JP2798181B2 - １，３‐ベンゾジオキソール類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規な1,3−ベンゾジオキソール類に関
するものである。さらに詳しくは、この発明は、アルコ
ール類やアミン類等の光学分割試薬として有用な新規な
1,3−ベンゾジオキソール類に関するものである。

（従来の技術とその課題） 化学工業、医薬品工業、醗酵工業、食品工業等の分野
において、有用物質の探求やその合成に際して化学物質
の立体配置と光学純度の決定が重要となっている。

従来より、アルコール類、アミン類等の化合物の立体
配置や光学純度を決定し、その構造を解析するにあたっ
ては、液体クロマトグラフィー（LC）、ガスクロマトグ
ラフ（GC）、核磁気共鳴スペクトル（NMR）、円二色性
スペクトル（CD）、質量分析スペクトル（MS）等の機器
分析的手法が使用されており、その解析に際しては予め
試料を適当な光学分割試薬によって光学分割可能な誘導
体に導いておくことが一般的に行われている。

この場合、使用される光学分割試薬としては、不斉構
造とともに種々の機器的分析手法に応じた所定の性質を
有していることが必要とされている。たとえば、LC分析
においては、微量分析を可能とするために光学分割試薬
が螢光性または強い紫外線吸収性を有することが必要で
ある。GC分析においては、光学分割試薬ならびにその試
薬による試料の誘導体が熱に対して安定で、かつ低沸点
（高蒸気圧）であることが必要である。NMR分析におい
ては、解析の目安となるように、光学分割試薬中に強い
１本のシグナルを与える孤立メチル基が存在することが
望まれる。また、CD分析においては、光学分割試薬が強
いπ−π^＊遷移を持ち、しかもその遷移モーメントの方
向が試料であるアルコールまたはアミン類等の化合物の
Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｎ結合等と平行となることが望まれる。

さらに、これらの機器分析手法は、近年LC−MS、GS−
MS、LC−CDといったように２種以上を組み合わせたシス
テムで利用されるようになってきているので、光学分割
試薬としては種々の分析的手法の全てに適した性質を兼
ね備えていることが望まれてきている。

しかしながら、これまでに知られている光学分割試薬
の場合には個々の分析的手法に適したものが個別にデザ
インされているに過ぎず、汎用性に欠けているのが実情
であった。

たとえば、LC分析を目的としたアルコール類およびア
ミン類の光学分割試薬としては、下記式（2a）のFLEC
（S.Einnarsson and B.Josefsson,Anal.Chem.,59,1191
（1987））、 下記式（2b）のGITC（N.Nimura,H.Ogura and T.Kinoshi
ta,J.Chromatogr.,202,375（1980））、 下記式（2c）のビナフチル型試薬（J.Goto,N.Goto and
T.Nambara,Chem.Pharm.Bull.,0,4597,（1982）） が知られている。

しかしながら、これらの試薬はNMR分析やCD分析には
適しておらず、その利用はLC分析に限られている。一
方、NMR分析用の光学活性補助試薬として、MTPA試薬
（J.A.Dale,D.L.Dull and H.S.Mosher,J.Org.Chem.,21,
2543,（1969））が広く用いられているが、このMTPA試
薬は螢光および強いUV吸収を示さないので、LC分析にお
ける微量分析やCD分析に適したものとはなっていない。
また、CD分析の補助試薬として、安息香酸誘導体が広く
用いられているが、この試薬はそれ自体不斉構造を持た
ないため光学分割能がなく、LC分析やNMR分析における
解析には利用できないという欠点がある。

このように、これまでの光学分割試薬は個々の分析的
手法に個別に対応するものでしかなかったために、試料
の構造解析に複数の分析的手法を採用する場合には、そ
の手法ごとに光学分割試薬を選定・使用することが必要
とされ、多くの労力と時間も費やさなくてはならないと
いう問題があった。

この発明は、以上の通りの事情を踏まえてなされたも
のであり、アルコール類およびアミン類等の化合物の立
体配置や光学純度をLC分析、GC分析、NMR分析、CD分
析、またはMS分析等を利用して決定するにあたり、これ
らの分析的手法の全てに共通して利用することのできる
新らしい光学分割試薬用物質を提供することを目的とし
ている。

