ＦＯ３１９９スト
レプトマイセス・プラテンシス（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｍｙ
ｃｅｓ　ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）　ＮＲＲＬ　２３６４ス
トレプトマイセス・７アルビシマス（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｆｕｌｖｉｓｓｉｍｕｓ）　ＮＲＲＬＢ−
１４５３リゾクトニア・ソラ＝　（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎ
ｉａ　５ｏｌａｎ１）ＳＡＮＫ２２９γ２（微工研菌寄
第５９１Ｔ号）が好適である。

本発明において好適に用いられる微生物はいよシ入手可
能である。

本発明の方法を実施するに際して、酵素的に水酸化する
方法としては、変換菌をその生育に適した培養条件下で
培養し、■変換菌の培養の中間において、原料化合物を
培地中に添加してさらに培養し接触させる方法　■変換
菌を培養・集菌し、得られた変換菌菌体を原料化合物と
接触させる方法、および　＠変換菌菌体がら調製した無
細胞抽出液を原料化合物と接触させる方法で行なわれる
。

変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用しうる栄
養物を含有ずろ培地で培養することができる。栄養源と
しては一般微生物培養に利用される公知のものが使用で
きる。例えば炭素源としてグルコース、シュークロース
、澱粉、クリセリン、水飴、糖室、大豆油等を使用しう
る。また窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス、
ペプトン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸アン
モニラ１．等を使用しうる。その他必要に応じて食塩、
塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のほか、
菌の発育を助、げ、前記水酸化能を有する酵素の生産促
進に必要な添加物を適宜組合せ使用することができる。

培養方法としては微生物一般に用いられる培養法例えば
液体培養法が可能であり、工業的には深部培養法が適し
ている。

培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は２０〜３７℃
、好適には２６〜２８℃である。

■法は、変換菌の培養途中の培地に原料化合物を添加し
培養することによって行なわれる。

添加時期は、使用する変換１油の至適培養条件、特に培
養装置、培地組成、培地温度等によシ異なるが、変換菌
の水酸化能が高まりはじめる時期がよく、通常は変換ｂ
３の培養開始後２〜３日経過した時点が好ましい。原石
化合物の添加量は培地に対し００１〜５．０％の範囲か
ら選ばれるが、００５〜０．１係の範囲が好適である。

原料化合物添加後の培養は好気的条件で上記培養温度で
行なわれる。培養期間は原石化合物の添加後３〜５日で
ある。

■法は、上記の方法によ、！７変換菌を培養し、変換菌
の水畝化能が最大となるまで培養する。

即ち、水酸化能は培地の種類、温度等によって異なるが
、通常は培養開始後４〜５日で最大となるので、この時
点で培養を終了する。集菌は培養物を遠心分離、濾過等
の方法に付すことによって行なわれる。集菌された変換
菌菌体は通常生理食塩水、緩衝液等で洗浄して使用する
のが好ましい。

このようにして得られた変換菌菌体を原料化合物と接触
させるには、通常は水性媒体中、例えばｐＨ５〜９の燐
酸塩緩衝液中で行なわれる。

反応温度は２０〜４５℃、好適（（は２５〜３０℃であ
る。原料化合物の濃度は通常０口１〜５．０チの範囲か
ら選ばれる。反応時間は原料化合物の温度、反応温度等
によるが、通常１〜５日位である。

■方法での無＆Ｕｉ胞抽出液は、上記の方法で得られた
変換菌菌体に物理的″！！、たは化学的手段を適用し、
例えば磨砕、超音波処理等によって菌体破壊物として、
または界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶解液とし
て得られる。

このよってして萄られた無細胞抽出液を原料化合物と接
触させる方法は、上記の変換菌菌体を原料化合物と接触
させる方法と同様に行なわれる。

変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知の方法で
直接採取、分離、精製することができる。例えば生成物
を濾過し、得られたｐ液を酢酸エチルのような水と混和
しにくい有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去させ
たのち、得られた粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ
等を用いたカラムクロマトグラフて付し、適切な溶離剤
で溶出することによって分離、精製することができる。

