CN101679382A - 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚 - Google Patents

用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚 Download PDF

Info

Publication number
CN101679382A
CN101679382A CN200880017611A CN200880017611A CN101679382A CN 101679382 A CN101679382 A CN 101679382A CN 200880017611 A CN200880017611 A CN 200880017611A CN 200880017611 A CN200880017611 A CN 200880017611A CN 101679382 A CN101679382 A CN 101679382A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chloro
unsubstituted
benzyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880017611A
Other languages
English (en)
Inventor
A·伯特歇尔
N·布施曼
P·菲雷
J-M·格勒尔
J·卡伦
J·赫尔戈维奇李斯特万
增野庆一
L·迈尔
A·沃佩尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38328915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101679382(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101679382A publication Critical patent/CN101679382A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及能分别抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用的3－杂环基吲哚化合物，所述化合物具有式(I)的结构，其中R1、R2、R3、R4、RA、Y和Y如说明书中所定义。由于它们的活性，所述化合物可用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的多种障碍和疾病，如炎性或增殖性疾病，或用于保护细胞。

Description

用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚
本发明涉及能抑制p53或其变体分别与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用、尤其是与MDM2和/或MDM4或其变体的结合的3-杂环基吲哚基化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物制剂、所述化合物在治疗(包括治疗和/或预防)中的用途和使用方法和/或下文说明的相关主题内容。MDM2是指具有名称MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其编码的蛋白质。MDM4是指具有名称的MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其编码的蛋白质。
蛋白质p53被称为肿瘤抑制蛋白，其帮助控制细胞完整性和通过引发生长抑制或细胞凋亡(受控的细胞死亡)来防止永久性损伤的细胞的增殖。p53介导其作用在于它是一种转录因子，能调节许多调节细胞周期和细胞凋亡的基因。因此，p53是一种重要的细胞周期抑制物。这些活性被MDM2(一种重要的p53肿瘤抑制物的负调节物)紧密控制。“MDM2”(最初来自致癌基因“鼠双微”)既指基因的名称，又指该基因编码的蛋白质。MDM2蛋白既作为E3遍在蛋白连接酶发挥作用，又作为p53转录激活的抑制物发挥作用，所述E3遍在蛋白连接酶识别p53肿瘤抑制物的N-末端反式激活域(TAD)并从而介导p53的遍在蛋白依赖性降解。
为MDM2蛋白进行编码的初始小鼠致癌基因最初是从转化的小鼠细胞系中克隆得到的。后来鉴定了该蛋白的人同系物，其有时也被称为HDM2(就“人双微2”而言)。已经表明多种人肿瘤和增殖性疾病类型具有增加的MDM2水平，尤其包括软组织肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺肿瘤、膀胱癌、利-弗综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等，这为MDM2的致癌基因作用进一步提供了支持。属于MDM2家族的另一种蛋白质是MDM4，也称为MDMX。
因此，在许多增殖性疾病中能发现MDM2/p53比例失调，例如由于在受侵袭的细胞中存在突变或分子缺陷而造成失调。由于其上述作用，MDM2能抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，从而导致p53的肿瘤抑制活性丧失和抑制妨碍细胞发生失控性增殖的调节机制。因此，会发生失控的增殖，从而导致肿瘤、白血病或其它增殖性疾病。
因此，需要能干扰p53与mdm2或尤其是其致癌变体之间的相互作用并且因此使p53发挥其对抗失控的肿瘤生长的有益作用、例如使p53蓄积以抑制细胞周期和/或导致受侵袭的细胞凋亡的新药物。
发明概述
现已发现，一类新的3-杂环基吲哚化合物对MDM2/p53相互作用(在本文中该术语包括MDM2/p53相互作用和/或MDM4/p53相互作用)表现出有效的抑制作用，因此相应化合物代表了可用于治疗许多障碍如增殖性疾病的一类新化合物。因此，本发明涉及这些化合物以及上文和下文所给出的本发明的其它实施方案。
发明详述
在第一个且优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，
Figure G200880017611XD00021
其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基或者未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R2是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R3是氢、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R4是氢、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基或者未被取代的或被取代的杂环基；
RA是氢或者未被取代的或被取代的烷基或酰基；
X是氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；且
Y是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或盐(优选药学上可接受的盐)。
除非另有说明，否则上文和下文所用的通用术语在本公开物的上下文内优选具有下列含义，无论在何处使用，较通用的术语可相互独立地被较具体的定义代替或者保持不变，从而定义出本发明的更优选的实施方案：
前缀“低级”或“C1-C7-”表示具有至多7个且包括最大端值7个、尤其是至多4个且包括最大端值4个碳原子的原子团，所述原子团是直链的或支链的(具有一个或多个分支)。
例如，低级烷基(或C1-C7-烷基)优选是具有1至7个且包括端值1和7个、优选1至4个且包括端值1和4个碳原子的烷基，其是直链的或支链的；优选地，低级烷基是丁基如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、丙基如正-丙基或异丙基、乙基或优选甲基。
本公开物中(例如实施例中)所给出的中心的咪唑上的取代基位置的编号通常用小数字1、2、3、4和5在上面的式I中给出(但是在例外的情况下可能与此不同)。
卤素或卤代尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
“低级烷基磺酰基”是烷基-S(＝O)2-(有时也称为低级烷烃-磺酰基)。
式I的化合物可具有不同的异构形式。例如，任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。双键上或尤其是环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，所述化合物可以以异构体混合物的形式存在或者优选以纯异构体的形式存在，优选以纯非对映体或纯对映体的形式存在。
在使用复数形式(例如多个化合物、多个盐)的情况下，这包括单数(例如单个化合物、单个盐)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上的式I化合物(或其盐)，“一种”仅仅代表不限定数量。因此，“一种”也能优选被解读为“一种或多种”，或者次优选被解读为“一种”。
在未被取代的或被取代的烷基中，烷基(还有在烷氧基等中的烷基)优选具有至多20个、更优选至多12个碳原子，是直链的或支链的，并且优选是C1-C7-烷基，尤其是C1-C4-烷基。被取代的烷基优选是C1-至C20-烷基，更优选是C1-C7-烷基，尤其是C1-C4-烷基，其可以是直链的或者分支一次或多次(条件是碳原子允许如此分支)，例如甲基、乙基、丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，并且其被一个或多个、优选至多3个独立地选自下组的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基(如-甲基)、卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、氧代基(优选不在结合碳上)、氨基、氨基-C1-C7-烷基(尤其是氨基甲基)、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基、N-(杂环基-C1-C7-烷基)-或N-(杂环基-C1-C7-烷基-)-N-(C1-C7-烷基)-氨基，其中杂环基优选分别具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是饱和的，尤其是(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基氨基、甲酰基(CHO)、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基如苄氧基羰基；C2-C7-烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中的取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷基-苯基硫基、C1-C7-烷基-萘基硫基、卤素-C1-C7-烷基巯基、磺酰氨基、邻磺酰苯酰亚氨基(benzosulfonamido)、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基(尤其是叠氮基甲基)、硝基、氰基；未被取代的或被取代的下文所述的杂环基，尤其是单环至三环的杂环基，其是不饱和的或饱和的，具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或异硫代色烯基，并且是未被取代的或者如下文针对被取代的杂环基所述的那样被取代，尤其是被一个或多个、优选至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或者单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述的饱和杂环基是未被取代的或者被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基；未被取代的或被取代的下文所定义的芳基，尤其是萘基或苯基，其各自是未被取代的或者被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基、卤素和饱和杂环基、饱和杂环基-C1-C7-烷基或饱和杂环基-C1-C7-烷氧基，其中饱和杂环基分别优选具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或者被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基，尤其是吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、[N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基或吡咯烷基-、吡唑烷基-、咪唑烷基-、哌啶基-、氮杂环庚烷基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基]-C1-C7-烷基或[N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基或吡咯烷基-、吡唑烷基-、咪唑烷基-、哌啶基-、氮杂环庚烷基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基]-C1-C7-烷氧基、硝基或氰基；和未被取代的或被取代的环烷基，尤其是C3-C8-环烷基，其是未被取代的或者被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下文针对被取代的芳基所述的取代基的取代基取代；
其中上文作为被取代的烷基(或者还有本文提及的被取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的一部分被提及的每个苯基或萘基(还有在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身是未被取代的或被一个或多个、例如至多3个、优选1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、C1-C7-烷酰基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基和氰基。
未被取代的或被取代的链烯基优选是C2-C20-链烯基，更优选是C2-C12-链烯基，还更优选是C2-C7-链烯基，其是直链的或支链的，包括一个或多个双键。取代基优选是一个或多个、尤其是至多3个独立地选自针对被取代的烷基所提及的那些的取代基，优选地条件是具有活性氢的取代基(如氨基或羟基)也能以互变异构形式(以酮基或亚氨基化合物的形式)存在或者在稳定性太低的情况下被排除在取代基之外。
未被取代的或被取代的炔基优选是C2-C20-炔基，更优选是C3-C12-炔基，还更优选是C3-C7-炔基，其是直链的或支链的，包括一个或多个三键。取代基优选是一个或多个、尤其是至多3个独立地选自针对被取代的烷基所提及的那些的取代基，优选地条件是具有活性氢的取代基(如氨基或羟基)也能以互变异构体形式(以酮基或亚氨基化合物的形式)存在或者在稳定性太低的情况下被排除在取代基之外。
在未被取代的或被取代的芳基中，芳基优选具有6至18个碳原子，更优选具有8至14个碳原子，并且是单-、二-或多环的(优选至多是三环的，更优选至多是二环的)不饱和的在环中具有共轭双键的碳环基团，尤其是苯基、萘基、伸联苯基(biphenylenyl)、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、萉基(phenalenyl)、菲基或蒽基。萘基和优选地苯基是尤其优选的。芳基是未被取代的或者(在被取代的芳基的情况下)被一个或多个、例如1至3个独立地选自下组的取代基取代：C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、伸联苯基、引达省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下取代基取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基(pyrrolidino))、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基(pyrazolidino))、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基(imidazolidino))、哌啶基(尤其是哌啶-1-基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基(piperazino))、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基(piperidino))、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吗啉代、硫吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、吡唑烷子基-C1-C7-烷基、咪唑烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、氮杂环庚烷-1-基-C1-C7-烷基、哌嗪子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基或哒嗪基是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、伸联苯基、引达省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤素，尤其是氟(优选的)、氯(优选的)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、伸联苯基、引达省基、苊基、芴基、萉基、菲基或蒽基，并且是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；如苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未被取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，如2-(甲氧基)-乙氧基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基；[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未取代的-，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷基(如甲基或乙基)、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲基硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未被取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基(＝C1-C7-烷基-S(＝O)2-NH-)；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)-C1-C7-烷基、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(尤其是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷氧基、卤素(尤其是氟)、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、哌啶子基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；咪唑烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；吗啉-4-羰基；硫吗啉-4-羰基；S-氧代-硫吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)-C1-C7-烷基、咪唑基(尤其是咪唑-1-基))-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基))-C1-C7-烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(尤其是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未被取代的或被以下基团取代：C1-C7-烷氧基、卤素(尤其是氟)、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、氮杂环庚烷-1-基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、吡唑烷基(尤其是吡唑烷子基)、咪唑烷基(尤其是咪唑烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、氮杂环庚烷基(尤其是氮杂环庚烷-1-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基(如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(如三氟甲基)取代、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基。
芳基尤其优选是苯基或萘基，其各自是未被取代的或如刚才所述的那样被取代，更优选被一个或多个、例如至多3个独立地选自下组的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基如羟基甲基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基如甲氧基甲基、卤代-烷基如三氟甲基、氨基-或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、苯基氨基羰基、卤代苯基-氨基羰基、N-[N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基、氨磺酰基(＝氨基磺酰基)或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基磺酰基。
未被取代的或被取代的杂环基优选是不饱和的(＝在一个或多个环中带有最高可能数量的共轭双键，那么也称为杂芳基)、饱和的(那么在本文中也称为饱和杂环基)或部分饱和的杂环基团，其是单环的或多环的、优选是单环的或二环的或三环的环；具有3至24个、更优选4至16个、最优选4至10个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、尤其是1至3个环碳原子被独立地选自氮、氧和硫(包括S(＝O)或S(＝O)2)的杂原子代替，连接环优选具有4至12个、尤其是5至7个环原子；该杂环基团(杂环基)是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个独立地选自上文针对被取代的烷基或被取代的芳基所定义的取代基的取代基取代；其中杂环基尤其是选自下组的杂环基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(尤其是1，4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、cumaryl、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色烯基、色满基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、硫代色烯基和异硫代色烯基，这些基团各自是未被取代的或被一个或多个、优选至多3个取代基取代，所述取代基选自上文针对被取代的烷基和针对芳基所提及的那些取代基以及氧代基，尤其是独立地选自下组的取代基：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、(氨基-、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷氧基、氧代基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子以及1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述的饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)。
未被取代的或被取代的环烷基优选是C3-C8-环烷基，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自上文针对被取代的芳基所述的取代基的取代基取代。
羧基是-COOH。
酯化的羧基优选是未被取代的或被取代的烷基氧基-羰基(＝烷基-O-C(＝O)-)、未被取代的或被取代的芳基氧基-羰基(＝芳基氧基-C(＝O)-)、未被取代的或被取代的环烷基氧基-羰基(＝环烷基-O-C(＝O)-)或者未被取代的或被取代的杂环基氧基-羰基(＝杂环基-O-C(＝O)-)，其中烷基、芳基、环烷基和杂环基以及它们的被取代的形式如上文所定义。更优选地，酯化的羧基是C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基。
在未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)中，杂环基优选是选自上文所定义的杂环基的基团，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自针对被取代的烷基和被取代的芳基所述的那些取代基以及氧代基，尤其是选自下组：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、(氨基-、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷氧基、氧代基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子以及1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述的饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)。杂环基-羰基中的杂环基优选是不饱和的或优选是饱和的，具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，更优选选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，并且是未被取代的或被取代的，取代基选自上文针对被取代的芳基、被取代的烷基所述的取代基以及氧代基，最尤其是选自前面的句子中在“尤其是”后面作为优选取代基提及的取代基。
在未被取代的或被取代的氨基甲酰基(＝未被取代的或N-被取代的氨基甲酰基)中，(N-)取代基(在氨基甲酰基-C(＝O)-NH2的氮上)优选选自1或2个(意指氮上的氢原子中的一个或两个被代替)独立地选自以下的取代基：未被取代的或被取代的C1-C7-烷基(如上文所定义)、未被取代的或被取代的芳基(如上文所定义)、未被取代的或被取代的环烷基(如上文所定义)和未被取代的或被取代的杂环基(如上文所定义)，其中优选仅存在一个氨基甲酰基N-取代基或者一个N-取代基是C1-C7-烷基、另一个N-取代基选自刚才提及的取代基。更优选地，被取代的氨基甲酰基是N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基，其中芳基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述的饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基和饱和杂环基或(饱和杂环基)-C1-C7-烷基，其中在这两种情况中饱和杂环基均具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述的饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基]-氨基甲酰基。
在R4的情况中，未被取代的或被取代的烷基、卤素和未被取代的或被取代的杂环基优选如上文所定义；更优选地，R4是C1-C7-烷基、卤素(尤其是氯或溴)、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡嗪基。
在RA的情况中，未被取代的或被取代的烷基优选如上文所定义，更优选地其是C1-C7-烷基。
在Y的情况中，优选C1-C7-烷基、卤素或氰基，更优选甲基、氟、氯、溴或氰基；尤其是氯或溴。
酰基优选是未被取代的或被取代的芳基-羰基(＝芳基-CO-；＝芳酰基)或-磺酰基(＝芳基-S(O)2-)、未被取代的或被取代的杂环基羰基或-磺酰基、未被取代的或被取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代的或被取代的烷基羰基或-磺酰基、未被取代的或被取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的环烷基氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的环烷基或者未被取代的或被取代的烷基)-氨基羰基；其中未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的环烷基和未被取代的或被取代的烷基优选如上文所述。优选的是C1-C7-烷酰基如乙酰基、未被取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、C3-C8-环烷基羰基、吡咯烷羰基(尤其是吡咯烷子基羰基)、吡唑烷羰基、咪唑烷羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、C1-C7-烷基磺酰基如甲基磺酰基(＝甲磺酰基)、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基如苯基甲磺酰基或(未被取代的或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷基氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基或萘基)-磺酰基如苯基磺酰基(＝苯磺酰基)、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基或甲苯-4-磺酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未被取代的或被卤素取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基如N-乙基-氨基甲酰基或(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基例如C1-C7-烷氧基羰基如甲氧基羰基。优选的是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基或(C6-C14-芳基，如苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基。
无论在何处提及式I的一种化合物或多种化合物，这也旨在包括所述化合物和/或其互变异构体的N-氧化物。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐(优选药学上可接受的盐)”尤其是意指式I化合物可以以其本身的形式或者以与其N-氧化物的混合物形式、以互变异构体(例如，由于酮基-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构体现象造成的互变异构体)形式或以(例如所导致的等价反应)与其互变异构体的混合物形式或以式I化合物和/或这些形式中的任意一种或所述形式的两种或更多种的混合物的形式存在。
也能通过附加适宜的用于提高选择性生物学性质的官能团来修饰式I化合物。该类修饰在本领域中是已知的，包括增加向给定生物学系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)的渗透性、增加生物利用度、增加溶解性以允许胃肠外施用(例如，注射、输注)、改变代谢和/或改变分泌速度的那些修饰。该类修饰的实例包括但不限于酯化(例如用聚乙二醇酯化)、用新戊酰氧基或脂肪酸取代基衍生化、转化成氨基甲酸酯、芳族环的羟基化和芳族环的杂原子取代。无论在何处提及式I化合物和/或其N-氧化物、互变异构体和/或盐(优选药学上可接受的盐)，这包括所述修饰的形式，同时优选意指式I的分子、它们的N-氧化物、它们的互变异构体和/或它们的盐。
鉴于式I的新化合物的游离形式与它们的盐(包括能用作中间体、例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的那些盐)形式之间的密切关系，上文和下文中任何对式I的多种化合物或一种化合物的称谓均应理解为提及了所述化合物的游离形式和/或还提及了其一种或多种盐，如果适宜和有利，以及一种或多种溶剂合物，例如水合物。
具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机酸或无机酸形成盐，例如酸加成盐形式的盐，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸是例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、硫酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
就分离或纯化目的而言，也可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗应用而言，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在可以以药物制剂的形式应用的情况下)，因此这些是优选的。
p53是指Matlashewski等人在EMBO J.3，3257-62(1984)中描述的人蛋白质本身(在本文中也称为p53野生型)或其任意变体(例如由于删除、插入和/或交换一个或多个、例如1至200个氨基酸所产生的突变体、片段或同工型)，所述变体仍然能保留优选至少1％、更优选至少5％、还更优选至少10％、20％、30％、40％、50％或50％以上的p53的生长抑制活性(例如在Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，1998-2002(1994)中所述的生长抑制测定法中)，并且如果与相应的p53野生型序列相比，表现出与全序列至少20％、更优选至少25％的同一性，例如与其部分序列至少90％的同一性。
如上文已经说明的那样，MDM2(尤其是当以MDM2或其变体的形式提及时)概括指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其编码的蛋白质或者其变体，MDM4(尤其是当以MDM4或其变体的形式提及时)是指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其编码的蛋白质或者其变体。
MDM2特别是指EMBO J.10，1565-9，Fakharzadeh等人，1991中所述的MDM2，其变体是指在下文所述的测定系统中仍然与p53结合的其变体(例如，由于删除、插入和/或交换一个或多个、例如1至430个氨基酸所产生的同工型、片段、突变体或致癌基因)，其对应于原来描述的全长蛋白质，优选至少具有0.5％、更优选至少具有5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更大的MDM2对p53的亲和性，并且与原来描述的或下文具体提及的MDM2或HDM2具有至少20％、更优选至少25％的序列同一性。在没有另外提及的情况下，MDM2概括指MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或者刚才所定义的其各自的变体。
MDM4特别是指Genomics 43，34-42，Shvarts等人，1997中所述的MDM4，其变体是指在下文所述的测定系统中仍然与p53结合的其变体(例如，由于删除、插入和/或交换一个或多个、例如1至430个氨基酸所产生的同工型、片段、突变体或致癌基因)，其对应于原来描述的全长蛋白质，优选至少具有0.5％、更优选至少具有5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更大的MDM4对p53的亲和性，并且与原来描述的或下文具体提及的MDM4或MDMX或HDM4或HDM2具有至少20％、更优选至少25％的序列同一性。在没有另外提及的情况下，MDM4概括指MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或者刚才所定义的其各自的变体。
蛋白质与其变体之间的序列同一性(经常也称为同源性)百分比优选通过常用于此目的的计算机程序来确定，所述计算机程序如Gap程序(威斯康辛序列分析软件包(Wisconsin Sequence Analysis Package)，第8版，Unix，Genetics Computer Group，University Reseach Park，Madison Wisconsin，USA，其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981).，尤其是使用间隙引入罚分(gap open penalty)为12和间隙延长罚分(gap extension penalty)为1的仿射间隙研究(affine gap search)。
“其变体”在被提及的情况下意指一种或多种变体。
原癌基因是在突变或在表达增加后能变成致癌基因的正常基因。原癌基因编码帮助调节细胞生长和分化的蛋白质。原癌基因经常参与促有丝分裂信号的信号转导和执行，这通常通过它们的蛋白质产物来实现。在活化后，原癌基因(或其产物)变成肿瘤诱导物-致癌基因。
相当出乎意料的是，现已发现式I化合物具有有利的药理学性质，干扰p53在一侧与MDM2和/或MDM4或其(尤其是致癌的)变体(它们在另一侧仍然能与p53结合)的结合相互作用(在本文中也称为p53/MDM2和p53/MDM4相互作用或单独的p53/MDM2相互作用)。
式I化合物及其盐作为影响所述相互作用的调节剂的功效能如WO98/01467中所述的那样来证明(尤其是关于测定法，将其包括在本文中作为参考)或优选如下证明：
荧光偏振测定法
