KR20030002955A - 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법 - Google Patents

이부프로펜의 에난티오머 제조 방법 Download PDF

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KR20030002955A
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Abstract

본 발명은 이부프로펜의 라세믹 혼합물로부터 약제학적으로 유용한 순수한 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것으로, 특히 이부프로펜을 N-옥틸-D-클루카민 (N-octyl-D-glucamine)과 반응시켜, 목적하는 에난티오머의 구조를 가지는 이부프로펜의 N-옥틸-D-글루카민염을 생성하고, 상기 염으로부터 N-옥틸- D-글루카민을 다시 분리함으로서, 약제학적으로 바람직한 이부프로펜의 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기와 같이 제조된 이부프로펜 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

이부프로펜의 에난티오머 제조 방법{THE MANUFACTURING METHOD FOR IBUPROFEN ENANTIOMER}
본 발명은 이부프로펜의 라세믹 혼합물로부터 약제학적으로 유용한 순수한 에난티오머을 제조하는 방법에 관한 것으로, 특히 이부프로펜을 N-옥틸-D-클루카민 (N-octyl-D-glucamine)과 반응시켜, 목적하는 에난티오머의 구조를 가지는 이부프로펜의 N-옥틸-D-글루카민염을 생성하고, 상기 염으로부터 N-옥틸- D-글루카민을 다시 분리함으로서, 약제학적으로 바람직한 이부프로펜의 에난티오머을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기와 같이 제조된 이부프로펜 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학명이 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)propionic acid)인 이부프로펜은 소염 특성, 해열 특성 및 진통 특성을 가지는 널리 공지된 의약품이다. 이러한 이부프로펜은 류마티스성 질환과 같은 근 골격 질환에서의 동통과 감염의 치료, 예를 들어 두통, 신경통 및 월경 곤란증과 같은 각종 기타 질환에서의 동통의 치료에 사용되고 있다.
그런데, 상기 이부프로펜은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자의 위치에 키랄(chiral) 중심을 가지며, 따라서 2개의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 이 중 S(+)-이부프로펜만이 활성제이고, R(-)-이부프로펜은 인체 내에서 S(+)-이부프로펜으로 불완전하게 전환될 수 있다는 사실이 공지되어 있다.
종래에 이러한 이부프로펜은 라세미 혼합물 형태로 시판되어 왔다. 그러나, 이부프로펜의 상기와 같은 특성으로 인하여, 특정 환경에서는 하나의 에난티오머, 즉 S(+)-이부프로펜만을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 이부프로펜의 라세미 혼합물로부터 목적하는 에난티오머를 순수하게 분리, 제조하는 방법의 필요성이 제기되어 왔다.
유럽 특허 출원 제 0362746 호에는 디아스테레오머성 염을 극성 용매 속에서 선택적으로 결정화함으로서, 페닐 프로피온 산의 에난티오머 형태를 분리하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허 출원의 명세서에는 극성 용매를 사용하는 것이 비극성 용매를 사용하는 것보다 더욱 바람직하다는 사실만이 기술되어 있을 뿐, 페닐 프로피온 산과 반응할 수 있는 구체적인 염기 및 용매의 종류가 개시되어 있지 않다.
또한, 미합중국 특허 제 5015764 호에는 이부프로펜과 플루르비프로펜을 포함하는 지방족 카르복실산의 염 용액을 키랄 유기 염기로 처리하여 가용성이 보다 작은 디아스테레오머를 선택적으로 침전시킴으로서 이부프로펜과 플루르비프로펜을 포함하는 지방족 카르복실산을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허 발명에서도 이부프로펜과 플루르비프로펜과 반응할 수 있는 키랄 염기 및 용매의종류가 구체적으로 기재되어 있지 않다.