さらに、得られた生成物は所望によシ、化学的常法に従
って加水分解反応、塩形成反応、エステル化反応または
ラクトン化反応に付すことによって目的化合物に変先、
容易に採取することができる。

これらの方法はいずれも常法であシ、例えば次のような
方法である。

式（Ｉ）を有するカルボン酸は、変換反応の生成物がカ
ルボン酸塩である場合、得られたｐ液をｐＨ４以下、好
ましくはｐＨ３〜４に調整することによってイＵられる
。使用される酸としては目的化合物に影響を与えるもの
でなければ有機酸または鉱酸等に限定はなく、例えばト
リフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが好適に使用される。

このようにして得られたカルボン酸は、抽出、洗浄、脱
水等の処’ＷＫした後、以下の反応に使用することがで
きる。

式ＣＩ）を有するカルボン酸の金属塩は、該金属の水酸
化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触さ
せることによって得られる。使用される水性溶媒として
は例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、アセトン、ｎ−へキサン、酢酸エチルなどの壱磯
浴媒と水との混合溶媒が好適である。特に親水性有機溶
媒と水との混合溶媒が好適である。反応は通常室温付近
で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で行っても
よい。

式（１）　ｆ有するカルボン酸のアミン塩は、アミンを
水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによって
得られる。使用される水性溶媒としては例えば水：メタ
ノール、エタノールなどのアルコ−Ａ／類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニト
リル類と水との混合溶媒等をあげることができるが、好
ましくは含水アセトンである。反応は通常ｐＨ７〜８．
５で室温以下、特に５〜１０℃で好適に行なわれる。反
応は瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られたカ
ルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目的のアミ
ンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記条件下で添加し
、塩交換反応によシ得ることもできる。

式ＣＩ）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、アミノ酸
を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによっ
て得られる。使用される水性溶媒としては例えば水；メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類と水との混合溶媒等をあげる
ことができる。反応は通常加熱下、好ましくは５０〜６
０℃伺近で行なわれる。

式（１）を有するカルボン酸のアルキルエステルは、上
記で得られたカルボン酸をアルコールと接触させること
によって得られる。この際、触媒として塩酸、硫酸など
の鉱酸あるいはフッ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂など
が用いられ、溶媒としては同一のアルコールマタハベン
ゼン、クロロホルム、エーテル等反応に関与しないもの
が使用される。あるいは、上記で得られたカルボン酸を
ジアゾアルカンと接触させることによって得られる。反
応は通常ジアゾアルカンのエーテル溶液と接触゛させる
ことによって行なわれる。あるいは、上記で得られたカ
ルボン酸の金属塩にハロゲン化アルキルを接触させるこ
とによってイむられる。使用される溶媒としては例えば
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルホキクド、アセトンなどが好適である。

反応はいずれも宣温伺近で好適に行なわれるが、反応系
の種類によっては必要に応じて加熱下で行なってもよい
。

式（１）を有するカルボン酸のラクトン体は、上記で得
られたカルボン酸を触媒医の酸と接触させることによっ
て得られる。使用される酸としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸などの有機酸または鉱酸が好適であ
る。反応は通常室温付近で好適に行なわれる。

さらに、このようにして得られた目的化合物を厚相とし
て、上記の化学的常法に従って、他の目的化合物に変え
ることもできる。

このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜
組合わせろことによって採取、分離、精製することがで
きる。例えば活性炭、シリカゲル等の各拙担体を用いる
吸着またはイオン交換クロマト、あるいはセファデック
スカラムによるゲル濾過、エーテル、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶媒を用いての抽出などによシ行な
われる。

特に異性体の分離は、変換反応終了後、または所望工程
の終了後の適切な時期に上記の分離精製手段によシ行な
うことができる。

本発明の原料化合物である前記一般式（ロ）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステルまた
はその閉環ラクトン体（ま新規な化合物であυ、例えば
ＭＬ−２３６Ａ（特開昭５１−１３６８８５号参照）を
次の工程に従って処理することによってその閉環ラクト
ン体が得られる。

