JP6273268B2 - フラビウイルス科ウイルスの大環状阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、2012年6月8日に出願された米国仮出願第61/657,562号に対する利益を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本願は、ウイルスを阻害する新規化合物、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。
フラビウイルス科を構成するRNAウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも3つの識別可能な属を含む(Calisherら,J.Gen.Virol.,1993,70,37−43)。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、標準的ブタコレラウイルス(CSFV、ブタコレラ)、および羊のボーダー病(BDV)など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない(Moennig,V.ら,Adv.Vir.Res.1992,48,53−98)。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのC型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス(WNV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス(Junjin virus)、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
1つの実施形態において、式I:
Aは、結合、−O−、−S(O)n−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−または(C1〜C2)アルキレンであり;
A1は、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、(C2〜C5)アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール(C1〜C2)アルキレン、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキレン、シクロアルキル(C1〜C2)アルキレンまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C2)アルキレンであり、ここでA1のsp3炭素原子は、−O−、−S(O)n−、−NH−または−N((C1〜C4)アルキル)−によって必要に応じて置き換えられており、そしてA1のsp3炭素原子またはsp2炭素原子は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、アリールヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、−OR9、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、(C1〜C3)アルキレン、(C2〜C3)アルケニレンまたは(C2〜C3)アルキニレンであり、ここでA2のアリーレン部分、ヘテロアリーレン部分、ヘテロシクロアルキレン部分またはシクロアルキレン部分は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、−OR9、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9、−N(R9)2、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ シアノおよび(C1〜C8)アルキルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
L1は、−O−C(O)−、−O−CH2−、−NR11−C(O)−、−NR10−CH2−、−NH−C(R10)2−または−NH−S(O)2−であり、ここで各R10は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニルまたはシクロアルキルであり;そしてR11は、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニルまたはシクロアルキルであり;
X1は、結合、−O−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−またはヘテロシクロアルキレンであり;
R1およびR2は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロ、シアノまたは−C(O)−(C1〜C4)アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−、−C(=S)−または−C(=N(C1〜C4)アルキル)−を形成し;
R3は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、この(C1〜C4)アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは(C1〜C4)アルコキシで必要に応じて置換されており;
R4aおよびR4bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここで各R4aおよびR4bは、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
R5aおよびR5bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキルまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここで各R5aおよびR5bは、−N3、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C1〜C8)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
R5aとR5bとは一緒に、式(a):
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2であり、ここでR6aおよびR6bの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、−NHS(O)R9、−NHC(O)R9および(C1〜C8)アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR6aとR6bとは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成し;
各R8は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでR8は、−OR、−N(R9)2、−CON(R9)2またはシアノで必要に応じて置換されており;
各R9は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルであり;
各nは独立して、0、1または2であり;そして
mは、1、2、3、4または5である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグであって、式Iにおいて:
Aは、結合、−O−、−S(O) n −、−NH−、−N((C 1 〜C 4 )アルキル)−または(C 1 〜C 2 )アルキレンであり;
A 1 は、(C 1 〜C 5 )アルキレン、(C 2 〜C 5 )アルケニレン、(C 2 〜C 5 )アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール(C 1 〜C 2 )アルキレン、ヘテロアリール(C 1 〜C 2 )アルキレン、シクロアルキル(C 1 〜C 2 )アルキレンまたはヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 2 )アルキレンであり、ここでA 1 のsp 3 炭素原子は、−O−、−S(O) n −、−NH−または−N((C 1 〜C 4 )アルキル)−によって必要に応じて置き換えられており、そしてA 1 のsp 3 炭素原子またはsp 2 炭素原子は、ハロ、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C 1 〜C 4 )アルキル、シクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキル、ヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキル、アリールヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキル、−OR 9 、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 および−N(R 9 ) 2 からなる群より選択される1個または1個より多くの基で必要に応じて置換されており;