한편, 대한 민국 특허 제 280766 호에는 상기 키랄 염기로써 α-메틸벤질아민을 사용하여, 목적하는 에난티오머가 풍부한 페닐 프로피온 산의 α-메틸벤질아민염을 생성함으로서, 이부프로펜 및 플루르비프로펜으로부터 선택된 페닐 프로피온산의 약제학적으로 유용한 에난티오머 및 이의 염을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 제조 방법을 구체적으로 살펴보면, 우선 톨루엔과 메탄올의 혼합 용매내에서 페닐 프로피온 산의 라세미 혼합물을 α-메틸벤질아민의 에난티오머와 1:0.25 내지 1:1의 몰비로 접촉시킴으로서, 목적하는 에난티오머가 풍부한 페닐 프로피온산의 α-메틸벤질아민염을 생성한다. 그리고 나서, 상기 염을 용매로부터 재결정화하여 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산의 α-메틸벤질아민염을 수득하고, 상기 재결정화된 염으로부터 페닐 프로피온산을 유리시킨다. 이후 상기 페닐 프로피온산으로부터 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산의 고체 염을 생성함으로써, 이부프로펜 등의 약제학적으로 유용한 에난티오머를 제조하게된다.
그러나, 상기와 같은 제조 방법에 있어서, 반응물로 쓰이는 α-메틸벤질아민은 고가의 방향족 화합물로써, 독성을 가지고 있어서 상기 제법에 의해 생성된 에난티오머에 소량이라도 잔류할 경우, 인체에 해를 입힐 수 있으며, 약제학적으로 유용한 S(+)-이부프로펜을 제조하기 위해 사용되는 S-α-메틸벤질아민은 매우 고가의 물질로서 제조 공정의 경제성이 저하되는 문제점이 있어 왔다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 인체에 해를 입힐 우려가 없는 무독성이고, 낮은 가격에 공급할 수 있어서, 제조 공정의 경제성을 향상시킬 수 있는 물질을 반응물로 이용하여, 약제학적으로 바람직한 이부프로펜의 에난티오머를 제조하는 방법이 절실히 요구되어 왔다.
이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 제조 방법의 문제점을 해결하기 위하여, 단당류인 글루코오스의 유도체로서 인체에 무해하고, 낮은 가격에 공급할 수 있는 N-옥틸-D-클루카민을 반응물로 사용하여, 이부프로펜의 바람직한 에난티오머를 제조함으로서, 전체 제조 공정의 경제성을 향상시킬 수 있고, 종래 제법의 문제점을 해결할 수 있는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법으로 제조된 이부프로펜 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립 및 이의 제조 방법을 제공하는데 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 극성 용매에 이부프로펜을 용해시킨 혼합 용매에 N-옥틸-D-클루카민을 가하여, 이부프로펜과 반응시킴으로서 목적하는 에난티오머의 구조를 가지는 이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염을 제조하는 분리 단계;
상기 단계에서 제조된 이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염으로부터 N-옥틸-D-클루카민을 가수 분해하고, 이를 분리하는 단계;
상기 N-옥틸-D-클루카민이 분리되고 남은 용액에 염산 용액을 가하여 산성화하고, 상기 용액에서 유기층을 추출하는 단계;
상기 추출물을 여과하고, 건조함으로써, 목적하는 이부프로펜의 에난티오머를 수득하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 하기 반응식 1과 같은 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법을 제공한다.
상기 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 있어서는 인체에 무해한 단당류 글루코오스의 유도체인 N-옥틸-D-클루카민을 반응물로 사용하여 이부프로펜의 에난티오머를 제조하게 되므로, 설령 최종 생성물에 소량의 반응물이 불순물로서 존재한다 하더라도, 인체에는 전혀 해를 입히지 않을 수 있고, 또한 상기 반응물은 낮은 가격으로 공급될 수 있으므로, 종래 제조 방법에 비하여, 싼 가격에 이부프로펜의 에난티오머를 제조할 수 있어서, 전체 공정의 경제성을 향상시킬 수 있다.
상기한 바와 같이 약제학적으로 유용한 활성을 가지는 이부프로펜의 에난티오머는 S(+)-이부프로펜이므로, 상기와 같은 본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 목적하는 이부프로펜의 에난티오머는 바람직하게는 S(+)-이부프로펜이 된다. 또한, 상기 제조 방법에 있어서 출발 물질로 사용되는 이부프로펜은 바람직하게는 이부프로펜의 라세미 혼합물이 된다. 즉, 상기 본 발명의 제조 방법을 사용하여, 종래부터 시판되는 이부프로펜의 라세미 혼합물로부터 약제학적으로 유용한 S(+)-이부프로펜 에난티오머를 낮은 가격으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 방법에 의하여 제조된 이부프로펜 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립을 제공한다. 이러한 이부프로펜 에난티오머의 과립은 상기 이부프로펜 에난티오머를 실온에서 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 물을 가한 후, 상기 용액으로부터 젖은 과립 형태의 이부프로펜 에난티오머를 여과 분리하고, 상기 결과물을 4시간 동안 건조하고 나서, 상기 건조된 에난티오머를 다시 정제된 형태로 과립화시키고, 상기 결과물을 다시 건조함으로서 제조한다.