（課題を解決するための手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、次の
式（１）を有する1,3−ベンゾジオキソール類、 （式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す） を提供し、また、式（1a）有する（＋）1,3−ベンゾジ
オキソール類、 （式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す） および、式（1b）を有する（−）1,3−ベンゾジオキソ
ール類をも提供する。

（式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す） さらにこの発明は、これらの1,3−ベンゾジオキソー
ル類からなる光学分割試薬を提供するものでもある。

この発明の1,3−ベンゾジオキソール類（以下TBM試薬
という）は、上記式（１）〜（1b）に示したように、こ
れまでの光学分割試薬とは全く異なった基本構造を有す
る新しいタイプの試薬であり、特にアルコール類やアミ
ン類に対して高い光学分割能を示す。

光学分割に際しては、通常の光学分割試薬と同様に、
予め試料とする化合物とこのTBM試薬とを反応させ、試
料をTBM試薬誘導体とするが、その場合、一般に上記式
（１）〜（1b）においてＸを塩素とするのが好ましい。

このTBM試薬は光学純度の決定や立体配置の解析に有
用な種々の特性を有している。たとえば、このTBM試薬
は380nm付近に強い螢光を発するので、これによりLC分
析における微量分析が可能となる。

また、このTBM試薬は低分子量で比較的低沸点であ
り、熱に対しても安定なので、GS分析やMS分析にも適し
ている。

さらに、このTBM試薬は２種の孤立メチル基を有して
いるので、このTBM試薬誘導体をNMR分析に利用する場合
には、そのメチル基のシフト位置と強度とにより試料の
光学純度や立体配置の決定が容易となる。またMS分析に
利用する場合には、試料のTBM試薬誘導体の分子量Ｍか
らTBM試薬のtert−ブチル基がはずれたことによる（Ｍ
−57）^＋イオンの強い開裂イオンシグナルが特徴的に現
れるので、極微量の試料の分子量の決定ないし分子構造
の決定に適している。

また、このTBM試薬は、そのベンゾエート骨格がCD分
析における強い励起子発色団として機能し、立体配置の
決定に有用となる。

このようにこの発明のTBM試薬は種々の分析的手法に
適しており、しかも次の反応式（Ａ）に従って市販の原
料から短い行程で容易に製造することができるという特
徴を有している。

すなわち、2,3−ジヒドロキシトルエンとtert−ブチ
ルメチルケトンをｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在
下で反応させて2,5−ジメチル−２−tert−ブチル−1,3
−ベンゾジオキソールを生成させ、これを過マンガン酸
カリウム等の酸化剤で酸化することにより容易にこの発
明のTBM試薬のラセミ体を得ることができる。また、次
の反応式（Ｂ）のようにこのラセミ体をシンコニジン等
の適当な光学分割試薬と反応させて再結晶等で光学分割
することによりTBM試薬の（＋）体または（−）体を容
易に得ることができる。さらに必要により得られたTBM
試薬のカルボン酸を酸クロリドとしてもよい。

このようにして得られたTBM試薬は室温で安定であ
り、分析やラセミ化することなく長期間保存することが
できる。

以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について
説明する。

実施例１ （TBM試薬の合成） （ｉ）ラセミ体の合成 市販の2,3−ジヒドロキシトルエン（25g）をtert−ブ
チルメチルケトン（200ml）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸100mgを加え、34時間還流した。冷却後、炭酸
水素ナトリウム粉末100mgを加えて溶液を中和した。こ
れを濃縮し、残渣を減圧蒸溜して結晶質の2,4−ジメチ
ル−２−tert−ブチル−1,3−ベンゾジオキソール33g
（収率80％）を得た。この融点は27℃であり、元素分析
値はC75.55,H8.82（計算値C75.69,8.80）であった。

この2,4−ジメチル−２−tert−ブチル−1,3−ベンゾ
ジオキソールの2.3gをピリジン30mlに溶解し、70〜80℃
に加熱した。そして溶液を撹拌しながら、過マンガン酸
カリウム5.0gを含む水溶液40mlを少量ずつ、溶液温度を
70〜80℃に保持するようにして５〜６時間かけて加え
た。その後、70〜80℃で３時間撹拌し、溶液を過して
液を減圧濃縮した。この残渣に水50mlを加え、さらに
減圧濃縮した。次いで残渣を水100mlに溶解し、これに
２〜3N塩酸を加えてpHを５〜６とし、結晶を得た。この
結晶を過により集め、乾燥し、TBM試薬のラセミ
（±）体1.7g（収率66％）を得た。アセトンー水から再
結晶した。融点177〜179℃、元素分析値C65.30,H6.91
（計算値C66.01,H6.84）であった。

