JP2547348B2 - 新規９ーアントリルアルキル化合物ならびにその製造および使用 - Google Patents
新規９ーアントリルアルキル化合物ならびにその製造および使用Info
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- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は特定の９−アントリルアルキル化合物である
新規化合物に関する。本発明はさらに上記化合物の製
造、分離用誘導試薬としてのその使用、ならびに９−ア
ントリルアルキル化合物を製造するための特定の中間体
に関する。
新規化合物に関する。本発明はさらに上記化合物の製
造、分離用誘導試薬としてのその使用、ならびに９−ア
ントリルアルキル化合物を製造するための特定の中間体
に関する。
［背景］ 特定の物質の誘導体を製造することによって血漿や尿
等の複雑な試料中に含まれる少量のこうした物質を定量
する（determine）ことが可能となる。またキラル化合
物の場合は、キラル試薬を用いてジアステレオマーを形
成し、続いて従来の高速液体クロマトグラフィー・カラ
ム（HPLCカラム）またはガス・クロマトグラフィー・カ
ラム（GCカラム）で処理することによって分割すること
ができる。
等の複雑な試料中に含まれる少量のこうした物質を定量
する（determine）ことが可能となる。またキラル化合
物の場合は、キラル試薬を用いてジアステレオマーを形
成し、続いて従来の高速液体クロマトグラフィー・カラ
ム（HPLCカラム）またはガス・クロマトグラフィー・カ
ラム（GCカラム）で処理することによって分割すること
ができる。
アミン、アルコール、アミノ酸等の化合物およびこれ
らの光学異性体に対する生化学的および薬学的関心が高
まるにつれて、これらの物質の分離や定量の重要性が増
しつつある。これまでにアミンやアミノ酸の分離（例え
ば液体クロマトグラフィーを用いた分離）の前段階であ
る誘導を行なうために多数の試薬が提案されてきたが、
その中で広い用途を持つものはごくわずかにすぎない。
アキラル試薬の中で、最近２〜３年の間に開発された９
−フルオレニルメチル・クロロホルメート（FMOC）は、
アミノ酸の誘導に使用できる。こうして得られたアミノ
酸誘導体をHPLCで分離し、次に蛍光検出法［J.Chromato
gr.（1983）609−618ページ，（S.Einarsson,B.Josefso
n,S.Lagerkvist）参照］を用いて定量する。これらの試
薬を用いた蛍光検出法は、きわめて低濃度においても検
出できる。一方、UV検出法はより高濃度の検出に限定さ
れる（前者はフエムトモルのレベル、後者はピコモルの
レベル）。
らの光学異性体に対する生化学的および薬学的関心が高
まるにつれて、これらの物質の分離や定量の重要性が増
しつつある。これまでにアミンやアミノ酸の分離（例え
ば液体クロマトグラフィーを用いた分離）の前段階であ
る誘導を行なうために多数の試薬が提案されてきたが、
その中で広い用途を持つものはごくわずかにすぎない。
アキラル試薬の中で、最近２〜３年の間に開発された９
−フルオレニルメチル・クロロホルメート（FMOC）は、
アミノ酸の誘導に使用できる。こうして得られたアミノ
酸誘導体をHPLCで分離し、次に蛍光検出法［J.Chromato
gr.（1983）609−618ページ，（S.Einarsson,B.Josefso
n,S.Lagerkvist）参照］を用いて定量する。これらの試
薬を用いた蛍光検出法は、きわめて低濃度においても検
出できる。一方、UV検出法はより高濃度の検出に限定さ
れる（前者はフエムトモルのレベル、後者はピコモルの
レベル）。
キラル誘導試薬（即ち光学異性体の分離にも利用でき
る試薬）の中で、（＋）−１−（９フルオレニル）エチ
ル・クロロホルメート（FLEC）が最近開発され、WO87/0
6929に開示されている。この試薬に関しても、蛍光検出
法はきわめてすぐれているが、UV検出法はより高濃度に
限定される。
る試薬）の中で、（＋）−１−（９フルオレニル）エチ
ル・クロロホルメート（FLEC）が最近開発され、WO87/0
6929に開示されている。この試薬に関しても、蛍光検出
法はきわめてすぐれているが、UV検出法はより高濃度に
限定される。
これまでに述べてきた分離用試薬に対する需要や要望
は、アキラル試薬およびキラル試薬の両方に対してかな
りの程度まで同一である。当然ながらこれらの試薬は満
足できる方法で製造できなくてはならない。さらにこれ
に加えて、これらの試薬は、まず第一にアミノ基（好ま
しくは第一級アミノ基と第二級アミノ基との両方）を含
有する化合物と共に、定量および／または分離を行なう
べき化合物の安定な誘導体を形成する必要がある。しか
しまたこれらの試薬は汎用性を高めるために、できるだ
け多くの化合物と誘導体を形成しなくてはならない。検
出感度はできるだけ高くなくてはならない。また２種類
以上の検出法が利用できることが非常に望ましい。形成
された誘導体は、従来のカラム分離法によって分離でき
る。キラル誘導試薬の場合は、光学的に純粋な状態で製
造でき、またラセミ化が起きる心配のないマイルドな条
件下で誘導が実施できることがきわめて重要である。
は、アキラル試薬およびキラル試薬の両方に対してかな
りの程度まで同一である。当然ながらこれらの試薬は満
足できる方法で製造できなくてはならない。さらにこれ
に加えて、これらの試薬は、まず第一にアミノ基（好ま
しくは第一級アミノ基と第二級アミノ基との両方）を含
有する化合物と共に、定量および／または分離を行なう
べき化合物の安定な誘導体を形成する必要がある。しか
しまたこれらの試薬は汎用性を高めるために、できるだ
け多くの化合物と誘導体を形成しなくてはならない。検
出感度はできるだけ高くなくてはならない。また２種類
以上の検出法が利用できることが非常に望ましい。形成
された誘導体は、従来のカラム分離法によって分離でき
る。キラル誘導試薬の場合は、光学的に純粋な状態で製
造でき、またラセミ化が起きる心配のないマイルドな条
件下で誘導が実施できることがきわめて重要である。
［発明］ 本発明は、誘導試薬として有用でありかつこうした試
薬に対する要求を満たしているところの新規９−アント
リルアルキル化合物に関する。本発明による化合物の大
きな特徴として、きわめて低い濃度（低フエムトモル）
においてもUV検出が可能である点が挙げられる。したが