이하, 상기 본 발명에 의한 제조 방법을 상세히 설명하기로 한다.
먼저, 실온에서 극성 용매와 이부프로펜의 라세미 혼합물을 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민을 가하여 서로 반응시킨다. 상기 과정에 있어서, 극성 용매로는 일반적인 용매를 모두 사용할 수 있으나, 바람직하게는 에탄올을 주성분으로 하는 용매를 사용하며, 특히 바람직하게는 에탄올과 1-5%의 물이 혼합된 용매를 사용한다. 또한, 상기 N-옥틸-D-클루카민은 이부프로펜의 라세미 혼합물 중에 포함된 S(+)-이부프로펜 에난티오머와 0.9 : 1 내지 0.95 : 1의 몰 비가 되도록 그 양을 조절하여, 가함이 바람직하다. 상기 N-옥틸-D-클루카민을 이보다 더 많은 양으로 가할 경우, 상기 물질과 R(-)-이부프로펜의 부반응으로 인하여, 목적하는 에난티오머 외에 R(-)-이부프로펜 에난티오머가 최종 생성물에 불순물로 포함될 수 있고, 반응물의 낭비가 발생할 수 있으며, 상기 물질을 이보다 적게 사용할 경우, 라세미 혼합물 중에 포함된 S(+)-이부프로펜 에난티오머의 일부만을 분리할 수 있어서, 전체 반응의 수율이 저하된다.
다음으로, 상기 용액의 온도를 68±2℃로 상승시켜, 과포화 용액을 형성하고, 약 한시간이 경과한 후에 다시 온도를 10 ℃까지 천천히 하강시켜, S(+)-이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염을 결정화시킨다. 이후, 상기 결정을 여과하고, 진공하에서 85±5℃의 온도로 건조시켜, S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 얻는다.
그리고 나서, 상기 생성된 염을 수산화 나트륨의 수용액에 가하여, 60±2℃의 온도에서 1시간 동안 교반한다. 상기 과정을 진행하면, 용액 중에 포함된 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민이 가수 분해되어, N-옥틸-D-클루카민이 분리된다. 상기와 같은 가수 분해 과정에 있어서, 전체 용액의 pH는 12가 되도록 조절함이 바람직하다. 상기 과정을 진행하고 나서, 상기 용액의 온도를 10℃ 까지 천천히 하강시킴으로서, 용액 중에 포함된 N-옥틸-D-클루카민을 결정화시키고, 이를 여과하여 물로 씻는다. 상기 과정에서 분리된 N-옥틸-D-클루카민는 이후의 제조 공정에서 재활용될 수 있다.
상기 과정이 끝나고 나서, N-옥틸-D-클루카민이 분리되고 남은 잔류 용액에 N-헵탄 용액을 가하고, 60±2℃의 온도에서 교반한다. 이후, 상기 용액에 염산 용액을 가하여, pH가 1보다 작게 되도록 산성화 시키고 나서, 상기 용액 중의 유기층을 추출하여 물로 두 번 씻는다. 상기 추출물을 식힌 후, 여과하고 40±5℃의 온도에서 건조하면, S(+)-이부프로펜을 얻을 수 있다.
상기와 같은 방법으로 S(+)-이부프로펜을 제조하고 나서, 상기한 바와 같이, 이러한 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립을 제조하게 되는 바, 이의 제조 방법을 구체적으로 살피면, 우선 상기 제조된 S(+)-이부프로펜을 실온에서 에탄올에 용해시킨 후, 상기 용액에 천천히 물을 가한다. 이 후, 상기 용액을 여과하여 상기 용액으로부터 젖은 과립 형태의 S(+)-이부프로펜을 분리하고, 상기 결과물을 물로 씻는다. 그리고 나서, 이를 35±2℃의 온도에서 4 시간 동안 건조시키고, 다시 지름 1mm의 정제된 형태로 다시 괴립화시킨다. 마지막으로, 상기 과립을 다시 35±2℃의 온도에서 10 시간 동안 건조시킴으로서, 상기 S(+)-이부프로펜의 약제학적으로 유용한 과립을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 의한 제조 방법을 바람직한 실시예를 통하여 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 본 발명의 권리 범위가 이에 한정되는 것은 아니며, 다만, 하나의 예시로 제시된 것이다.