通过荧光偏振测量对p53-Hdm2相互作用的抑制。荧光偏振测量分子在均质混悬剂中的旋转运动。为了进行该测定，将Hdm2蛋白(氨基酸2-185)与针对Hdm2结合进行了优化的Cy5-标记的p53-衍生的肽混合(J.Med.Chem.2000，43，3205-3208)。用线偏振光激发Cy5荧光配体后，该肽旋转地更快，并且发射被垂直偏振的光。如果该肽被Hdm2结合，那么旋转将慢下来，并且垂直分量将减少。由于抑制剂分子与Hdm2的p53结合位点结合所造成的肽-Hdm2复合物形成的破坏导致肽的更快旋转。关于激发光的偏振，由荧光的平行和垂直分量计算比率偏振测定法读数(ratiometricpolarization assay readout)。
如下进行试验：将7μl稀释在二甲基亚砜(DMSO)中的化合物(终浓度为10％)与31.5μl在反应缓冲液(PBS，0.1％CHAPS，1mM DTT(二硫苏糖醇))中的Hdm2(2-188)(终浓度为3nM)混合。将溶液在室温下预孵育5分钟，然后加入31.5μl在反应缓冲液中的肽(终浓度为1nM)，再孵育5分钟。将20μl终体积(一式三份)分配到小容量的黑色384-孔板(Greiner Bio-OneGmbH，Frickenhausen，德国)中。对于样品的测量，使用具有以下设置的Analyst AD多功能微量培养板检测仪(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA，USA)：分色镜650nm，激发波长630nm，发射波长695nm。原始数值是用DMSO对照的百分比表示的，其中首先从原始数值中减去背景(含有肽但是不含Hdm2的反应缓冲液)。使用XLfit通过曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，则试剂是从Sigma Chemical Co.购买的。
本发明中所述的化合物优选对p53-Hdm2相互作用表现出IC50值为0.0003-25μM、优选0.0003-10μM的抑制作用。
时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定法
通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测量对p53-Hdm4相互作用的抑制。荧光能量转移(或荧光共振能量转移)描述了供体和受体荧光分子之间的能量转移。为了进行该测定，将C-末端生物素部分标记的MDM4蛋白(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉抗生物素(PerkinElmer，Inc.，Waltham，MA，USA)组合使用。p53衍生的Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)是能量受体。在340nm下对供体分子激发后，MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导能量转移和在665nm的受体发射波长下反应的增加。由于抑制剂分子与MDM4的p53结合位点的结合所造成的p53-MDM4复合物形成的破坏导致供体在615nm的发射增加。由在时间分辨模式(countrate 665nm/countrate 615nm×1000)中测量的两个不同荧光信号的原始数据计算比率FRET测定读数。
在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-One GmbH，Frickenhausen，德国)中以3.1μl的总体积如下进行试验：将100nl稀释在90％DMSO/10％H2O(终DMSO浓度为3.2％)中的化合物与2μl在反应缓冲液(PBS，125mMNaCl，0.001％Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)组成，设计用于增加蛋白质的溶解度和稳定性；Novexin Ltd.，Cambridgeshire，英国)，明胶0.01％，0.2％普流罗尼(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF，Ludwigshafen，德国)，1mM DTT)中的铕标记的链霉抗生物素(终浓度为2.5nM)合并，然后加入0.5μl稀释在测定缓冲液中的MDM4-Bio(终浓度为10nM)。将溶液在室温下预孵育15分钟，然后加入0.5μl在测定缓冲液中的Cy5-p53肽(终浓度为20nM)。在室温下孵育10分钟，然后对板进行读数。对于样品的测量，使用具有以下设置的Analyst GT多功能微量培养板检测仪(Molecular Devices)：分色镜380nm，激发波长330nm，发射供体615nm，发射受体665nm。使用XLfit通过曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，则试剂是从Sigma Chemical Co，St.Louis，MO，USA购买的。
本发明还涉及上述测定法的新的方面。
本发明中所述的化合物优选对p53-Hdm4相互作用表现出IC50值为0.005-100μM、例如10nM-50μM的抑制作用。
在下文的表5中给出了本发明的代表性化合物对p53-Hdm2和p53-Hdm4的抑制作用。
如所述的那样，由于其对p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制，游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物可用于治疗分别由MDM2和/或MDM4、或其变体的活性(包括正常活性或尤其是活性过高)介导的病症，如增殖性和/或炎性病症，例如由P53/MDM2相互作用介导的病症，和/或对p53/MDM2相互作用的抑制有响应(意指尤其是以治疗上有益的方式有响应)的病症，最尤其是下文所提及的疾病或障碍。
本发明的“治疗”可以是治疗性的，例如对症治疗性的、姑息治疗性的和/或治愈性的和/或预防性的。优选的是治疗温血动物、尤其是人。
优选的是用于治疗对用式I化合物进行的治疗有响应的疾病或障碍的式I化合物或其在治疗对用式I化合物进行的治疗有响应的疾病或障碍中的用途，所述疾病或障碍尤其是选自以细胞周期失调或尤其是细胞凋亡为基础的疾病，例如，涉及免疫系统的疾病例如自身免疫性疾病或由于移植所导致的免疫疾病(如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎)、慢性炎性病症如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克隆病(Morbus Crohn)或者炎性或变应性皮肤病症例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解或其它炎性或变应性皮肤病症、高增殖性障碍(例如利-弗综合征、癌症或肿瘤疾病如良性或恶性肿瘤、肉瘤如横纹肌肉瘤、骨癌例如骨肉瘤、脑癌例如软组织脑肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肾上腺肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、腹部(stomach)肿瘤、胃(gastric)肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、颈部和头部肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、乳癌、白血病如B-或T-细胞淋巴瘤、肾上腺皮质癌，分别包括在其它器官中的转移灶)、病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、病毒性肝炎)或其它疾病，例如其中p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用失调和/或对p53/MDM2相互作用和/或p53/MDM4的抑制有响应的那些疾病。
本发明尤其是涉及式I化合物(或包含式I化合物的药物配制物)在治疗一种或多种上下文所述的疾病中的用途，其中所述疾病(以有益的方式、例如通过部分或完全除去其一种或多种症状直至完全治愈或减轻)对p53/MDM2相互作用的抑制有响应，尤其是其中所涉及的MDM2或MDM4和/或变体表现出(例如，在其它调节机制的情况中，由于过表达、突变等)不恰当地高或比正常活性高的活性。
无论在何处提及术语“用途”或“使用”或尤其是用途，这旨在包括用于预防性和/或治疗性治疗温血动物、尤其是人的疾病、优选一种或多种上下文所提及的疾病的式I化合物、使用方法或治疗方法(其包括给需要该治疗的人施用预防和/或治疗性治疗上下文所提及的疾病有效量的式I化合物)、用于预防性和治疗性治疗上下文所提及的疾病或障碍的制剂或制备用于预防性或治疗性治疗上下文所提及的疾病或障碍的药物配制物/制剂的方法，其尤其是包括将式I化合物(作为治疗活性剂)与至少一种药学上可接受的载体物质结合，优选包括使其在该治疗中是即用型的(例如加入说明书插页(例如包装印刷页等)、配制物、适宜的制剂、就特定用途的调整、个性化等)、和/或式I化合物用于该制备的用途、和/或上下文所提及的所有其它预防性或治疗性用途。本发明还能涉及式I化合物用于在含有p53或其仍具有功能的变体的细胞中诱导细胞周期减速或优选地抑制和/或凋亡、从而使细胞对一种或多种另外的药学活性剂如细胞凋亡和/或细胞周期减速或抑制的诱导剂和对正常细胞的化学保护(通过在用一种或多种其它化疗剂治疗之前诱导细胞周期减速或抑制来实现)敏感的用途、使正常细胞对化疗剂和/或治疗具有抗性的用途、和/或保护细胞不受化疗剂或治疗的毒副作用(如导致粘膜炎、口炎、口干燥、胃肠障碍和/或脱发的副作用)影响的用途。
所有这些方面均是本发明的优选实施方案。
还有能证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
例如，能用具有皮下移植的人骨肉瘤SJSA-1肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠测定p53/MDM2相互作用抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将动物用经口
Figure G200880017611XD00251
(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)麻醉，在动物左肋在皮肤下注射3×106个细胞。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠按每组6-8只动物随机分组并开始治疗。通过每天一次(或更低频率地)经口、静脉内或腹膜内施用规定剂量的在合适介质中的式(I)化合物进行为期2-3周的治疗。用卡尺每周对肿瘤测量两次并计算肿瘤的体积。
作为细胞系SJSA-1的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，
·HCT116结肠癌细胞系(ATCC号CCL-247)；
·LNCaP克隆FGC前列腺癌细胞系(ATCC号CRL-1740)；
·RKO结肠癌细胞系(ATCC号CRL-2577)；
·HT1080纤维肉瘤细胞系(ATCC号CCL-121)；
·A375恶性黑素瘤细胞系(ATCC号CRL-1619)；
·NCI-H460大细胞肺癌细胞系(ATCC号HTB-177)。
式(I)化合物也可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节物；抗增殖抗体，如HCD122；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物，如FLUDARABINE；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂，如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、来自Conforma Therapeutics的CNF1010和AUY922；替莫唑胺
Figure G200880017611XD00261
纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或者来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；MEK抑制剂，如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化学治疗化合物。而且，作为替代选择可以使用其它肿瘤治疗方法，或者它们还可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述肿瘤治疗方法包括手术、电离放射、光动力疗法、植入剂，例如具有皮质类固醇、激素的植入剂，或者它们可以用作放射致敏剂。另外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，和特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦能例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。本发明的包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的组合特别是可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样进行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。本发明的包含为抗雌激素药的化疗剂的组合特别是可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”是指能抑制雄激素的生物学效应的任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中被公开，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于包括但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类如多柔比星(包括脂质体配制物，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
本文所用的术语“微管活性化合物”是指微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如长春花碱(尤其是硫酸长春花碱)、长春新碱(尤其是硫酸长春新碱)和长春烯碱；盘皮海绵内酯(discodermolide)、cochicine和埃坡霉素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如TAXOL施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTINR.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。盘皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括诸如以下化合物：在WO02/22577中公开的LDH589，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”或“另外的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如WO 02/092599中所公开的那些化合物，或靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、即C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制c-Abl家族的成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-AbI家族的成员和它们的基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员和Ras/MAPK家族的成员和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物、如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410、adaphostin)；
k)靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族的受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)或它们的突变体的活性的化合物、如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4的活性或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是在WO 97/02266(例如实施例39的化合物)或在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般性或具体地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向于、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或靶向于c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制、例如与蛋白激酶或脂激酶抑制无关的机制的化合物，例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶的活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物是例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸、芦米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司
Figure G200880017611XD00321
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节物”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型的抑制剂”(所述Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(MMP抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个实例是AUY922。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure G200880017611XD00341
PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和KCD122抗体(抗-CD40)。抗体意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物能与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别是，式(I)化合物能与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C-一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和在US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向于、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230(pasireotide)。
肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在US5,461,076中所公开的化合物。
特别是还包括以下文献中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl AcadSci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体(aptamer)例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所用的光动力疗法是指使用某些已知为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如VISUDYNE和卟吩姆钠等物质进行的治疗。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滞或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇、去氧可的松、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如例如氟轻松、地塞米松等化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混杂(miscellaneous)化合物或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
由代码号、通用名或商标名确定的活性化合物的结构可以从现行版本的标准汇编“The Merck Index”或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。
本公开物中对参考文献的引用均不应当被理解为承认所引用的参考文献是将不利地影响本发明的专利性的现有技术。
本发明的优选实施方案
在以下的本发明的优选实施方案中，较通用的术语可以个别或一些或全部被上下文中所提及的较具体的术语代替，从而定义本发明的更优选的实施方案。
本发明的一个优选实施方案涉及式I化合物，其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基或者未被取代的或被取代的炔基；
R2是未被取代的或被取代的芳基；
R3是氢、未被取代的或被取代的烷基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基、未被取代的或被取代的杂环基或者氰基，
R4是氢、未被取代的或被取代的烷基、卤素或者未被取代的或被取代的杂环基；
RA是氢或者未被取代的或被取代的烷基或酰基；
X是氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；和/或其互变异构体、N-氧化物和/或盐。
优选的尤其是式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，其是直链的或支链的，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基，尤其是甲基；羟基；羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C7-C7-烷基，尤其是2-甲氧基-乙氧基或甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基；C6-C14-芳基，尤其是苯基，其中芳基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基(尤其是甲基)、卤代-C1-C7-烷基(尤其是三氟甲基)、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(尤其是2-甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基)、[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-[C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、氨基和/或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基、卤素(尤其是氟、氯或溴)和饱和杂环基-C1-C7-烷氧基，其中饱和杂环基具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基；和单环-或二环C3-C14-杂环基，其具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是相应的杂芳基，更尤其是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或异硫代色烯基，
R2是C6-C14-芳基(尤其是苯基)，其是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基-苯基(尤其是甲基)、羟基和卤素(尤其是氟或氯)，
R3是氢或优选是
C1-C7-烷基，其是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：羟基、氨基和杂环基-C1-C7-烷基氨基，其中杂环基具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是饱和的，尤其是(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基氨基，
氰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基；
杂环基-羰基(杂环基-C(＝O))，其中杂环基是不饱和的或优选是饱和的，具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)，
氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基(其中芳基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基)、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基和饱和杂环基或(饱和杂环基)-C1-C7-烷基(其中在两种情况中饱和杂环基均具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基)]-氨基甲酰基，
具有3至14个环原子和1至5个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N、S和O的杂原子的杂芳基，如三唑基或尤其是四唑基，或氰基，
R4是氢、C1-C7-烷基、卤素或具有3至14个环原子和1至5个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N的杂原子的杂芳基，如吡啶基，
RA是氢或C1-C7-烷基，优选是氢；
X是氢、C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是氢或氟，且
Y是C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
高度优选的是式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是3，3-二甲基丁基；C1-C7-烷基苄基，尤其是甲基-苄基，更尤其是4-甲基苄基；(卤代-C1-C7-烷基)-苄基，尤其是三氟甲基苄基，更尤其是4-三氟甲基苄基；羟基-卤代-苄基，尤其是氯-羟基-苄基，更尤其是4-氯-2-羟基苄基；卤代苄基，尤其是溴苄基，更尤其是4-溴苄基、氯苄基，更尤其是4-氯苄基、氟苄基，更尤其是4-氟苄基、二氯苄基，更尤其是3，4-或2，4-二氯苄基、氯-氟苄基，更尤其是4-氯-3-氟苄基、3-氯-4-氟苄基或4-氯-2-氟苄基；(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(卤代-苯基)-1-(C1-C7-烷基或羟基)-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(氟苯基、氯苯基或溴苯基)-1-(甲基或羟基)-甲基，更尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基)-1-(甲基或羟基)-甲基；(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(卤代-苯基)-1-[(羟基或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(氯苯基)-1-(羟基甲基或甲氧基甲基)-甲基，更尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)-1-(羟基甲基或甲氧基甲基)-甲基；C1-C7-烷基-卤代-苄基，尤其是甲基-卤代-苄基，更尤其是4-氯-2-甲基-苄基；羟基-卤代-苄基，尤其是羟基-氯-苄基，更尤其是4-氯-2-羟基苄基；C1-C7-烷氧基-卤代-苄基，尤其是甲氧基-氯-苄基，如4-氯-2-甲氧基苄基；(羟基-C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，尤其是(2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-氯-苄基，更尤其是4-氯-2-(2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-苄基；[氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷氧基]-卤代-苄基，尤其是[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-氯-苄基，更尤其是2-[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-4-氯-苄基；(羟基-C1-C7-烷基-氨基)-卤代-苄基，尤其是[(2-羟基甲基-或3-羟基丙基)-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-[(2-羟基甲基-或3-羟基丙基)-氨基]-4-氯-苄基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基)-卤代-苄基，尤其是[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-4-氯-苄基；[{氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基氨基]-卤代-苄基，尤其是[(2-二甲基氨基乙基-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-(2-二甲基氨基乙基-氨基)-4-氯-苄基；(吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，尤其是(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，更尤其是4-氯-2-[2-(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基；吲哚基-C1-C7-烷基，尤其是吲哚基甲基，更尤其是吲哚-6-基甲基；苯并呋喃基-C1-C7-烷基，尤其是苯并呋喃基甲基，更尤其是苯并呋喃-6-基甲基；或苯并噻吩基-C1-C7-烷基，尤其是苯并噻吩基甲基，更尤其是苯并噻吩-6-基甲基；
R2是苯基；C1-C7-烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是2-甲基苯基；羟基苯基，尤其是3-羟基苯基；或卤代苯基，尤其是苯基或氟-、氯-或氟-氯-苯基，更尤其是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基，
R3是氢或优选是羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；氨基-C1-C7-烷基，尤其是2-氨基乙基；(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，尤其是N-(2-吗啉代乙基)-氨基-甲基，氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基或乙氧基羰基；氮杂环丁烷-羰基，尤其是氮杂环丁烷-1-基羰基；吡咯烷-羰基，尤其是吡咯烷-1-羰基；非手性的或(R，S)-或优选地(R)-或(S)-[氨基或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(二乙基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；或(R，S)-、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-吡咯烷基-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-羰基；(R，S)-或优选地(R)-或(S)-[(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-哌啶基]-吡咯烷羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或优选地(R)-或(S)-[羟基-C1-C7-烷基、羟基、氨基或单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(N-甲基-N-乙酰基-氨基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或优选地(R)-或(S)-(哌嗪基、C1-C7-烷基哌嗪基、(羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代-硫吗啉基)-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(4-甲基哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-吗啉代-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-二氧代硫吗啉代-吡咯烷-1-羰基，
哌啶基-羰基，尤其是哌啶-1-羰基(哌啶-1-基-C(＝O)-)；(羟基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)氨基)-哌啶-羰基，尤其是4-羟基甲基-哌啶-1-羰基或4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氧代咪唑烷基-哌啶羰基，尤其是4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；(苯基-氧代咪唑烷基)-哌啶羰基，尤其是4-(3-苯基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；吡咯烷基-或氧代吡咯烷基-哌啶羰基，尤其是4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羰基或4-(2-氧代-吡咯烷-1-基-)-哌啶-1-羰基；哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-哌啶-羰基，尤其是4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基；(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代-硫吗啉基)-哌啶-羰基，尤其是4-吗啉代-哌啶-1-羰基；(氧代-苯并咪唑烷基)-哌啶-羰基，尤其是(2-氧代-1，3-苯并咪唑烷-1-基)-哌啶-羰基；哌嗪-羰基，尤其是哌嗪-1-羰基；(C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪-羰基，尤其是4-甲基-、4-(2-羟基乙基)-或4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-羰基；氧代哌嗪-羰基，尤其是2-氧代-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷酰基-哌嗪-羰基，尤其是1-乙酰基-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷基磺酰基-哌嗪-羰基，尤其是4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基，
吗啉-羰基(吗啉基-C(＝O)-)，尤其是吗啉-1-羰基；(硫吗啉、S-氧代硫吗啉或S，S-二氧代硫吗啉)-羰基，尤其是S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基，
氨基甲酰基(同义词：氨基-羰基、-C(＝O)-NH2)，
N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-或N-叔丁基-氨基甲酰基，
N-[(羟基-或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基、N-(3-羟基丙基)-氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基或N-(3-甲氧基丙基)-氨基甲酰基；N-[(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-(2-氨基-乙基)-氨基甲酰基、N-(2-(甲基氨基)-乙基-氨基甲酰基、2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基-氨基甲酰基、3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲酰基、N-[3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基、2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基-氨基甲酰基、3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲酰基、N-[3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基；N-苯基-氨基甲酰基；N-(C1-C7-烷氧基-苯基)-氨基甲酰基，尤其是N-(甲氧基苯基)-氨基甲酰基；[(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1-(C1-C7-烷基)-哌嗪基)-苯基]-氨基甲酰基，尤其是N-[3-(哌嗪-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酰基；N-(苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-苄基-氨基甲酰基；N-(氧代咪唑烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[2-(2-氧代咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酰基；N-(吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(吡咯烷子基甲基)-氨基甲酰基、N-(2-吡咯烷子基-乙基)-氨基甲酰基或N-(3-吡咯烷子基-丙基)-氨基甲酰基；N-(氧代吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(2-氧代-吡咯烷子基甲基)-氨基甲酰基、N-[2-(2-氧代吡咯烷子基)-乙基]-氨基甲酰基或N-[3-(2-氧代吡咯烷子基)-丙基]-氨基甲酰基，