ＭＬ−２３６Ａ■　　　　　　　　　　（Ｍｌｌ）（Ｄ
Ｏ００ （式中、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同じであ夛、
Ｘはハロゲン原子を示す。） 第一工程は前記式（■１ンを有する化合物を製造する工
程であυ、前記式（■）を有するＭ　Ｌ　−２３６Ａを
不活性浴剤中で塩基の存在Ｆで℃−フ゛チルジメチルシ
リル／１０グン化自勿と接ｆ１虫させることによって得
られる。

第二工程は前記一般式ｃＤＯを有する化合物を製造する
工程であシ、前記式（■θを有する化合ｑグを不活性浴
剤中、触媒の存在下で２，２−ジアルキルブチリルｌ）
ロゲン化物と接触させろことによって得られろ。

第三工程は前記一般式００を廟する化合物を製造ｊる工
程であり、０１Ｊ記一般式■を有する化合物を嘔または
塩基と依肛させて水ば丞の保岐基を除去することによっ
て得られる。

各工程における目的化合物は、盛装に応じて性々の方法
を適宜組合わせることによって採取、精製することがで
きる。例えば抽出法、クロマトグラフ法またはゲルｐ過
法ｌどによシ行なわれる。

このようにして得られた前記一般式■を有する閉珍ラク
トン体は常法によシ前記一般式（ロ）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステルに変換して
、本発明の原料化香物として使用される。

次に、本発明の原料化合物の製造例および実施例を示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

原料化合物の製造例 １）前記式（■）を有する化合物の製造ＭＬ−２３６Ａ
　６．１２１１　（０，０２モル）を乾燥ジメチルホル
ムアミド５０−に溶解した後、イミダゾール２−０　、
？　（０，０３モル）およびｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド３．６　ｆｉ（０，０２４モル）を加え、室
温で９０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸
エチル５００７に加え、次いで順次水、１Ｎ塩酸、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥終了
後、反応混合物より溶剤全留去すると油状物Ｂ、　２　
ｇｂ−得られた。

得られた油状物をシリカゲル１６０１１を用いたクロマ
トグラフに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）
の系で溶出させると表記化合物７．６ｇ（収率９０チ）
が白色粉末状として得られｆｃ。

（１）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値０．３７吸着剤
；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５７１５展開溶媒；ロ
ーヘキサン：酢酸エチル＝１＝１ （２）元素分析値　Ｃ２４Ｈ４００４Ｅｌｉとして計算
値　０　、６８．５３　；　Ｈ、９，５８実測値　Ｃ、
６Ｂ、２７　；　Ｈ、９，４５２）前記式（Ｋ）　全有
する化合物（Ｒ２およびＲ３はメチル基）の製造 前記式（■）を有する化合物８．４　！？　（Ｑ、０２
モル）全乾燥ピリジン５０づに溶解した後、２．２−ジ
メチルブチリルクロリド５３６ｇ（０，０４モル）およ
びジメチルアミノピリジン全触媒量加えて、油浴中７０
〜８０℃で３時間加熱した。次いで、２．２−ジメチル
ブチリルクロリド２．６８．９　（０，０２モル）？加
えて更に１時間加熱した。反応終了後、反応混合物全氷
水５００−に注入し、次いで６Ｎ塩酸を加えて酸性にし
た。析出物を酢酸エチルで抽出し、抽出液全飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥終了後、抽
出液より溶剤全留去すると油状物１２．７Ｆが得られた
。得られた油状物をシリカゲル２６（ｌ　ｇＹ用いたク
ロマトグラフに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：
２）の系で溶出させると表記化合物３．６１１（収率３
４．７％）が淡緑黄色油状物として得られた。