って上記化合物の一部であるアントラセン発色団によっ
て、同定用としてその最大吸収（例えば256,366および3
86nm）が利用できるという利点が得られる。本発明によ
る新規９−アントリルアルキル化合物は、一般式 ［式中Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（但し
Ｒのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1はアント
ラセン環の任意の位置に存在する水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基をあらわし;nは１〜
７の整数であり（ただし−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子
の総数が８を超えない）;Xはハロゲン原子、アジド基ま
たはスクシニミジル基をあらわす］ で示される。
薬に対する要求を満たしているところの新規９−アント
リルアルキル化合物に関する。本発明による化合物の大
きな特徴として、きわめて低い濃度（低フエムトモル）
においてもUV検出が可能である点が挙げられる。したが
って上記化合物の一部であるアントラセン発色団によっ
て、同定用としてその最大吸収（例えば256,366および3
86nm）が利用できるという利点が得られる。本発明によ
る新規９−アントリルアルキル化合物は、一般式 ［式中Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（但し
Ｒのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1はアント
ラセン環の任意の位置に存在する水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基をあらわし;nは１〜
７の整数であり（ただし−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子
の総数が８を超えない）;Xはハロゲン原子、アジド基ま
たはスクシニミジル基をあらわす］ で示される。
したがって本発明の化合物はアキラル化合物ならびに
キラル化合物の双方の形態をとりうる。キラル化合物の
場合は、不斉炭素原子を含有し、上記の式中のＲ基がア
ルキル基である。キラル化合物はラセミ体（racemate）
または光学活性異性体の形をとることができる。光学活
性異性体はアルコール・ラセミ体である中間体から、例
えば下記の実施例に述べられているようなそれ自体既知
の手段によって分割することにより製造する。−CHR-(C
HR)n−基中の炭素原子の総数が４を超えない化合物が好
ましい。その理由として、これらの化合物はもっとも安
定な物質であり、かつ最大の分割能力を有することが挙
げられる。上記の基の炭素原子数が３以下であることが
特に好ましい。キラル化合物については、アントリル核
（nucleus）から数えたβ−炭素原子が不斉であるもの
がさらに好ましい。場合によってはR1置換基が電子吸引
作用を有する上記に定める基であってもよい。R1が低級
アルキル基である場合、その炭素原子数は１〜５個が適
当であり、メチル基またはエチル基が好ましい。Ｘ基は
問題の化合物との反応に際して容易に脱離できる基でな
くてはならない。したがってＸとしてはこのような性質
を有することが知られているハロゲン原子（塩素、臭素
等）、アジド基、スクシニミジル基が挙げられる。好ま
しいＸの例としてはハロゲン原子（塩素または臭素が適
切であり、塩素が特に好ましい）が挙げられる。したが
って本発明の化合物は９−アントリルアルキル・クロロ
ホルメートが特に好ましい。特に好ましい化合物は、ア
キラル化合物である２−（９−アントリル）エチル・ク
ロロホルメート（AEOC）ならびにキラル化合物である
（＋）−１−（９−アントリル）−２−プロピル・クロ
ロホルメートおよび（−）−１−（９−アントリル）−
２−プロピル・クロロホルメートである。
キラル化合物の双方の形態をとりうる。キラル化合物の
場合は、不斉炭素原子を含有し、上記の式中のＲ基がア
ルキル基である。キラル化合物はラセミ体（racemate）
または光学活性異性体の形をとることができる。光学活
性異性体はアルコール・ラセミ体である中間体から、例
えば下記の実施例に述べられているようなそれ自体既知
の手段によって分割することにより製造する。−CHR-(C
HR)n−基中の炭素原子の総数が４を超えない化合物が好
ましい。その理由として、これらの化合物はもっとも安
定な物質であり、かつ最大の分割能力を有することが挙
げられる。上記の基の炭素原子数が３以下であることが
特に好ましい。キラル化合物については、アントリル核
（nucleus）から数えたβ−炭素原子が不斉であるもの
がさらに好ましい。場合によってはR1置換基が電子吸引
作用を有する上記に定める基であってもよい。R1が低級
アルキル基である場合、その炭素原子数は１〜５個が適
当であり、メチル基またはエチル基が好ましい。Ｘ基は
問題の化合物との反応に際して容易に脱離できる基でな
くてはならない。したがってＸとしてはこのような性質
を有することが知られているハロゲン原子（塩素、臭素
等）、アジド基、スクシニミジル基が挙げられる。好ま
しいＸの例としてはハロゲン原子（塩素または臭素が適
切であり、塩素が特に好ましい）が挙げられる。したが
って本発明の化合物は９−アントリルアルキル・クロロ
ホルメートが特に好ましい。特に好ましい化合物は、ア
キラル化合物である２−（９−アントリル）エチル・ク
ロロホルメート（AEOC）ならびにキラル化合物である
（＋）−１−（９−アントリル）−２−プロピル・クロ
ロホルメートおよび（−）−１−（９−アントリル）−
２−プロピル・クロロホルメートである。
本発明はさらに特許請求の範囲に定められるところの
上記新規化合物の製造にも関する。本発明の化合物を製
造するには、相当する９−アントリルアルコール［所望
の−CHR-(CHR)n−基を与えるもの］を出発物質に用い
て、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を与える化合物と反応させる。９
−アントリルアルコール自体は、例えば９−ブロモアン
トラセンをアルキレンオキシドと反応させ、９−アント
リルリチウムを中間体として製造することができる（J.