（ii）（＋）体の合成 上記のようにして得たTBM試薬のラセミ（±）体を、
熱アセトン中で等モル量のシンコニジンと塩形成させ
た。次いで熱アセトンからの再結晶を５〜７回繰り返
し、塩を水に溶解し、2N NAOHによりpHを８〜10に調整
し、再び２〜3N塩酸を加えてpHを４〜５とし、結晶を得
た。この結晶を集めて乾燥し、石油エーテルから再結晶
してTBM試薬の（＋）体を得た。融点179℃、〔α〕_Ｄ＝
＋30.7度（メタノール）であった。

（iii）（−）体の合成 一方、上記シンコニジン塩の再結晶母液から結晶を析
出させ、これについて石油エーテルからの再結晶を繰り
返し、TBM試薬の（−）体を得た。融点179℃、〔α〕_Ｄ
＝−30.5度（メタノール）であった。

（iv）酸クロリドの合成 上記のようにして得たTBM試薬のラセミ（±）体236mg
（1mmol）をベンゼン1mlに溶解し、これにチオニルクロ
ライド5mlを加えて60℃に30分間保ち、減圧濃縮した。
さらにベンゼン5mlを加えて濃縮し、残渣をトルエン5ml
に溶解してTBMの酸クロリド体の溶液を得た。

実施例２ （アルコールまたはアミンとTBM試薬との反応） アリルアルコール誘導体および種々のアミン酸メチル
エステル（Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−アラニ
ンメチルエステル、Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル、Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル、Ｌ
−グルタミン酸メチルエステル）を試料とし、それぞれ
の試料各々約0.1mmolをピリジン0.2mlとジメチルアミノ
ピリジン1mgとの混合液に溶解し、これに３〜４倍当量
のTBMの酸クロリド（ラセミ体）の溶液を加え、90〜100
℃で２〜３時間（アミノ酸メチルエステルとTBMの酸ク
ロリド体とを反応させる場合には約30分間）反応させ
た。これを濃縮し、クロロホルム5mlに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液1mlで数回洗浄し、さらに水で洗浄
して減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトで精製して
各々の試料のTBM誘導体を得た。なお、精製は薄層クロ
マトグラフィーを使用することによってもできた。

実施例３ （TBM試薬の光学分割能） 実施例２で得たアミノ酸メチルエステルのTBM誘導体
を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（順相HPLCプレ
ート,Kieselgel 60F₂₅₄Merk社）、ｎ−ヘキサン：エチ
ルアセテート＝3:1の溶媒で展開し、UVランプで各アミ
ノ酸メチルエステルのTBM誘導体の２種のジアステレオ
マーの分離を観察したところ、第１図のような展開パタ
ーンを得た。この第１図より明らかなように、メチオニ
ン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラ
ニンの中性アミノ酸に対して、TBM試薬は高い分離能を
示す。

実施例４ （TBM試薬および誘導体の螢光特性） TBM試薬および実施例２で得たフェニルアラニンのTBM
誘導体の螢光スペクトルを測定した。この場合、測定溶
媒としてはメタノールを使用し、測定溶液の濃度は1.7
×10^-7Mとし、また励起光は波長310nmとした。

その結果を示したものが第２図である。

これによりTBM試薬は波長380nm付近に螢光極大（Em）
を持ち、その強度をその波長におけるモル吸光係数の大
きさで割った相対的螢光収量は、標準物質として用いら
れる硫酸キニーネ水溶液を100として80であることがわ
かった。この螢光の強さはLC分析で微量分析をするため
の光学分割試薬として十分な値であった。

実施例５ （TBM試薬のUV特性） TBM試薬のUV吸収スペクトルを測定した。その結果、2
18nmにε＝16600の大きな吸収係数を示し、また、235nm
にε＝6000、315nmにε＝4000の吸収を示すことがわか
り、LC分析やCD分析する際の光学分割試薬として有用で
あることがわかった。

実施例６ （TBM誘導体のNMR特性） 実施例２と同様にして得たフェニルアラニンの（＋）
TBM誘導体および（−）TBM誘導体について、それぞれジ
アステレオマーのプロトンNMR（400MHz）を測定した。