（１）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値０．２８吸着剤
；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５７１５展開溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝９：２ （２）元素分析値　０ｓｏＨｓｏＯｓＳｉとして計算値
　Ｃ、６９，４６；　Ｈ、９，７１実測値　Ｃ、６９，
３４；　Ｈ、９，６８（３）核磁気共鳴スペクトル（δ
：　ｐｐｍ　）重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを
使用して、６０　ＭＨｚで測定した。

１．０６　（６Ｈ、−重線） ４．２０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．３０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７５　（Ｉ　Ｅ（、四重線） ５．９５　（Ｉ　Ｈ、二重線） ３）前記式（Ｘ）　’に有する化合物（Ｒ２およびＲ３
はメチル基）の製造 前記式（Ｋ）’を有する化合物（ＲおよびＲはメチル基
）　３．１　Ｆ　（６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン２０ｒｎ１．に溶解した後、酢酸２，２−（３６ミ
リモル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（
（ｎ−０４Ｈ９）４ＮＦ）のテトラヒドロフラン溶液（
１ミリモル／　ｎｒｌ濃度）１Ｂ−（１８ミリモル）を
加えて４０〜５０℃で６０分間攪拌した。反応終了後、
反応混合物より溶剤全留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル３００　ｍｌに溶解し、次いで飽和食塩水で５回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物より溶剤
全留去すると油状物４．ＯＩが得られた。得られた油状
物をシリカゲル１００Ｊ９ｉ用いたクロマトグラフに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（３：２）の系で溶出させる
と表記化合物１．４　ｇ　（収率５７．８％）が白色泡
沫状として得られた。

（１）　　？ｊｌクロマトグラフィー：Ｒｆ値０２０吸
着剤；メルク社製シリカゲルＡｒｔ　５Ｔｉ５展開溶媒
；ベンゼン：酢酸エチル−３：２（２）元素分析値　Ｃ
２４Ｈ３６０５として計算値　ａ　、　７１．２５　；
　Ｈ、８，９７実測値　Ｃ’　、　７１．０４　；　Ｈ
、８８５（３）核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ　
）重クロロホルム中、内部標準にＴＭＥｔ　−ｉ使用し
て、６０　ＭＨｚで測定した。

１．０６　（６Ｈ、−重ａ） ４．３５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．７０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．２８　（１）１　、多重線） ５．５５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．８５　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．０５　（Ｉ　Ｈ、二重線） （４）　　マススペクトル Ｍ／Ｚ　：　４ｏ４ 実施例１　式（Ｉ［）の閉環ラクトン体（Ｒ２およびＲ
５はメチル基） 下記組成の培地１００ｍＡｋ含有する５０〇−容三角フ
ラスコ１０本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマ
リス　ＩＦｏ　５８３４　を植菌し、２６℃、２２Ｏｒ
、ｐ、ｍ、で振盪培養し、４日後、式（■）の閉環ラク
トン体（ＲおよびＲはメチル基）を最終濃度で０゜０５
チになるように添加して更に６日間２６℃、２２０　ｒ
、ｐ、ｍ、で培養する。

培地組成 グルコース　　　　　　　　１．０チ ベプトン　　　　　　　　０．２ 肉エキス　　　　　　　　０．１ 酵母エキス　　　　　　　０．１ コーンスチープリカー　　　　　　０３水道水　　　　
　　　　　残 （ｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液ｗ？濾過し、Ｐ＊ｋ　トリフル
オロ酢酸でｐＨ３に調整した。次いで、１ｔの酢酸エチ
ルで３回抽出すると式（１１１のカルボン酸（Ｒ２およ
びＲ５はメチル基）を含む区分が得られる。式（Ｍｌの
カルボン酸（Ｒ２およびＲ３はメチル基）は薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣり（プレート；メルク社製シリカ
ゲルＡｒｔ　５７１５溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸
＝５０７５０：３）によりＲｆ値Ｏ，Ｓ　Ｏを示す。変
換率４０　％。上記抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、次
いで硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢
酸全添加してラクトン化した。次いで上記抽出液’に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水後、濃縮乾固した。得られた残渣をローバー・カ
ラム（メルク社製５１６０、サイズＡ）　　にかけ、ベ
ンゼン：アセトン＝１：１の系で精製すると表記化合物
７１１１ｇが得られた。