[실시예 1]
이부프로펜의 라세미 혼합물 100g(485mmol), 에탄올 무수물(400ml) 및 물 (10ml)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 67g(229mmol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 10℃까지 천천히 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 100ml로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 87.3g(175mmol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 600ml와 수산화 나트륨 11g(275mmol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 200ml로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 100ml를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 39.4ml를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 식힌 후, 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(30.8g, 수율 : 30.8%)
녹는점 : 50.5-51.1℃
비선광도([α]D 20) : +58.8°
불순물 : 0.34%
[실시예 2]
이부프로펜의 라세미 혼합물 60g(291mmol), 에탄올 무수물(250ml) 및 물 (6.5ml)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 38.2g (131mmol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 4시간에 걸쳐 10℃까지 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 80ml로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 52.6g(106mmol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 400ml와 수산화 나트륨 6.8g(170mmol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 150ml로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 60ml를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 24.1ml를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(17.8g, 수율 : 29.7%)
녹는점 : 50.8-51.4℃
비선광도([α]D 20) : +59.1°
불순물 : 0.52%
[실시예 3]
이부프로펜의 라세미 혼합물 206g(1000mmol), 에탄올 무수물(800ml) 및 물 (26ml)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 138.7g (475mmol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 4시간에 걸쳐 10℃까지 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 300ml로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 180.9g(363mmol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 1200ml와 수산화 나트륨 22.8g(570mmol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 400ml로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 200ml를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 81.7ml를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(64.2g, 수율 : 31.2%)
녹는점 : 50.4-51.5℃
비선광도([α]D 20) : +58.9°
불순물 : 0.21%
[실시예 4]
이부프로펜의 라세미 혼합물 300g(1456mmol), 에탄올 무수물(1200ml) 및 물 (42ml)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 201.8g (691mmol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 천천히 10℃까지 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 500ml로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 264.3g(531mmol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 1800ml와 수산화 나트륨 34.1g(852mmol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 600ml로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 300ml를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 120ml를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(91.2g, 수율 : 30.4%)
녹는점 : 50.4-51.2℃
비선광도([α]D 20) : +58.3°
불순물 : 0.17%
[실시예 5]
이부프로펜의 라세미 혼합물 100kg(485mol), 에탄올 무수물(400L) 및 물 (14L)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 67kg (229mol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 6시간에 걸쳐 10℃까지 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 200L로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 90.3kg(181mol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 650L와 수산화 나트륨 10kg(250mol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 200L로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 100L를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 38L를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(29.8kg, 수율 : 29.8%)
녹는점 : 51.1-51.8℃
비선광도([α]D 20) : +57.3°
불순물 : 0.8%
[실시예 6]
이부프로펜의 라세미 혼합물 300kg(1456mol), 에탄올 무수물(1200L) 및 물 (42L)를 30℃에서 교반하면서 혼합하고, 상기 혼합 용액에 N-옥틸-D-클루카민 202kg (692mol)을 가한다. 상기 과정을 진행하면, 진한 슬러리가 생성되게 되는 바, 이의 온도를 70℃로 상승시켜, 맑은 용액이 생성되도록 한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액의 온도를 6시간에 걸쳐 10℃까지 하강시켜, 용액 중에서 침전물이 생성되도록 한다. 상기 침전물을 여과, 분리하고, 에탄올 무수물 600L로 씻은 후, 건조하면 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염 263kg(528mol)이 생성된다. 상기 과정에 있어서 잔류하는 에탄올 용매는 R(-)-이부프로펜을 포함하는 상태로 라세미화 또는 이후의 에난티오머 제조 공정에 재활용될 수 있다.
이후, 상기 S(+)-이부프로펜-N-옥틸-D-클루카민 염을 물 1950L와 수산화 나트륨 32kg(800mol)의 혼합 용액에 가하고, 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액을 10℃까지 천천히 냉각시켜, 용액 중에 침전물이 생성되도록 한다. 상기 생성된 N-옥틸-D-클루카민의 침전물을 여과하고, 물 600L로 씻고 난 다음 건조하여, 이후 에난티오머의 제조 공정에 있어서 재활용한다.