その結果を示したものが第３図である。

TBM試薬が有する２種の孤立メチル基がそれぞれ両異
性体で異なった化学シフトを示すことが確認され、化合
物の立体配置および光学純度の決定に有用であることが
わかった。

実施例７ （TBM誘導体のCD特性） 立体配置が4Sである２種のアリルアルコール誘導体を
実施例２と同様にしてTBMラセミ体による誘導体とし、
メタノール溶媒中のCDスペクトルを測定した。

その結果を示したものが第４図である。

２種の誘導体のスペクトルは、共に4S立体配置を反映
した大きな分裂型コットン効果を示している。このコッ
トン効果はTBM試薬の発色団とアリルアルコール誘導体
の共役二重結合の発色団との励起子型相互作用に由来し
ていると考えられるので、TBM試薬がCD分析における立
体配置の決定に有用なUV発色団として機能することが確
認できた。

実施例８ （TBM誘導体のMS特性） 実施例２で得た種々のアミノ酸メチルエステルのTBM
誘導体について、その同定試料としてMSスペクトル（EI
−MS）を測定した。

その結果を示したものが第５図〜第10図である。

これによりいずれも（Ｍ−57）^＋イオンを基準ピーク
として特徴的に示すことが確認でき、アミンやアルコー
ルの分子構造の決定に重要な情報となることがわかっ
た。なお、この基準ピークの開裂様式は次式のような共
鳴構造によるイオンの安定化とtert−ブチル基の脱離の
し易さに基づくと考えられる。

実施例９ （TBM誘導体のGS−MS特性） 実施例２で得た種々のアミノ酸メチルエステルのTBM
誘導体について、GS−MSスペクトルを測定した。この場
合、5m×0.75mmID、ワイドボアキャピラリーカラムを使
用し、温度５℃/minで150〜280℃とした。

その結果を示したものが第11図である。

これにより、TBM誘導体はいずれも熱安定性に優れ、
比較的低沸点であるためGS分析に適していることが確認
できた。また、実施例８に示したのと同様に、それぞれ
（Ｍ−57）^＋イオンを特徴的に示すことが確認できた。

（発明の効果） この発明により、LC分析、GC分析、NMR分析、CD分
析、またはMS分析の全てに共通して利用することがで
き、しかも容易に合成することのできる新たな光学分割
試薬用物質とその試薬が提供される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アミノ酸メチルエステルの（±）TBM誘導体
の薄層クロマトグラフィーの展開状態を示した展開図で
ある。第２図は、TBM試薬およびフェニルアラニンのTBM
誘導体の螢光スペクトル図である。 第３図は、フェニルアラニンの（＋）TBM誘導体および
（−）TBM誘導体のNMRスペクトル図である。第４図は、
アリルアルコール誘導体の（±）TBM誘導体のCDスペク
トルである。 第５図〜第10図は、アミノ酸メチルエステルのTBM誘導
体のMSスペクトル図である。 第11図は、アミノ酸メチルエステルのTBM誘導体のGS−M
Sスペクトル図である。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 317/46 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（１）を有する1,3−ベンゾジオキ
   ソール類。 （式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す）
2. 【請求項２】式（1a）を有する請求項（１）記載の
   （＋）1,3−ベンゾジオキソール類。 （式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す）
3. 【請求項３】式（1b）を有する請求項（１）記載の
   （−）1,3−ベンゾジオキソール類。 （式中、ＸはOHまたはハロゲンを表す）
4. 【請求項４】請求項（１）、（２）または（３）記載の
   1,3−ベンゾジオキソール類からなる光学分割試薬。
5. 【請求項５】2,3−ジヒドロキシトルエンとtert−ブチ
   ルメチルケトンを酸の存在下で反応させて2,4−ジメチ
   ル−２−tert−ブチル−1,3−ベンゾジオキソールを生
   成させ、これを酸化剤で酸化して請求項（１）記載の1,
   3−ベンゾジオキソール類のラセミ体を得ることを特徴
   とする1,3−ベンゾジオキソール類の製造方法。
6. 【請求項６】請求項（５）記載の1,3−ベンゾジオキソ
   ール類のラセミ体を光学分割し、請求項（２）または請
   求項（３）記載の（＋）または（−）1,3−ベンゾジオ
   キソール類を得る1,3−ベンゾジオキソール類の製造方
   法。