物性値 １）核磁気共鳴スペクトル（第１図）（δ：　ｐｐｍ）
重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳ　ｉ使用して、９
Ｑ　ＭＨ２で測定した。

２）紫外部吸収スペクトル λ”’　”（ｎｍ）　：２３０．２３７　＋　２４５ａ
ｘ ３）赤外部吸収スペクトル　シ恭γ３ｃｍ−１：３４２
０　　、　１７２０ ４）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリルントリフルオロアセト
アミドでシリ化した後、日本電子製Ｄ−３００型全用い
て測定した。

Ｍ汐：４２０ 実施例２　式（■）の閉環ラクトン体（Ｒ２およびＲ５
はメチル基） 下記組成の培地１００−を含有する５０〇−容三角フラ
スコ１０本にシンセファラストラム・ニグリカンス　”
ＡＮＫ　４２３７２を植菌し、２６℃、２２０　ｒ−ｐ
−ｍ、で振盪培養し、　３日後、式（■）の閉環ラクト
ン体（Ｒ２およびＲ５はメチル基）を最終濃度で００５
％になるように添加して更に６日間、２６℃、２２０　
ｒ−ｐ−ｍ、で培養した。

培地組成 グルコース　　　　　　　　１．０チ ベブトン　　　　　　　　０．２ 肉エキス　　　　　　　　０１ 酵母エキス　　　　　　　０１ コーンスチープリカー　　　　　　〇・３水道水　　　
　　　　　　残 （ｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液全ｒ過し、Ｐ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に調整した。次いで、１ｔの酢酸エチルで
３回抽出すると式（Ｉ［［）のカルボン酸（Ｒ２および
Ｒ５はメチル基）を含む区分が得られた。代償）のカル
ボン酸（Ｒ２およびＲ３はメチル基）は薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＯ）（プレート；メルク社製シリカゲル
Ａｒｔ　５７１５、溶媒；ベンゼン：アセトン：　ｆｆ
ｐ酸＝　５ｏ　：　５０　：３）によりＲｆ値０５２を
示した。上記抽出液全飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加してラ
クトン化した。次いで、上記抽出液を５係炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで脱水後、
減圧乾固した。次いで、得られた残留物をローバー・カ
ラム（メルク社製、５１６０サイズＡ）′ｊｔ用い、ベ
ンゼン：アセトン−７：３の系で精製すると、表記化合
物４０ｍ９が得られた。

物性値 １）核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ）重クロロホ
ルム中、内部標準にＴＭＳ　−ｉ使用して、１００ＭＨ
２で測定した。

４．２５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．６０（１Ｈ９多重線） ５．５０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．７５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．９０　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．０１　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル λ／　ｌ　／−／１″（ｎｍ）　：　２３０　、２３７
　、２４５ａＸ ３）赤外部吸収スペクトル　シｔ１ｑｕ１ｄ−Ｃｍ−１
：田ａｘ ３５００　　、　１７２０ リ　マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ　−３００型を
用いて測定した。

Ｍ／２　：　４２０ 実施例３　式（■）の閉環ラクトン体ＣＲ２およびＲ５
はメチル基） 下記組成の培地１００−を含有する５０〇−容坂ロフラ
スコ１０本にアブシディア・コエルレア工Ｆ０４４２３
を植菌し、２６℃、１２０　ｓ、ｐ、ｍ、　　で振盪培
養し、２日後、式寥）のカルボン酸す）　ＩＪウム塩Ｃ
Ｒ２およびＲ３はメチル基）を最終濃度で０．０５％に
なるように添加して更に５日間−２６℃、１２０　ｓ、
ｐ、ｍ、　　で培養する。