Org.Chem.,1986,51,2956−2961参照）。クロロホルメー
トを製造するためには、問題の９−アントリルアルコー
ルとホスゲンとを反応させることによって上記の反応を
実施するとよい。Ｘが臭素である化合物を得るために
は、９−アントリルアルコールをBr−ホスゲンと反応さ
せるとよい。Ｘがアジド基またはスタシニミジル基であ
る化合物を得るためには、ハロホルメートをそれぞれア
ジ化ナトリウムまたはＮ−ヒドロキシスクシニミド−ジ
シクロヘキシル・アンモニウム塩と反応させるとよい。
アントリルアルコールと−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を与える試薬
との反応は、通常トルエン等の不活性溶媒中において、
好ましくはピリジン等の塩基の存在下で実施する。この
反応は０〜110℃の温度で行なうことができる。化学量
論量のアントリルアルコールと試薬を使用できる。反応
時間は通常0.5〜３時間である。
上記新規化合物の製造にも関する。本発明の化合物を製
造するには、相当する９−アントリルアルコール［所望
の−CHR-(CHR)n−基を与えるもの］を出発物質に用い
て、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を与える化合物と反応させる。９
−アントリルアルコール自体は、例えば９−ブロモアン
トラセンをアルキレンオキシドと反応させ、９−アント
リルリチウムを中間体として製造することができる（J.
Org.Chem.,1986,51,2956−2961参照）。クロロホルメー
トを製造するためには、問題の９−アントリルアルコー
ルとホスゲンとを反応させることによって上記の反応を
実施するとよい。Ｘが臭素である化合物を得るために
は、９−アントリルアルコールをBr−ホスゲンと反応さ
せるとよい。Ｘがアジド基またはスタシニミジル基であ
る化合物を得るためには、ハロホルメートをそれぞれア
ジ化ナトリウムまたはＮ−ヒドロキシスクシニミド−ジ
シクロヘキシル・アンモニウム塩と反応させるとよい。
アントリルアルコールと−Ｃ（Ｏ）−Ｘ基を与える試薬
との反応は、通常トルエン等の不活性溶媒中において、
好ましくはピリジン等の塩基の存在下で実施する。この
反応は０〜110℃の温度で行なうことができる。化学量
論量のアントリルアルコールと試薬を使用できる。反応
時間は通常0.5〜３時間である。
クロロホルメートを製造する際に、アントリルアルコ
ールとホスゲンとを塩化メチルまたはトルエン等の溶媒
中で反応させるとよい。この場合、０℃ないし室温の温
度において反応を実施する。
ールとホスゲンとを塩化メチルまたはトルエン等の溶媒
中で反応させるとよい。この場合、０℃ないし室温の温
度において反応を実施する。
本発明はまた本発明による化合物の使用にも関する。
これらの化合物は分離および検出を目的とする誘導試薬
として特に有用である。これらの化合物は室温において
水溶液および非水溶液中で第一級、第二級および／また
は第三級アミノ基と反応する。この反応はきわめて迅速
に進行し、安定したカルバメート（carbamate）が得ら
れる。本発明の化合物はアミノ基（すなわちアミンやア
ミノ酸等の化合物）と反応するのと同様に、水酸基を有
する化合物とも反応して安定なカルボネートを形成す
る。したがって本発明による試薬を利用して、アルコー
ルや炭水化物を誘導ならびに検出することができる。完
全な誘導を行なうためには、比較的大過剰量（少なくと
も10倍過剰）の試薬を使用するとよい。この反応は選択
的であり、過剰の試薬は例えばペンタンを用いて容易に
抽出できる。室温において誘導は迅速に進行し、高収率
が上げられる。アミンの場合は、緩衝アルカリ性水溶液
中で反応を実施するのが好ましい。
これらの化合物は分離および検出を目的とする誘導試薬
として特に有用である。これらの化合物は室温において
水溶液および非水溶液中で第一級、第二級および／また
は第三級アミノ基と反応する。この反応はきわめて迅速
に進行し、安定したカルバメート（carbamate）が得ら
れる。本発明の化合物はアミノ基（すなわちアミンやア
ミノ酸等の化合物）と反応するのと同様に、水酸基を有
する化合物とも反応して安定なカルボネートを形成す
る。したがって本発明による試薬を利用して、アルコー
ルや炭水化物を誘導ならびに検出することができる。完
全な誘導を行なうためには、比較的大過剰量（少なくと
も10倍過剰）の試薬を使用するとよい。この反応は選択
的であり、過剰の試薬は例えばペンタンを用いて容易に
抽出できる。室温において誘導は迅速に進行し、高収率
が上げられる。アミンの場合は、緩衝アルカリ性水溶液
中で反応を実施するのが好ましい。
誘導生成物は、原則として分離操作を施し、続いて検
出を行なうが、蛍光検出法と同様にUV検出法を用いても
きわめて低濃度における検出が可能である。本発明によ
る化合物を用いて得た誘導体とFMOCを用いて得た同様の
誘導体とを比較すると、UV検出法ならびに蛍光検出法の
両方法において検出限界値が小さくなるという改善点が
明らかになる。実際の分離は、異なるタイプの液体クロ
マトグラフィーを用いる等の従来の分離操作によって実
施できる。少量物質の分析や予備分離にもっとも有効な
システムであるHPLCを用いるとよい。
出を行なうが、蛍光検出法と同様にUV検出法を用いても
きわめて低濃度における検出が可能である。本発明によ
る化合物を用いて得た誘導体とFMOCを用いて得た同様の
誘導体とを比較すると、UV検出法ならびに蛍光検出法の
両方法において検出限界値が小さくなるという改善点が
明らかになる。実際の分離は、異なるタイプの液体クロ
マトグラフィーを用いる等の従来の分離操作によって実
施できる。少量物質の分析や予備分離にもっとも有効な
システムであるHPLCを用いるとよい。
本発明によるキラル化合物の場合は、先に述べた分離