N-哌啶基-氨基甲酰基，尤其是N-哌啶-4-基-氨基甲酰基；N-[(C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基；N-[(羟基-C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-[N-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-(哌啶基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(哌啶-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(氮杂环庚烷-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(氮杂环庚烷-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(哌嗪-1-基-甲基)-、N-[2-(哌嗪-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(氧代哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(2-氧代-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(2-氧代-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-乙酰基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-乙酰基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-[(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-吗啉代甲基-、N-(2-吗啉代乙基)-、N-(3-吗啉代丙基)-氨基甲酰基、N-(S，S-二氧代硫吗啉代)-甲基-、N-[2-(S，S-二氧代硫吗啉代)-乙基]-或N-[3-(S，S-二氧代硫吗啉代)-丙基]-氨基甲酰基；N-[二氧代-1H，3H-异吲哚基)-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基-甲基)-、N-[2-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基)-乙基]-或N-[3-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酰基，
三唑基或四唑基，尤其是四唑-5-基，
或氰基，
R4是氢；C1-C7-烷基，尤其是甲基；卤素，尤其是溴或氯；或吡啶基，尤其是吡啶-3-，-4-或-2-基，
RA是氢或C1-C7-烷基，优选氢；
X是氢、C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是氢或氟，且
Y是C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
还更高度优选的是式I化合物，其中
R1是卤代苄基，尤其是溴苄基(更尤其是4-溴苄基)、氯苄基(更尤其是4-氯苄基)或氟苄基(更尤其是4-氟苄基)，
R2是苯基，
R3是羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；羧基；非手性或(R，S)-或优选地(R)-或(S)-[氨基或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选地(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)氨基-哌啶-羰基，尤其是4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氨基甲酰基；N-C1-C7-烷基氨基甲酰基，尤其是N-甲基-或N-乙基氨基甲酰基；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；或N-[(吗啉基或硫吗啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-吗啉代甲基-、N-(2-吗啉代乙基)-、N-(3-吗啉代丙基)-氨基甲酰基，
R4是氢或C1-C7-烷基，尤其是甲基；或卤素，尤其是溴或氯，更优选是氢，
RA是氢；
X是卤素或氟，且
Y是卤素或氰基，尤其是氯或氰基；
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
非常优选的还有权利要求中所给出的本发明的实施方案，将权利要求引入本文作为参考。
本发明还优选涉及制备或使用本文作为优选提及的任意一种或多种式I化合物和/或其互变异构体、其N-氧化物和/或其盐(优选药学上可接受的盐)的方法，以及包含其的药物组合物。
本发明尤其是涉及下文在实施例中以其名称或化学式被提及的化合物组的式I化合物，优选分别以化学式给出的异构体，和/或其互变异构体、其N-氧化物和/或其药学上可接受的盐，或本发明所述的其用途，以及包含其的药物组合物。
药物制剂、用途和方法
上文所提及的能与式I化合物组合使用的化合物能如本领域中所述的那样、例如如上文引用的文献中所述的那样被制备和施用。
“组合”意指一个剂量单位形式的固定组合或者用于组合施用的组分包(kit of parts)，其中式I化合物和组合伙伴可以在相同时间独立地被施用或者在时间间隔内分别被施用，所述时间间隔尤其是允许各组合伙伴显示出合作作用，例如协同作用。
本发明还提供了药物组合物，其包含本文所定义的式I化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或所述化合物的药学上可接受的盐或其水合物或溶剂合物(在本文中所有这些经常仅仅被称为“式I化合物”)，和至少一种药学上可接受的载体。
式I化合物能单独施用或与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或者错开施用本发明的化合物和一种或多种其它治疗(包括预防)化合物或将它们彼此独立地给予，或组合施用固定组合和一种或多种其它治疗化合物。除了施用式I化合物以外，尤其是对于肿瘤治疗而言，还组合施用化疗、放疗、免疫疗法、光疗、外科手术或这些的组合。如上所述，与其它治疗策略的情况中的辅助治疗一样长期治疗也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗或甚至是化学预防疗法，例如在有危险的患者中进行化学预防疗法。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定和开具预防、逆转或抑制病症的进展所需的有效量的药物。达到产生功效的范围内的药物浓度的最佳精密度需要基于药物对靶位可利用性的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选是约3mg-约15g、更优选约10mg-约3g、还更优选约50mg-1.5g/人/天，以1个剂量不分割地施用或者优选分割成2-4个、例如2或3个单剂量(其例如可具有相同的大小)施用。通常，儿童使用成人剂量的一半。
式I化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式胃肠外施用；肠内施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式肠内施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式局部施用；或以鼻用形式或栓剂形式施用。局部施用是例如施用于皮肤。另一种局部施用形式是施用于眼。包含本发明的式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以用常规方法通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的、尤其是在治疗上述障碍之一中有效量的式I化合物和/或其N-氧化物或互变异构体和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体适于局部、肠内(例如口服或直肠)或胃肠外施用，可以是无机的或有机的固体或液体。能用于口服施用的尤其是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉例如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要以及崩解剂例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾混合物，或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可能以可胃肠外施用的组合物的形式或以输注溶液的形式施用药理学活性化合物。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、助溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要可以包含其它药理学活性物质的本发明的药物组合物是以本身已知的方式制备的，例如利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法来制备，包含约1％-99％、尤其是约1％-约20％一种或多种活性成分。
另外，本发明还提供了式I化合物和/或其N-氧化物或互变异构体和/或其药学上可接受的盐，其用在治疗人或动物体、尤其是治疗本文所述的疾病、最尤其是需要该治疗的患者的本文所述的疾病的方法中。
本发明还涉及式I化合物和/或其N-氧化物或互变异构体和/或所述化合物的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物尤其是用于治疗增殖性疾病。
此外，本发明还涉及治疗对抑制p53/MDM2相互作用有响应的增殖性疾病的方法，其包括给需要该治疗的温血动物尤其是以对抗所述疾病和/或能抑制所述温血动物的p53/MDM2相互作用有效的量施用式I化合物和/或其N-氧化物或互变异构体和/或其药学上可接受的盐，其中的基团和符号具有上文所定义的含义。
此外，本发明还涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体或液体肿瘤的药物组合物，其包含抗增殖有效剂量的上文所述的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药物载体。
制备方法：
本发明还涉及制备式I化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或其盐的方法。
式I化合物能按照在本领域中大体上并且就其它离析物(educt)、中间体和终产物而言是已知的方法或与其类似的方法制备，尤其是能按照本发明所述的方法制备，所述方法包括以下步骤：
a)为了制备其中R4是氢且R1、R2、R3、RA、X和Y如式I化合物中所定义的式I化合物，使式II的甲酰基吲哚衍生物与式III的氨基化合物在存在式IV的甲苯磺酰基-甲胩的情况下反应，
所述的式II的甲酰基吲哚衍生物是：
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定义，
所述的式III的氨基化合物是：
R1-NH2    (III)
其中R1如式I化合物中所定义，
所述的式IV的甲苯磺酰基-甲胩是：
Figure G200880017611XD00491
其中R2如式I化合物中所定义；
或者
b)(为了合成式I化合物)将式V的吲哚-硼酸与式VI的卤代-咪唑偶联，所述的式V的吲哚-硼酸是：
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定义，每个R是芳基、链烯基或尤其是烷基，或者其中两个R形成桥，尤其是R是H、低级烷基或R和R一起形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亚乙基，
所述的式VI的卤代-咪唑是：
Figure G200880017611XD00493
其中R1、R2和R4如式I化合物中所定义，Hal是卤素，尤其是溴或更尤其是碘，
在原料中的反应官能团能以被保护的形式存在的情况下和在可获得带有一个或多个保护基团的式I化合物的情况下，除去所述保护基团；
和，如果需要，将可根据上述反应获得的式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成其不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化成其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体与一种或多种不同的可获得的式I的异构体分开。
优选的反应条件：
在下面对方法、任选的反应和转化、原料和中间体的合成等的更详细的描述中，R1、R2、R3、R4、RA、X和Y具有式I化合物中或具体提及的化合物中所给出的含义，如果存在其它基团，所述其它基团分别如式II、III、IV、V或VI中所定义。
变型a)是形成在式II中不存在的咪唑环的环化反应，优选在升高的温度下、例如在50-130℃范围内的温度下、例如在约110℃下、如果需要在密封的反应容器中、在适宜的溶剂例如醚、优选环状醚、如四氢呋喃中进行。加热例如能通过微波炉来实现。
变型b)(其不仅允许合成其中R4是氢的式I化合物，而且允许合成其中具有其中R4不是氢的式I化合物中所给出的R4的含义的式I化合物)
反应优选在Suzuki-(Miyaura)条件下、即通过钯催化的有机硼烷的交叉偶联、通过使带有卤素基团的式II化合物与式III的硼酸或其反应性衍生物进行反应来进行。
式V的硼酸的反应性衍生物优选是其中在硼原子上不是羟基而是存在芳基、链烯基或尤其是烷基的衍生物或其中OH基团以桥连形式存在、例如与硼原子一起形成式(A)的基团的衍生物
Figure G200880017611XD00501
反应优选在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃与水的混合物中在存在交叉偶联催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯催化剂、如钯(II)复合物、例如二氯化双(三苯膦)钯(II)的情况下、在存在碱如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的情况下、在60℃-130℃范围内的优选温度下、例如在约80℃下进行；或者按照另一种优选的方法在醚溶剂例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中、在存在交叉偶联催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯(0)复合物、例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)或四(三苯膦)钯(0)的情况下、在存在碱如氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的情况下、如果需要在存在适宜配体如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)的情况下、在60-150℃、优选70-110℃范围内的优选温度下进行；如果超过反应混合物的沸点，尤其是如果通过微波激发来实现加热，那么如果需要，在密封容器(例如密封的反应器)中进行反应。优选地，排除氧，例如通过存在惰性气体如氮或尤其是氩来排除氧。
有利地，在式V化合物中的RA是氢的情况下，该氢被N-保护基团如叔丁氧基羰基代替，所述保护基团能在与式VI化合物反应后按照公知的方法、例如如下文所提及的参考文献中所述的那样被除去。
在有用或需要的情况下，反应(以及形成原料或中间体的那些反应)能在惰性气体如氮或氩下进行。
保护基团
如果在原料中、例如在式II或III的任意一种或多种原料或下文所提及的其它原料、中间体和离析物中，由于其不应参与反应或干扰反应，一个或多个其它官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基是被保护的或者需要被保护，这些是诸如合成肽化合物以及合成头孢菌素类和青霉素类连同核酸衍生物和糖类中通常使用的那些基团。保护基团是诸如在被除去后在最终化合物中不再存在的基团，而作为取代基保留的基团不是保护基团，此处所用的保护基团的含义是其是在某一中间阶段被添加并且被除去以获得最终化合物的基团。例如，如果在式I化合物中保留叔丁氧基，则叔丁氧基是一个取代基，而如果它被除去以获得式I的最终化合物，则它是一个保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中并且应当保护相关的官能团免于发生不希望的副反应，如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似的反应。保护基团的特征在于：它们本身容易离去，即，在不发生不希望的副反应的情况下被除去，例如通常通过醋解、质子分解、溶剂解、还原、光解被除去或者还有通过酶活性被除去，例如在类似于生理条件的条件下被除去，并且它们不存在于终产物中。专业人员知道或者能容易地确定哪些保护基团适合用于上下文中所提及的反应。
所述保护基团对所述官能团的保护、保护基团本身和它们的除去反应例如在标准参考著作中有描述，如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973，T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley，NewYork 1999，″The Peptides″；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，″Methoden der organischenChemie″(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″
Figure G200880017611XD00521
Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，″Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(碳水化合物化合物：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
任选的反应和转化
一种式I化合物可以被转换成一种不同的式I化合物。
例如，其中R3是酯化的羧基、尤其是C1-C7-烷氧基羰基的式I化合物可以被转化成其中基团定义如下的式I化合物：R3是不同的酯化的羧基、氨基甲酰基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(即，杂环基-C)＝O)-)(其中杂环基经由(未质子化形式的三价的)氮连接)或者未被取代的或被取代的氨基甲酰基，就合成相应的酰胺而言，可以通过与式VII的化合物反应来进行转化，
Ra-NH-Rb    (VII)
其中Ra和Rb彼此独立地是未被取代的或被取代的C1-C7-烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的环烷基或者未被取代的或被取代的杂环基，或者Ra和Rb与连接氮一起是杂环基，其优选是选自上文所定义的杂环基的在环中具有NH-的基团，并且是未被取代的或被取代的；或者，就合成相应的酯而言，可以通过与式VIII的醇反应来进行转化，
Rc-OH    (VIII)
其中Rc是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的环烷基或者未被取代的或被取代的杂环基。
反应可以通过以下方法来进行：首先将酯化的羧基例如C1-C7-烷氧基羰基水解成羧基，例如在存在酸或优选碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾的情况下、在适宜的溶剂如醇例如甲醇或乙醇中、优选在升高的温度下例如在50℃至反应混合物的回流温度范围内的升高的温度下水解成羧基，然后将式I的游离羧酸(因此其也可通过转化获得)在适宜的偶联条件下、例如在存在原位形成羧基的反应性衍生物的偶联剂的存在下进行偶联，所述偶联剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓(TPTU)；四氟硼酸O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)；六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基鏻(PyBOP)、六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt，单独使用或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺一起使用。关于一些其它可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。能有利地包含适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷和/或N-甲基吗啉的反应混合物优选被保持在例如搅拌下、约-20至80℃、尤其是0℃至60℃的温度、例如室温或约50℃下。
或者，也可能通过与式VII或VIII的化合物例如在升高的温度下、例如在30℃至回流温度范围内的升高的温度下、例如在约60℃下、在存在适宜的溶剂如低级链烷醇例如甲醇或乙醇的情况下直接替代原酯化基团例如C1-C7-烷氧基。
在具有氨基甲酰基R3的式I化合物中，该基团可以被转化成氰基，例如通过使相应的式I化合物在存在三氟乙酸酐的情况下在适宜的溶剂例如二氯甲烷中、例如在30℃至反应混合物的回流温度范围内的升高的温度下进行反应来进行该转化。
在具有氰基R3的式I化合物(可例如按照前一段落获得)中，氰基可以被转化成四唑基R3，例如通过与叠氮化钠在适宜的溶剂如2-甲氧基-乙醇中、优选在升高的温度下例如在约130℃下反应来进行该转化。
在其中R3是氨基甲酰基或杂环基-羰基(其中杂环基经由(未质子化合形式的三价的)氮原子连接)的式I化合物中，连接的-C(＝O)可以被还原成亚甲基桥(-CH2-)，例如通过与适宜的还原剂如氢化物例如氢化铝锂例如在存在路易斯酸如三氯化铝的情况下、在适宜的溶剂例如醚如四氢呋喃中、在优选升高的温度下例如在50℃至反应混合物的回流温度范围内的升高的温度下反应进行该还原，从而得到未被取代的或被取代的烷基R3。
在其中R3是羧基的式I化合物中，该羧基也能被还原成相应的羟基甲基R3，例如通过与氢化铝锂在适宜的溶剂如四氢呋喃中、在20℃至反应混合物的回流温度范围内的温度下反应来进行该还原。
芳基的C1-C7-烷氧基取代基(例如芳基R2的取代基)能被转化成相应的羟基取代基，例如通过与BBR3在适宜的溶剂例如二氯甲烷中、例如在0至50℃的温度下反应来进行该转化。
式I化合物内的氮环原子例如咪唑啉基吲哚核或含氮杂环基(例如杂芳基)取代基中的氮环原子能在存在合适氧化剂例如过氧化物如间-氯-过苯甲酸或过氧化氢的情况下、如果有用在适宜的溶剂中被转化成N-氧化物。
能从实施例中演绎出其它转化实例，例如其中用同时也是式I化合物的原料进行的反应包括除去相当于是保护基团的基团，例如断裂酯例如以将C1-C7-烷氧基羰基转化成羧基、除去叔丁氧基羰基或甲磺酰基或叔丁基-二甲基硅烷基或者断裂异吲哚-1，3-二酮-2-基、掩蔽氨基或羟基以得到游离的羟基或氨基、或者将哌嗪基或N-烷基-哌嗪-1-基断裂成2-(N-烷基-氨基)乙基。
在任选的方法步骤中，还进行了“如果需要”的步骤，不应当参与反应的原料化合物中的官能团可以以未被保护的形式存在或者可以例如被一个或多个上文在“保护基团”项下所提及的保护基团所保护。然后按照那里所述的方法之一完全或部分除去保护基团。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以用本身已知的方式制备。因此式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用合适的阴离子交换试剂进行处理来获得，与碱形成的盐可以通过与合适的阳离子交换试剂或与相应的碱例如金属氢氧化物等反应来获得。
盐通常能被转化成游离化合物，例如通过用合适的碱性化合物例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、典型地是碳酸钾或氢氧化钠处理能将酸加成盐转化成游离化合物，通过与适宜的酸如无机酸例如盐酸或硫酸或者足够强的有机酸例如磺酸反应能将与碱形成的盐转化成游离化合物。
立体异构体混合物例如非对映体混合物能用本身已知的方法利用合适的分离方法被分离成它们的相应的异构体。非对映体混合物例如可以利用分级结晶法、色谱法、溶剂分布和类似操作被分离成它们的单个的非对映体。该分离可以在原料化合物的水平上或者在式I化合物本身的水平上进行。可以通过形成非对映体盐例如通过与对映体纯的手性酸形成非对映体盐或者利用使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC或者通过本领域中已知的任意其它方法例如使用乳化剂结晶法来分离对映体。
应当强调的是，类似于本章节中所提及的转化的反应也可以在适宜的中间体(并且因此可用于制备相应的原料)的水平上进行。
原料：
式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的原料以及本文所提及的其它原料、中间体或离析物例如下文所述的那些能按照本领域中已知的方法或与其类似的方法制备，材料是本领域中已知的和/或可商购获得的，或者能用实施例中所提及的方法或与其类似的方法制备。新的原料及其制备方法也是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，所述原料被使用并且所选择的反应被选择以便能获得优选的化合物。
例如，式II的甲酰基吲哚衍生物可以优选地通过将式IX的吲哚衍生物甲酰化来获得，
其中R3、RA、X和Y如式I化合物中所定义，该甲酰化可以通过以下方法实现：使式IX的吲哚衍生物与二烷基甲酰胺如二甲基甲酰胺、或与N-甲基-N-苯基-甲酰胺、或在Vilsmeier条件下、例如在存在三氯氧磷(phosphorous oxychloride)的情况下、在存在或优选不存在另外的溶剂的情况下、在例如约0至约80℃范围内的温度下反应，或者作为替代选择与氰化氢(HCN)在Gattermann条件下在存在路易斯催化剂如三氯化铝和氯化氢(HCl)的情况下、或与氰化锌在存在氯化氢(HCl)的情况下、或在Gattermann-Koch条件下与一氧化碳、氯化氢和路易斯酸反应，可以通过Rieche甲酰化等实现。
式IX的化合物是本领域中已知的、可以按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
其中R3是酯化的羧基的式IX的化合物可以例如通过以下方法由式X的苯胺化合物获得：碘化，例如用N-碘琥珀酰亚胺在存在酸如乙酸的情况下、例如在0至50℃范围内的温度下进行碘化，然后给氨基官能团引入保护基团，例如通过与
Figure G200880017611XD00562
基氯在存在碱如吡啶的情况下、在适宜的溶剂如二氯甲烷中、例如在0至50℃范围内的温度下反应引入保护基团，然后在适宜的溶剂如甲醇/四氢呋喃中、例如在0至50℃范围内的温度下用碳酸钾除去在氨基官能团上引入的两个甲磺酰基中的一个，
其中X和Y如式I化合物中所定义，
从而得到式XI的被保护的碘代苯胺衍生物，
Figure G200880017611XD00572
其中Pr是保护基团，尤其是甲磺酰基，
然后将该化合物与式XII的丙炔酸酯化合物在存在碱如N-乙基-二异丙胺和催化剂例如四三苯膦钯的情况下、在适宜的溶剂如二噁烷中、在升高的温度下例如在溶剂的回流温度下进行环化反应，
Figure G200880017611XD00573
其中R3＊是酯化的羧基，尤其是甲氧基羰基，
从而得到相应的式XIII的化合物，
Figure G200880017611XD00574
其中X和Y如式I化合物中所定义，R3＊是酯化的羧基，例如甲氧基羰基，然后能将其在除去保护基团Pr的条件下去保护，例如用氟化四丁铵在适宜的溶剂如四氢呋喃中在例如0至50℃范围内的温度下去保护，从而得到相应的式IX的化合物。
式X的化合物和式XII的化合物是本领域中已知的、可以按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
式III的氨基化合物是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
例如，其中R1是1-(未被取代的或被取代的芳基)-1-羟基甲基-甲基的式III化合物能通过以下方法由式XIV的相应的甘氨酸衍生物获得：用适宜的还原剂例如氢化铝锂在适宜的溶剂例如四氢呋喃中、在优选升高的温度下例如在反应混合物的回流温度下还原，从而得到其中存在羟基甲基而非式XIV中的羧基的相应化合物，
Figure G200880017611XD00581
其中R1＊是未被取代的或被取代的芳基，其能以(R，S)-或优选地(R)-或(S)-形式存在。
式XIV的化合物是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。例如，它们能如Tetrahedron，第53卷，第48期，1997，pp.6463-16470(8)中所述的那样由芳基硼酸制备。
其中R1是被取代的甲基的式III化合物能例如通过以下方法由式XV的氰化物制备：在存在适宜氢化剂如氢化铝锂的情况下、在适宜的溶剂例如四氢呋喃中、例如在-10至+50℃、例如约0℃至约室温范围内的温度下进行还原，从而得到相应的式III化合物，
R1＊＊-CN    (XV)
其中R1＊＊是针对被取代的烷基所提及的取代基，尤其是上文所述的C1-C7-烷基、未被取代的或被取代的杂环基，或上文所定义的未被取代的或被取代的芳基。
式XV的氰化物是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
式IV的甲苯磺酰基-甲胩是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
例如，它们能通过与无机酸卤化物、尤其是亚硫酰氯或三氯氧磷在适宜的溶剂例如二甲醚、二甲基甲酰胺或优选地四氢呋喃中、优选在存在叔胺如三乙胺的情况下、在例如-20至30℃的温度下例如在约0℃下反应由式XVI的甲苯磺酰胺获得，
Figure G200880017611XD00591
其中R2如式I化合物中所定义。
式XVI的甲苯磺酰胺可以例如通过将式XVII的醛(在一个步骤中或在两个步骤中)与甲酰胺或与对-甲苯磺酸或优选地对-甲苯亚磺酸在适宜的溶剂例如甲苯/乙腈(具有或不具有二甲基甲酰胺)中、在存在硅烷基卤化物如三甲基硅烷基卤化物的情况下、在升高的温度下例如在30至75℃范围内的升高的温度下反应而由式XVII的醛获得，
R2-CHO    (XVII)
其中R2如式I化合物中所定义。例如，它们可以如Chem.Lett.1988，9，1531-1534中所述的那样制备。
式XVII的醛化合物是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
式V的吲哚-硼酸能通过以下方法由式XVIII的化合物获得：使式XVIII的化合物反应生成Grignard化合物或优选地反应(例如与烷基锂，例如丁基锂反应)生成锂化合物(在式XVIII中卤素被Li代替)，然后将其与三烷氧基硼烷或双(二烷氧基硼烷)反应，生成相应的式V化合物，例如按照Miyaura硼基化反应、按照Org.Lett.，2006，8，305-307中所述的方法、按照Org.Lett.，2006，8，261-263中所述的方法等进行该反应，
Figure G200880017611XD00601
其中X、Y、R3和RA如式I化合物中所定义，Halo尤其是溴或碘或者是三氟甲磺酰基。
式VI的卤代-咪唑是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。式VII的化合物和式VIII的醇也是如此。
其它原料是本领域中已知的、能按照本领域中已知的方法制备、是可商购获得的和/或能按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
实施例：
以下实施例用于举例说明本发明，但是不限制本发明的范围。要注意的是，在一些情况中作为中间体提及的化合物也是本发明的式I化合物(那么要提及的是所述化合物落入式I范围内)。
缩写
Ac         乙酰基
AcOH       乙酸
AlCl3      三氯化铝
aq.        含水
Boc        叔丁氧基羰基
盐水       饱和的(在室温下)氯化钠溶液
tBu        叔-丁基
CDI        羰基二咪唑
Celite     Celite Corp.(World Minerals Inc.)，Santa Barbara，
           CA，USA的以硅藻土为基础的过滤助剂的商标
CH3CN      乙腈
conc.      浓的
DCM         二氯甲烷
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
ES-MS       电喷雾质谱法
Et          乙基
Et3N        三乙胺
Et2O        乙醚
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
h           小时
HATU        六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
            脲鎓
HBr         溴化氢
HCl         氯化氢
HOAt        1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC        高压液相色谱法
HyFlo       以硅藻土为基础的过滤助剂，Johns Manville Corp.，
            Denver，CO，USA的商标
HV          高真空
IPr         异丙基
K2CO3       碳酸钾
KHMDS       六甲基二硅基氨基钾
KOtBu       叔丁醇钾
KOH         氢氧化钾
K3PO4       磷酸钾
LAH         氢化铝锂
LDA         二异丙基氨基锂
Me             甲基
MeI            碘甲烷
MeOH           甲醇
MgSO4          硫酸镁
min            分钟
mL             毫升
MS             质谱法
MsCl           甲磺酰氯
NaH            氢化钠
NaHCO3         碳酸氢钠
Na2CO3         碳酸钠
NaOH           氢氧化钠
NaOMe          甲醇钠
NaOEt          乙醇钠
NaOtBu         叔丁醇钠
Na2SO4         硫酸钠
NBS            N-溴琥珀酰亚胺
NCS            N-氯琥珀酰亚胺
NH4Cl          氯化铵
NIS            N-碘琥珀酰亚胺
NMM            4-甲基吗啉
NMR            核磁共振
Ph             苯基
PG             保护基
POCl3          三氯氧化磷(III)
rt(或RT)       室温
TBAF           氟化四丁基铵
TBAHS          四丁基硫酸氢铵
TBTU       四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵
TFA        三氟乙酸
TFAA       三氟乙酸酐
THF        四氢呋喃
TMS        三甲基硅烷基
TMSCl      三甲基氯硅烷
tRet       保留时间
TsCl       对-甲苯磺酰氯
TsOH       对-甲苯磺酸
UV         紫外
在没有说明具体来源的情况下，原料可由常规供应商如Sigma-Aldrich，St.Louis，USA、由Fluka，瑞士，Buchs、由Merck，Darmstadt，FRG或由具体给出的供应商获得。
合成
闪式色谱法是用硅胶(Merck；40-63μm)进行的。对于薄层色谱而言，使用预涂布的硅胶(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，德国))板。1NMR测量是在Varian Gemini 400光谱仪上使用四甲基硅烷作为内标来进行的。化学位移(δ)用从四甲基硅烷向低磁场的ppm来表示。电喷雾质谱是用Fisons Instruments VG Platform II获得的。合成使用可商购获得的溶剂和化学品。
HPLC条件A：
色谱柱：Nucleosil 100-3 C18，70x4.0mm。
流速：1.0mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v)
梯度：在7min中从20％B至100％B线性梯度
检测：UV，215nm
HPLC条件B：
色谱柱：Speed ROD RP18e，50x4.6mm。
流速：1.3ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v)
梯度：在1min中从2％B至100％B线性梯度，然后100％B 2min
检测：UV，215nm
HPLC条件C：
色谱柱：Nucleosil 100-3 C18 HD，125x4.0mm。
流速：1.0mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v)
梯度：在7min中从2％B至100％B线性梯度，然后100％B2min
检测：UV，215nm
HPLC条件D：
色谱柱：Nucleosil 100-3 C18 HD，125x4.0mm.