培地組成 グルコース　　　　　　　　２・０％ に２ＨＰＯ４０，１５ ＭｇＥＩ０４・７Ｈ２ｏ　　　、　　　　　　０．１５
ＮＨ４Ｎｏ、　　　　　　　　　　　０．１ペプトン　
　　　　　　　　０１ ０、Ｓ、Ｌ　　　　　　　　　　　Ｏ・２イーストエキ
ストラクト　　　　　　０．１ｚｎｓｏ４ｏ、　００１ 水道水　　　　　　　　　　残 （ｐＨ７，０に調整） 培養終了後、変換反応液を１過し、Ｐ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に調整した。次も・で、１ｔの酢酸エチル
で３回抽出すると式ｆｆ）のカルボン酸（Ｒ２およびＲ
５はメチル基）が得られる。

上記抽出液を硫酸ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフ
ルオロ酢酸を添加してラクトン化した。次いで上記抽出
液を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水後、濃縮乾固した。得られた桟道をロ
ーバー・カラム（メルク社製　８１６０サイズＡ）にか
けた。

ベンゼン：酢酸エチル（１：１）の系で精製すると、表
記化合物８８謂ｇが得られた。更にこれをローバー・カ
ラム（メルク社製Ｒ，Ｐ−８サイズＡ）を用い、３５％
アセトニトリルで溶出すると、表記化合物の精製標品８
２ｍ９が得られた。

物性値 １）核磁気共鳴スペクトル　（δ：ｐｐｍ）重クロロホ
ルム中、内部標準にＴＭＳ−ｉ使用して１００　ＭＨｚ
で測定した。

４．３０　（Ｉ　Ｈ、多重線ン ４．６２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．６０　（’　Ｉ　Ｈ、多重線） ５．６５　（Ｉ　Ｈ、四ＭＭ） ６．１０　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル λ”’　”　（ｎｍ）　：　２３０　、２３５　、２４
４　（ｓｈ）ａｘ ３）赤外部吸収スペクトル　νｔｉ（ｌｕｉｃｌ　ｃｍ
−１。

ａｘ ３４００　　、　１７２０ ４）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ　−３００型を
用いて測定した。

Ｍ／Ｚ　：　４２０ 実施例４　式（Ｉｆ）のカルボン酸ナトリウム塩（Ｒ２
およびＲ５はメチル基） 実施例１で得られた式（１）の閉環ラクトン（Ｒ２およ
びＲ３はメチル基）１０Ｑを少量のアセトンに溶解し、
当量のＮａＯＨ全添加して、室温に１時間放置した。こ
れ全ｇ、ＩＮ　−ＨＣＱでｐＨ８，０に補正し、アセト
ンを留去後、ＸＡＤ　−２カラム（約２０　ｍｌ　）に
かけた。蒸留水で洗った後、５０チアセトン５０−で溶
出し、アセトンを留去させ、凍結乾燥全行なうと表記化
合物６　Ｑが得られた。

物性値 １）核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ　）重水中、
内部標準にＴＭＳ　ｉ使用して、９０ＭＨ２で測定した
。

３．７０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．１０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．３０　（Ｉ　Ｈ２多重線） ５．３８　（Ｉ　Ｈ−多重線） ５．５０　（Ｉ　Ｈ、四重線） ５．９０　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．００　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル λ’ｍＣ’、−”　（ｎｍ）　’　２３０　＊　２３７
−２４５３）赤外部吸収スペクトル　νＫＢ＝　ｃｍ−
’　。

３４００　　、　２９Ｇ０　　、　１７３０　　、　１
５８５実施例５　式（Ｉ［）のカルボン酸メチルエステ
ル（Ｒ２およびＲ３はメチル基） 式（ｍ＞のカルボン酸ナトリウム塩（Ｒ２およびＲ５は
メチル基）１０１１９を水に溶解し、次いで冷却下でト
リフルオロ酢酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジアゾメタ
ン溶液を加え３０分間ムで脱水した。反応混合物より溶
剤全減圧下で留去すると表記化合物が得られた。