A 2 は、−CH(R 8 )−アリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロアリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R 8 )−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、(C 1 〜C 3 )アルキレン、(C 2 〜C 3 )アルケニレンまたは(C 2 〜C 3 )アルキニレンであり、ここでA 2 は、−OR 9 、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 、−N(R 9 ) 2 、ハロ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、シアノおよび(C 1 〜C 8 )アルキルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
L 1 は、−O−C(O)−、−O−CH 2 −、−NR 11 −C(O)−、−NR 11 −CH 2 −、−NH−C(R 10 ) 2 −または−NH−S(O) 2 −であり、ここで各R 10 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルケニルまたはシクロアルキルであり;そしてR 11 は、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルケニルまたはシクロアルキルであり;
X 1 は、結合、−O−、−NH−、−N((C 1 〜C 4 )アルキル)−またはヘテロシクロアルキレンであり;
R 1 およびR 2 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、ハロ、シアノまたは−C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルであるか;あるいは
R 1 およびR 2 は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−、−C(=S)−または−C(=N(C 1 〜C 4 )アルキル)−を形成し;
R 3 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、該(C 1 〜C 4 )アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは(C 1 〜C 4 )アルコキシで必要に応じて置換されており;
R 4a およびR 4b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 4 )アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキルであり、ここで各R 4a および各R 4b は、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、モノ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
R 5a およびR 5b は独立して、H、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C 1 〜C 4 )アルキル、シクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキルまたはヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 4 )アルキルであり、ここで各R 5a および各R 5b は、−N 3 、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
R 5a とR 5b とは一緒に、式(a):
を有するスピロ環を形成し、
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH 2 、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、−OC(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、および−S(O) 2 R 9 からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R 6a およびR 6b は独立して、H、ヒドロキシル、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、−CH 2 CH 2 CR 9 (=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 および−N(R 9 ) 2 であり、ここでR 6a およびR 6b の各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、−NHS(O)R 9 、−NHC(O)R 9 および(C 1 〜C 8 )アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR 6a とR 6b とは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成し;
各R 8 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでR 8 は、−OR、−N(R 9 ) 2 、−CON(R 9 ) 2 、またはシアノで必要に応じて置換されており;
各R 9 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルであり;
各nは独立して、0、1または2であり;そして
mは、1、2、3、4または5である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目2)
A 1 は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
A 2 は、−CH(R 8 )−キノリニレン、−CH(R 8 )−イソキノリニレン、−CH(R 8 )−ナフチリジニレン、−CH(R 8 )−シンノリニレン、−CH(R 8 )−キノキサリニレン、−CH(R 8 )−フェニレンまたは−CH(R 8 )−ハロフェニレンである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 8 はメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
X 1 は、−O−、−NH−または−N(CH 3 )−であり;R 1 およびR 2 は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−を形成し;そしてR 3 はHである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
X 1 は、−O−、−NH−または−N(CH 3 )−であり;R 1 およびR 2 は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−を形成し;R 3 はHであり;R 4a およびR 4b のうちの一方はHであって他方はメチルであり;そしてR 5a およびR 5b のうちの一方はHであって他方はイソプロピルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
X 1 は、−O−、−NH−または−N(CH 3 )−であり;R 1 およびR 2 は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−を形成し;R 3 はHであり;R 4a およびR 4b のうちの一方はHであって他方はメチルであり;R 5a およびR 5b のうちの一方はHであって他方はイソプロピルであり;A 2 は、−CH(R 8 )−ヘテロアリーレンであり;そしてR 8 はメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 6a およびR 6b のうちの一方はHであり;そして他方は、H、ヒドロキシル、−CH 2 CH 2 CR 9 (=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ)、(C 1 〜C 8 )アルキルまたは(C 1 〜C 8 )アルコキシであり、ここでR 6a またはR 6b は、ハロ、ヒドロキシル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルカノイルまたはジ(C 1 〜C 4 )アルキルアミノからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 6a とR 6b とは一緒に、式(a):