ならびに検出方法以外にも、例えばアミン、アミノ酸、
アルコール等の光学異性体の分離も可能となる。キラル
化合物はアキラル化合物と同様にすぐれた検出特性を有
する。この試薬の光学活性体は、誘導された生成物のジ
アステレオマーの分離および定量を可能にする。（−）
異性体［たとえば（−）−アントリルプロピル・クロロ
ホルメート］はアミノ酸と共にジアステレオマー対を形
成する。この場合、Ｄ−型はＬ−型よりも先に分離され
る。ほとんどの試料においてＬ−型が多数を占めている
ため、上記の機能は有利である。
ならびに検出方法以外にも、例えばアミン、アミノ酸、
アルコール等の光学異性体の分離も可能となる。キラル
化合物はアキラル化合物と同様にすぐれた検出特性を有
する。この試薬の光学活性体は、誘導された生成物のジ
アステレオマーの分離および定量を可能にする。（−）
異性体［たとえば（−）−アントリルプロピル・クロロ
ホルメート］はアミノ酸と共にジアステレオマー対を形
成する。この場合、Ｄ−型はＬ−型よりも先に分離され
る。ほとんどの試料においてＬ−型が多数を占めている
ため、上記の機能は有利である。
本発明はまた上記の新規キラル化合物の製造過程にお
ける中間体であるアントリルアルコールにも関する。こ
れらの中間体は一般式 ［式中、Ｒ基のうちのひとつはアルキル基であり、残り
のＲ基は水素原子を表わし；R1はアントラセン環の任意
の位置に存在する水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子またはニトロ基を表わし;nは１ないし７の整数であ
る（但し−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子の総数は８を超
えない）］ で示される。
ける中間体であるアントリルアルコールにも関する。こ
れらの中間体は一般式 ［式中、Ｒ基のうちのひとつはアルキル基であり、残り
のＲ基は水素原子を表わし；R1はアントラセン環の任意
の位置に存在する水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子またはニトロ基を表わし;nは１ないし７の整数であ
る（但し−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子の総数は８を超
えない）］ で示される。
アントリルアルコール中間体についての適切で好まし
い定義は、試薬化合物に関して上記に定めたとおりであ
る。これらの中間体を製造するには、例えば９−アント
リルアルキル・アルデヒドとCH3Mglとのグリニャール反
応を行なうとよい。もうひとつの製造方法としては、９
−アントリルリチウムとエポキシアルカンとの反応が挙
げられる。
い定義は、試薬化合物に関して上記に定めたとおりであ
る。これらの中間体を製造するには、例えば９−アント
リルアルキル・アルデヒドとCH3Mglとのグリニャール反
応を行なうとよい。もうひとつの製造方法としては、９
−アントリルリチウムとエポキシアルカンとの反応が挙
げられる。
新規誘導試薬、とくに２−（９−アントリル）エチル
・クロロホルメート（AEOC）ならびに（＋）および
（−）−１−（９−アントリル）−２−プロピル・クロ
ロホルメートは、逆相液体クロマトグラフィー（逆相L
C）を用いたアミノ酸、アミン、水酸基含有化合物およ
びその光学異性体の定量にとくに有用である。これらの
試薬は室温において水溶液中で２分間以内にアミノ基お
よび水酸基と反応し、それぞれ安定したカルバメートお
よびカルボネートを形成する。この反応は選択的であ
り、過剰の試薬はペンタンを用いて抽出できる。誘導生
成物は、アントラセン発色団の電子スペクトル特性（25
6nm付近における光吸収値ε＝190.000M-1．cm-1）によ
って検出するとよい。アミノ酸の９−フルオレニルメチ
ル・クロロホルメート誘導体（FMOC）（光吸収値ε＝2
0.000M-1．cm-1）と比較すると、本発明による化合物の
UV感度は約10倍高かった。アントラセンの異なる吸収バ
ンド（256,366,386nm）を用いて検出時の選択度を高め
ることができる。また本発明による化合物は励起波長と
放出波長との差が大きいことも、検出の向上に貢献して
いる。アミノ酸およびその他の上記化合物の新規試薬に
よる誘導体は、従来の逆相液体クロマトグラフィーによ
る勾配溶出（gradient elution）によって30分間以内に
分離することができる。
・クロロホルメート（AEOC）ならびに（＋）および
（−）−１−（９−アントリル）−２−プロピル・クロ
ロホルメートは、逆相液体クロマトグラフィー（逆相L
C）を用いたアミノ酸、アミン、水酸基含有化合物およ
びその光学異性体の定量にとくに有用である。これらの
試薬は室温において水溶液中で２分間以内にアミノ基お
よび水酸基と反応し、それぞれ安定したカルバメートお
よびカルボネートを形成する。この反応は選択的であ
り、過剰の試薬はペンタンを用いて抽出できる。誘導生
成物は、アントラセン発色団の電子スペクトル特性（25
6nm付近における光吸収値ε＝190.000M-1．cm-1）によ
って検出するとよい。アミノ酸の９−フルオレニルメチ
ル・クロロホルメート誘導体（FMOC）（光吸収値ε＝2
0.000M-1．cm-1）と比較すると、本発明による化合物の
UV感度は約10倍高かった。アントラセンの異なる吸収バ
ンド（256,366,386nm）を用いて検出時の選択度を高め
ることができる。また本発明による化合物は励起波長と
放出波長との差が大きいことも、検出の向上に貢献して
いる。アミノ酸およびその他の上記化合物の新規試薬に
よる誘導体は、従来の逆相液体クロマトグラフィーによ
る勾配溶出（gradient elution）によって30分間以内に
分離することができる。