流速：2.0mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN(0.1/100，v/v)
梯度：在1min中从1％至20％B梯度，在2min中从20％至100％B梯度，
然后在1min中100％B
检测：UV，215nm
HPLC条件E：
色谱柱：Speed ROD RP18e，50x4.6mm。
流速：1.3mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在6min中从0％B至100％B线性梯度，然2min100％B
检测：UV，215nm
HPLC条件A、B、C、D和E能通过在实施例中给出的TRet值的下标前缀来鉴别。例如，BtRet＝...min中的B表示在HPLC的情况中条件-B。
通用流程1
Figure G200880017611XD00651
通用流程2
Figure G200880017611XD00652
Rx＝烷基，例如甲基、乙基；R7a、R7b＝H、C1-C7-烷基、苯基、苯基甲基等，尤其是如实施例中所示。
通用流程3
Figure G200880017611XD00653
R＝H、低级烷基或R+R形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亚乙基
实施例1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚
将中间体1.1(100mg，0.55mmol)、4-氯苄基-胺(0.1mL，0.83mmol)和1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(可从SynChem，Inc.，Des Plaines，IL， USA商购获得)(227mg，0.83mmol)在THF(2mL)中的混合物密封并在微波反应器中于110℃加热1h。完成后，将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝418.0；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体1.1：6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
将6-氯-1H-吲哚(2.0g，13.2mmol)和POCl3(1.34mL，14.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物于45℃加热1h。完成后，将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，加入Et2O，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝179.9；HPLC：AtRet＝3.74min。
实施例2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
将中间体2.1(200mg，0.43mmol)、N-(4-氨基乙基)-吗啉(68mg，0.52mmol)、NMM(109mg，1.08mmol)和HATU(245mg，0.65mmol)在DMF(2.2mL)中的混合物于50℃加热1h。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色晶体；ES-MS：M+H＝576.2；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体2.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是式I化合物)
将中间体2.2(900mg，1.84mmol)和2M NaOH水溶液(35mL)在EtOH(35mL)中的混合物回流2.5h。将所得混合物倒入冰水混合物中，用4M HCl水溶液中和后，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩，得到标题化合物，为无色晶体；ES-MS：M+＝461.9；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体2.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(也是式I的活性化合物)
方法A：将中间体2.3(1.0g，3.97mmol)、4-氯苄基-胺(731mg，5.17mmol)和1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(1.62g，5.96mmol)在THF(15mL)中的混合物密封，利用微波反应器于110℃加热1h。完成后，将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝490.1；HPLC：AtRet＝4.62min。
方法B：将中间体2.3(6.09g，24.2mmol)、4-氯苄基-胺(3.55mL，29.0mmol)、Et3N(10.1mL，72.6mmol)和1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(7.87g，29.0mmol)在EtOH(120mL)中的混合物于60℃加热3h。完成后，将反应混合物真空浓缩并用NaHCO3水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末。
中间体2.3：6-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
按照公开的文献的操作制备标题化合物(参见J.Med.Chem.2005，48，995-1018.)将6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.0g，22.4mmol)(可从3D Medical Systems Inc.商购获得)和POCl3(2.46mL，26.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液于50℃加热28h。完成后，将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，加入Et2O，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M-＝250.1；HPLC：AtRet＝4.67min。
表1：另外的实施例
Figure G200880017611XD00671
Figure G200880017611XD00681
Figure G200880017611XD00691
Figure G200880017611XD00701
Figure G200880017611XD00711
Figure G200880017611XD00721
Figure G200880017611XD00731
Figure G200880017611XD00741
Figure G200880017611XD00751
Figure G200880017611XD00761
Figure G200880017611XD00771
Figure G200880017611XD00781
Figure G200880017611XD00791
Figure G200880017611XD00801
Figure G200880017611XD00811
Figure G200880017611XD00821
Figure G200880017611XD00831
Figure G200880017611XD00841
Figure G200880017611XD00851
Figure G200880017611XD00861
Figure G200880017611XD00881
Figure G200880017611XD00891
Figure G200880017611XD00901
Figure G200880017611XD00911
(在该表中，箭头的尖端意指价键的末端，各基团在该末端与化学式中分子的其余部分连接；例如，如果R1具有下式的结构：
Figure G200880017611XD00921
那么相应的化合物具有下式的结构：
Figure G200880017611XD00922
)
中间体10.1：6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲醛
类似于中间体1.1的制备通过将6-氯-5-氟-1H-吲哚甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝198.0；HPLC：AtRet＝3.98min。
中间体16.1：1-氯-2-氟-3-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-苯
中间体16.1是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(Chem.Lett.1988，9，1531-1534).将POCl3(0.33mL，3.66mmol)加入到在0℃下的中间体16.2(500mg，1.46mmol)在THF(7mL)中的溶液中。30min后，向反应混合物中加入Et3N(1.32mL，9.51mmol)，然后将该混合物再搅拌1h，然后用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝325.0；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体16.2：N-[(3-氯-2-氟-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-甲酰胺
中间体16.2是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(Chem.Lett.1988，9，1531-1534).将3-氯-2-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol)、对-甲苯亚磺酸(2.96g，18.9mmol)、TMSCl(1.75mL，13.9mmol)和甲酰胺(1.25mL，31.5mmol)在甲苯(7mL)和CH3CN(7mL)中的混合物于50℃加热5h。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；HPLC：AtRet＝4.21min；1HNMR(CDCl3)8.18(s，1H)，7.72(d，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.20-7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，6.60(d，1H)，2.45(s，3H)。
中间体17.1：3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲腈
类似于中间体1.1的制备通过将1H-吲哚-6-甲腈甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M-H＝169.0；HPLC：CtRet＝4.96min。
中间体18.1：5，6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
类似于中间体1.1的制备通过将5，6-二氟-1H-吲哚甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M-H＝180.0；HPLC：CtRet＝5.47min。
中间体25.1：(S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙醇
将L-4-氯-苯基甘氨酸(1.74g，9.37mmol)和LAH(712mg，18.75mmol)在THF(40mL)中的混合物回流1.5h。完成后，将反应混合物用Na2SO4·10H2O淬灭，通过用Celite过滤分离产物，用THF洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物，为油状物；HPLC：AtRet＝1.46min；1HNMR(DMSO-d6)7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.80(bs，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.45-3.20(m，2H)，1.85(bs，2H)。
中间体32.1：(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙醇
类似于中间体25.1的制备通过将D-4-氯-苯基甘氨酸还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：HPLC：AtRet＝1.47min；1HNMR(DMSO-d6)7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，4.80(bs，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.45-3.20(m，2H)，1.85(bs，2H)。
实施例43是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(J.Med.Chem.1989，32，1728-1732).将中间体43.1(102mg，0.16mmol)和水合肼(12mg，0.24mmol)在EtOH(0.8mL)中的混合物回流2h，完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末。
中间体43.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-酰胺(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与2-(2-氨基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝636.1；HPLC：AtRet＝4.64min。
实施例44是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(J.Med.Chem.2003，46，3957-3960).将中间体44.1(97mg，0.14mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(4mL)处理14h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末。
类似于实施例44还制备了实施例45、49、80和88。
中间体44.1：4-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸--丁基酯(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝675.3；HPLC：AtRet＝4.29min。
中间体45.1：4-[3-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝689.3；HPLC：AtRet＝4.24min。
中间体49.1：4-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝643.7；HPLC：AtRet＝4.88min。
实施例56是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(J.Org.Chem.2006，71，1442-1448).将中间体56.1(142mg，0.22mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液用1M TBAF的THF溶液(0.45mL)处理47h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末。
类似于实施例56还制备了实施例57。
中间体56.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝619.0；HPLC：CtRet＝7.37min。
中间体56.2：2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺
将乙醇胺(0.5mL，8.1mmol)、叔-丁基二甲基氯硅烷(1.42g，8.9mmol)、Et3N(1.25mL，8.9mmol)和DMAP(51mg，0.41mmol)在DCM(25mL)中的混合物于RT搅拌18h。将反应混合物用H2O淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝176.2；1HNMR(CDCl3)3.95-3.85(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)，NH2缺失。
中间体57.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-酰胺(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基胺缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝633.0；HPLC：CtRet＝7.52min。
中间体57.2：2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基胺
类似于中间体56.2的制备通过将3-氨基-1-丙醇与叔-丁基二甲基氯硅烷缩合合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝190.2；1HNMR(CDCl3)3.80-3.70(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，0.90(s，9H)，0.03(s，6H)，NH2缺失。
中间体80.1：((S)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝531.8；HPLC：BtRet＝2.17min。
中间体84.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(也是式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体84.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝480.0；HPLC：AtRet＝4.23min。
中间体84.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(也是式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体84.3、4-氯-苄基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：HPLC：AtRet＝4.51min；1HNMR(DMSO-d6)12.5(s，1H)，8.05(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.10-7.00(m，5H)，6.75-6.65(m，3H)，5.00(d，1H)，4.85(d，1H)，3.65(s，3H)。
中间体84.3：6-氯-5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯
类似于中间体2.3的制备通过将中间体84.4甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；AtRet＝4.47min；1HNMR(DMSO-d6)13.1(bs，1H)，10.5(s，1H)，8.05(d，1H)，7.70(d，1H)，4.00(s，3H)。
中间体84.4：6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯
中间体84.4是用与公开的文献的操作类似的操作制备的(Org.Lett.2004，6，2953-2956.).将中间体84.5(330mg，1.08mmol)和1M TBAF的THF溶液(5.0mL，5.0mmol)的混合物于RT搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M-＝226.1；HPLC：AtRet＝4.71min。
中间体84.5：6-氯-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯
中间体84.5是用与公开的文献的操作类似的操作制备的(Org.Lett.2004，6，2953-2956.).将中间体84.6(3.00g，8.58mmol)、丙炔酸甲酯(1.4mL，17.16mmol)、N-乙基二异丙基胺(8.8mL，51.4mmol)、溴化锌(5.8g，25.7mmol)和四三苯膦钯(300mg，0.26mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物加热至回流达2h。将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝306.0；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体84.6：N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-甲磺酰胺
将3-氯-4-氟苯胺(12.9g，88.9mmol)和NIS(22.0g，97.8mmol)在AcOH(90mL)中的混合物于RT搅拌1.5h。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到5-氯-4-氟-2-碘苯胺，为无色粉末；HPLC：AtRet＝4.75min；1HNMR(CDCl3)7.40(d，1H)，6.75(d，1H)，4.00(bs，2H)。
将MsCl(11.8mL，152.0mmol)加入在RT下的5-氯-4-氟-2-碘苯胺(15.8g，58.4mmol)和吡啶(16.5mL，204.6mmol)在DCM(200mL)中的混合物中，加热至50℃达18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤。用DCM反复萃取洗涤液，将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-双-甲磺酰胺，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
将N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-双-甲磺酰胺和K2CO3(10.5g，76.0mmol)在MeOH(100mL)和THF(100mL)中的混合物于RT搅拌18h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；HPLC：AtRet＝4.11min；1HNMR(DMSO-d6)9.50(s，1H)，7.95(d，1H)，7.50(d，1H)，3.00(s，3H)。
中间体88.1：((R)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(也是式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝531.8；HPLC：BtRet＝2.18min。
中间体89.1：(S)-4-吡咯烷-3-基-吗啉·2HBr盐
中间体89.1是用与公开的文献的操作类似的操作制备的(J.Org.Chem.1998，63，8266-8275.).将中间体89.2溶解在33％HBr/AcOH溶液中，加热至回流达2.5h。然后使反应冷却至RT，届时产物沉淀出来。将其通过过滤分离出来，随后用AcOH、EtOAc洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色粉末。ES-MS：M+H＝157.4(游离碱)；1HNMR(MeOH-d4)δ4.18-4.01(m，2H)，3.99-3.90(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.63.2.56(m2H)，2.42-2.35(m，2H)。
中间体89.2：4-[(S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-吗啉
将中间体89.3(1.0g，2.5mmol)溶解在吗啉(5mL)中并在油浴中加热至85℃达12h。完成后，使反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释并用4MNaOH水溶液洗涤。用EtOAc反复萃取洗涤液，将合并的萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.58(d，2H)，3.69-3.61(m，4H)，3.55(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.76(m，1H)，2.44(s，3H)，2.43-2.21(m，4H)，2.02-1.98(m，1H)，1.71-1.64(m，1H).；HPLC：BtRet＝1.87min。
中间体89.3
将R-脯氨醇(7.0g，80.3mmol，1equiv)溶解在DCM(40mL)中。在RT下加入吡啶(33mL)和DMAP(980mg，8.0mmol，0.1equiv)，将反应在冰浴中冷却，然后加入TsCl(38.3g，200.8mmol，2.5equiv)。然后使反应达到RT并搅拌2天。将其浓缩，混悬在己烷/乙醚(1∶1，150mL)中。通过过滤分离出固体产物并干燥。随后将其溶解在乙醚/THF(3∶1，600mL)中，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色粉末。ES-MS：M+H＝397.3；HPLC：BtRet＝2.33min。
中间体90.1：3-[3-(4-溴-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(也是式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体90.2水解合成了标题化合物，为无色固体；HPLC：AtRet＝4.28min.；1HNMR(DMSO-d6)12.4(s，1H)，7.45-7.05(m，10H)，6.90(s，1H)，6.75(d，2H)，5.10(d，1H)，4.90(d，1H)。
中间体90.2：3-[3-(4-溴-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(也是式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、4-溴-苄基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；HPLC：AtRet＝4.71min.；.；1HNMR(DMSO-d6)12.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50-7.00(m，9H)，6.95(s，1H)，6.65(d，2H)，5.05(d，1H)，4.90(d，1H)，4.00(q，2H)，1.00(t，3H)。
中间体91.1.：(S)-[1，3′]联吡咯烷·2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与吡咯烷缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝141.5(游离碱)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.69-3-49(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.24-3.19(m，1H)，3.18-2.99(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，3H)。
中间体94.1.：2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙醇
将2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(370mg，1.2mmol)溶解在EtOH(8mL)中，在RT下加入水合肼(88mL，1.8mmol)。然后将反应混合物回流3h，使其再次冷却至RT。通过过滤分离出沉淀出来的产物，随后用冷EtOH洗涤并在HV中干燥，得到标题化合物，为白色粉末。ES-MS：M+H＝174.2。1HNMR(MeOH-d4)δ4.24(bs，2H)，3.41(t，2H)，2.62(t，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2-39-2.201(m，10H)。
中间体94.2.：2-{2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮
将2-哌嗪-1-基-乙醇(510mg，3.9mmol)溶解在CH3CN(5mL)中。在RT下加入N-(2-溴乙基)-苯邻二甲酰亚胺(995mg，3.9mmol)和无水K2CO3(1.1g，7.8mmol)，然将反应混合物回流5h。使反应混合物再次冷却至RT，通过过滤分离出沉淀出来的粗产物。然后将其用闪式色谱法(SiO2；DCM/MeOH，梯度1-5％MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色粉末：M+H＝304.1；HPLC：ctRet＝1.73min。
中间体95.1.：二甲基-((S)-1-吡咯烷-3-基-哌啶-4-基)-胺2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与二甲基-哌啶-4-基-胺缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝198.4(游离碱)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，3.99(m 1H)，3.45-3.34(m，5H)，3.23-2.95(m，4H)，2.48-2.03(m，4H)，1.99-1.78(m，2H)。
中间体98.1：4-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基胺
在0℃下，将4-氯-2-氟-苄腈(869mg，5.58mmol)和2-吡咯烷-1-基-乙醇(0.80mL，6.70mmol)在THF(30mL)中的混合物用0.5M KHMDS的甲苯溶液(13.4mL，6.7mmol)处理。在RT下反应完成后，将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩，得到相应的4-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈。在0℃下，将4-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈的THF(7mL)溶液加入到LAH(293mg，7.71mmol)在THF(50mL)中的混悬液中。将反应在环境温度下搅拌2h，然后用Na2SO4·10H2O淬灭，通过用Celite过滤分离出产物，用THF洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物，为油状物；ES-MS：M+＝255.2；HPLC：AtRet＝1.22min。
中间体99.1：4-氯-2-甲氧基-苄基胺
类似于中间体98.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与甲醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；HPLC：AtRet＝2.24min；1HNMR(CDCl3)δ7.20-7.10(m，1H)，7.00-6.80(m 2H)，3.90-3.80(m，5H)，1.80(bs，2H)。
中间体101.1.：N，N，N′-三甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-丙烷-1，3-二胺3HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与N，N，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝186.2(游离碱)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.31-3.02(m，5H)，3.83(s，3H)，3.79(s，6H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.03(m，4H)。
中间体104.1：4-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基胺
类似于中间体98.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与2-甲氧基-乙醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝216.1；HPLC：AtRet＝2.51min。
中间体106.1：4-氯-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基胺
类似于中间体98.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与3-甲氧基-丙醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝230.1；HPLC：AtRet＝2.81min。
中间体107.1：3-[3-(2-叔丁氧基-4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-5-氟-1H-吲哚(也是式I化合物)
类似于实施例1的制备通过将中间体10.1、中间体107.2与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝508.0；HPLC：AtRet＝4.98min。
中间体107.2：2-叔丁氧基-4-氯-苄基胺
类似于中间体98.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与t丁醇偶联、然后还原合成了中间体113.1的标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H-tBu＝158.0；HPLC：AtRet＝3.19min。
中间体113.1：2-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-乙醇
将4-氯-2-氟-苄腈(1.00g，6.43mmol)、乙二醇(3.59mL，64.3mmol)和K2CO3(1.33g，9.64mmol)在DMF(30mL)中的混合物于RT搅拌12h。将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩，得到相应的4-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苄腈。在0℃下，将4-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苄腈(875mg，4.43mmol)的THF(6mL)溶液加入到LAH(504mg，13.2mmol)在THF(45mL)中的混悬液中。将反应在环境温度下搅拌2h，然后用Na2SO4·10H2O淬灭，通过用Celite过滤分离出产物，用THF洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝202.1；HPLC：AtRet＝1.90min
中间体114.1：3-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-丙烷-1-醇
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与1，3-丙烷-二醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝216.1；HPLC：AtRet＝2.23min。
中间体115.1：[2-(2-氨基甲基-5-氯-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与2-二甲基氨基-乙醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝229.2；HPLC：AtRet＝1.18min。
中间体116.1：(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-(3-甲氧基-丙基)-胺
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与3-甲氧基-丙基胺偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M-＝227.1；HPLC：AtRet＝2.97min。
中间体117.1：(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与3-甲氧基-乙基胺偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M-＝213.2；HPLC：AtRet＝2.73min。
中间体118.1：2-(2-氨基甲基-5-氯-苯基氨基)-乙醇
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与2-氨基-乙醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M-＝199.1；HPLC：AtRet＝1.90min。
中间体119.1：3-(2-氨基甲基-5-氯-苯基氨基)-丙烷-1-醇
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与3-氨基-丙醇偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M-＝213.1；HPLC：AtRet＝2.27min。
中间体120.1：N-(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺
类似于中间体113.1的制备通过将4-氯-2-氟-苄腈与2-二甲基氨基-乙基胺偶联、然后还原合成了标题化合物，为无色油状物；1HNMR(CDCl3)δ9.20(bs，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，4.60(s，2H)，3.80(s，2H)，3.25-3.05(m，4H)，2.25(s，6H).；HPLC：AtRet＝1.26min。
中间体124.1.：1-甲基-4-(S)-吡咯烷-3-基-哌嗪2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与1-甲基哌嗪缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝170.2(游离碱)；1HNMR
Figure G200880017611XD01051
δ9.48(s，1H)，4.76-4.59(m，1H)，3.42(d，2H)，3.39-3-22(m，2H)，3.18-2.82(m，6H)，2.79(s，3H)，2.43-2.14(m2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)。
中间体125.1.：2-((S)-4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-基)-乙醇2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与2-哌嗪-1-基-乙醇缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+2H＝402.0；1HNMR
Figure G200880017611XD01052
δ4.42-4.40(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.59-3.39(m，6H)，3.21-2.99(m，4H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)。
中间体126.1.：N，N-二甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-丙烷-1，3-二胺·3HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与3-二甲基氨基-丙基胺缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：ES-MS：M+H＝158.1；.1HNMR
Figure G200880017611XD01053
δ4.29.4.19(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.69-3.60(m，3H)，3.49-3.41(m，1H)，3.39-3.25(m，4H)，2.97(s，6H)，2.62-2.57(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)。
中间体127.1.：N，N，N′-三甲基-N′-(S)-吡咯烷-3-基-乙烷-1，2-二胺·3HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与2-二甲基氨基-乙基胺缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝172.1；1HNMR
Figure G200880017611XD01054
δ4.47-4.39(m，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.81-3.73(m，5H)，3.68-3.62(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.08-2.97(m，9H)，2.70-2.62(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)。
中间体128.1.：(S)-4-吡咯烷-3-基-硫吗啉1，1-二氧化物·2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与硫吗啉1，1-二氧化物缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝201.5。
中间体129.1.：二乙基-(S)-吡咯烷-3-基-胺·2HBr盐
类似于中间体89.1的制备通过将中间体89.3与二乙胺缩合合成了标题化合物，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝143.1；1HNMRδ4.37(quin，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.44-3.23(m，5H)，2.62-2.58(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，1.39(t，6H)。
中间体130.1：3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体130.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝453.1；HPLC：AtRet＝3.81min。
中间体130.2：3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体130.3、4-氯-苄基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为棕色固体；ES-MS：M+＝467.1；HPLC：AtRet＝4.08min。
中间体130.3：6-氰基-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯
类似于中间体2.3的制备通过将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M-＝227.1；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体132.1：1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-2-甲基苯
类似于中间体16.1的制备通过将2-甲基苯甲醛缩合合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M-＝284.1；HPLC：AtRet＝4.94min。
中间体134.1：6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体134.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝476.0；HPLC：AtRet＝4.33min。
中间体134.2：6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为棕色固体；ES-MS：M+＝504.0；HPLC：AtRet＝4.77min。
实施例137：6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将中间体137.1(50mg，0.11mmol)和7M的氨的MeOH溶液(2mL，14mmol)的混合物加热至60℃。完成后，使反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝421.1；HPLC：AtRet＝4.18min。
中间体137.1：6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、3，3-二甲基-丁基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝450.0；HPLC：AtRet＝4.77min。
实施例138：6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
类似于实施例137的制备通过将中间体2.2缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝462.9；HPLC：AtRet＝4.17min。
实施例139：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚
将实施例139.1(37mg，0.08mmol)和叠氮化钠(16mg，0.25mol)在2-甲氧基-乙醇(0.5mL)中的混合物加热至130℃。完成后，使反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝487.9；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体139.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲腈(同时是本发明的式I化合物)
将实施例138(150mg，0.33mmol)和TFAA(1.5mL)在DCM(1.5mL)中的混合物加热至回流。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝444.9：AtRet＝4.44。
实施例140：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-甲醇
将中间体2.2(470mg，0.92mmol)和LAH(70mg，1.84mmol)在THF(4.8mL)中的混合物于RT搅拌1h，然后回流2h。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝449.9；HPLC：AtRet＝4.29min。
实施例141：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基甲基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
将实施例2(101mg，0.18mmol)、AlCl3(117mg，0.88mmol)和LAH(33mg，0.88mmol)在THF(2mL)中的混合物回流。完成后，将反应混合物用酒石酸钠钾淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和。加入EtOA，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝561.8：AtRet＝3.74min。
实施例142：3-[1-(4-氯-苄基)-5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚
在RT下，将中间体142.1(40mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液用1M BBr3(0.34mL，0.34mmol)在DCM中的溶液处理，加热至40℃。完成后，将反应混合物用MeOH淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和。加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝452.0：AtRet＝4.20
中间体142.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚(同时是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体10.1、4-氯-苄基胺与中间体142.2缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝466.0；HPLC：AtRet＝4.55min。
中间体142.2：1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-3-甲氧基苯
类似于中间体16.1的制备通过将3-甲氧基苯甲醛缩合合成了标题化合物，为无色固体；1HNMR(DMSO-d6)δ7.65(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(t，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.90-6.80(m，3H)，3.70(s，3H)，2.40(s，3H)；HPLC：AtRet＝4.75min。
实施例143：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-羟基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
类似于实施例142的制备通过将中间体143.1脱烷基化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝574.0；HPLC：AtRet＝3.56min。
中间体143.1：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(同时是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体143.2、4-氯-苄基胺与中间体142.2缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝588.0；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体143.2：6-氯-2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
类似于中间体2.3的制备通过将中间体143.3甲酰化合成了标题化合物，为棕色固体；ES-MS：M+＝320.2；HPLC：AtRet＝2.91min。
中间体143.3：(6-氯-1H-吲哚-2-基)-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
类似于实施例2的制备通过将6-氯-1H-吲哚-2-甲酸与二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝292.2；HPLC：AtRet＝3.15min。
实施例144：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚
将中间体144.1(100mg，0.24mmol)和中间体144.3(127mg，0.29mmol)溶解在1，2二甲氧基乙烷(dimethoxethane)(1mL)中。加入Pd(PPh3)4(14.6mg，0.012mmol)、K3PO4(210mg，0.96mmol)和H2O(0.5mL)，密封反应容器并加热至100℃达3h。然后使混合物冷却至RT，用EtOAc稀释。用盐水反复洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水性洗涤液。将合并的萃取物干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过用己烷/EtOAc研磨进行纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末。ES-MS：M+H＝590.0，1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，2H)，7.37(d，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.12-7.09(m，3H)，7.04-7.02(m，3H)，6.83(d，1H)，6.65(d，2H)，4.92(s，2H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)。
中间体144.1：6-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
将中间体144.2(1.0g，2.3mmol)溶解在DMSO(20mL)中。加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.89g，3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.23mmol)和KOAc(0.68g，6.9mmol)。密封反应容器并在搅拌下加热至100℃达2h。使其再次冷却至RT，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液反复洗涤有机层。干燥并蒸发溶剂后，用闪式色谱法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度0-30％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色粉末。1HNMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.84-7.79(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，1.35(s，12H)。
中间体144.2：6-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
将6-氯-1H-吲哚(2.0g，13.2mmol)和NIS(4.45g，19.8mmol)在THF(60mL)中的混合物于0℃进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到6-氯-3-碘-1H-吲哚，为无色粉末。将6-氯-3-碘-1H-吲哚(4.14g，13.2mmol)、TsCl(3.77g，19.8mmol)、TBAHS(672mg，1.98mmol)和NaOH(16.0g，400mmol)在THF(60mL)和H2O(25mL)中的混合物在RT下进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用EtOAc重结晶，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M-H＝430.0：CtRet＝8.66min。
中间体144.3：1-(4-氯-苄基)-5-碘-2-甲基-4-苯基-1H-咪唑
将中间体144.4(1.0g，3.53mmol)和NIS(872mg，3.88mmol)在CH3CN(18mL)中的混合物于50℃进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝409.0：AtRet＝4.06min。
中间体144.4：1-(4-氯-苄基)-2-甲基-4-苯基-1H-咪唑
将2-甲基-4-苯基-1H-咪唑HCl盐(1.51g，7.75mmol)、4-氯苄基溴(1.75g，8.53mmol)和NaH(745mg，18.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝283.1：AtRet＝3.93min。
实施例145：6-溴-3-[2-氯-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
将中间体2.2(98mg，0.20mmol)和NBS(39mg，0.22mmol)在THF(1.0mL)中的混合物于RT搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+＝569.7：AtRet＝5.76min。
实施例146：6-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
将中间体2.2(151mg，0.31mmol)和NCS(90mg，0.67mmol)在THF(1.5mL)中的混合物于60℃搅拌1h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M+H＝525.8：AtRet＝5.83min。
表2：另外的实施例：
Figure G200880017611XD01131
Figure G200880017611XD01132
Figure G200880017611XD01141
Figure G200880017611XD01151
Figure G200880017611XD01161
Figure G200880017611XD01181
Figure G200880017611XD01201
Figure G200880017611XD01211
Figure G200880017611XD01221
Figure G200880017611XD01231
Figure G200880017611XD01241
Figure G200880017611XD01251
Figure G200880017611XD01261
Figure G200880017611XD01271
Figure G200880017611XD01281
Figure G200880017611XD01291
Figure G200880017611XD01301
Figure G200880017611XD01311
Figure G200880017611XD01321
Figure G200880017611XD01331
Figure G200880017611XD01341
Figure G200880017611XD01351
类似于中间体2.2的制备通过将4-氯苄基-胺、中间体147.1和1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了实施例147，为无色固体。
中间体147.1：6-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺
类似于中间体1.1的制备通过将中间体147.2甲酰化合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝287.1；HPLC：AtRet＝4.33min。
中间体147.2：6-氯-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺
步骤1；在0℃下，将中间体147.3(1.0g，3.27mmol)在己烷(11mL)和Et2O(11mL)的混合物中的溶液用2M LDA的THF/庚烷溶液(1.8mL，3.6mmol)处理1h。将反应混合物冷却至-30℃，用硫酰氯(0.52mL，6.5mmol)处理4h。将反应混合物用H2O淬灭，用EtOAc稀释，然后将有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2；在RT下，将6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-磺酰氯在THF中的溶液(17mL)用过量的2M二甲胺的THF溶液(17.3mL，34.6mmol)处理。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc稀释。将有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺，为红色固体；ES-MS：M+＝413.0：AtRet＝5.36。
步骤3；将6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-磺酸二甲基酰胺(160mg，0.39mmol)和1M TBAF的THF溶液(1.8mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末；ES-MS：M+＝259.1：AtRet＝4.43。
中间体147.3：6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
中间体147.3是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(J.Med.Chem.2006，49，3101-3115)。在0℃下，将55％的在矿物油中的NaH(881mg，20.2mmol)加入到6-氯吲哚(3.0g，19.8mmol)在THF(28mL)中的溶液中。1h后，加入TsCl(3.85g，20.2mmol)，将反应混合物于RT进行搅拌。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用Et2O稀释。将有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗固体。将粗产物用小量Et2O洗涤，得到标题化合物，为橙色晶体；ES-MS：M+＝306.1：AtRet＝5.60。
类似于中间体2.2的制备通过将中间体148.1、中间体10.1与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了实施例148，为无色固体。
中间体148.1：(2-氨基甲基-5-氯-苯基)-甲醇
中间体148.1是用与公开的文献中的操作类似的操作制备的(J.Org.Chem.2004，69，3620-3627)。
步骤1；将2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(3g，12.0mmol)和氰化亚铜(1.2g，13.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物于90℃加热4h，然后冷却至10℃。加入甲苯(15mL)，然后缓慢加入9∶1 10％(w/v)NH4Cl/30％NH4OH的水溶液(15ml)以维持内部温度＜25℃。使反应混合物与空气接触，将所得的两相混合物搅拌14h。然后取出蓝色的水层，重复该过程，直至水层不再是蓝色。将有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗固体。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到5-氯-2-氰基-苯甲酸甲酯，为黄色固体；CtRet＝6.82。
步骤2；将ZnCl2(338mg，2.43mmol)和LiBH4(117mg，5.11mmol)在THF(5.2mL)中的混合物于60℃加热90min，然后缓慢加入5-氯-2-氰基-苯甲酸甲酯(500mg，2.56mmol)的甲苯(2.6ml)溶液并搅拌12h。将所得的混合物冷却至10℃，用3N HCl淬灭，然后将该两相混合物加热至40℃达30min。用10N NaOH将该混合物中和至pH 12，真空浓缩甲苯层。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为黄色固体；ES-MS：M+H＝172.0：CtRet＝3.88。
中间体149.1：2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
在0℃下，将中间体149.2(1.1g，5.0mmol)在THF(15mL)中的溶液用LAH(393mg，10.0mmol)处理。完成后，将反应混合物用Na2SO4·10H2O(8.4g，过量)淬灭并搅拌30min。通过用Celite过滤分离出产物，用THF洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物，为油状物；ES-MS：M+H＝224.2：CtRet＝1.58。
中间体149.2：[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
将1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)(1.0g，5.44mmol)、溴乙腈(740mg，6.0mmol)和K2CO3(1.65g，12.0mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，通过用Celite过滤分离出产物，用CH3CN洗涤，在减压下干燥得到标题化合物，为油状物；ES-MS：M+H＝220.2：CtRet＝1.70。
中间体150.1：2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体150.2还原合成了标题化合物，为橙色油状物；ES-MS：M+H＝158.2：1HNMR(DMSO-d6)2.60-2.20(m，16H)，0.95(t，3H)。
中间体150.2：(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-乙基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为橙色油状物；ES-MS：M+＝154.1：1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，2.40-2.20(m，10H)，0.95(t，3H)。
中间体151.1：2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体151.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝172.2：1HNMR(DMSO-d6)2.60-2.20(m，15H)，0.95(d，6H)。
中间体151.2：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-异丙基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝168.1；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，2.70-2.40(m，9H)，0.95(d，6H)。
中间体152.1：6-氯-3-[3-(4-氯-2-羟基甲基-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体152.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝492.0：CtRet＝5.85。
中间体152.2：6-氯-3-[3-(4-氯-2-羟基甲基-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、中间体148.1和1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝520.0：CtRet＝6.20。
中间体155.1：2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体155.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝221.2：1HNMR(DMSO-d6)8.45-8.40(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，3.45(s，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，12H)。
中间体155.2：(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-3-基甲基-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝217.2。
中间体156.1：2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体156.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝201.3。
中间体156.2：[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(可从 CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝197.2。
中间体157.1：2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体157.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝227.3。
中间体157.2：[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(可从 ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝223.3。
中间体158.1：2-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体158.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝202.2：1HNMR(DMSO-d6)3.30(t，2H)，3.20(s，3H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，14H)，1.65-1.55(m，2H)。
中间体158.2：[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝198.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.30(s，3H)，2.45-2.20(m，12H)，1.65-1.55(m，2H)。
中间体159.1：2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体159.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝224.2：AtRet＝1.54。
中间体159.2：4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(4-氟-苯基)-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝220.2：AtRet＝2.48。
中间体161.1：2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体161.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝207.2。
中间体161.2：(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-4-基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝202.2：1HNMR(DMSO-d6)8.15(d，2H)，6.80(d，2H)，3.80(s，1H)，3.35(t，4H)，2.50(t，4H)。
中间体162.1：2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体162.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝188.2。
中间体162.2：[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝184.2。
中间体163.1：2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体163.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝206.2：AtRet＝1.20。
中间体163.2：(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-苯基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝202.2：AtRet＝1.95。
中间体164.1：2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体164.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝207.2。
中间体164.2：(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-2-基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝203.2：1HNMR(DMSO-d6)8.05(dd，1H)，7.50(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.60(dd，1H)，3.80(s，1H)，3.50(t，4H)，2.50(t，4H)。
中间体165.1：2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体165.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝220.2：AtRet＝1.10。
中间体165.2：(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-苄基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝216.2：AtRet＝1.50。
中间体167.1：2-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体167.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝207.2。
中间体167.2：(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-3-基-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝203.2：AtRet＝1.10。
中间体168.1：2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体168.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝236.2：AtRet＝1.44。
中间体168.2：[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝232.2：AtRet＝2.62。
中间体173.1：2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体173.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝221.2。
中间体173.2：(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-2-基甲基-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为棕色固体；ES-MS：M+＝217.2：1HNMR(DMSO-d6)8.45(dd，1H)，7.75(td，1H)，7.40(d，1H)，7.25-7.20(m，1H)，3.70(s，2H)，3.60(s，2H)，2.50-2.35(m，8H)。
中间体174.1：2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体174.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝198.2：1HNMR(DMSO-d6)2.55(t，2H)，2.40-2.30(m，10H)，2.25(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.30-1.20(m，3H)。
中间体174.2：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-环戊基-哌嗪(可从CHESS GmbH 商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝194.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，9H)，1.80-1.20(m，8H)。
中间体176.1：2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体176.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝226.3：1HNMR(DMSO-d6)2.25(t，2H)，2.40-2.20(m，12H)，2.00(d，2H)，1.70-1.55(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.20-1.05(m，3H)，0.85-0.70(m，2H)。
中间体176.2：(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-环己基甲基-哌嗪(可从 Fluorochem Ltd商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝222.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，8H)，2.00(d，2H)，1.70-1.55(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，1.20-1.05(m，3H)，0.85-0.70(m，2H)。
中间体177.1：2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体177.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝214.3：：1HNMR(DMSO-d6)3.55(t，4H)，3.30(bs，2H)，2.55(t，2H)，2.40(t，4H)，2.20(t，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
中间体177.2：(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-哌啶-4-基-吗啉(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝210.1：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.55(t，4H)，2.80-2.75(m，2H)，2.40(t，4H)，2.15-2.00(m，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
中间体179.1：2-[1，4′]联哌啶-1′-基-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体179.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝212.3：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，2.40(t，4H)，2.20(t，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.45-1.30(m，8H)。
中间体179.2：[1，4′]联哌啶-1′-基-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将[1，4′]联哌啶(可从Fluorochem Ltd 商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝208.2。
中间体180.1：2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体180.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝198.2：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.45-2.35(m，4H)，2.20(t，2H)，1.90-1.55(m，9H)，1.40-1.30(m，2H)。
中间体180.2：(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-吡咯烷-1-基-哌啶(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝194.1：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.45-2.40(m，4H)，2.20-2.10(m，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.65-1.60(m，4H)，1.45-1.30(m，2H)。
中间体183.1：2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体183.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝214.3。
中间体183.2：[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪(可从 CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝210.2。
中间体184.1：2-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体184.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝221.2：1HNMR(CDCl3)8.50(d，2H)，7.20(d，2H)，3.50(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60-2.30(m，12H)。
中间体184.2：(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(可从ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝217.2：1HNMR(CDCl3)8.55(d，2H)，7.25(d，2H)，3.50(s，4H)，2.70-2.40(m，8H)。
中间体193.1：3-((R)-吡咯烷-3-基氧基甲基)-吡啶2HCl盐
在RT下，将中间体193.2(609mg，2.19mmol)用1M HCl的EtOH溶液(10mL)处理。5h后，将反应混合物真空蒸发，得到标题化合物，为具有高纯度的白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步；ES-MS：M+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.50(bs，2H)，8.95(s，1H)，8.80(d，1H)，8.50(d，1H)，7.95(dd，1H)，4.70(s，2H)，4.35(t，1H)，3.40-3.10(m，5H)，2.10-1.95(m，2H)。
中间体193.2：(R)-3-(吡啶-3-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
在0℃下，将55％的在矿物油中的NaH(160mg，6.68mmol)加入到(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(500mg，2.67mmol)在THF(8mL)中的溶液中。15min后，加入3-氯甲基-吡啶HCl盐(526mg，3.20mmol)，将反应混合物于40℃进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末；ES-MS：M+＝279.2：AtRet＝2.80。
中间体197.1：2-((R)-吡咯烷-2-基氧基甲基)-吡啶2HCl盐
类似于中间体193.1的制备通过将中间体197.2去保护合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.60(bs，1H)，9.40(bs，1H)，8.75(d，1H)，8.35(t，1H)，7.90(d，1H)，7.80(dd，1H)，4.80(s，2H)，4.40(t，1H)，3.50-3.10(m，5H)，2.10-1.90(m，2H)。
中间体197.2：(R)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
类似于中间体193.2的制备通过将(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯与2-氯甲基-吡啶HCl盐偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝279.2：AtRet＝2.81。
中间体198.1：4-((R)-吡咯烷-4-基氧基甲基)-吡啶
类似于中间体193.1的制备通过将中间体198.2去保护合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝179.1；1HNMR(DMSO-d6)9.50(bs，2H)，8.85(d，2H)，7.95(d，2H)，4.80(s，2H)，4.40(t，1H)，3.40-3.15(m，5H)，2.20-1.90(m，2H)。
中间体198.2：(R)-3-(吡啶-4-基甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
类似于中间体193.2的制备通过将(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯与4-氯甲基-吡啶HCl盐偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝279.2：AtRet＝2.84。
中间体199.1：[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体199.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝172.1：1HNMR(DMSO-d6)3.30(s，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.20(t，2H)，2.10(s，6H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
中间体199.2：(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将二甲基-哌啶-4-基-胺与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝168.1：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.15-2.05(m，8H，包括在2.10处的单峰)，2.00-1.95(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)。
中间体200.1：2-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体200.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝200.3：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.25(m，8H)，2.20(t，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，0.90(t，6H)。
中间体200.2：4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(1-乙基-丙基)-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝196.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.50-2.35(m，8H)，2.15-2.05(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，0.90(t，6H)。
中间体202.1：[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二乙基-胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体202.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝200.3：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.55(t，2H)，2.45-2.30(m，5H)，2.20(t，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.95(t，6H)。
中间体202.2：(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将二乙基-哌啶-4-基-胺(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝196.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.45-2.30(m，5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，0.95(t，6H)。
中间体203.1：2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体203.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝186.2：：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.50(t，2H)，2.40-2.20(m，10H)，1.95(d，2H)，1.75-1.65(m，1H)，0.95(d，6H)。
中间体203.2：(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-异丁基-哌嗪胺(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝182.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.45-2.20(m，8H)，2.00(d，2H)，1.80-1.70(m，1H)，0.90(d，6H)。
中间体204.1：2-(4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体204.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝264.4：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.60-2.50(m，6H)，2.40-2.20(m，6H)，2.00(bs，3H)，1.60-1.50(m，12H)。
中间体204.2：(4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-金刚烷基-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝260.3：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.60-2.50(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，2.00(bs，3H)，1.60-1.50(m，12H)。
中间体205.1：[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-二丙基-胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体205.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝228.3：1HNMR(DMSO-d6)3.30(bs，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.60(t，2H)，2.40-2.25(m，5H)，2.20(t，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.40-1.25(m，6H)，0.90(t，6H)。
中间体205.2：(4-二丙基氨基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将二丙基-哌啶-4-基-胺(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝224.3：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.40-2.30(m，5H)，2.15-2.05(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.90(t，6H)。
中间体207.1：2-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体207.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝186.2；1HNMR(DMSO-d6)2.60(t，2H)，2.50-2.20(m，10H)，1.40(bs，2H)，0.95(s，9H)。
中间体207.2：(4-t丁基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-t丁基-哌嗪(可从Wako Pure Chemical Industries，Ltd商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝182.2：1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.50-2.40(m，8H)，1.00(s，9H)。
中间体208.1：2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体208.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝208.2。
中间体208.2：(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将2-哌嗪-1-基-嘧啶与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝204.2：1HNMR(DMSO-d6)8.35(d，2H)，6.60(t，1H)，3.80-3.70(m，6H)，2.45-2.40(m，4H)。
中间体209.1：6-氯-3-[3-(4-氯-2-氟-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(同时是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体209.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝480.0：AtRet＝4.23。
中间体209.2：6-氯-3-[3-(4-氯-2-氟-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、4-氯-2-氟-苄基胺与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝508.0：AtRet＝4.63。