を有するスピロ環を形成し、
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH 2 、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、−OC(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、および−S(O) 2 R 9 からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目1に記載の化合物であって、
式IIにおいて:
A 1 は、
であり;
A 2 は、−CH(R 8 )−アリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロアリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R 8 )−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり;
X 1 は、結合、−CH 2 −、−O−、−NH−、−N(CH 3 )−、
であり;
R 4a は、H、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ヒドロキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 8 )アルキルまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
R 5 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 8 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 8 )アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R 6a およびR 6b は独立して、H、ヒドロキシル、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、−CH 2 CH 2 CR 9 (=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 および−N(R 9 ) 2 であり、ここでR 6a およびR 6b の各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、−NHS(O)R 9 、−NHC(O)R 9 および(C 1 〜C 8 )アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;またはR 6a とR 6b とは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成するか;あるいは
R 6a とR 6b とは一緒に、式(a):
を有するスピロ環を形成し、
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH 2 、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、−OC(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、および−S(O) 2 R 9 からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R 7a およびR 7b は独立して、H、−OH、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
R 8 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;そして
各R 9 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルである、
化合物。
(項目11)
R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
式II−c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目1に記載の化合物であって、
式II−cにおいて:
R 6a およびR 6b は独立して、H、ヒドロキシル、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 2 〜C 8 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、−CH 2 CH 2 CR 9 (=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 および−N(R 9 ) 2 であり、ここでR 6a およびR 6b の各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、−NHS(O)R 9 、−NHC(O)R 9 および(C 1 〜C 8 )アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR 6a とR 6b とは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成するか;あるいは
R 6a とR 6b とは一緒に、式(a):
を有するスピロ環を形成し、
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH 2 、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、−OC(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、および−S(O) 2 R 9 からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;そして
各R 9 は独立して、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルである、
化合物。
(項目14)
R 6a およびR 6b は独立して、H、−OH、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ(C 1 〜C 8 )アルキル、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
R 6a とR 6b とは一緒に、
を形成する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
R 6a とR 6b とは一緒に、
を形成する、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
である、上記項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目18)
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目19)
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目20)
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目21)
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目22)
式III:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、項目1に記載の化合物であって、
式IIIにおいて、
L 1 は、−O−CH 2 −、−N(CH 3 )−C(O)−、−NH−CH 2 −、−N(CH 3 )−CH 2 −、−NH−CH(CF 3 )−または−NH−S(O) 2 −であり;
A 1 は、
であり;
A 2 は、−CH(R 8 )−アリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロアリーレン、−CH(R 8 )−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R 8 )−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり;
X 1 は、−O−、−N(CH 3 )−または−NH−であり;
R 4a は、H、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり;
R 5 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり;