実施例１ １（９−アントリル）−２−プロパノールの製造 ａ）９−アントリルリチウムと1,2−エポキシプロパン
からの製造 1,2−エポキシプロパン（0.65ml）のエーテル（20m
l）中の溶液を、９−ブロモアントラセン（1.54g;6mmol
e）およびｎ−ブチルリチウム（3.75gの1.6M溶液）より
エーテル（50ml）中で作成し、氷冷しておいた９−アン
トリルリチウム溶液に加えた。35分後に、水性塩化アン
モニウムを加え、水性層をジクロロメタンで抽出し、シ
リカゲル／ジクロロメタン上でフラッシュ・クロマトグ
ラフィーを行なった。こうして得られた結晶性生成物を
ヘキサンを加えることによってジクロロメタン溶液から
再結晶させた。同じ操作を３回実施した結果、2.4g（56
％）の淡黄色針状結晶（融点105〜107℃）が得られた。
からの製造 1,2−エポキシプロパン（0.65ml）のエーテル（20m
l）中の溶液を、９−ブロモアントラセン（1.54g;6mmol
e）およびｎ−ブチルリチウム（3.75gの1.6M溶液）より
エーテル（50ml）中で作成し、氷冷しておいた９−アン
トリルリチウム溶液に加えた。35分後に、水性塩化アン
モニウムを加え、水性層をジクロロメタンで抽出し、シ
リカゲル／ジクロロメタン上でフラッシュ・クロマトグ
ラフィーを行なった。こうして得られた結晶性生成物を
ヘキサンを加えることによってジクロロメタン溶液から
再結晶させた。同じ操作を３回実施した結果、2.4g（56
％）の淡黄色針状結晶（融点105〜107℃）が得られた。
ｂ）９−アントリルアセトアルデヒドからのグリニャー
ル反応による製造 ９−アントリルアセトアルデヒド（1.1g;5mmole）
を、ヨウ化メチルマグネシウム（30mmole,マグネシウム
0.72gより製造）のエーテル溶液（100ml）中において６
時間にわたってソクスレー抽出を行なった。上記と同様
の処理を行なった結果、1.05g（89％）の１−（９−ア
ントリル）−２−プロパノールの淡黄色針状結晶（融点
105〜107℃）が得られた。
ル反応による製造 ９−アントリルアセトアルデヒド（1.1g;5mmole）
を、ヨウ化メチルマグネシウム（30mmole,マグネシウム
0.72gより製造）のエーテル溶液（100ml）中において６
時間にわたってソクスレー抽出を行なった。上記と同様
の処理を行なった結果、1.05g（89％）の１−（９−ア
ントリル）−２−プロパノールの淡黄色針状結晶（融点
105〜107℃）が得られた。
分析：C17H16Oの理論値:C−86.40,H−6.82 測定値:C−86.16,H−6.74 実施例２ １−（９−アントリル）−２−プロパノールの分割 １−（９−アントリル）−２−プロパノール（500mg,
2.07mmole）をドライ・ピリジン（25ml）に加え、つぎ
に（−）−カンファースルホン酸クロリド（2.28mmole,
493mg,10％過剰）を加えた。この溶液を室温で攪拌しな
がら１時間放置した。このピリジン溶液をCH2Cl2＋HCl
（10％、３回）およびNa2CO3（５％,2回）で抽出した。
CH2Cl2相を蒸発乾固し結晶状にした。これらの結晶をMe
OH（90ml）中で沈殿させ、白色結晶（700mg,融点169〜1
70℃）を得た。理論収量:874mg。
2.07mmole）をドライ・ピリジン（25ml）に加え、つぎ
に（−）−カンファースルホン酸クロリド（2.28mmole,
493mg,10％過剰）を加えた。この溶液を室温で攪拌しな
がら１時間放置した。このピリジン溶液をCH2Cl2＋HCl
（10％、３回）およびNa2CO3（５％,2回）で抽出した。
CH2Cl2相を蒸発乾固し結晶状にした。これらの結晶をMe
OH（90ml）中で沈殿させ、白色結晶（700mg,融点169〜1
70℃）を得た。理論収量:874mg。
これらのジアステレオマーをそれぞれ300mgずつ、HPL
Cカラム（５×30cm）上で調製し、ヘキサノール：酢酸
エチル（93:7）で溶出した（流速80ml/分）。第一の異
性体は90％の光学純度で得られ、もういっぽうの異性体
は97％の光学純度で得られた。これらの異性体を別々に
必要最小量のMeOHより再結晶させた。320mg（0.76mmol
e）の第一の異性体をTHF（10ml）中に溶解し、LiAlH
4（２×0.76mmole,58mg）を加えた。従来の操作を行な
ってエーテル相を蒸発させた結果、170mgの生成物を得
た。石油エーテルから再結晶させ、125mgの生成物（融
点122〜123℃）を得た。
Cカラム（５×30cm）上で調製し、ヘキサノール：酢酸
エチル（93:7）で溶出した（流速80ml/分）。第一の異
性体は90％の光学純度で得られ、もういっぽうの異性体
は97％の光学純度で得られた。これらの異性体を別々に
必要最小量のMeOHより再結晶させた。320mg（0.76mmol
e）の第一の異性体をTHF（10ml）中に溶解し、LiAlH
4（２×0.76mmole,58mg）を加えた。従来の操作を行な
ってエーテル相を蒸発させた結果、170mgの生成物を得
た。石油エーテルから再結晶させ、125mgの生成物（融
点122〜123℃）を得た。
320mgのもういっぽうの異性体を上記と同様の方法で
処理し、同様の分析結果を得た。エーテル相を蒸発乾固
し、170mgの生成物を得た。石油エーテルから再結晶
し、116mgの生成物（融点122〜123℃）を得た。ラセミ
混合物の融点は103℃であった。
処理し、同様の分析結果を得た。エーテル相を蒸発乾固
し、170mgの生成物を得た。石油エーテルから再結晶
し、116mgの生成物（融点122〜123℃）を得た。ラセミ
混合物の融点は103℃であった。
実施例３ １−（９−アントリル）−２−プロピル・クロロホルメ
ートの製造 それぞれの異性体（光学純度95％,125mgおよび116m
g）を別々にドライ・トルエン（50ml）中に溶解した。