中间体219.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体219.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝480.0：HPLC CtRet＝6.24。
中间体219.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、4-氯-苄基胺与1-(异氰基-4-氟-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(可从SynChem，Inc商购获得)缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝508.0：HPLC CtRet＝6.59。
类似于实施例44的制备通过将中间体220.1去保护合成了实施例220，为无色固体；ES-MS：M+H＝587.0；HPLC：CtRet＝5.36min。
中间体220.1：4-{2-[(6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体134.1与4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝687.0；HPLC：CtRet＝6.12min。
中间体221.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体221.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝480.0：CtRet＝6.12。
中间体221.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、4-氯-苄基胺与1-(异氰基-2-氟-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯(可从SpeedChemical Corp.Ltd商购获得)缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝508.0：CtRet＝6.50。
中间体224.1：2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体224.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝219.3：AtRet＝2.04。
中间体224.2：(4-苄基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苄基-哌啶与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝215.2：AtRet＝2.90。
中间体225.1：2-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体225.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝220.3。
中间体225.2：(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将2-哌啶-4-基甲基-吡啶(可从Array Biopharma商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝216.2。
中间体226.1：6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体137.1水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝422.0：AtRet＝4.30。
中间体227.1：2-(4-t丁基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体227.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝185.3；1HNMR(DMSO-d6)3.40(bs，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，2.20(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，1.00-0.90(m，1H)，0.80(s，9H)。
中间体227.2：(4-t丁基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-t丁基-哌啶(可从Matrix Scientific 商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝181.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.25-1.05(m，2H)，1.00-0.90(m，1H)，0.80(s，9H)。
中间体228.1：2-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体228.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝201.3。
中间体228.2：[4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶(可从 ChemBridge Corporation商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝197.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.30(t，2H)，3.00(s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，4H)，1.20-1.00(m，5H)。
中间体229.1：2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体229.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝226.3；1HNMR(DMSO-d6)2.75(d，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.30(m，6H)，2.20(t，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，6H)，1.30-1.00(m，7H)。
中间体229.2：4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(可从 ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝222.3；1HNMR(CDCl3)3.45(s，2H)，2.70(d，2H)，2.45-2.20(m，8H)，1.80-1.60(m，6H)，1.40-1.20(m，5H)。
实施例233：((S)-3-苄基氨基-吡咯烷-1-基)-{6-氯苄基)-5-苯基-3H咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}甲酮
在RT下，将氰基硼氢化钠(9mg，0.12mmol)加入到实施例80(50mg，0.09mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中。搅拌1h小时后，通过加入DCM和饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物。分离出有机层，用H2O和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色固体。ES-MS：M-H＝618.0；HPLC：EtRet＝4.16min。
类似于实施例233还制备了实施例234、235、236、237、238、239、240和241。
中间体243.1：2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体243.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝221.2：CtRet＝3.95。
中间体243.2：(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苯氧基-哌啶(可从Alfa Aesar商 购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝217.2：CtRet＝4.80。
中间体244.1：2-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体244.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝206.2：CtRet＝1.60。
中间体244.2：(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶(可从 CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝202.2：CtRet＝2.41。
类似于实施例44的制备通过将中间体245.1去保护合成了实施例245，为无色固体；ES-MS：M+H＝572.0；HPLC：CtRet＝5.58min。
中间体245.1：4-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝672.0；HPLC：CtRet＝6.93min。
中间体246.1：2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体246.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝203.2；1HNMR(DMSO-d6)3.45(dd，2H)，3.40(dd，2H)，3.25-3.20(m，4H)，2.70-2.50(m，4H)，2.20(t，2H)，2.05-1.70(m，4H)，1.40-1.20(m，4H)。
中间体246.2：2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶(可从 ChemBridge Corporation商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝199.2；1HNMR(DMSO-d6)3.65(s，2H)，3.50(dd，2H)，3.40(dd，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
中间体247.1：2-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体247.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝235.2：CtRet＝1.81。
中间体247.2：[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪(可从 ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝231.2：CtRet＝2.17。
中间体248.1：2-(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体248.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝234.3；；1HNMR(DMSO-d6)7.35-7.20(m，5H)，3.40(dd，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.40-2.00(m，4H)，1.80(t，1H)，1.20(bs，2H)，0.90(d，3H)。
中间体248.2：(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苄基-2-甲基-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝230.2：AtRet＝1.86。
中间体251.1：
类似于中间体149.1的制备通过将中间体251.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝231.3：AtRet＝2.27。
中间体251.2：
类似于中间体149.2的制备通过将2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶](可从 Parkway Scientific商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝227.2：AtRet＝3.10。
中间体252.1：1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇
类似于中间体149.1的制备通过将中间体252.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝235.2：AtRet＝1.27。
中间体251.2：(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苄基-4-羟基-哌啶(可从ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝231.2：AtRet＝1.81。
中间体253.1：1-(2-氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-醇
类似于中间体149.1的制备通过将中间体253.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝221.2；1HNMR(DMSO-d6)7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.10(m，3H)，3.30(s，2H)，2.70-2.60(m，4H)，2.40-2.20(m，4H)，1.95-1.70(m，3H)，1.60-1.50(m，2H)。
中间体253.2：(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-羟基-4-苯基-哌啶与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝217.2：AtRet＝1.51。
中间体254.1：2-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体254.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝246.3：CtRet＝3.81。
中间体254.2：(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷(其是用与公开的文献的操作(WO030828859)类似的操作制备的)和溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝242.2：CtRet＝3.84。
中间体255.1：3-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-吡啶
类似于中间体16.1的制备通过将吡啶-3-甲醛缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝273.1：CtRet＝5.45。
中间体256.1：2-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体256.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝249.2；1HNMR(DMSO-d6)8.50(s，1H)，8.40(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.00(d，1H)，3.05(d，1H)，2.80-1.70(m，12H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)。
中间体256.2：((2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体256.3与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝245.2：CtRet＝2.88。
中间体256.3：(2R，5S)-2，5-二甲基-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪
类似于实施例44的制备通过将中间体256.4去保护合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝206.2；HPLC：CtRet＝2.56min。
中间体256.4：(2S，5R)-2，5-二甲基-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
类似于中间体149.2的制备通过将中间体256.5用3-吡啶甲基氯盐酸盐烷基化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝306.3；HPLC：CtRet＝5.14min。
中间体256.5：(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将反式-2，5-二甲基-哌嗪(1.0g，8.76mmol)(可从ABCR GmbH商购获 得)、(Boc)2O(1.91g，8.76mmol)和Et3N(2.44mL，17.5mmol)在DCM(50mL)中的混合物于RT搅拌16h。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝215.2：1HNMR(DMSO-d6)3.95-3.90(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.20(bs，1H)，3.05(dd，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.30(dd，1H)，1.40(s，9H)，1.05(d，3H)，1.00(d，3H)。
中间体257.1：2-(4-茚满-1-基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体257.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝246.3：CtRet＝3.69。
中间体257.2：(4-茚满-1-基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-茚满-1-基-哌嗪(可从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝242.2：CtRet＝4.25。
中间体259.1：2-[4-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体259.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝250.2：CtRet＝3.78。
中间体259.2：2-[4-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(2-苯氧基-乙基)-哌嗪(可从 CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝246.2：CtRet＝4.31。
中间体260.1：2-苯并咪唑-1-基-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体260.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝162.1：CtRet＝3.45。
中间体260.2：苯并咪唑-1-基-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将苯并咪唑与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝158.0：CtRet＝3.42。
中间体261.1：2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体261.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝243.0；1HNMR(DMSO-d6)7.95(bs，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.40-2.70(m，20H)。
中间体261.2：[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吗啉(可从 ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝239.3；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，3.30(bs，4H)，2.60-2.30(m，16H)。
中间体262.1：2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体262.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝241.0；1HNMR(DMSO-d6)2.70-2.50(m，5H)，2.40-2.20(m，10H)，2.10(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75(t，2H)，1.60(d，2H)，1.40-1.30(m，2H)，10.5(dq，2H)。
中间体262.2：[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪(可 从CHESS GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝237.3。
中间体263.1：2-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体263.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝202.2；1HNMR(DMSO-d6)3.40(q，2H)，3.35(q，2H)，2.55(t，2H)，2.40-2.20(m，14H)，1.05(t，3H)。
中间体263.2：[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪(可从ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝198.2；1HNMR(DMSO-d6)3.70(s，2H)，3.45(q，2H)，3.40(q，2H)，2.40-2.30(m，10H)，1.05(t，3H)。
中间体264.1：2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体264.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝234.3：CtRet＝3.74。
中间体264.2：(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将4-苯基乙基-哌嗪(可从ABCR GmbH商购获得)与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝230.2：CtRet＝4.20。
中间体269.1：4-(2-氨基-乙基)-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例44的制备通过将中间体269.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝235.2：CtRet＝1.76。
中间体269.2：[2-(3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将中间体269.3(1.7g，6.44mmol)、2-Boc-氨基乙基-溴(1.58g，7.08mmol)和K2CO3(5.34g，38.6mmol)在DMF(30mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝335.3：CtRet＝3.73。
中间体269.3：1-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮2HCl盐
在RT下，将中间体269.4(2.03g，6.97mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(25mL)处理。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步；ES-MS：M+H＝192.1：CtRet＝1.40。
中间体269.4：3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
在0℃下，将3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(2.0g，9.99mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(1.63g，9.99mmol)在DMF(20mL)中的混合物用60％在矿物油中的NaH(0.80g，19.98mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝292.2et＝4.15。
中间体270.1：2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺
类似于实施例44的制备通过将中间体270.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝264.2：CtRet＝2.70。
中间体270.2：{2-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于中间体269.2的制备通过将2-哌嗪-1-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺三盐酸盐脱水物(可从ABCR GmbH商购获得)与(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝364.3：CtRet＝4.07。
中间体271.1：2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺
类似于实施例44的制备通过将中间体271.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝264.2：CtRet＝1.62。
中间体271.2：{2-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于中间体269.2的制备通过将2-哌嗪-1-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺三盐酸盐(可从CHESS GmbH商购获得)与(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝364.2：CtRet＝3.88。
中间体272.1：2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮
类似于实施例44的制备通过将中间体272.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝241.3：CtRet＝2.88。
中间体272.2：{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于中间体269.2的制备通过将2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(可 从CHESS GmbH商购获得)与(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝341.3：CtRet＝4.08。
中间体273.1：2-(2-苯基-咪唑-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体273.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝188.1：CtRet＝2.37。
中间体273.2：(2-苯基-咪唑-1-基)-乙腈
类似于中间体269.4的制备通过将2-苯基-1H-咪唑与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝184.1：CtRet＝3.48。
类似于实施例44的制备通过将中间体278.1去保护合成了实施例278，为无色固体。
中间体278.1：4-(1-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与中间体278.2缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝685.0；HPLC：AtRet＝4.21min。
中间体278.2：4-氮杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将中间体278.3(1.0g，2.45mmol)和5％Pd/C(200mg)在MeOH中的混合物在H2-气氛(1bar)下振摇。22h后，将反应混合物用Celite过滤，小心地用THF洗涤。真空浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步；ES-MS：M+＝242.3。
中间体278.3：4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
类似于中间体149.2的制备通过将哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯与甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(可从Fluorochem Ltd商购获得)缩合合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+＝408.3；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体280.1：1-(2-氨基-乙基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例44的制备通过将中间体280.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝235.1：CtRet＝1.86。
中间体280.2：[2-(2-氧代-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于中间体269.2的制备通过将中间体280.3与(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝335.2：CtRet＝4.06。
中间体280.3：4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-酮
类似于中间体269.2的制备通过将哌嗪-2-酮与吡啶甲基氯盐酸盐偶联合成了标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+H＝192.1：CtRet＝1.74。
中间体281.1：6-氯-3-[3-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将中间体281.2水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝462.8：CtRet＝5.77。
中间体281.2：6-氯-3-[3-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.2的制备通过将中间体2.3、中间体281.3与1-[异氰基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-2-氟-苯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝490.8：CtRet＝6.14。
中间体281.3：C-(5-氯-吡啶-2-基)-甲基胺
将5-氯-2-氰基吡啶(1.5g，10.8mmol)和10％Pd/C(0.4g)在EtOH(40mL)和浓HCl(1.2mL)中的混合物在H2-气氛(1bar)下振摇。2h后，将反应混合物用Celite过滤，小心地用THF洗涤。真空浓缩，将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色固体；ES-MS：M+H＝143.0：CtRet＝3.33。
中间体282.1：2-氨基-1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
类似于实施例44的制备通过将中间体282.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝235.2：CtRet＝1.62。
中间体282.2：[2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于实施例2的制备通过将1-吡啶-3-基甲基-哌嗪与N-Boc-甘氨酸缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝335.3；HPLC：AtRet＝3.93min。
中间体283.1：[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体283.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝221.0：AtRet＝2.29。
中间体283.2：[4-(吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体283.3与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝217.1：AtRet＝3.11。
中间体283.3：哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺3HCl
类似于中间体193.1的制备通过将中间体283.4去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝178.0：AtRet＝2.48。
中间体283.4：4-(吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将4-氨基-1-Boc-哌啶(2.0g，9.7mmol)、2-溴-吡啶(1.93mL，19.4mmol)、NaOtBu(2.7g，27.1mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(472mg，1.16mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(620mg，0.58mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至90℃。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末；ES-MS：M+H＝278.3：AtRet＝4.75。
中间体284.1：[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-吡啶-2-基-胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体284.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝253.3：AtRet＝2.31。
中间体284.2：[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体284.3与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝231.3：AtRet＝3.29。
中间体284.3：甲基-哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺
类似于中间体193.1的制备通过将中间体284.4去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝192.2：AtRet＝2.62。
中间体284.4：4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在RT下，将中间体283.4(1.14g，4.0mmol)和MeI(0.37mL，6.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物用60％在矿物油中的NaH(240mg，6.0mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末；ES-MS：M+H＝232.3：AtRet＝4.87。
中间体285.1：2-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体285.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝222.3：DtRet＝1.46。
中间体285.2：[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体285.3与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝218.3：DtRet＝1.78。
中间体285.3：2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
类似于中间体193.1的制备通过将中间体285.4去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝179.1：DtRet＝1.47。
中间体285.4：4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在RT下，将4-羟基-1-哌啶-甲酸叔-丁基酯(2.0g，9.64mmol)和2-氟-吡啶(0.93mL，10.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物用60％的在矿物油中的NaH(600mg，12.5mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末；ES-MS：M+H＝279.0：DtRet＝2.82。
类似于实施例1的制备通过将(S)-3-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸、中间体10.1与1-(异氰基-苯基-甲磺酰基)-4-甲基-苯缩合合成了实施例286，为无色固体；ES-MS：M+H＝495.7；HPLC：AtRet＝4.28min。
实施例287：(S)-3-[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-咪唑-1-基]-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺
类似于实施例2的制备通过将实施例286与甲胺HCl盐缩合合成了标题化合物，为白色固体。
类似于实施例287还制备了实施例288、289和290。
实施例291：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
在RT下，将实施例44(109mg，0.19mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液用烟酰氯盐酸盐(41mg，0.23mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
类似于实施例291还制备了实施例294、295、296、298、299、305、309、310和312。
实施例292：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(1-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
将实施例44(80mg，0.14mmol)、K2CO3(39mg，0.28mmol)和中间体292.1在甲苯(0.5mL)和CH3CN(0.5mL)中的混合物加热至85℃。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
类似于实施例292还制备了实施例297、304和311。
中间体292.1：甲磺酸1-吡啶-2-基-乙基酯
在0℃下，将中间体292.2(1.0g，8.12mmol)和Et3N(2.3mL，16.2mmol)在DCM(10mL)中的混合物用甲磺酰氯(0.66ml，8.53mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步；ES-MS：M+＝202.1；AtRet＝1.37。
中间体292.2：1-吡啶-2-基-乙醇
在0℃下，将2-乙酰基-吡啶(2.0g，16.5mmol)在MeOH(33mL)中的溶液用NaBH4(624mg，16.5mmol)处理。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步；ES-MS：M+＝124.0；1HNMR(DMSO-d6)8.45(d，1H)，7.75(td，1H)，7.50(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.30(d，1H)，4.70-4.60(m，1H)，1.30(d，3H)。
实施例293：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
类似于实施例2的制备通过将实施例44(100mg，0.17mmol)与6-氟-烟酸(37mg，0.26mmol)缩合合成了标题化合物，为白色固体。
类似于实施例293还制备了实施例300、301、302、303、306、307、308、313、314、315、316、317、329和330。
中间体297.1：甲磺酸1-吡嗪-2-基-乙基酯
类似于中间体292.1的制备通过将中间体297.2甲磺酰化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝203.1：AtRet＝1.77。
中间体297.2：1-吡嗪-2-基-乙醇
类似于中间体292.2的制备通过将乙酰基吡嗪还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝125.0；1HNMR(DMSO-d6)8.75(s，1H)，8.55-8.50(m，2H)，5.60(d，1H)，4.85-4.75(m，1H)，1.40(d，3H)。
中间体304.1：
类似于中间体292.1的制备通过将中间体304.2甲磺酰化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝202.1：AtRet＝1.10。
中间体304.2：
类似于中间体292.2的制备通过将3-乙酰基-吡啶还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+＝124.0；1HNMR(DMSO-d6)8.50(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.70(td，1H)，7.30(dd，1H)，5.30(d，1H)，4.80-4.70(m，1H)，1.35(d，3H)。
实施例318：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-1H-吲哚
将中间体2.1(600mg，1.3mmol)、CDI(260mg，1.56mmol)、2-溴乙基胺盐酸盐(411mg，1.95mmol)和Et3N(0.55mL，3.89mmol)在THF(6mL)中的混合物加热至回流。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
实施例319：5-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
将中间体319.1(200mg，0.42mmol)、CDI(89mg，0.54mmol)和Et3N(0.1mL，0.71mmol)在THF(3.6mL)和DMF(0.4mL)中的混合物加热至回流。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末，
中间体319.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰肼(其也是本发明的式I化合物)
将中间体2.2(1.0g，2.0mmol)和肼(0.49mL，10.2mmol)在EtOH(50mL)中的混合物加热至回流。完成后，将反应混合物真空浓缩，加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末.ES-MS：M+＝476.1：AtRet＝3.88。
实施例320：(5-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-3-基-胺
将中间体319.1(400mg，0.84mmol)、3-异硫氰酸基(isothiocyanato)-吡啶(94μL，0.84mmol)和吡啶(0.14mL，1.76mmol)在THF(2.8mL)中的混合物加热至50℃。15min后，加入TsCl(198mg，1.0mmol)和吡啶(0.14mLl，1.76mmol)，于70℃搅拌16h。完成后，将反应混合物真空浓缩，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
类似于实施例320还制备了实施例321和322。
实施例323：5-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-3-吡啶-3-基甲基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
类似于实施例292的制备通过将实施例319与3-氯甲基-吡啶HCl盐偶联合成了标题化合物，为白色固体。
实施例324：6-氯-3-{3-[4-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-5-氟-1H-吲哚
将中间体324.1(100mg，0.177mmol)、1-甲基哌嗪(30μL 0.266mmol)和K2CO3(36.8mg，0.266mmol)在DMF(2mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，将反应混合物真空浓缩，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
类似于实施例324还制备了实施例325、326和327。
中间体324.1：6-氯-3-[3-(4-氯-2-氯甲基-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚
在0℃下，将实施例148(1.1g，2.36mmol)和Et3N(0.49mL，3.53mmol)在DMF(25mL)中的混合物用MsCl(0.20mL，2.59mmol)处理。完成后，将反应混合物真空浓缩，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。ES-MS：M+H＝485.9：CtRet＝6.52。
实施例328：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-氧代-3-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺
将中间体328.1(24mg，0.038mmol)和CDI(6.7mg，0.041mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物于RT进行搅拌。完成后，向反应混合物中加入DCM，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。ES-MS：M+H＝664.0：CtRet＝5.63。
中间体328.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基氨基}-乙基)-酰胺(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例233的制备通过将中间体328.2和吡啶-2-甲醛还原性胺化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝638.0；HPLC：CtRet＝5.50min。