R 6a およびR 6b は独立して、H、ヒドロキシル、−CH 2 CH 2 CR 9 (=N(C 1 〜C 4 )アルコキシ)、(C 1 〜C 8 )アルキルまたは(C 1 〜C 8 )アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルカノイルまたはジ(C 1 〜C 4 )アルキルアミノからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で置換されているか;あるいは
R 6a とR 6b とは一緒に、式(a):
を有するスピロ環を形成し、
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−NH 2 、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、−OC(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、および−S(O) 2 R 9 からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R 7a およびR 7b は独立して、H、−OH、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 4 )アルコキシまたは(C 1 〜C 8 )アルキルであり;そして
R 8 は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルである、
化合物。
(項目23)
L 1 は、−NH−CH 2 −であり;R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
L 1 は、−NH−S(O) 2 −であり;R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
L 1 は、−N(CH 3 )−C(O)−であり;R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
L 1 は、−O−CH 2 −であり;R 4a はメチルであり;R 5 はイソプロピルであり;R 8 はメチルであり;そしてA 2 は、
である、上記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
である、上記項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目28)
治療有効量の上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
(項目29)
インターフェロン、リバビリン、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5a阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびTLR−7アゴニスト;またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目30)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてフラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目1〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
(項目32)
前記ウイルス感染が、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、C型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目32に記載の方法。
(項目34)
コロナウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてコロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目1〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
(項目35)
前記ウイルス感染が、SARSコロナウイルスによって引き起こされる、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群(SARS)、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目35に記載の方法。
(項目37)
免疫調節を必要とするヒト患者に免疫調節を提供する方法であって、該患者に、治療有効量の項目1〜27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
定義
他に記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される:
「アルカノイル」とは、RC(O)−であり;「アルカノイルオキシ」とは、RC(O)O−であり;そして「アルカノイルアミノ」とは、RC(O)NR’−であり;ここでRは、本明細書中で定義されるようなアルキル基であり、そしてR’は、水素またはアルキルである。
本願は、式I:
Aは、結合、−O−、−S(O)n−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−または(C−1−C2)アルキレンであり;
A1は、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、(C2〜C5)アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール(C1〜C2)アルキレン、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキレン、シクロアルキル(C1〜C2)アルキレンまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C2)アルキレンであり、ここでA1のsp3炭素原子は、−O−、−S(O)n−、−NH−または−N((C1〜C4)アルキル)−によって必要に応じて置き換えられており、そしてA1のsp3炭素原子またはsp2炭素原子は、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、アリールヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、−OR9、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2から選択される1個または1個より多くの基で必要に応じて置換されており;
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、(C1〜C3)アルキレン、(C2〜C3)アルケニレンまたは(C2〜C3)アルキニレンであり、ここでA2は、OR9、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9、−N(R9)2、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、シアノおよび(C1〜C8)アルキルから選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
L1は、−O−C(O)−、−O−CH2−、−NR10−C(O)−、−NR10−CH2−、−NH−C(R10)2−または−NH−S(O)2−であり、ここで各R10は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニルまたはシクロアルキルであり;
X1は、結合、−O−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−またはヘテロシクロアルキレンであり;
R1およびR2は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロ、シアノまたは−C(O)−(C1〜C4)アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−C(=O)−、−C(=S)−または−C(=N(C1〜C4)アルキル)−を形成し;
R3は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、この(C1〜C4)アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは(C1〜C4)アルコキシで必要に応じて置換されており;
R4aおよびR4bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここでR4aおよびR4bの各々は、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
R5aおよびR5bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキルまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここでR5は、−N3、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