得られた溶液を氷冷し、Et3N（46mg,0.45mmole）および
ホスゲン（122mg、1.23mmole）を加えた。これらの溶液
を攪拌下において１時間放置し、つぎに濾過した。トル
エン相を蒸発乾固し、黄色がかった油に石油エーテルを
加えた。石油エーテルを濾過して蒸発乾固させた。NMR
スペクトル分析の結果、下記の施光度（rotation valu
e）を有する完全に光学的に純粋な化合物が得られた。
ートの製造 それぞれの異性体（光学純度95％,125mgおよび116m
g）を別々にドライ・トルエン（50ml）中に溶解した。
得られた溶液を氷冷し、Et3N（46mg,0.45mmole）および
ホスゲン（122mg、1.23mmole）を加えた。これらの溶液
を攪拌下において１時間放置し、つぎに濾過した。トル
エン相を蒸発乾固し、黄色がかった油に石油エーテルを
加えた。石油エーテルを濾過して蒸発乾固させた。NMR
スペクトル分析の結果、下記の施光度（rotation valu
e）を有する完全に光学的に純粋な化合物が得られた。
異性体I :/α／D25＝＋44.0° 異性体II:/α／D25＝−44.5° 実施例４ ９−アントリルエチル・クロロホルメートの製造 ブロモアントラセンとｎ−ブチルリチウムとを反応さ
せついでエチレン・オキシドと反応させて得た２−（９
−アントリル）エタノール（3.5g,15.7mmole）を塩化メ
チレン（20ml）に溶かした溶液を、ホスゲン（20ml,38.
4mmole,トルエン中濃度20％）の氷冷溶液に徐々に加え
た。得られた反応混合物を氷浴中に３時間放置し、つぎ
に室温において一夜放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ
て得られた結晶状の残査をヘキサンを用いて沈殿させる
ことによって塩化メチレンより再結晶させると、実際上
無色の結晶として3.36g（75％）のAEOC（融点85〜87
℃）を得た。
せついでエチレン・オキシドと反応させて得た２−（９
−アントリル）エタノール（3.5g,15.7mmole）を塩化メ
チレン（20ml）に溶かした溶液を、ホスゲン（20ml,38.
4mmole,トルエン中濃度20％）の氷冷溶液に徐々に加え
た。得られた反応混合物を氷浴中に３時間放置し、つぎ
に室温において一夜放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ
て得られた結晶状の残査をヘキサンを用いて沈殿させる
ことによって塩化メチレンより再結晶させると、実際上
無色の結晶として3.36g（75％）のAEOC（融点85〜87
℃）を得た。
270MHz 1H−NMR（CDCl3）:4.10（t,J＝8Hz,2H）;4.66
（t,J＝8Hz,2H）;7.46−7.61（m,4H）;8.03（d,J＝8Hz,
2H）;8.27（d,J＝8.6Hz,2H）;8.43（s,1H,H−10）。
（t,J＝8Hz,2H）;7.46−7.61（m,4H）;8.03（d,J＝8Hz,
2H）;8.27（d,J＝8.6Hz,2H）;8.43（s,1H,H−10）。
実施例５ ９−アントリルプロピル・クロロホルメートの製造 ９−アントリルプロパノールは、９−アントリルプロ
ピオン酸を還元することによって製造した。９−アント
リルプロピオン酸は、９−アントリルアルデヒドをウィ
ティヒ反応に処し続いて既知の方法により接触水素添加
するか、またはアントロンとアクリロニトリルとを反応
させ、続いて還元して酸を形成するかのどちらかの方法
によって製造する。得られた９−アントリルプロピオン
酸をLiAlH4を用いて還元すると、89％の収率で９−アン
トリルプロパノールを得た。９−アントリルプロパノー
ルのクロロホルメート（“APOC"）は、“AEOC"に関して
上記に述べたものと同様の方法を用いて得られた。この
生成物は無色の結晶（融点103〜106℃）である。
ピオン酸を還元することによって製造した。９−アント
リルプロピオン酸は、９−アントリルアルデヒドをウィ
ティヒ反応に処し続いて既知の方法により接触水素添加
するか、またはアントロンとアクリロニトリルとを反応
させ、続いて還元して酸を形成するかのどちらかの方法
によって製造する。得られた９−アントリルプロピオン
酸をLiAlH4を用いて還元すると、89％の収率で９−アン
トリルプロパノールを得た。９−アントリルプロパノー
ルのクロロホルメート（“APOC"）は、“AEOC"に関して
上記に述べたものと同様の方法を用いて得られた。この
生成物は無色の結晶（融点103〜106℃）である。
実施例６ アミノ酸と２−（９−アントリル）エチルクロロホルメ
ート（AEOC）の反応によるアミノ酸誘導体の製造 水酸化ナトリウムでpHを7.84に調整しておいた1Mホウ
酸溶液からホウ酸緩衝液を作成した。乾燥蒸留アセトン
中の30mMのAEOC保存溶液を用いて、アセトンおよび１−
プロパノール（容量比1:2）中の10mMのAEOC溶液を毎日
作成した。シグマ（Sigma）社（アメリカ合衆国、ミズ
リー州、セント・ルイス）から市販されているアミノ酸
標準溶液から選択した誘導用試料（400μｌ）をホウ酸
緩衝液（100μｌ、pH7.84）と混合して、所望のpH値
（8.55）を得た。10mM試薬溶液500μｌと緩衝を施した
試料500μｌとの混合物を４分間にわたって反応させ、
ついで得られた加水分解生成物を2mlずつのペンタンを
用いて２回抽出することにより、過剰の試薬を除去し
た。誘導はシラン処理を施した反応容器（3ml）中で実
施した。
ート（AEOC）の反応によるアミノ酸誘導体の製造 水酸化ナトリウムでpHを7.84に調整しておいた1Mホウ
酸溶液からホウ酸緩衝液を作成した。乾燥蒸留アセトン
中の30mMのAEOC保存溶液を用いて、アセトンおよび１−