상기 여과 공정이 끝난 후에, 상기 N-옥틸-D-클루카민이 여과되고 남은 용액에 N-헵탄 300L를 가하여, 60℃에서 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합 용액에 염산 120L를 가하여, 상기 용액의 pH가 1보다 작게 되도록 산성화시키고, 용액 중의 유기층을 추출하고, 씻는다. 마지막으로 상기 추출물을 여과하고 건조시킴으로서, S(+)-이부프로펜을 수득한다.(91.2kg, 수율 : 30.4%)
녹는점 : 50.8-51.6℃
비선광도([α]D 20) : +57.4°
불순물 : 0.62%
[실시예 7] S(+)-이부프로펜 과립의 제조
우선 25kg의 S(+)-이부프로펜을 실온에서 40L의 에탄올 용매에 용해시키고, 상기 용액에 물 200L를 천천히 가한다. 이후, 상기 용액을 여과하여, 젖은 과립 형태의 S(+)-이부프로펜을 분리하고 나서, 물로 씻는다. 상기 과정을 진행하고 나서, 상기 결과물을 35±2℃의 온도에서 4시간 동안 건조하고, 이를 지름 1 mm의 정제된 형태로 과립화시킨다. 마지막으로 상기 결과물을 35±2℃의 온도에서 10시간 동안 건조함으로서, 과립화된 S(+)-이부프로펜을 제조한다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 제조 방법은 인체에 무해하고, 낮은 가격으로 공급할 수 있는 N-옥틸-D-클루카민를 반응물로 사용하여, 이부프로펜의 목적하는 에난티오머를 제조하게 되므로, 전체 제조 공정의 경제성을 향상시킬 수 있고, 최종 생성물이 인체에 투여되더라도 전혀 무해하도록 할 수 있다.

Claims (10)

  1. 극성 용매에 이부프로펜을 용해시킨 혼합 용매에 N-옥틸-D-클루카민을 가하여, 이부프로펜과 반응시킴으로서 목적하는 에난티오머의 구조를 가지는 이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염을 제조하는 분리 단계;
    상기 단계에서 제조된 이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염으로부터 N-옥틸-D-클루카민을 가수 분해하고, 이를 분리하는 단계;
    상기 N-옥틸-D-클루카민이 분리되고 남은 용액에 염산 용액을 가하여 산성화하고, 상기 용액에서 유기층을 추출하는 단계;
    상기 추출물을 여과하고, 건조함으로써, 목적하는 이부프로펜의 에난티오머를 수득하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 하기 반응식 1과 같은 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
    [반응식 1]
  2. 제 1 항에 있어서, 출발 물질로 사용되는 상기 이브 프로펜은 각 에난티오머의 라세미 혼합물임을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 N-옥틸-D-클루카민은 상기 이부프로펜 중에 포함된 목적하는 에난티오머와의 몰 비가 0.9 : 1 내지 0.95 : 1이 되도록 가함을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 극성 용매로는 에탄올을 주성분으로 하는 용매를 사용함을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 극성 용매로는 에탄올과 1-5%의 물이 혼합된 용매를 사용함을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 N-옥틸-D-클루카민을 가수 분해하는 단계는 상기 이부프로펜의 N-옥틸-D-클루카민 염을 수산화 나트륨의 수용액에 가하여 반응시키으로서, 진행함을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 수산화 나트륨은 전체 혼합 용액의 pH가 12 이상이 되도록 할 수 있는 농도로 포함됨을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 유기층을 추출하기 위한 추출액으로서 N-헵탄을 사용함을 특징으로 하는 이부프로펜의 에난티오머 제조 방법.
  9. 제 1 항에 의한 이부프로펜 에난티오머의 약제학적으로 유용한 과립 제제.
  10. 제 1 항의 이부프로펜 에난티오머를 실온에서 에탄올에 용해시키고, 상기 용액에 물을 가한 후, 상기 용액으로부터 젖은 과립 형태의 이부프로펜 에난티오머를 여과 분리하고, 상기 결과물을 4시간 동안 건조하고 나서, 상기 건조된 에난티오머를 다시 정제된 형태로 과립화시키고, 상기 결과물을 다시 건조함으로서 제 9 항의 약제학적으로 유용한 과립 제제를 제조하는 방법.
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