R5aとR5bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の炭素環原子は、SO、SO2、OおよびNから選択される1個または1個より多くのヘテロ原子で必要に応じて置換されており、そして式(a)の炭素環原子は、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2であり、ここでR6aおよびR6bの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、−NHS(O)R9、−NHC(O)R9および(C1〜C8)アルカノイルから選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR6aとR6bとは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成し;
各R8は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでR8は、−OR、−N(R9)2、−CON(R9)2、またはシアノで必要に応じて置換されており;
各R9は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルであり;
各nは独立して、0、1または2であり;そして
mは、1、2、3、4または5である。
A1は、
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり;
X1は、結合、−CH2−、−O−、−NH−、−N(CH3)−、
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5は、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2であり、ここでR6aおよびR6bの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、−NHS(O)R9、−NHC(O)R9および(C1〜C8)アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR6aとR6bとは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成するか;あるいは
R6aとR6bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)R9、−C(O)2R9、および−S(O)2R9からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキル((C1〜C4)alky)であり;そして
各R9は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルである。
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり、ここでA2リンカーの左側の結合は、X1に結合しており;
X1は、結合、−CH2−、−O−、−NH−、−N(CH3)−、
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキル、
R6aとR6bとは一緒に、
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;そして
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキルである。
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2であり、ここでR6aおよびR6bの各々は、必要に応じての置換が化学的に実行可能である場合、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、−NHS(O)R9、−NHC(O)R9および(C1〜C8)アルカノイルからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR6aとR6bとは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成するか;あるいは
R6aとR6bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)R9、−C(O)2R9、および−S(O)2R9からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
各R9は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルである。
L1は、−O−CH2−、−N(CH3)−C(O)−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−、−NH−CH(CF3)−または−NH−S(O)2−であり;
A1は、
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり;
X1は、−O−、−N(CH3)−または−NH−であり;
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルカノイルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基で置換されているか;あるいは
R6aとR6bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)R9、−C(O)2R9、および−S(O)2R9からなる群より選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;そして
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキルである。
A1は、
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレン、−CH(R8)−ヘテロシクロアルキレン、−CH(R8)−シクロアルキレン、アリーレンまたはシクロアルキレンであり;
X1は、−O−、−N(CH3)−または−NH−であり;
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキル、
R6aとR6bとは一緒に、
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;そして
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキルである。
本発明の化合物(例えば、式I、II、II−a、II−b、II−cまたはIIIの化合物)は、以下に記載されるスキームに従って調製され得るが、図示されるプロセスの改変物または他のプロセスが使用され得ることが、理解されるべきである。スキーム1に図示されるように、大環状化合物Mは、5つの主要な成分A〜Eから、これらを順番に、保護基(PG1〜PG8)を適切に使用しながら合わせることによって、当業者によって合成される。1〜5の番号を付けられた破線(本明細書中でそれぞれ、結合部1、結合部2などと称される)は、構成要素A〜Eを合わせるための5つの結合部である。特定の結合が起こる順序は変わり得、保護基の選択および必要とされる化学に依存する。代表的に、結合部3、4または5は、最終大環化工程として使用される。
結合部1および2は、アミド結合である。これらの結合部は、それぞれの酸と塩基との間に、当業者に公知である標準的なペプチド結合剤(EDC/HOBT、DCC、PyBOP、PyBROP、HATU、HBTU、COMUなど)を使用して作製される。この酸と塩基との結合パートナーは、カップリング剤を用いて、有機溶媒(例えば、DMF、ジクロロメタン、アセトニトリルなど)中で、塩基(例えば、DIPEA、トリエチルアミンなど)の存在下で、室温またはわずかに上昇した温度で合わせられる。これらの工程のうちのいずれかが、最終大環化工程として選択される場合、大環化条件が好ましい。適切な大環化手順としては、以下の参考文献:Davies,J.S.J.Peptide Sci.2003,9,471−501に見出されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤(これらは、通常の実施に従って選択される)と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。
本発明の化合物は、1種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。組み合わせられるべき適切な活性な剤の非限定的な例としては、本発明の1種以上の化合物と、1種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、ヘパトプロテクタント(hepatoprotectant)、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物速度論増強剤、およびHCVを処置するための他の薬物;またはこれらの組み合わせとの組み合わせが挙げられる。
1)インターフェロン(例えば、PEG化rIFN−α2b(PEG−イントロン)、PEG化rIFN−α2a(ペガシス)、rIFN−α2b(イントロンA)、rIFN−α2a(ロフェロン−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、アルファフェロン(Alfaferone)、アルファナチベ(Alfanative)、マルチフェロン(Multiferon)、スバリン(subalin))、インターフェロンアルファコン−1(インフェルゲン(Infergen))、インターフェロンα−n1(ウェルフェロン(Wellferon))、インターフェロンα−n3(アルフェロン(Alferon))、インターフェロン−β(アボネックス(Avonex)、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、バイオメド(Biomed)510)、アルブインターフェロン(albinterferon)α−2b(アルブフェロン(Albuferon))、IFNαXL、BLX−883(ロクテロン(Locteron))、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−インフェルゲン、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL−29)、およびベロロフォン(belerofon));
2)リバビリンおよびそのアナログ(例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン(taribavirin)(ビラミジン));
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤(例えば、ボセプレビル(boceprevir)(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(telaprevir)(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191(R−7227));
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤(例えば、セルゴシビル(celgosivir)(MX−3253)、ミグリトール、およびUT−231B);
5)ヘパトプロテクタント(例えば、エメリカサン(emericasan)(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン(silibilin)、およびMitoQ);
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤(例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(valopicitabine)(NM−283)、GS−6620およびMK−0608);
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤(例えば、フィリブビル(filibuvir)(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル(nesbuvir))、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190);
8)HCV NS5A阻害剤(例えば、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052);
9)TLR−7アゴニスト(例えば、イミキモッド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320);
10)シクロフィリン阻害剤(例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811);
11)HCV IRES阻害剤(例えば、MCI−067);
12)薬物速度論増強剤(例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン(roxythromycin));
13)HCVを処置するための他の薬物(例えば、サイモシンα1(ザダキシン(Zadaxin))、ニタゾキサニド(アリネア(Alinea)、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット(virostat))、PYN−17(アルチレックス(altirex))、KPE02003002、アクチロン(actilon)(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル(civacir)、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOc−205、タルバシン(tarvacin)、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ(Bavituximab)、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニド(Oglufanide)、FK−788、およびVX−497(メリメポジブ(merimepodib))
14)メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト(例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン(hymeglusin))、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸(zaragozic acid)));
15)アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン(irbesartan)、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン(eprosartan));
16)アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル);
17)他の抗線維症剤(例えば、アミロライド)ならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト(例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン(ambrisentan))。
本願は、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要があるヒト被験体に投与する工程を包含する。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 5.76 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.19 − 5.02 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 − 3.59 (m, 2H), 3.02 (ddd, J = 13.8, 10.2, 3.3 Hz, 2H), 2.10 (dtt, J = 13.6, 3.2, 1.6 Hz, 2H), 1.56 (ddd, J = 13.7, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS[M+H]+ = 184.05 (−Boc). Tr=2.43分。
LCMS(m/z)676.4[M+H],Tr1.77分(3分間の実行)。
LCMS(m/z)662.4[M+H],Tr1.65分(3分間の実行)。
LCMS(m/z)648.5[M+H],Tr1.54分(3分間の実行)。
LCMS(m/z)662.5[M+H],Tr1.66分(3分間の実行)。
LCMS(m/z)648.4[M+H],Tr1.53分(3分間の実行)。
ペプチジル−プロピルイソメラーゼ(PPIアーゼ)活性の阻害
PPIアーゼアッセイは、Janowskiら、(Anal.Biochem.1997,252,299)によって報告された手順に基づいた。アッセイバッファー(35mM HEPES pH7.8、50M DTTおよび0.01% NP40を含有する1980Lの溶液)をオーバーヘッド式撹拌器を備えた石英セル内で10℃へと予備平衡化を行った。この溶液に、10LのDMSO中化合物(最終濃度:0.5% DMSO)を加え、次いで、シクロフィリンAの2Mストック溶液5L(最終濃度:5nM)を加えた。反応は、トリフルオロエタノール中0.5M LiClの溶液に溶解させた40mMのテトラペプチドSucc−AAPF−pNA 5L(100Mの最終濃度)を添加することにより開始した。反応を開始すると、ペプチド基質の吸光度を、Beckman Coulter DU800分光光度計を用いて5分間にわたり330nmでモニターした。進行曲線を単一指数的減衰モデルに当てはめて、速度を計算した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを用い、4パラメータロジスティックフィット(four−parameter logistic fit)を用いて計算した。
阻害剤の効力は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の読出しと共に競合結合アッセイを用いて測定した。35mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、0.01% NP−40(Pierce)、1mM DTTおよび1% DMSOからなる反応バッファーに、以下を添加した:8×ヒスチジンアフィニティタグ(CypA)でN末端を修飾したシクロフィリンA 5nM;Cy5フルオロフォアに結合したリンカーで修飾したシクロスポリンA(CsA−Cy5) 150nM;Eu標識抗(6×His)抗体(Perkin−Elmer)1nM;および様々な濃度のうちの1つの試験化合物。アッセイ溶液の総容量は100Lであった。2時間のインキュベーションの後、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーを用いてTR−FRETを測定した(340nmで励起を、590nmおよび665nmで発光を測定した)。シグナルは、665nmにおける発光の、590nmにおける発光の比として計算した。IC50値は、4パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。
化合物の抗ウイルス活性を、標準的なスクリーニングプロトコル(例えば、米国特許出願公開第US/20130022573号(これは、その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、細胞ベースのフラビウイルス属免疫検出アッセイおよび細胞ベースのフラビウイルス属細胞変性効果アッセイ)を使用して測定し得る。
工程1(化合物の調製および段階希釈):段階希釈を、384ウェルプレートで100% DMSO中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の225倍の化合物を含む溶液を、100% DMSO中で調製し、15μLを、ポリプロピレン384ウェルプレートのカラム3または13の事前に指定されたウェルに加えた。100% DMSO中の500μMのHCVプロテアーゼ阻害剤(ITMN−191)を10μL加えたカラム23および24を除いて、残りの384ウェルプレートを10μLの100% DMSOで満たした。HCVプロテアーゼ阻害剤を、HCV複製の100%阻害の対照として使用した。次いで、プレートをBiomek FX Workstationに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム3から12またはカラム13から22の3倍希釈の10サイクルに対して行なわれた。
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
ここで、bはヒル係数である。参考として、Hill,A.V.,The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves,J.Physiol.40:iv−vii.(1910)を参照のこと。特定の濃度(例えば2μM)での阻害%値も、上記の式から導出され得る。
Claims (40)
- 式I:
Aは、結合、−O−、−S(O)n−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−または(C1〜C2)アルキレンであり;
A1は、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、(C2〜C5)アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール(C1〜C2)アルキレン、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキレン、シクロアルキル(C1〜C2)アルキレンまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C2)アルキレンであり、ここでA1のsp3炭素原子は、−O−、−S(O)n−、−NH−または−N((C1〜C4)アルキル)−によって必要に応じて置き換えられており、そしてA1のsp3炭素原子またはsp2炭素原子は、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、アリールヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、−OR9、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2からなる群より選択される1個または1個より多くの基で必要に応じて置換されており;
A2は、−CH(R8)−アリーレン、−CH(R8)−ヘテロアリーレンまたは−CH(R8)−ハロフェニレンであり;
L1は、−O−C(O)−、−O−CH2−、−NR11−C(O)−、−NR11−CH2−、−NH−C(R10)2−または−NH−S(O)2−であり、ここで各R10は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニルまたはシクロアルキルであり;そしてR11は、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニルまたはシクロアルキルであり;
X1は、結合、−O−、−NH−、−N((C1〜C4)アルキル)−またはヘテロシクロアルキレンであり;
R1およびR2は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロ、シアノまたは−C(O)−(C1〜C4)アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−C(=O)−、−C(=S)−または−C(=N(C1〜C4)アルキル)−を形成し;
R3は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、該(C1〜C4)アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは(C1〜C4)アルコキシで必要に応じて置換されており;
R4aおよびR4bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここで各R4aおよび各R4bは、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C8)アルコキシ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており;
R5aおよびR5bは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキルまたはヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキルであり、ここで各R5aおよび各R5bは、−N3、シアノ、−COOH、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C1〜C8)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか、あるいは
R5aとR5bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、=N(C1〜C4)アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)R9、−C(O)2R9、および−S(O)2R9からなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)アルコキシ、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−SR9、−S(O)R9、−S(O)2R9および−N(R9)2であり、ここでR6aおよびR6bの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、モノ(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、−NHS(O)R9、−NHC(O)R9および(C1〜C8)アルカノイルからなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはR6aとR6bとは一緒に、式(a)を有するスピロ環を形成し;
各R8は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでR8は、−OR、−N(R9)2、−CON(R9)2、またはシアノで必要に応じて置換されており;