プロパノール（容量比1:2）中の10mMのAEOC溶液を毎日
作成した。シグマ（Sigma）社（アメリカ合衆国、ミズ
リー州、セント・ルイス）から市販されているアミノ酸
標準溶液から選択した誘導用試料（400μｌ）をホウ酸
緩衝液（100μｌ、pH7.84）と混合して、所望のpH値
（8.55）を得た。10mM試薬溶液500μｌと緩衝を施した
試料500μｌとの混合物を４分間にわたって反応させ、
ついで得られた加水分解生成物を2mlずつのペンタンを
用いて２回抽出することにより、過剰の試薬を除去し
た。誘導はシラン処理を施した反応容器（3ml）中で実
施した。
分離は、クロマトグラフィー・カラム（Spherisorb O
DS2）および液体クロマトグラフ（Varian,モデル5000）
を用いて行い、アミノ酸誘導体をUV吸収検出装置及び蛍
光検出装置により検出した。アミノ酸試料の相分離は、
三成分溶媒（A,B,C）を用いた勾配溶出により実施し
た。移動相は、テトラヒドロフラン（Ａ）、50mM酢酸水
溶液（Ｂ）および水−メタノール混合物（9:1）中の50m
M酢酸ナトリウム溶液（Ｃ）から構成された。クロマト
グラフィーは、流速1.2ml/分、室温の条件下で実施し
た。
DS2）および液体クロマトグラフ（Varian,モデル5000）
を用いて行い、アミノ酸誘導体をUV吸収検出装置及び蛍
光検出装置により検出した。アミノ酸試料の相分離は、
三成分溶媒（A,B,C）を用いた勾配溶出により実施し
た。移動相は、テトラヒドロフラン（Ａ）、50mM酢酸水
溶液（Ｂ）および水−メタノール混合物（9:1）中の50m
M酢酸ナトリウム溶液（Ｃ）から構成された。クロマト
グラフィーは、流速1.2ml/分、室温の条件下で実施し
た。
実施例７ （−）−１−（９−アントリル）−２−プロピルクロロ
ホルメートを用いたアミノ酸の分割 第一級アミノ基および第二級アミノ基を有するアミノ
酸の代表例として、それぞれフェニルアラニンとプロリ
ンを用いた。１−（９−アントリル）−２−プロパノー
ルを含有する標準品を、生成した副生成物のクロマトグ
ラフィーによる確認に使用した。
ホルメートを用いたアミノ酸の分割 第一級アミノ基および第二級アミノ基を有するアミノ
酸の代表例として、それぞれフェニルアラニンとプロリ
ンを用いた。１−（９−アントリル）−２−プロパノー
ルを含有する標準品を、生成した副生成物のクロマトグ
ラフィーによる確認に使用した。
分離にはバリアン（Varian）5500勾配デリバリー・シ
ステムを使用した。20μｌループを供えたレオダイン注
入バルブを用いて試料を注入した。誘導体の検出にはス
コエフエル（Schoeffel）モデル970蛍光検出装置を使用
した。励起波長は250nmであった。カットオフ・フィル
ターは放出側（370nm）で使用した。
ステムを使用した。20μｌループを供えたレオダイン注
入バルブを用いて試料を注入した。誘導体の検出にはス
コエフエル（Schoeffel）モデル970蛍光検出装置を使用
した。励起波長は250nmであった。カットオフ・フィル
ターは放出側（370nm）で使用した。
アミノ酸標準品（シグマ社）は0.1Mホウ酸緩衝液（pH
8.5）を用いて希釈した。ホウ酸緩衝液中のアミノ酸濃
度は、下記のとおりであった。
8.5）を用いて希釈した。ホウ酸緩衝液中のアミノ酸濃
度は、下記のとおりであった。
ａ）Ｌ−フェニルアラニン 50μＭ ｂ）Ｄ−フェニルアラニン 50μＭ ｃ）Ｌ−およびＤ−フェニルアラニン 50μＭ（合計） ｄ）Ｌ−およびＤ−プロリン 50μＭ（合計） ｅ）Ｌ−プロリン 50μＭ 緩衝を行なったアミノ酸標準品（500μｌ）を、室温
において等容量の試薬（5mM、アセトン中に溶解）と10
分間にわたって反応させた。続いてこの試料を約1.5ml
のペンタンで２回抽出し、ペンタン層を捨てた。抽出
後、水性層の一部をカラムに注入した。
において等容量の試薬（5mM、アセトン中に溶解）と10
分間にわたって反応させた。続いてこの試料を約1.5ml
のペンタンで２回抽出し、ペンタン層を捨てた。抽出
後、水性層の一部をカラムに注入した。
分離条件：移動相：分離用としてテトラヒドロフラン
および酢酸緩衝液を使用した。上記緩衝液は、氷酢酸3m
lを蒸留水１に溶かして作成した。濃水酸化ナトリウ
ムを用いてpH値を5.0に調整した。各試料につい同様の
方法で分離を行なった。D,L−フェニルアラニンの分離
には45％THF/55％緩衝液を、D,L−プロリンの分離には3
3％THF/67％緩衝液をそれぞれ使用した。流速は1ml/分
とした。分離用カラムは、粒径５μｍの逆相物資（TSK
−GEL,東洋ソーダ社）を充填した25×0.46cmのカラムで
あった。
および酢酸緩衝液を使用した。上記緩衝液は、氷酢酸3m
lを蒸留水１に溶かして作成した。濃水酸化ナトリウ
ムを用いてpH値を5.0に調整した。各試料につい同様の
方法で分離を行なった。D,L−フェニルアラニンの分離
には45％THF/55％緩衝液を、D,L−プロリンの分離には3
3％THF/67％緩衝液をそれぞれ使用した。流速は1ml/分
とした。分離用カラムは、粒径５μｍの逆相物資（TSK
−GEL,東洋ソーダ社）を充填した25×0.46cmのカラムで
あった。
Ｄ−フェニルアラニンとＬ−フェニルアニンとの分離
およびＤ−プロリンとＬ−プロリンとの分離のα値は、
それぞれ1.11および1.19であった。
およびＤ−プロリンとＬ−プロリンとの分離のα値は、
それぞれ1.11および1.19であった。
フロントページの続き (72)発明者 ビヨン ジョセフソン スウェーデン国、エス‐413 18 ゴー テボーグ ラングストロームスリデン ３ (72)発明者 スティグ ソーレン ラガークビスト スウェーデン国、エス‐416 70 ゴー テボーグ ウデバラガータン 11 (72)発明者 パー レオポルド モーレー スウェーデン国、エス‐416 61 ゴー テボーグ スベンスクサンドスガータン １ディー (72)発明者 ドミンゴ サンチェ スウェーデン国、エス‐448 00 フロ ダ スニパスベーゲン 24 (72)発明者 ジョン ヘンリック ソーレンセン スウェーデン国、エス‐416 72 ゴー テボーグ ソフィアガータン ８エー