中间体328.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基]-酰胺(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例44的制备通过将中间体328.3去保护合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝547.1；HPLC：CtRet＝5.29min。
中间体328.3：{2-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体2.1与[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝647.0；HPLC：CtRet＝6.02min。
中间体331.1：乙酸2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-乙基酯2HBr盐
按照针对中间体89.1所述的操作合成了相应HBr盐形式的标题化合物；ES-MS：M+H＝173.1。
实施例332：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-[(S)-3-(2-羟基-乙基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
在RT下，将K2CO3(17mg，0.12mmol)加入到实施例331(50mg，0.08mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。加入H2O(0.5mL)，将反应混合物在回流下搅拌3h。使其冷却至rt，通过加入0.1M HCl水溶液小心中和，然后进行水性后处理。将粗产物用EtOAc/CH2Cl2重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
中间体333.1：(S)-吡咯烷-3-基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺3HBr盐
按照针对中间体89.1所述的操作合成了相应HBr盐形式的标题化合物；ES-MS：M+H＝184.2。
中间体334.1：(S)-吡咯烷-3-基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺3HBr盐
按照针对中间体89.1所述的操作合成了相应HBr盐形式的标题化合物；ES-MS：M+H＝198.3。
中间体335.1：(2-甲氧基-乙基)-甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺2HBr盐
按照针对中间体89.1所述的操作合成了相应HBr盐形式的标题化合物；ES-MS：M+H＝159.2；1HNMR(CDCl3)3.43(t，2H)，3.38(s，3H)，3.17-3.03(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.80(dd，1H)，2.67-2.57(m，3H)，2.24(s，3H)。
表3：另外的实施例
Figure G200880017611XD01771
Figure G200880017611XD01801
除了实施例336、337、338以外，所有化合物都是通过将相应的N-甲苯磺酰基保护的前体进行KOH或TBAF介导的去保护获得的。
TBAF介导的去保护的典型操作：
在rt下，将N-保护的中间体(0.1mmol)加入到3M的TBAF的THF溶液中，搅拌至反应完全。进行水性后处理，将粗物质用硅胶闪式色谱法处理，得到最终的实施例化合物。
KOH介导的去保护的典型操作：
在rt下，将N-保护的中间体(0.1mmol，1.0equiv)溶解在MeOH(5mL)中，用KOH粉末(0.15mmol，1.5equiv)处理。然后将反应温热至65℃，搅拌至反应完全。将其在冰浴中冷却，通过加入0.1M HCl水溶液小心中和，然后进行水性后处理，将粗物质用硅胶闪式色谱法处理，得到最终的实施例化合物。
实施例336：{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-2-吡啶-3-基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
将中间体336.1(100mg，0.15mmol)、吡啶-3-硼酸(38mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)在二噁烷(0.8mL)和H2O(0.4mL)中的混合物于90℃加热。完成后，将反应混合物用H2O淬灭，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色粉末。
类似于实施例336还制备了实施例337和338。
中间体336.1：{3-[2-溴-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(其也是本发明的式I化合物)
类似于实施例2的制备通过将中间体336.2与二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝637.7；HPLC：AtRet＝4.67min
中间体336.2：3-[2-溴-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
类似于中间体2.1的制备通过将实施例145水解合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+＝541.7；HPLC：AtRet＝5.10min。
中间体339.1：6-氯-3-[3-(4-氯苄基)-2-二乙氧基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
将中间体144.1(1.7g，3.4mmol)、中间体339.2(1.8g，4.2mmol)、Pd(PPh3)4(410mg，0.34mmol)、K3PO4(1.9g，8.7mmol)在二噁烷/H2O(3∶1；40mL)中的溶液在密封的管中于氩气氛下加热至100℃达30min。然后使其冷却至rt并稀释到EtOAc中。将有机层用H2O、柠檬酸水溶液(15％wt)和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物为微绿色的固体。ES-MS：M+H＝677.2：EtRet＝5.91min。
中间体339.2：1-(4-氯苄基)-2-二乙氧基甲基-5-碘-4-苯基-1H-咪唑
在rt下，将NIS(5.5g，24mmol)加入到中间体339.3(5.9g，15.9mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中。然后将反应混合物温热至85℃并搅拌3d。完成后，使其冷却至rt并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液反复洗涤有机层，干燥并浓缩。将粗产物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为黄色油状物。ES-MS：M+H＝498.3：EtRet＝5.40min。
中间体339.3：1-(4-氯苄基)-2-二乙氧基甲基-4-苯基-1H-咪唑
在RT下，将60％的在矿物油中的NaH(0.83g，20.8mmol)加入到中间体339.4(3.9g，16.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将溶液搅拌20min，然后加入4-氯苄基溴(3.4g，16.0mmol)。在RT下继续搅拌1h，然后通过加入EtOAc和H2O淬灭反应。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。ES-MS：M+H＝371.2：EtRet＝4.65min。
中间体339.4：2-二乙氧基甲基-4苯基-1H-咪唑
在rt下，将NaOMe(18％wt在MeOH中的溶液；2.83g，51mmol)加入到二乙氧基乙腈(4.9mL，34.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中并搅拌1h。然后向反应混合物中加入苯基酰基胺盐酸盐(3.0g，17.1mmol)，之后加入NaOMe(18％wt在MeOH中的溶液；2.83g，51mmol)。在rt下搅拌2h后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤有机层。然后将有机层干燥并浓缩。通过用EtOAc/己烷研磨纯化粗产物。黄色固体。ES-MS：M+H＝247.1：1HNMR(DMSO d6)δ7.73(d，2H)，7.52(s，1H)，7.30(dd，2H)，7.27(dd，1H)，5.51(s，1H)，3.60(q，2H)，3.54(q，2H)，1.14(t，6H)。
中间体340.1：{1-(4-氯苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-甲醇
在0℃下，将中间体340.2(43mg，0.06mmol)在THF(2mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；30μL，0.06mmol)处理。使反应混合物温热至RT并搅拌15min。通过加入EtOAc将其淬灭。用柠檬酸水溶液(15％wt)和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：M-H＝600.4：EtRet＝5.31min。
中间体340.2：1-(4-氯苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
在RT下，将中间体339.1(1.5g，2.2mmol)在THF(30mL)中的溶液用HCl(1M在H2O中的溶液；11mL)处理。然后将反应混合物温热至回流并搅拌1h。冷却至rt后，将其用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。ES-MS：M-H＝599.2：EtRet＝6.67min。
类似于实施例144的制备通过将中间体144.1与4-吡啶硼酸偶联合成了实施例341，为白色固体。
中间体342.1：{1-(4-氯苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-乙醇
在rt下，将中间体340.2(70mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的溶液用MeMgBr(3M在THF中的溶液；120μL)处理。将反应混合物搅拌1h，然后通过加入EtOAc淬灭。用柠檬酸水溶液(15％wt)和盐水反复洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：M-CH3＝600.0：EtRet＝5.33min。
中间体343.1：N-{1-(4-氯苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基}-N，N^，N^-三甲基丙烷-1，3-二胺
在RT下，将AcOH(5μL，0.08mmol)和氰基硼氢化钠(8mg，0.12mmol)加入到中间体340.2(50mg，0.08mmol)和N，N；N-三甲基丙烷二胺(13μL，0.09mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌12h，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为白色泡沫状物。EtRet＝5.50min。
中间体344.1：6-氯-3-[3-(4-氯苄基)-4-乙基-哌嗪-1-基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
类似于中间体343.1的制备通过还原性胺化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝772.0：EtRet＝4.87min。
中间体345.1：6-氯-3-[3-(4-氯苄基)-2-吗啉-4-基甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
类似于中间体343.1的制备通过还原性胺化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝773.2：EtRet＝5.40min。
中间体346.1：{1-(4-氯苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基}-二甲基胺
类似于中间体343.1的制备通过还原性胺化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝631.1：EtRet＝5.39min。
中间体347.1：3-[1-(4-氯-苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙酸乙基酯
在RT下，将ZnBr2(280mg，1.2mmol)和Pd-C(5％，Engelhard 4709，260mg)加入到中间体347.2(910mg，1.2mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中。将反应混合物在H2气氛下于RT搅拌1d。然后将其用EtOAc稀释，用celite塞过滤并浓缩。将粗产物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：M+H＝674.2：EtRet＝5.57min。
中间体347.2：(E)-3-{1-(4-氯-苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基}-丙烯酸乙基酯
在0℃下，将膦酰基乙酸三乙酯(triethyl phosphonoacetate)(320μL，1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液用60％的在矿物油中的NaH(62mg，1.6mmol)处理。将溶液搅拌5min，然后在RT下经由套管加入到中间体340.2(845mg，1.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将所得的反应混合物于rt搅拌30min，然后用EtOAc稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。ES-MS：M-H＝669.9：EtRet＝6.27min。
实施例348：3-[1-(4-氯苄基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-甲酸
在RT下，将KOH粉末(140mg，2.2mmol)加入到中间体347.1(583mg，0.87mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。然后将反应混合物加热至80℃达20h。冷却至RT后，将其转移到冰浴中，通过小心加入HCl水溶液(5M)进行酸化。于0℃继续搅拌30min，将所得的标题化合物的沉淀物通过过滤分离出来并在减压下干燥，得到黄色固体。
中间体349.1：3-[1-(4-氯-苄基)-5-[6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙烷-1-醇
在0℃下，将中间体347.1(150mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；224μL，0.44mmol)处理。使反应混合物温热至RT并搅拌30min。通过加入EtOAc将其淬灭。将有机层用柠檬酸水溶液(15％wt)和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。ES-MS：M-H＝628.0：EtRet＝5.27min。
实施例350：3-[1-(4-氯苄基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N，N-二甲基-丙酰胺
在RT下，将N-甲基吗啉(67μL，0.61mmol)和HATU(93mg，0.24mmol)加入到实施例348(100mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后加入N，N二甲基胺(2M在THF中的溶液，310μL，0.62mmol)。于rt继续搅拌，1h后将反应混合物用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。将剩余的粗产物用闪式色谱法(SiO2；DCM/MeOH，梯度0-10％MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
类似于实施例350还制备氯实施例351、352和353。
实施例354：{3-[1-(4-氯苄基)-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺
在0℃下，将实施例351(40mg，0.07mmol)在THF(3mL)中的溶液用LAH(2M在THF中的溶液；36μL)处理。使反应温热至rt并搅拌3h。然后通过加入EtOAc和H2O将其淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。用硅胶闪式色谱法处理粗产物，得到标题化合物，为黄色固体。
类似于实施例354还制备了实施例355。
中间体356.1：6-氯-3-[3-(4-氯苄基)-5-苯基-2-(三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
类似于实施例341的制备通过将中间体356.2与2-(三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)硼酸偶联合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝792.7；1HNMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.61(d，2H)，7.47(d，2H)，7.40(s，1H)，7.19(dd，4H)，7.09-7.04(m，4H)，7.00(d，1H)，6.91(s，1H)，6.59(s，1H)，5.01(s，2H)，2.39(s，3H)，1.37-1.31(m，3H)，1.03(d，18H)。
中间体356.2：3-[2-溴-3-(4-氯苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
在0℃下，将NBS(728mg，4.1mmol)加入中间体356.3(1.9g，3.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应混合物达到rt并搅拌4h。通过水性后处理分离出产物，用硅胶闪式色谱法纯化，得到标题化合物。ES-MS：M-H＝649.7：EtRet＝6.71min。
中间体356.3：6-氯-3-[3-(4-氯苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚
在0℃下，将50％的在矿物油中的NaH(284mg，5.9mmol)加入到实施例1(1.65g，3.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中。使反应混合物温热至rt并搅拌15min。加入TsCl(902mg，4.7mmol)并继续搅拌1h。通过加入EtOAc和H2O将反应淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过用EtOAc/己烷研磨进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。ES-MS：M+H＝573.7：EtRet＝5.33min。
中间体357.1：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(其也是本发明的式I化合物)
将中间体357.2(36mg，0.07mmol)在EtOH(5mL)中的溶液用KOH粉末(7mg，0.11mmol)处理并在搅拌下加热至90℃达16h。反应完全后，使其冷却至rt，通过小心加入1N HCl在EtOH中的溶液进行中和。将其浓缩，将剩余的粗产物吸收在EtOAc中。用H2O反复洗涤有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。ES-MS：M-H＝474.0：EtRet＝4.45min。
中间体357.2：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(其也是本发明的式I化合物)
在氩气氛下，将实施例145(125mg，0.19mmol)、三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)(110μL，0.78mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、K3PO4(170mg，0.78mmol)、H2O(3mL)和二噁烷(3mL)的混合物放入密封的管中，加热至80℃达1h。完成后，将反应混合物通过加入H2O淬灭。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物用硅胶闪式色谱法处理，得到标题化合物，为无色粉末；ES-MS：M-H＝502.0：EtRet＝4.72min。
表4：另外的实施例
Figure G200880017611XD01881
Figure G200880017611XD01882
中间体358.1：N，N，N′-三甲基-N′-哌啶-4-基-丙烷-1，3-二胺
类似于中间体347.1的制备通过将中间体358.2氢化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝200.2；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3＝70∶30∶1)。
中间体358.2：4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
类似于实施例233的制备通过将中间体358.3和甲醛还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝334.3；DtRet＝2.25min。
中间体358.3：4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
类似于实施例233的制备通过将4-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯和N，N-二甲基-丙基胺还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝320.2；DtRet＝2.22min。
中间体359.1：N，N，N′-三甲基-N′-哌啶-4-基-丁烷-1，4-二胺
类似于中间体347.1的制备通过将中间体359.2氢化合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝214.1；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH/NH3＝70∶30∶1)。
中间体359.2：4-[(4-二甲基氨基-丁基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
类似于实施例233的制备通过将中间体359.3和甲醛还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝348.3；DtRet＝2.27min。
中间体359.3：4-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
类似于实施例233的制备通过4-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯和N，N-二甲基-丁基胺还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝334.2；DtRet＝2.23min。
中间体360.1：2-氨基-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮3HCl盐
类似于实施例44的制备通过将中间体360.2去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝255.2。
中间体360.2：{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
类似于实施例2的制备通过将1-吡啶-3-基甲基-哌嗪与N-Boc-甘氨酸缩合合成了标题化合物，为无色固体；ES-MS：M+H＝355.2。
中间体361.1：4-(4-{2-[(6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
类似于实施例293还制备了中间体361.1。ES-MS：M+H＝797.9；CtRet＝6.10min。
中间体362.1：2-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体362.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝200.2：TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中间体362.2：[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体362.3与溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝196.2：TLC：Rf＝0.93(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中间体362.3：1-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪2HCl盐
类似于中间体193.1的制备通过将中间体362.4去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝157.2：TLC：Rf＝0.60(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中间体362.4：4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
类似于实施例233的制备通过将1-Boc-哌嗪和新戊醛(Pivalaldehyde)还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝257.3；TLC：Rf＝0.82(DCM/EtOAc＝4∶1)。
中间体363.1：2-(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺
类似于中间体149.1的制备通过将中间体363.2还原合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝212.2：TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH/NH3＝40∶10∶1)。
中间体363.2：(4-环戊基甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
类似于中间体149.2的制备通过将中间体363.3和溴乙腈偶联合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝208.2：TLC：Rf＝0.70(DCM/MeOH/NH3＝80∶10∶1)。
中间体363.3：1-环戊基甲基-哌嗪2HCl盐
类似于中间体193.1的制备通过将中间体363.4去保护合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝169.2：TLC：Rf＝0.16(DCM/MeOH/NH3＝80∶10∶1)。
中间体362.4：4-环戊基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
类似于实施例233的制备通过将1-Boc-哌嗪和环戊烷甲醛还原性胺化合成了标题化合物，为无色油状物；ES-MS：M+H＝269.2；TLC：Rf＝0.45(DCM/EtOAc＝1∶1)。
实施例364：6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
类似于实施例233的制备通过将实施例44和2-氟苯甲醛还原性胺化合成了标题化合物，为无色固体。
类似于实施例364还制备了实施例365和366。
表5-本发明的代表性化合物的Mdm2和Mdm4抑制活性
  化合物  p53-Hdm2抑制的IC50(μM)荧光偏振测定法  p53-Hdm4抑制的IC50(μM)(TR-FRET)测定法
  42  0.30  10.4
  101  0.015  1.32
  135  7.2  68.3
  142  0.64  43.4
  148  0.11  55.3
  271  0.30  54.9
  328  0.19  63.7
实施例369：包含式I化合物的片剂
按照标准操作用下列组合物制备了包含100mg实施例1-146的式I化合物中的任意一种作为活性成分的片剂：
组合物
活性成分                    100mg
结晶性乳糖                  240mg
Avicel                      80mg
PVPPXL                      20mg
Aerosil                     2mg
硬脂酸镁                    5mg
   ---------------------------------
                            447mg
制备：将活性成分与载体材料混合，利用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
Figure G200880017611XD01931
是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮咯(BASF，德国)。
Figure G200880017611XD01932
是二氧化硅(Degussa，德国)。

Claims (15)

1.式I化合物，
Figure A2008800176110002C1
其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基或者未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R2是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R3是氢、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基或者未被取代的或被取代的杂环基；
R4是氢、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的芳基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基或者未被取代的或被取代的杂环基；
RA是氢或者未被取代的或被取代的烷基或酰基；
X是氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；和/或其互变异构体、N-氧化物和/或盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的链烯基或者未被取代的或被取代的炔基；
R2是未被取代的或被取代的芳基；
R3是氢、未被取代的或被取代的烷基、羧基、氰基、酯化的羧基、未被取代的或被取代的杂环基-羰基(杂环基-C)＝O)-)、未被取代的或被取代的氨基甲酰基、未被取代的或被取代的杂环基或者氰基，
R4是氢、未被取代的或被取代的烷基、卤素或者未被取代的或被取代的杂环基；
RA是氢或者未被取代的或被取代的烷基或酰基；
X是氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；且Y是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素或氰基；
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其中对于取代基R1、R2、R3、R4、RA、X和Y而言，
在未被取代的或被取代的烷基中，烷基优选具有至多20个、更优选至多12个碳原子，并且是未被取代的或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、卤素、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、不位于结合碳原子上的氧代基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基、N-(杂环基-C1-C7-烷基)-或N-(杂环基-C1-C7-烷基-)-N-(C1-C7-烷基)-氨基，其中杂环基分别优选具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是饱和的、甲酰基(CHO)、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、C2-C7-烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷基-苯基硫基、C1-C7-烷基-萘基硫基、卤素-C1-C7-烷基巯基、磺酰氨基、邻磺酰苯酰亚氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基、尤其是叠氮基甲基、硝基、氰基；未被取代的或被取代的杂环基，其是单环至三环的杂环基，是不饱和的或饱和的，具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，并且是未被取代的或被一个或多个、优选至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基；萘基或苯基，其各自是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基、[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基、卤素和饱和杂环基、饱和杂环基-C1-C7-烷基或饱和杂环基-C1-C7-烷氧基，其中饱和杂环基分别具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基、硝基或氰基；和C3-C8-环烷基，其是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下文针对被取代的芳基所述的取代基的取代基取代；
其中上文作为被取代的烷基(或者以及本文所提及的被取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的一部分被提及的各苯基或萘基(以及在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身是未被取代的或被一个或多个、例如至多3个、优选1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤素、尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、C1-C7-烷酰基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基和氰基；
未被取代的或被取代的链烯基是C2-C20-链烯基，其是直链的或支链的，包含一个或多个双键，其中取代基是一个或多个独立地选自针对被取代的烷基所提及的那些的取代基；
未被取代的或被取代的炔基是C2-C20-炔基，其是直链的或支链的，包含一个或多个三键，其中取代基是一个或多个独立地选自针对被取代的烷基所提及的那些的取代基；
在未被取代的或被取代的芳基中，芳基优选具有6至18个碳原子，是单环的、二环的或多环的在环中具有共轭双键的不饱和碳环基团，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑基或噻唑)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、噁唑或哒嗪是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；卤代-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中的芳基是未被取代的或被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；卤代-C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷氧基；[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)氨基]-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未被取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；(吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未被取代的或被C1-C7-烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-[(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未被取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、吡唑烷基-C1-C7-烷基、咪唑烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、氮杂环庚烷基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，其各自是未被取代的或被C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、哌啶子基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；咪唑烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；硫吗啉-4-羰基；S-氧代-硫吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基-C1-C7-烷基、吡唑烷基-C1-C7-烷基、咪唑基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、氮杂环庚烷基-C1-C7-烷基、哌嗪基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基、卤素、尤其是氟、吡咯烷子基、吡唑烷子基、咪唑烷子基、氮杂环庚烷-1-基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基取代；吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基，其是未被取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤代-C1-C7-烷基取代、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基；
未被取代的或被取代的杂环基是杂环基团，其是不饱和的(那么也称为杂芳基)、饱和的或部分饱和的，并且是单环的或二环的或三环的；具有3至24个环原子；其中1至4个碳环原子被选自氮、氧、硫、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子代替，结合环具有4至12个环原子；该杂环基是未被取代的或被一个或多个独立地选自上文针对被取代的烷基或针对被取代的芳基所定义的取代基的取代基取代；
未被取代的或被取代的环烷基是C3-C8-环烷基，并且是未被取代的或被一个或多个独立地选自上文针对被取代的芳基所给出的取代基的取代基取代；
酯化的羧基是未被取代的或被取代的烷基氧基-羰基、未被取代的或被取代的芳基氧基-羰基、未被取代的或被取代的环烷基氧基-羰基或者未被取代的或被取代的杂环基氧基-羰基，其中烷基、芳基、环烷基和杂环基和它们的被取代的形式如上文所定义；
在未被取代的或被取代的杂环基-羰基中，杂环基优选是选自上文所定义的杂环基的基团，并且是未被取代的或被一个或多个独立地选自针对被取代的烷基或被取代的芳基所述的那些取代基以及氧代基的取代基取代；
在未被取代的或被取代的氨基甲酰基中，N-取代基选自1或2个取代基，它们独立地选自上文所定义的未被取代的或被取代的C1-C7-烷基、上文所定义的未被取代的或被取代的芳基、上文所定义的未被取代的或被取代的环烷基和上文所定义的未被取代的或被取代的杂环基，其中优选仅存在一个氨基甲酰基N-取代基或者一个N取代基是C1-C7-烷基，另一个N-取代基选自刚刚所提及的取代基；
酰基是未被取代的或被取代的芳基-羰基或-磺酰基、未被取代的或被取代的杂环基羰基或-磺酰基、未被取代的或被取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或者未被取代的或被取代的烷基羰基或-磺酰基、未被取代的或被取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未被取代的或被取代的环烷基氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的环烷基或者未被取代的或被取代的烷基)-氨基羰基；其中未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂环基、未被取代的或被取代的环烷基和未被取代的或被取代的烷基如上文所述；
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或盐。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，其是直链的或支链的，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基，尤其是甲基；羟基；羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C7-C7-烷基，尤其是2-甲氧基-乙氧基或甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基；C6-C14-芳基，尤其是苯基，其中芳基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、尤其是甲基、卤代-C1-C7-烷基、尤其是三氟甲基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、尤其是2-甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基、[氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基]-C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-[C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、氨基和/或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基、卤素、尤其是氟、氯或溴、和饱和杂环基-C1-C7-烷氧基，其中饱和杂环基具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基；和单环-或二环C3-C14-杂环基，其具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是未被取代的或被C1-C7-烷基取代，尤其是相应的杂芳基，更尤其是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异色烯基、苯并噻吩基、硫代色烯基或异硫代色烯基，
R2是C6-C14-芳基(尤其是苯基)，其是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基-苯基、尤其是甲基、羟基、和卤素、尤其是氟或氯，
R3是氢或优选是
C1-C7-烷基，其是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：羟基、氨基和杂环基-C1-C7-烷基氨基，其中杂环基具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O的杂原子，并且是饱和的，尤其是(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基氨基，氰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或C6-C14-芳基-C1-C7-烷氧基羰基；杂环基-羰基(杂环基-C(＝O))，其中杂环基是不饱和的或优选是饱和的，具有3至14个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，并且是未被取代的或被一个或多个、尤其是1至3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或C1-C7-烷氧基羰基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基和具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、氨基和单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)，氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C6-C14-芳基，其中芳基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自下组的基团取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子的饱和杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、羟基、氧代基和C1-C7-烷氧基羰基、C6-C14-芳基-C1-C7-烷基、和饱和杂环基或(饱和杂环基)-C1-C7-烷基，其中在两种情况下饱和杂环基均具有3至14个环原子和1至4个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、优选N的杂原子，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基或(吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、吲哚基或异吲哚基)-C1-C7-烷基，其中所述饱和杂环基是未被取代的或被一个或多个、尤其是至多3个独立地选自以下的基团取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氧代基、C1-C7-烷酰基和C1-C7-烷氧基羰基]-氨基甲酰基，具有3至14个环原子和1至5个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N、S和O的环杂原子的杂芳基，如三唑基或尤其是四唑基，或氰基，
R4是氢、C1-C7-烷基、卤素或具有3至14个环原子和1至5个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2和O、尤其是N的杂原子的杂芳基，如吡啶基，
RA是氢或C1-C7-烷基，优选氢；
X是氢、C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是氢或氟，且