物性値 １）核磁気共鳴スペクトル（δ：　ｐｐｍ　）重クロロ
ホルム中、内部標準にＴＭＳｉ使用して、９Ｑ　ＭＨ２
で測定した。

３．７５　（３Ｈ、−重線） ３．９０　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．２５　（Ｉ　Ｈ、多重線） ４．４２　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．４４　（Ｉ　Ｈ、多重線） ５．５８　（Ｉ　Ｈ、四重線） ５．９２　（Ｉ　Ｈ、四重線） ６．０１　（Ｉ　Ｈ、二重線） ２）紫外部吸収スペクトル λ　＝夕’−”　　（ｎｍ）　　　：　　２３０　　ｌ
　２３７　　、　２４６ａｘ ３）赤外部吸収スペクトル　ν（λｑ、ｕｂｉ　ｃｍ−
１。

３４２０　　、　２９５０　　、　１７２５試験ｆ！Ｈ
，３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイ
ムＡリダクターゼに対する阻害作用 本発明の化合物はコレステロール合成経路上の律速酵素
として知られる３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
・コエンザイムＡリダクターゼ（３−ｈｙｄ、ｒｏｘｙ
　−ｓ　−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ　−ＣｏＡｒ
ｅａｕｃｔａｓｅ）を特異的に阻害する。

次に、式（１）のカルボン酸す）　ＩＪウム塩において
　Ｒ２およびＲ５がメチル基である化合物（化合物Ａ）
と、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基である化合
物（化合物Ｂ）の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル・コエンザイムＡリダクターゼに対する阻害作用をア
ナリテイカル・バイオケミストリー［（Ａｎａｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、）　、　３１巻、５８３頁、　１９６９
年〕　に記載の方法で測定した。結果を表１に示す・ 表　　１ 表１より、化合物Ａは化合物Ｂに比べて、３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡ　ＩＪダク
ターゼ阻害作用で約２倍の活性を示した。

試験例２　化合物の安定性 試験例１で用いた化合物Ａと化合物Ｂとの安定性を酸性
領域で比較した。

１）試験方法および結果 化合物Ａ２■に水５ｍｌに溶解した後、塩酸を加えてｐ
Ｈ１，０に調整し、次いで全量を１０−にして３７℃で
２０分間放置した。次いで１−全採取し、０．２％炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液１−全添加した後、液体クロ
マトグラフィーで化合物Ａの残存量を測定した。

化合物Ｂについても同様に測定した。

なお、液体クロマトグラフィーはマイクロポンダバック
０１Ｂ（ウォーターズ社製）全使用して、０．２％ＰＩ
Ｏ−Ａ（ウォーターズ社製）を含有する２８係アセトニ
トリル溶液を用い１　ｍｌ、／ｒｒｉｎで展開した。化
合物の検出は２３６　ｎｍ　で実施した。結果全表２に
示す。

表　　２ 表２まり、化合物Ａは化合物Ｂに比べて酸性領域で安定
なことが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図は式（Ｉ［）の閉環ラクトン体（Ｒ２およびＲ３
はメチル基）の核磁気共鳴スペクトルを示す。 特許出願人　三共株式会社 代　理　人　　　弁理士　樫　出　庄　治第１頁の続き ０発　明　者　田中実 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社分析代謝研究所 内 手続補正書（自発） 昭和５８年４月ンＰ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 ■、事件の表示 昭和５８年特許願第４９４９１　　号 ２、発明の名称 ＭＬ−２３６Ｂ誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町］丁目２番５８号三共
株式会社内 ７、補正の内容　　別紙の通り １、％許請求の範囲を次の通り訂正する。 を示す。Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって低級ア
ルキル基を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許
容しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体か
らなるＭＬ−２３６Ｂ誘導体。」２、　明細書第２頁４
行の と訂正する。 ３、　同第５頁乃至６頁の代印乃至（至）を次の通９訂
正する。 」 ４．　同第７頁１０行の式ＣＶＤ’ｅ次の逼シ訂正する
。 ［ 」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｒ１は基 を示す。Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって低級ア
   ルキル基を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許
   容しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体か
   らなるＭＬ−２３６Ｂ誘導体。