Claims (11)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（た
だしＲのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1は水
素原子をあらわし;nは１〜７の整数であり（ただし−CH
R-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が８を超えない）;Xは
ハロゲン原子をあらわす］ で示される新規９−アントリルアルキル化合物。 - 【請求項２】−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が４
を超えない、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒがアルキル基である場合にそれがアント
リル核から数えたβ−炭素原子上に位置する、請求項１
または２に記載の化合物。 - 【請求項４】−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が３
を超えない、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘが塩素原子である、請求項１〜４のいず
れかに記載の化合物。 - 【請求項６】２−（９−アントリル）エチル・クロロホ
ルメートまたは１−（９−アントリル）−２−プロピル
・クロロホルメートである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】（−）−１−（９−アントリル）−２−プ
ロピル・クロロホルメートまたは（＋）−１−（９−ア
ントリル）−２−プロピル・クロロホルメートである、
請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】一般式 ［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（た
だしＲのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1は水
素原子をあらわし;nは１〜７の整数であり（ただし−CH
R-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が８を超えない）;Xは
ハロゲン原子をあらわす］ で示される９−アントリルアルキル化合物の製造方法に
おいて、−CHR-(CHR)n-OH基を含む９−アントリルアル
コールを化合物Ｘ−CO−Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子をあ
らわす）と反応させ、つぎにNa−アジドまたはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドとの反応を適宜実施することを特
徴とする方法。 - 【請求項９】分離を目的とする誘導試薬としての一般式 ［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（た
だしＲのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1は水
素原子をあらわし;nは１〜７の整数であり（ただし−CH
R-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が８を超えない）;Xは
ハロゲン原子をあらわす］ で示される９−アントリルアルキル化合物の使用におい
て、前記化合物を第一級および／または第二級および／
または第三級アミノ基を含む化合物と反応させて検出可
能なカルバメートを形成するか、あるいは水酸基を含有
する化合物と反応させて検出可能なカルボネートを形成
することを特徴とする使用法。 - 【請求項１０】検出を目的とする誘導試薬としての一般
式 ［式中、Ｒは水素原子またはアルキル基をあらわし（た
だしＲのうち２個以上がアルキル基ではない）；R1は水
素原子をあらわし;nは１〜７の整数であり（ただし−CH
R-(CHR)n−基中の炭素原子の総数が８を超えない）;Xは
ハロゲン原子をあらわす］ で示される９−アントリルアルキル化合物の使用におい
て、前記化合物を第一級および／または第二級および／
または第三級アミノ基を含む化合物と反応させて検出可
能なカルバメートを形成するか、あるいは水酸基を含有
する化合物と反応させて検出可能なカルボネートを形成
することを特徴とする使用法。 - 【請求項１１】一般式 ［式中、１個のＲはアルキル基をあらわし、残りのＲは
水素原子をあらわし；R1は水素原子をあらわし;nは１〜
７の整数である（ただし−CHR-(CHR)n−基中の炭素原子
の総数が８を超えない）］で示されるアントリルアルコ
ール中間体。
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| SE8802932-7 | 1988-08-18 |
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|---|---|
| JPH02111745A JPH02111745A (ja) | 1990-04-24 |
| JP2547348B2 true JP2547348B2 (ja) | 1996-10-23 |
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