各R9は独立して、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルであり;
各nは独立して、0、1または2であり;そして
mは、1、2、3、4または5である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。 - A1は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項1に記載の化合物。
- A2は、−CH(R8)−キノリニレン、−CH(R8)−イソキノリニレン、−CH(R8)−ナフチリジニレン、−CH(R8)−シンノリニレン、−CH(R8)−キノキサリニレン、−CH(R8)−フェニレンまたは−CH(R8)−ハロフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- R8はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- X1は、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し;そしてR3はHである、請求項1に記載の化合物。
- X1は、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し;R3はHであり;R4aおよびR4bのうちの一方はHであって他方はメチルであり;そしてR5aおよびR5bのうちの一方はHであって他方はイソプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- X1は、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し;R3はHであり;R4aおよびR4bのうちの一方はHであって他方はメチルであり;R5aおよびR5bのうちの一方はHであって他方はイソプロピルであり;A2は、−CH(R8)−ヘテロアリーレンであり;そしてR8はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6aおよびR6bのうちの一方はHであり;そして他方は、H、ヒドロキシル、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルコキシであり、ここでR6aまたはR6bは、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルカノイルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 式II:
式IIにおいて:
A1は、
であり;
A2は、−CH(R8)−アリーレンまたは−CH(R8)−ヘテロアリーレンであり;
X1は、結合、−CH2−、−O−、−NH−、−N(CH3)−、
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5aは、H、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;そして
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキルである、
化合物。 - R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
- R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
- 式II−c:
- R6aおよびR6bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C8)アルキル、
- R6aとR6bとは一緒に、
- R6aとR6bとは一緒に、
-
または
-
-
-
-
-
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。 - 式III:
式IIIにおいて、
L1は、−O−CH2−、−N(CH3)−C(O)−、−NH−CH2−、−N(CH3)−CH2−、−NH−CH(CF3)−または−NH−S(O)2−であり;
A1は、
A2は、−CH(R8)−アリーレンまたは−CH(R8)−ヘテロアリーレンであり;
X1は、−O−、−N(CH3)−または−NH−であり;
R4aは、H、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R5aは、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R6aおよびR6bは独立して、H、ヒドロキシル、−CH2CH2CR9(=N(C1〜C4)アルコキシ)、(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルコキシであり、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルカノイルまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基で置換されているか;あるいは
R6aとR6bとは一緒に、式(a):
ここで式(a)の1個または1個より多くの炭素環原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子によって必要に応じて置き換えられており、そして式(a)の環原子は、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、−NH2、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、−OC(O)R9、−C(O)2R9、および−S(O)2R9からなる群より独立して選択される1個または1個より多くの置換基を必要に応じて有し;
R7aおよびR7bは独立して、H、−OH、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシまたは(C1〜C8)アルキルであり;そして
R8は、Hまたは(C1〜C4)アルキルである、
化合物。 - L1は、−NH−CH2−であり;R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
- L1は、−NH−S(O)2−であり;R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
- L1は、−N(CH3)−C(O)−であり;R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
- L1は、−O−CH2−であり;R4aはメチルであり;R5aはイソプロピルであり;R8はメチルであり;そしてA2は、
-
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
Aは、CH2であり;
A1は、
であり;
A2は、
であり;
L1は、−O−C(O)であり;
X1は、−NH−または−N(CH3)−であり;
R1およびR2は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4aおよびR4bの一方はHであり、そして他方は、メチルであり;
R5aおよびR5bの一方はHであり、そして他方は、イソプロピルであり;そして
R6aおよびR6bは一緒に、
を形成する、
化合物。 - 以下:
および
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。 - 治療有効量の請求項1、16〜21、27および29のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリン、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5a阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびTLR−7アゴニスト;またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染が、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、C型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項34に記載の薬学的組成物。
- コロナウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染が、SARSコロナウイルスによって引き起こされる、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群(SARS)、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 免疫調節を提供するための、請求項30に記載の薬学的組成物。
- ジカウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項30に記載の薬学的組成物。
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