Y是C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是3，3-二甲基丁基；C1-C7-烷基苄基，尤其是甲基-苄基，更尤其是4-甲基苄基；(卤代-C1-C7-烷基)-苄基，尤其是三氟甲基苄基，更尤其是4-三氟甲基苄基；羟基-卤代-苄基，尤其是氯-羟基-苄基，更尤其是4-氯-2-羟基苄基；卤代苄基，尤其是溴苄基，更尤其是4-溴苄基，氯苄基，更尤其是4-氯苄基，氟苄基，更尤其是4-氟苄基，二氯苄基，更尤其是3，4-或2，4-二氯苄基，氯-氟苄基，更尤其是4-氯-3-氟苄基，3-氯-4-氟苄基或4-氯-2-氟苄基；(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(卤代-苯基)-1-(C1-C7-烷基或羟基)-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(氟苯基、氯苯基或溴苯基)-1-(甲基或羟基)-甲基，更尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基)-1-(甲基或羟基)-甲基；(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(卤代-苯基)-1-[(羟基或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-C1-C7-烷基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(氯苯基)-1-(羟基甲基或甲氧基甲基)-甲基，更尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-1-(4-氯苯基)-1-(羟基甲基或甲氧基甲基)-甲基；C1-C7-烷基-卤代-苄基，尤其是甲基-卤代-苄基，更尤其是4-氯-2-甲基-苄基；羟基-卤代-苄基，尤其是羟基-氯-苄基，更尤其是4-氯-2-羟基苄基；C1-C7-烷氧基-卤代-苄基，尤其是甲氧基-氯-苄基，如4-氯-2-甲氧基苄基；(羟基-C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，尤其是(2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-氯-苄基，更尤其是4-氯-2-(2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基或2-甲氧基-乙氧基)-苄基；[氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷氧基]-卤代-苄基，尤其是[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-氯-苄基，更尤其是2-[2-(N，N-二甲基氨基)-乙氧基]-4-氯-苄基；(羟基-C1-C7-烷基-氨基)-卤代-苄基，尤其是[(2-羟基甲基-或3-羟基丙基)-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-[(2-羟基甲基-或3-羟基丙基)-氨基]-4-氯-苄基；(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基)-卤代-苄基，尤其是[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基)-氨基]-4-氯-苄基；[{氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基}-C1-C7-烷基氨基]-卤代-苄基，尤其是[(2-二甲基氨基乙基-氨基]-氯-苄基，更尤其是2-(2-二甲基氨基乙基-氨基)-4-氯-苄基；(吡咯烷基-、哌啶基-、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，尤其是(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷氧基)-卤代-苄基，更尤其是4-氯-2-[2-(吡咯烷子基-、哌啶子基-、哌嗪子基-或4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基；吲哚基-C1-C7-烷基，尤其是吲哚基甲基，更尤其是吲哚-6-基甲基；苯并呋喃基-C1-C7-烷基，尤其是苯并呋喃基甲基，更尤其是苯并呋喃-6-基甲基；或苯并噻吩基-C1-C7-烷基，尤其是苯并噻吩基甲基，更尤其是苯并噻吩-6-基甲基；
R2是苯基；C1-C7-烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是2-甲基苯基；羟基苯基，尤其是3-羟基苯基；或卤代苯基，尤其是苯基或氟-、氯-或氟-氯-苯基，更尤其是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基，
R3是氢或优选是羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；氨基-C1-C7-烷基，尤其是2-氨基乙基；(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，尤其是N-(2-吗啉代乙基)-氨基-甲基，氰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基或乙氧基羰基，氮杂环丁烷-羰基，尤其是氮杂环丁烷-1-基羰基；吡咯烷-羰基，尤其是吡咯烷-1-羰基；非手性的或(R，S)-或优选(R)-或(S)-[氨基或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(二乙基氨基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-[N-3-(二甲基氨基)-丙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；或者(R，S)-、(R，S)-或优选(R)-或(S)-吡咯烷基-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷-羰基；(R，S)-或优选(R)-或(S)-[(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-哌啶基]-吡咯烷羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或优选(R)-或(S)-[羟基-C1-C7-烷基、羟基、氨基或单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(N-甲基-N-乙酰基-氨基)-吡咯烷-1-羰基；(R，S)-或优选(R)-或(S)-(哌嗪基、C1-C7-烷基哌嗪基、(羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代-硫吗啉基)-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(4-甲基哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪子基)-吡咯烷-1-羰基、(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-吗啉代-吡咯烷-1-羰基或者(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-二氧代硫吗啉代-吡咯烷-1-羰基，
哌啶基-羰基，尤其是哌啶-1-羰基(哌啶-1-基-C(＝O)-)；(羟基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)氨基)-哌啶-羰基，尤其是4-羟基甲基-哌啶-1-羰基或4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氧代咪唑烷基-哌啶羰基，尤其是4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；(苯基-氧代咪唑烷基)-哌啶羰基，尤其是4-(3-苯基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羰基；吡咯烷基-或氧代吡咯烷基-哌啶羰基，尤其是4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羰基或4-(2-氧代-吡咯烷-1-基-)-哌啶-1-羰基；哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)-哌嗪基-哌啶-羰基，尤其是4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基；(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代-硫吗啉基)-哌啶-羰基，尤其是4-吗啉代-哌啶-1-羰基；(氧代-苯并咪唑烷基)-哌啶-羰基，尤其是(2-氧代-1，3-苯并咪唑烷-1-基)-哌啶-羰基；哌嗪-羰基，尤其是哌嗪-1-羰基；(C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪-羰基，尤其是4-甲基-、4-(2-羟基乙基)-或4-(3-羟基丙基)-哌嗪-1-羰基；氧代哌嗪-羰基，尤其是2-氧代-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷酰基-哌嗪-羰基，尤其是1-乙酰基-哌嗪-4-羰基；C1-C7-烷基磺酰基-哌嗪-羰基，尤其是4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基，吗啉-羰基(吗啉基-C(＝O)-)，尤其是吗啉-1-羰基；(硫吗啉、S-氧代硫吗啉或S，S-二氧代硫吗啉)-羰基，尤其是S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基，氨基甲酰基(同义词：氨基-羰基、-C(＝O)-NH2)，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-或N-叔-丁基-氨基甲酰基，N-[(羟基-或C1-C7-烷氧基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基、N-(3-羟基丙基)-氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基或N-(3-甲氧基丙基)-氨基甲酰基；N-[(氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-(2-氨基-乙基)-氨基甲酰基、N-(2-(甲基氨基)-乙基-氨基甲酰基、2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基-氨基甲酰基、3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(甲基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲酰基、N-[3-(N，N-二-(甲基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基、2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基-氨基甲酰基、3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基-氨基甲酰基、N-[2-(N，N-二-(乙基)-氨基)-乙基]-N-甲基-氨基甲酰基、N-[3-(N，N-二-(乙基)-氨基)-丙基]-N-甲基-氨基甲酰基；N-苯基-氨基甲酰基；N-(C1-C7-烷氧基-苯基)-氨基甲酰基，尤其是N-(甲氧基苯基)-氨基甲酰基；[(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或1-(C1-C7-烷基)-哌嗪基)-苯基]-氨基甲酰基，尤其是N-[3-(哌嗪-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基)-苯基]-氨基甲酰基；N-(苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-苄基-氨基甲酰基；N-(氧代咪唑烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[2-(2-氧代咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酰基；N-(吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(吡咯烷子基甲基)-氨基甲酰基、N-(2-吡咯烷子基-乙基)-氨基甲酰基或N-(3-吡咯烷子基-丙基)-氨基甲酰基；N-(氧代吡咯烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(2-氧代-吡咯烷子基甲基)-氨基甲酰基、N-[2-(2-氧代吡咯烷子基)-乙基]-氨基甲酰基或N-[3-(2-氧代吡咯烷子基)-丙基]-氨基甲酰基，N-哌啶基-氨基甲酰基，尤其是N-哌啶-4-基-氨基甲酰基；N-[(C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基；N-[(羟基-C1-C7-烷基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-[N-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌啶基]-氨基甲酰基，尤其是N-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基；N-(哌啶基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(哌啶-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(氮杂环庚烷-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(氮杂环庚烷-1-基-甲基)-、N-[2-(哌啶-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(哌嗪-1-基-甲基)-、N-[2-(哌嗪-1-基-)-乙基]-或N-[3-(哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(氧代哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(2-氧代-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(2-氧代-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(羟基-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-乙酰基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-乙酰基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-(1-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；N-[(吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基或S，S-二氧代硫吗啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-吗啉代甲基-、N-(2-吗啉代乙基)-、N-(3-吗啉代丙基)-氨基甲酰基、N-(S，S-二氧代硫吗啉代)-甲基-、N-[2-(S，S-二氧代硫吗啉代)-乙基]-或N-[3-(S，S-二氧代硫吗啉代)-丙基]-氨基甲酰基；N-[二氧代-1H，3H-异吲哚基)-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基-甲基)-、N-[2-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基)-乙基]-或N-[3-(1，7-二氧代-1H，7H-异二氢吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酰基，
三唑基或四唑基，尤其是四唑-5-基，
或氰基，
R4是氢；C1-C7-烷基，尤其是甲基；卤素，尤其是溴或氯；或吡啶基，尤其是吡啶-3-、-4-或-2-基，
RA是氢或C1-C7-烷基，优选氢；
X是氢、C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是氢或氟，且
Y是C1-C7-烷基、卤素或氰基，尤其是甲基、氟、氯、溴或氰基，和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其中
R1是卤代苄基，尤其是溴苄基，更尤其是4-溴苄基，氯苄基，更尤其是4-氯苄基，或氟苄基，更尤其是4-氟苄基，
R2是苯基，
R3是羟基-C1-C7-烷基，尤其是羟基甲基；羧基；非手性的或(R，S)-或优选(R)-或(S)-[氨基或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基和/或{氨基或单-或二-C1-C7-烷基氨基}-C1-C7-烷基)-氨基]-吡咯烷-羰基，尤其是(R，S)-或优选(R)-或(S)-3-[N-2-(二甲基氨基)-乙基-N-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基；氨基或单-或二-(C1-C7-烷基)氨基-哌啶-羰基，尤其是4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基；氨基甲酰基；N-C1-C7-烷基氨基甲酰基，尤其是N-甲基-或N-乙基氨基甲酰基；N-((C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，尤其是N-[(1-甲基-哌嗪-4-基-)-甲基]-、N-[2-(1-甲基-哌嗪-4-基-)-乙基]-或N-[3-(1-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基；或N-[(吗啉基或硫吗啉基)-C1-C7-烷基]-氨基甲酰基，尤其是N-吗啉代甲基-、N-(2-吗啉代乙基)-、N-(3-吗啉代丙基)-氨基甲酰基，
R4是氢或C1-C7-烷基，尤其是甲基；或卤素，尤其是溴或氯，更优选氢，
RA是氢；
X是卤素或氟，且
Y是卤素或氰基，尤其是氯或氰基；
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其选自具有以下名称的化合物：
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-酰胺；
4-[2-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
4-[3-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-丙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；
4-({6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-酰胺；
((S)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯；
((R)-1-{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-羰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯；
3-[3-(4-溴-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[3-(4-溴-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
3-[3-(2-叔丁氧基-4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氯-5-氟-1H-吲哚；
3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸；
3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯；
6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸；
6-氯-3-{3-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；
6-氯-3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲腈；
{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-甲醇；
{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基甲基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；
3-[1-(4-氯-苄基)-5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-5-氟-1H-吲哚；
{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-羟基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
{6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-5-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
6-氯-3-[3-(4-氯-苄基)-2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚；
6-溴-3-[2-氯-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；和
6-氯-3-[2-氯-3-(4-氯-苄基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的式I化合物，其选自下表中给出的和下式所示的化合物：
Figure A2008800176110021C1
Figure A2008800176110021C2
Figure A2008800176110022C1
Figure A2008800176110024C1
Figure A2008800176110025C1
Figure A2008800176110026C1
Figure A2008800176110027C1
Figure A2008800176110028C1
Figure A2008800176110029C1
Figure A2008800176110030C1
Figure A2008800176110031C1
Figure A2008800176110032C1
Figure A2008800176110034C1
Figure A2008800176110035C1
Figure A2008800176110036C1
Figure A2008800176110037C1
Figure A2008800176110038C1
Figure A2008800176110039C1
Figure A2008800176110040C1
Figure A2008800176110041C1
Figure A2008800176110042C1
Figure A2008800176110043C1
Figure A2008800176110044C1
Figure A2008800176110045C1
Figure A2008800176110046C1
Figure A2008800176110048C1
Figure A2008800176110049C1
Figure A2008800176110051C1
Figure A2008800176110052C1
Figure A2008800176110053C1
Figure A2008800176110054C1
Figure A2008800176110055C1
Figure A2008800176110056C1
Figure A2008800176110057C1
Figure A2008800176110058C1
Figure A2008800176110059C1
Figure A2008800176110062C1
Figure A2008800176110063C1
Figure A2008800176110064C1
Figure A2008800176110065C1
Figure A2008800176110067C1
和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体物质。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的障碍或疾病。
11.用作药物的权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
12.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的障碍或疾病。
13.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物和/或其N-氧化物、互变异构体和/或药学上可接受的盐，其用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的障碍或疾病。
14.治疗方法，其包括给需要该治疗的人以治疗性和/或预防性治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的疾病或障碍有效的量施用权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物和/或其互变异构体、N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
15.制备式I化合物的方法，其包括
a)为了制备其中R4是氢且R1、R2、R3、RA、X和Y如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义的式I化合物，使式II的甲酰基吲哚衍生物与式III的氨基化合物在存在式IV的甲苯磺酰基-甲胩的情况下反应，
所述的式II的甲酰基吲哚衍生物是：
其中R3、RA、X和Y如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义，
所述的式III的氨基化合物是：
R1-NH2(III)
其中R1如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义，
所述的式IV的甲苯磺酰基-甲胩是：
Figure A2008800176110069C1
其中R2如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义；
或者
b)将式V的吲哚-硼酸与式VI的卤代-咪唑偶联，
所述的式V的吲哚-硼酸是：
其中R3、RA、X和Y如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义，每个R是芳基、链烯基或尤其是烷基，或者其中两个R形成桥，尤其是R是H、低级烷基或R和R一起形成1，1，2，2-四甲基-1，2-亚乙基，
所述的式VI的卤代-咪唑是：
Figure A2008800176110069C3
其中R1、R2和R4如权利要求1至8中任意一项中的式I化合物中所定义，Hal是卤素，尤其是溴或更尤其是碘，
在原料中的反应官能团能以被保护的形式存在的情况下和在可获得的带有一个或多个保护基团的式I化合物的情况下，除去所述保护基团；
和，如果需要，将可根据上述反应获得的式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成其不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化成其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体与一种或多种不同的可获得的式I化合物的异构体分开。
CN200880017611A 2007-03-29 2008-03-27 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚 Pending CN101679382A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07105269.0 2007-03-29
EP07105269 2007-03-29
PCT/EP2008/053667 WO2008119741A2 (en) 2007-03-29 2008-03-27 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101679382A true CN101679382A (zh) 2010-03-24

Family

ID=38328915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880017611A Pending CN101679382A (zh) 2007-03-29 2008-03-27 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8053457B2 (zh)
EP (1) EP2142535A2 (zh)
JP (1) JP2010522723A (zh)
KR (1) KR20090122403A (zh)
CN (1) CN101679382A (zh)
AR (1) AR065860A1 (zh)
AU (1) AU2008234954B9 (zh)
BR (1) BRPI0810082A2 (zh)
CA (1) CA2682483A1 (zh)
CL (1) CL2008000899A1 (zh)
CR (1) CR11019A (zh)
DO (1) DOP2009000229A (zh)
EA (1) EA200901212A1 (zh)
EC (1) ECSP099660A (zh)
GT (1) GT200900256A (zh)
IL (1) IL200862A0 (zh)
MA (1) MA31260B1 (zh)
MX (1) MX2009010413A (zh)
NI (1) NI200900177A (zh)
PA (1) PA8774001A1 (zh)
PE (1) PE20081897A1 (zh)
SM (1) SMP200900085B (zh)
TN (1) TN2009000388A1 (zh)
TW (1) TW200843746A (zh)
UY (1) UY30987A1 (zh)
WO (1) WO2008119741A2 (zh)
ZA (1) ZA200906210B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153014A (zh) * 2010-06-04 2015-12-16 安姆根有限公司 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物
CN105906610A (zh) * 2016-05-24 2016-08-31 绍兴文理学院 一种3-（4-苯基-1h-咪唑-5-基）-1h-吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN106163557A (zh) * 2014-01-28 2016-11-23 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
CN109641877A (zh) * 2016-07-21 2019-04-16 波兰科学院药理研究所 结合5-ht7血清素受体的经咪唑基取代的吲哚衍生物及其药物组合物
CN110225911A (zh) * 2016-11-28 2019-09-10 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
US11517572B2 (en) 2014-01-28 2022-12-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a SRC inhibitor and a flavonoid
US11980616B2 (en) 2020-12-07 2024-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating liver disease by selectively eliminating senescent cells

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101472584B (zh) * 2006-04-07 2013-04-24 詹森药业有限公司 用作组胺h4受体调节剂的吲哚类和苯并咪唑类
AR070398A1 (es) * 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
MX2011004859A (es) 2008-11-07 2011-08-03 Massachusetts Inst Technology Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos.
DK2380892T3 (da) * 2009-01-16 2014-06-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazothiazolderivat med prolinringstruktur
JP2012102017A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc インドール化合物
US20120028990A1 (en) * 2009-04-16 2012-02-02 Msd K.K 3 aryl or heteroaryl-substituted indole derivative
NZ600430A (en) 2009-11-12 2014-06-27 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
WO2011106650A2 (en) * 2010-02-27 2011-09-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease
WO2012033525A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P53-mdm2 antagonists
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
EA201390682A1 (ru) 2010-11-12 2014-01-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2
US20120202794A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-09 Pharmasset, Inc. Compounds
MY172862A (en) 2011-03-10 2019-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivatives
CN102702066A (zh) * 2011-03-28 2012-10-03 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种用于合成抗癌和减肥药物中间体6-氯-5-氟吲哚的制备新方法
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
JP2014513699A (ja) 2011-05-11 2014-06-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
WO2012176123A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Novartis Ag 3 - imidazolyl- indoles for the treatment of proliferative diseases
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
AU2012352177A1 (en) 2011-12-13 2014-07-10 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9315472B2 (en) 2013-05-01 2016-04-19 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
WO2016004202A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
AU2015292710A1 (en) 2014-07-22 2017-02-16 Bioventures, Llc. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
CN107108494A (zh) 2014-12-26 2017-08-29 陶氏环球技术有限责任公司 有机化合物和包含包括有机化合物的有机层的电子装置
JP6564449B2 (ja) 2015-02-20 2019-08-21 第一三共株式会社 がんの併用治療法
JP6823587B2 (ja) 2015-04-13 2021-02-03 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
CN114917361A (zh) * 2015-06-22 2022-08-19 拜耳医药股份有限公司 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
JOP20160198B1 (ar) * 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP6602470B2 (ja) 2015-10-09 2019-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害薬としてのスピロ［３ｈ−インドール−３，２‘−ピロリジン］−２（１ｈ）−オン化合物及び誘導体
US11192898B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
CA3020281A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
JP6936498B2 (ja) 2016-04-21 2021-09-15 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＢｉｏＶｅｎｔｕｒｅｓ， ＬＬＣ 抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用
CA3040840A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment
PE20191235A1 (es) 2016-12-21 2019-09-11 Bayer Pharma AG Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente
CN114874209A (zh) 2017-03-07 2022-08-09 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
BR112019021032A2 (pt) 2017-04-05 2020-05-05 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada anticâncer
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
US11826357B2 (en) * 2017-05-26 2023-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
AR116566A1 (es) 2018-10-03 2021-05-19 Novartis Ag Administración sostenida de polipéptidos similares a la angiopoyetina 3
EP4267564A1 (en) * 2020-12-22 2023-11-01 Novartis AG Indole derivatives useful in treating conditions associated with cgas
US20220306609A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19948417A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2002114780A (ja) * 2000-10-11 2002-04-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体
EA019566B1 (ru) 2005-02-22 2014-04-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153014A (zh) * 2010-06-04 2015-12-16 安姆根有限公司 用于治疗癌症的作为mdm2抑制剂的哌啶酮衍生物
CN106163557B (zh) * 2014-01-28 2020-07-14 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
US11351167B2 (en) 2014-01-28 2022-06-07 Buck Institute For Research On Aging Treating cognitive decline and other neurodegenerative conditions by selectively removing senescent cells from neurological tissue
US11963957B2 (en) 2014-01-28 2024-04-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular disease by selectively eliminating senescent cells
US11517572B2 (en) 2014-01-28 2022-12-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a SRC inhibitor and a flavonoid
CN106163557A (zh) * 2014-01-28 2016-11-23 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
US10478432B2 (en) 2014-01-28 2019-11-19 Unity Biotechnology, Inc. Compositions of matter for treatment of ophthalmic conditions by selectively removing senescent cells from the eye
US10478433B2 (en) 2014-01-28 2019-11-19 Unity Biotechnology, Inc. Unit dose of an aryl sulfonamide that is effective for treating eye disease and averting potential vision loss
US10517866B2 (en) 2014-01-28 2019-12-31 Unity Biotechnology, Inc. Removing senescent cells from a mixed cell population or tissue using a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor
CN105906610A (zh) * 2016-05-24 2016-08-31 绍兴文理学院 一种3-（4-苯基-1h-咪唑-5-基）-1h-吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN105906610B (zh) * 2016-05-24 2018-10-23 绍兴文理学院 一种3-（4-苯基-1h-咪唑-5-基）-1h-吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN109641877A (zh) * 2016-07-21 2019-04-16 波兰科学院药理研究所 结合5-ht7血清素受体的经咪唑基取代的吲哚衍生物及其药物组合物
CN110225911B (zh) * 2016-11-28 2022-04-05 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
CN110225911A (zh) * 2016-11-28 2019-09-10 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
US11980616B2 (en) 2020-12-07 2024-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating liver disease by selectively eliminating senescent cells

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009010413A (es) 2009-10-20
CR11019A (es) 2009-10-20
PE20081897A1 (es) 2009-02-09
JP2010522723A (ja) 2010-07-08
CA2682483A1 (en) 2008-10-09
SMP200900085B (it) 2010-11-12
TW200843746A (en) 2008-11-16
WO2008119741A2 (en) 2008-10-09
GT200900256A (es) 2010-03-15
AR065860A1 (es) 2009-07-08
AU2008234954A1 (en) 2008-10-09
SMAP200900085A (it) 2010-01-19
BRPI0810082A2 (pt) 2014-10-21
AU2008234954B2 (en) 2011-10-27
ZA200906210B (en) 2010-05-26
IL200862A0 (en) 2010-05-17
PA8774001A1 (es) 2008-11-19
MA31260B1 (fr) 2010-03-01
DOP2009000229A (es) 2009-10-31
EA200901212A1 (ru) 2010-04-30
TN2009000388A1 (en) 2010-12-31
US8053457B2 (en) 2011-11-08
ECSP099660A (es) 2009-10-30
EP2142535A2 (en) 2010-01-13
US20100125064A1 (en) 2010-05-20
KR20090122403A (ko) 2009-11-27
AU2008234954B9 (en) 2012-02-02
CL2008000899A1 (es) 2009-02-20
NI200900177A (es) 2010-09-09
UY30987A1 (es) 2008-10-31
WO2008119741A3 (en) 2008-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101679382A (zh) 用于治疗增殖性疾病的3-咪唑基-吲哚
EP2855483B1 (en) Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP2807164B1 (en) Imidazopyrrolidinone compounds
US8859535B2 (en) Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
JP5576802B2 (ja) Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
CN104080787B (zh) 吡唑并吡咯烷化合物
EP2948453B1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
CN102574785A (zh) 四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途
EP2948451B1 (en) Substituted purinone compounds
CN102770182B (zh) 被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类
CN103459396A (zh) 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20100324

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned