MX2011004859A - Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos. - Google Patents

Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos.

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Kerry Peter Mahon
Kevin Thomas Love
Christopher G Levins
Kathryn Ann Whitehead
Robert S Langer
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Massachusetts Inst Technology
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Abstract

Los lipidoides de aminoalcohol se preparan al hacer reaccionar una amina con un compuesto terminado con epóxido; se proporcionan los métodos de preparación de lipidoides de aminoalcohol a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente; los lipidoides de aminoalcohol pueden prepararse a partir de epóxidos racémicos o estereoquímicamente puros; los lipidoides de aminoalcohol o las formas de sales de los mismos preferiblemente son biodegradables y biocompatibles y pueden utilizarse en una variedad de sistemas de suministro de fármacos; dadas las porciones amino de estos compuestos lipidoides de aminoalcohol, son particularmente adecuados para el suministro de polinucleótidos; se prepararon los complejos, micelas, liposomas o partículas que contienen los lipidoides inventivos y polinucleótidos, los lipidoides inventivos también pueden utilizarse en la preparación de micropartículas para el suministro de fármacos; son particularmente útiles en el suministro de agentes lábiles dada su habilidad para regular el pH de su alrededor.

Description

LIPIDOIDES DE AMINOALCOHOL Y USOS DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama prioridad bajo 35 U.S.C. §1 19(e) a las solicitudes provisionales de E.U.A., USSN 61/1 12,414, presentada el 7 de noviembre de 2008, y USSN 61/166,518, presentada el 3 de abril de 2009, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia.
APOYO DEL GOBIERNO Esta invención fue hecha con apoyo del gobierno de E.U.A. bajo los números de concesión 2-R37-EB000244-29, 5-U54-CA1 19349-03, y 5-R01-EB000244-27, otorgados por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno de E.U.A. tiene ciertos derechos en esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Además de ser prometedoras en laboratorio, el potencial de las terapias genéticas para el tratamiento de enfermedad aún se tiene que hacer realidad. Intentos iniciales para traducir materiales genéticos en curas han conducido a cáncer y, en algunos casos, a muerte de pacientes involucrados en ensayos clínicos. Esos resultados nocivos fueron atribuidos no al material genético, sino a los sistemas de suministro viral utilizados en estos ensayos. Como resultado, ha habido un intenso interés en desarrollar materiales sintéticos que tengan las eficiencias de suministro de los vectores virales pero que no tengan mutagénesis que conduzca a los efectos colaterales observados (v.gr., cáncer).
Los materiales sintéticos, o vectores de suministro no viral, vienen en una variedad de formas que funcionan en formas únicas. Se ha mostrado que los materiales poliméricos tales como polietilenimina o poli(beta-aminoéster)es forman de manera eficiente complejo con ADN para suministrarse a la célula. Los polímeros en estas clases de agentes de suministro típicamente contienen funcionalidades amina que sirven para unirse electrostáticamente a ADN para formar nanopartículas que después son absorbidas por la célula por endositosis. Una vez en la célula, estos grupos amina sirven para regular el pH del endosoma y causar un flujo entrante de iones debido al mecanismo de esponja de protones. El estallamiento resultante de la vesícula endocítica conduce a la liberación de la carga de la partícula, que después es libre de viajar al núcleo donde se expresa el ADN.
Aunque el mecanismo de terapias a base de ARN es diferente, el objetivo del sistema de suministro sigue siendo el mismo. El ARN debe ser formado en complejo y debe ser internalizado por la célula a fin de presentar actividad. En muchos casos, los materiales poliméricos no funcionan de manera tan eficiente para el suministro de ARN: esto probablemente se debe a la diferencia en estructura química del ARN terapéutico que es suministrado, que son generalmente fragmentos cortos, lineales que contienen porciones hidroxilo adicionales en cada anillo de ribosa. Estas diferencias necesitan un enfoque no viral alternativo que es adecuado para formar complejo con cadenas de ARN cortas. Se han logrado resultados prometedores cún materiales que forman liposomas o lipoplexos que atrapan el ARN o forman nanopartículas, que son eficientemente internalizadas por la célula.
Los materiales utilizados para formar un sistema de suministro a base de lípido generalmente consisten de un grupo de cabeza positivamente cargado y una cola hidrofóbica. La porción cargada sirve para unir electrostáticamente el ARN negativamente cargado, mientras que la cola hidrofóbica conduce a autoensamble en partículas lipofílicas. Dichos lípidos catiónicos son prometedores pero aún están lejos de la eficiencia de transfección lograda por los vectores virales.
Se han hecho pocos avances en el campo, en parte debido a la diversidad estructural limitada de esas moléculas similares a lípidos, que es un resultado de los procedimientos sintéticos difíciles requeridos para acceder a estas estructuras. Por lo tanto, a fin de empujar el área de sistemas de suministro de partículas de lípidos no virales hacia adelante, es necesario investigar transformaciones químicas que puedan conducir a diversas moléculas capaces de formar complejo con ARN y lanzar el material a través de la membrana celular. El enfoque más exitoso hasta la fecha ha sido la contribución de Anderson y colaboradores, quienes generaron una genoteca de materiales similares a lípidos usando transformaciones químicas simples directas. Este conjunto de materiales se basó en la reacción bien conocida y eficiente conocida como la adición de Michael de una amina a una acrilamida o acrilato para producir una beta-aminoamida o un beta-aminoéster, respectivamente. Estas estructuras consisten de un núcleo de amina enlazado a cadenas de alquilo hidrofóbicas largas. Empezando con un conjunto de aminas y aceptores de Michael, el equipo generó más de mil compuestos que fueron probados por su capacidad para formar complejo y suministrar ARN en una prueba de alto rendimiento. Esta determinación selectiva condujo a la identificación de un número de compuestos de plomo que fueron más eficientes in vitro que el estándar de la industria actual, Lipofectamine 2000, y actualmente están siendo probados in vivo para uso potencial en aplicaciones terapéuticas (Akinc et al., Nat. Biotech. 2008, (26) 561).
Existe una continua necesidad de un nuevo conjunto de moléculas similares a lípidos que tienen propiedades similares a los materiales lipidoides que contienen amina existentes, pero que son excedidos a través de una reacción química diferente y que tienen la capacidad para suministrar ARN así como otros ácidos nucleicos y otros agentes de diagnostico, terapéuticos y profilácticos a las células.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se origina a partir del descubrimiento de que compuestos lipidoides de aminoalcohol para suministro de fármacos se pueden preparar haciendo reaccionar una amina con un epóxido terminal o un aldehido. i R-NH, ?. R HO' HN I HN, R 1. Formación de Imina O, OPG 2. Reducción - OH R-NH2 ? - W ' \_ 3. Desprotección | ^ | H R1 R R, Los compuestos lipidoides de la invención son particularmente útiles en la administración de polinucleótidos. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención están sujetos a síntesis de combinación y determinación selectiva para generar genotecas de compuestos para usarse como agentes de suministro de fármacos no virales. Los compuestos de la invención se pueden usar para otros propósitos también, por ejemplo, revestimientos, aditivos, excipientes.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos lipidoides de aminoalcohol novedosos de las formulas: Estos compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden preparar haciendo reaccionar una amina con un compuesto terminado en epóxido. En ciertas modalidades, el epóxido es estereoquímicamente puro (v.gr., enantioméricamente puro). En ciertas modalidades la amina es estereoquímicamente pura (v.gr., enantioméricamente pura). En ciertas modalidades, el lipidoide se prepara a partir de la aminación reductiva de una ¡mina que es derivada de la condensación de una amina y un aldehido. En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, cada es independientemente R-2 2 En ciertas modalidades, cada R3 °^ es independientemente f¾ 3 En ciertas modalidades, cada independientemente En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, y cada es independientemente En ciertas modalidades, una amina y un epóxido se hacen reaccionar a temperaturas elevadas en ausencia del solvente para preparar los lipidoides de aminoalcohol de la invención como se muestra en la figura 1.
En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol incluyen una porción lipofílica que resulta de la abertura del epóxido por la amina y una cola alifática hidrofóbica.
Típicamente, las aminas escogidas contienen entre dos y cinco porciones de amina y los compuestos terminados en epóxido incluyen una cola de longitudes de cadena variables y opcionalmente tienen varios grupos funcionales y varios grados de saturación. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se pueden usar en el suministro de agentes terapéuticos (v.gr., polinucleótido, molécula pequeña, proteína, péptidos) a un sujeto. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención son particularmente útiles en el suministro de agentes negativamente cargados dadas las aminas tercianas disponibles para protonación formando así una porción catiónica. Por ejemplo, los compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden usar para suministrar ADN, ARN u otros polinucleótidos a un sujeto o a una célula. Como lo apreciará un experto en la técnica, la reacción anterior puede dar por resultado una mezcla con compuestos lipidoides que tienen una cola, algunos que tienen dos colas, algunos que tiene tres colas y otros más que tienen cuatro o más colas. También, se pueden usar dos compuestos de epóxido diferentes en la mezcla de reacción para preparar un compuesto lipidoide de aminoalcohol con dos colas diferentes.
En otro aspecto, los compuestos lipidoides de aminoalcohol novedosos para el suministro de fármacos se puede preparar haciendo reaccionar una poliamina con un epóxido terminal. en donde Ri representa cadenas de alquilo de longitudes variables, mientras que F¾ a R4 generalmente representan varias combinaciones de cadenas de alquilo, poliaminas y átomos de hidrógeno. Las reacciones se preparan añadiendo equivalentes [N - 1] de epóxido o poliamina (en donde N es el número de aminas 2° más 2 x número de aminas 1 o en el material de partida de poliamina). Esto genera una mezcla enriquecida en compuestos con colas [N - 1]. Típicamente, estos compuestos son una mezcla de varios isómeros constitucionales, son usualmente aislables sobre cromatografía de gel de sílice, la identidad y pureza de los productos puede ser confirmada a través de espectroscopia de 1H/13C RMN y/o por MALDI-MS (con matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico). Como se describe aquí, el epóxido, la amina o tanto el epóxido como la amina pueden ser estereoquímicamente puros.
Esos compuestos lipidoides de la invención también son particularmente útiles en la administración de polinucleótidos. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención están sujetos a síntesis de combinación y determinación selectiva para generar genotecas de compuestos para usarse como agentes de suministro de fármacos no virales. Los compuestos de la invención se pueden usar para otros propósitos tales como revestimientos, aditivos, materiales y excipientes.
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto lipidoide de aminoalcohol novedoso de la formula: Como se describe aquí. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto lipidoide de aminoalcohol novedoso de la formula: como se describe aquí.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos lipidoides de aminoalcohol novedosos basados en hacer reaccionar una poliamina con un epóxido terminal adecuado como se describe aquí. En ciertas modalidades, la poliamina es "amina 111" de la formula: amina 11 1 En ciertas modalidades, la poliamina es "amina 200" de la formula: amina 200 En ciertas modalidades, la poliamina es "amina 205" de la formula: En ciertas modalidades, la poliamina es "amina 96" de la formula: amina 96 Los materiales basados en amina 96 son generados a través de variación sistemática alrededor de la estructura de núcleo de la amina 96 (véase ejemplo 15, parte 2). Los compuestos lipidoides de aminoalcohol basados en amina 111 resultaron de la realización de análisis de MALDI-MS en los productos de la amina 111 y reacción de epóxido (véase ejemplo 14, parte 1).
En un aspecto de la invención, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se combinan con un agente que ha de ser suministrado a una célula o un sujeto para formar micropartículas, nanopartículas, liposomas o micelas. El agente que ha de ser suministrado por las partículas, liposomas o micelas puede estar en forma de un gas, líquido o sólido, y el agente puede ser un polinucleótido, proteína, péptido o molécula pequeña. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención pueden combinarse con otros compuestos lipidoides de aminoalcohol, polímeros (sintéticos o naturales), agentes tensoactivos, colesterol, carbohidratos, proteínas, lípidos, etc., para formar las partículas.
Estas partículas opcionalmente entonces se pueden combinar con el excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica.
La invención también provee métodos para preparar los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención. Uno o más equivalentes de una amina se dejan reaccionar con uno o más equivalentes de un compuesto terminado en epoxi bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto lipidoide de un aminoalcohol de la presente invención. En ciertas modalidades, todos los grupos amino de la amina se hacen reaccionar completamente con el compuesto terminado en epoxi para formar aminas terciarias. En otras modalidades, todos los grupos amino de la amina no se hacen reaccionar completamente con el compuesto terminado en epoxi para formar aminas terciarias por lo que se obtienen aminas primarias o secundarias en el compuesto lipidoide de aminoalcohol. Estas aminas primarias o secundarias se dejan como tales o se pueden hacer reaccionar con otro electrófilo tal como un compuesto terminado en epoxi diferente. Como lo apreciará un experto en la técnica, la reacción de una amina con menos del exceso de compuesto terminado en epoxi dará por resultado una pluralidad de diferentes compuestos lipidoides con varios números de colas. Ciertas aminas pueden ser completamente funcionalizadas con dos colas de compuestos derivados de epóxido mientras que otras moléculas no serán completamente funcionalizadas con colas de compuestos derivado de epóxido. Por ejemplo, una diamina o poliamina puede incluir uno, dos, tres o cuatro colas de compuesto derivado de epóxido de las varias porciones amino de la molécula dando por resultado aminas, primaria, secundaria y terciaria. En ciertas modalidades, todos los grupos amino no son completamente funcionalizados. En ciertas modalidades, se usan dos de los mismos tipos de compuestos terminados en epóxido. En otras modalidades, se usan dos o más compuestos terminados en epóxido diferentes. La síntesis de los compuestos lipidoides de aminoalcohol se realiza con o sin solventes, y la síntesis puede realizarse a temperaturas más altas que varían de 30°C -100°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C - 90°C. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol preparados pueden ser opcionalmente purificados. Por ejemplo, la mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol puede ser purificada para producir un compuesto lipidoide de aminoalcohol con un número particular de colas de compuestos derivadas de epóxido. O bien, la mezcla puede ser purificada para producir un estereoisómero o regioisómero particular. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol también pueden ser alquilados usando un halogenuro de alquilo (v.gr., yoduro de metilo) u otro agente alquilante, y/o pueden ser adiados.
La invención también provee genotecas de compuestos lipidoides de aminoalcohol preparados por los métodos de la invención. Estos compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden preparar y/o determinar selectivamente usando técnicas de alto rendimiento que implican manipuladores de líquido, robots, placas de microtitulación, computadoras, etc. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol son secretados por su capacidad para transfretar polinucleótidos u otros agentes (v.gr., proteínas, péptidos, moléculas pequeñas) en la célula.
Definiciones Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle más adelante. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de conformidad con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interna y grupos funcionales específicos generalmente se defina como se describe en la misma. Además, los principios generales de química orgánica, así como porciones funcionales específicas y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en geometría particular o formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todos esos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiomeros R y S, diaesteromeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como caen dentro del alcance de la invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretenden que todos esos isómeros, así como mezclas de los mismos, sean incluidos en esta invención.
Las mezclas isoméricas que contienen cualquiera de una variedad de relaciones de isómeros se pueden utilizar de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, en donde sólo se combinan dos isómeros, mezclas que contienen relaciones de isómeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90: 10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 , o 100:0 son contempladas todas ellas por la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se contemplan relaciones análogas para mezclas de isómeros más complejas.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de la presente invención, se puede preparar por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral en donde la mezcla diaestereomérica resultante es separada y el grupo auxiliar es digerido para proveer los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, en donde la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido tal como carboxilo, se forman sales diaestereoméricas con el ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y recuperación subsecuente de los enantiómeros puros.
El "exceso enantiomérico" de una sustancia es una medida de qué tan puro es un enatiomero deseado en relación con el enantiómero no deseado. El exceso enantiomérico se define como la diferencia absoluta entre la fracción molar de cada enantiómero que es más frecuentemente expresado como un por ciento de exceso enantiomérico. Para mezclas de diaestereómeros, hay definiciones análogas y usos para "exceso enantiomérico" y por ciento de exceso enantiomérico.
Por ejemplo, una muestra con 70% de isómero R y 30% de S tendrá un exceso enantiomérico de 40%. Esto también se puede pensar de una mezcla de 40% R puro con 60% de una mezcla racémica (que contribuye a 30% de R y 30% de S a la composición global).
Un experto en la técnica apreciará que los métodos sintéticos, como se describen aquí, utilizan una variedad de grupos protectores. Por el término "grupo protector", como se usa aquí, se entiende que una porción funcional particular, v.gr., O, S, o N, es bloqueada temporalmente para que una reacción se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio de reactivo en un compuesto multifuncional. En ciertas modalidades, un grupo protector reacciona selectivamente con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones proyectadas; el grupo protector debe ser selectivamente removible con buen rendimiento por reactivos fácilmente disponibles, preferiblemente no tóxicos que no ataquen los otros grupos funcionales; el grupo protector forma un derivado fácilmente separable (muy preferiblemente sin la generación de Jiuevos centros estereogénicos); y el grupo protector tiene un mínimo de funcionalidad adicional para evitar sitios de reacción adicionales. Como se detalla aquí, se pueden utilizar grupos protectores de oxígeno, azufre, nitrógeno y carbono. Grupos protectores hídroxilo incluyen metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), /-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranil (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióx¡do de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,38,4,5, 6, 7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, /V-óxido de 3-met¡l-2-p¡colilo, difenilmetilo, ?,?'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1 ,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1 ,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-d¡óxido de bencisotiazolilo, trimetilstlilo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), t- butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), alquilmetilcarbonato, 9-fluorenilmetilcarbonato (Fmoc), alquiletilcarbonato, alquil 2,2,2-tricloroetilcarbonato (Troc), 2-(trimetilsilil)etilcarbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonil)etilcarbonato (Psec), 2-(trifenilfosfonio)etilcarbonato (Peoc), alquilisobutilcarbonato, alquilvinilcarbonato, alquilalilcarbonato, alquil p-nitrofenilcarbonato, alquilbencilcarbonato, alquil p-metoxibencilcarbonato, alquil 3,4-dimetoxibencilcarbonato, alquil o-nitrobencilcarbonato, alquil p-nitrobencilcarbonato, alquil S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilcarbonato, metilditiocarbonato, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencensulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1 ,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo ?,?,?',?'-tetrametilfosforodiamidato, alquilo /V-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, alquilo 2,4-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metansulfonato (mesilato), benciisulfonato y tosilato (Ts). Para proteger 1 ,2- ó 1 ,3-dioles, los grupos protectores incluyen metileno acetal, etiliden acetal, 1-f-butiletiliden cetal, 1-feniletiliden cetal, (4-metoxifenil)etiliden acetal, 2,2,2-tricloroetiliden acetal, acetonida, ciclopentiliden cetal, ciclohexiliden cetal, cicloheptiliden cetal, benciliden acetal, p-metoxibenciliden acetal, 2,4-dimetoxibenciliden cetal, 3,4-dimetoxibenciliden acetal, 2-nitrobenciliden acetal, metoximetileno acetal, etoximetileno acetal, dimetoximetileno orto éster, 1-metoxietilideno orto éster, 1-etoxietilidino orto éster, 1 ,2-dimetoxietilideno orto éster, a-metoxibencilideno orto éster, derivado de 1-(/V,A/-dimetilamino)etilideno, derivado de a-(A/,/V-dimetilamino)bencilideno, 2-oxaciclopentilideno orto éster, grupo di-f-butilsilileno (DTBS), derivado de 1 , 3-(1 , 1 ,3,3-tetraisopropíldisiloxanilideno) (TIPDS), derivado de tetra-f-butoxidisiloxano-1 ,3-dülideno (TBDS), carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, etil boronato, y fenil boronato. Grupos amino-protectores incluyen metilcarbamato, etilcarbamato, 9-fluorenilmetilcarbamato (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetilcarbamato, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilcarbamato, 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilcarbamato (DBD-Tmoc), 4-metoxifenacilcarbamato (Phenoc), 2,2,2-tricloroetilcarbamato (Troc), 2-trimetilsililetilcarbamato (Teoc), 2-feniletilcarbamato (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletilcarbamato (Adpoc), 1 ,1-dimetil-2-haloetilcarbamato, 1 ,1-dimetil-2,2-dibromoetilcarbamato (DB-f-BOC), 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilcarbamato (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etilcarbamato (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilcarbamato (t- Bumeoc), 2-(2'- y 4'-piridil)etilcarbamato (Pyoc), 2-{N,N-d¡c¡clohex¡lcarboxam¡do)et¡lcarbamato, í-butil carbamato (BOC), 1-adamantilcarbamato (Adoc), vinilcarbamato (Voc), alilcarbamato (Alloc), 1-isopropilalilcarbamato (Ipaoc), cinamilcarbamato (Coc), 4-nitrocinamilcarbamato (Noc), 8-quinolilcarbamato, N-hidroxipiperidinilcarbamato, alquilditiocarbamato, bencilcarbamato (Cbz), p-metoxibencilcarbamato (Moz), p-nitrobencilcarbamato, p-bromobencilcarbamato, p-clorobenc¡lcarbamato, 2,4-diclorobencilcarbamato, 4-metilsulfinilbencilcarbamato (Msz), 9-antr¡lmet¡lcarbamato, difenilmetilcarbamato, 2-metiltioetilcarbamato, 2-metilsulfoniletilcarbamato, 2-(p-toluensulfonil)etilcarbamato, [2-(1 ,3-ditianil)]metilcarbamato (Dmoc), 4-metiltiofenilcarbamato (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenilcarbamato (Bmpc), 2-fosfonioetilcarbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropilcarbamato (Ppoc), 1 ,1-dimetil-2-cianoetilcarbamato, m-cloro-p-aciloxibencilcarbamato, p-(dihidroxiboril)bencilcarbamato, 5-bencisoxazolilmetilcarbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilcarbamato (Tcroc), m-nitrofenilcarbamato, 3,5-dimetoxibencilcarbamato, o-nitrobencilcarbamato, 3,4-dimetox¡-6-nitrobencilcarbamato, fenil(o-nitrofenil)metilcarbamato, derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado de /V-p-toluensulfonilaminocarbonilo, derivado de /V-fenilaminotiocarbonilo, f-amilcarbamato, S-benciltiocarbamato, p-cianobencilcarbamato, ciclobutilcarbamato, ciclohexilcarbamato, ciclopentilcarbamato, ciclopropilmetilcarbamato, p-deciloxibencilcarbamato, 2,2-dimetoxicarbonilvinilcarbamato, o-(A/,/\/-dimetilcarboxamido)bencil- carbamato, 1 ,1 -d¡metil-3-(/\/,/V-d¡met¡lcarboxamido)propilcarbamato, 1 ,1 -dimetilpropinilcarbamato, di(2-piridil)metilcarbamato, 2-furanilmetilcarbamato, 2-yodoetilcarbamato, isoborinlcarbamato, isobutilcarbamato, isonicotinilcarbamato, p-(p'-metoxifenilazo)bencilcarbamato, 1 -metilciclobutil-carbamato, 1 -metilciclohexilcarbamato, 1 -metil-1 -ciclopropilmetilcarbamato, 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilcarbamato, 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilcarbamato, 1-metil-l -feniletilcarbamato, 1 -metil-1 -(4-piridil)etil-carbamato, fenilcarbamato, p-(fenilazo)bencilcarbamato, 2,4,6-tri-f-butilfenil-carbamato, 4-(trimetilamonio)bencilcarbamato, 2,4,6-trimetilbencilcarbamato, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (?/'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de A/-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, /V-ftalimida, N-ditiasucinimida (Dts), /V-2,3-difenilmaleimida, /S/-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1 ,1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1 ,3-dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, /V-metilamina, /V-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), /V-3-acetoxipropilamina, A/-(1 -isopropil- 4-nitro-2-oxo-3-pirrol¡n-3-¡l)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, /V-di(4-metox¡fen¡l)metilamina, /V-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), /V-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), ?/-9-fenilfluorenilamina (PhF), /V-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), /V-2-picolilamino /V-óxido, ?/-1.1-dimetiltiometilenoamina, /V-bencilidenoamina, /V-p-metoxibencilidenoamina, N-difenilmetilenoamina, A/-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N',N'-dimetilaminometileno)amina, A/,/V-isopropilidenodiamina, N-p-nitrobencilidenoamina, A/-salicilidenoamina, A/-5-clorosalicilidenoamina, ?/-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, /V-ciclohexilidenoamina, /V-(5,5-dimetil-3-???-1 -ciclohexenil)amina, derivado de /V-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, /V-[fenil(pentacarbonilcromo- o tungsteno)carbonil]amina, quelato de /V-cobre, quelato de /V-zinc, /V-nitroamina, /V-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquilo fosforamidatos, dibencil fosforamidato, difenil fosforamidato, bencensulfenamida, o-nitrobencensulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencensulfenamida, pentaclorobencensulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencensulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3-nitropiridinsulfenamida (Npys), p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), ß-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida. Grupos protectores ilustrativos se detallan aquí, sin embargo, se apreciará que no se pretende que la presente invención se limite a estos grupos protectores; más bien, una variedad de grupos protectores equivalentes adicionales pueden ser fácilmente identificados usando los criterios anteriores y utilizados en el método de la presente invención. Además, una variedad de grupos protectores se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Se apreciará que los compuestos, como se describe aquí, pueden ser sustituidos con cualquier número de sustituyentes o porciones funcionales. En general, el término "sustituido" ya sea precedido o no por el término "opcionalmente", y los sustituyentes contenidos en las fórmulas de esta invención, se refieren al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Como se usa aquí, el término "sustituido" es contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclico, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Para los propósitos de esta invención, heteroatomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos aquí que satisfacen las valencias de los heteroátomos. Además, no se pretenda que esta invención sea limitada de cualquier manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Combinaciones de sustituyentes y variables contemplados por esta invención son preferiblemente aquellos que dan por resultado la formación de compuestos estables útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos. El término "estable", como se usa aquí, preferiblemente se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantenga la integridad del compuesto para un período suficiente para ser detectado y preferiblemente para un período suficiente para ser útil para los propósitos detallados aquí.
El término "alifático", como se usa aquí, incluye hidrocarburos alifáticos saturados e insaturados, de cadena recta (es decir, no ramificados), ramificados, acíclicos, cíclicos, o policíclicos, que son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como lo apreciará cualquier experto en la técnica, se pretende que "alifático" aquí incluya, pero no se limite a, porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Por lo tanto, como se usa aquí, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta, ramificados y cíclicos. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos tales como "alquenilo," "alquinilo" y similares. Además, como se usa aquí, los términos "alquilo," "alquenilo," "alquinilo," y similares abarcan grupos tanto sustituidos como no sustituidos. En ciertas modalidades, como se usa aquí, "alquilo inferior" se usa para indicar aquellos grupos alquilo (cíclicos, acíclicos, sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen 1-6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades adicionales, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos ilustrativos por lo tanto incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, porciones metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -Ch -ciclopropilo, vinilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentílo, ter-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, ciciohexilo, -CH2-ciclohexilo y similares, que nuevamente, pueden contener uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares. Grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo, y similares.
El término "alquilo", como se usa aquí, se refiere a radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada derivados de una porción hidrocarburo que contiene entre uno y veinte átomos de carbono por remoción de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, y dodecilo.
El término "alquenilo" denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.
El término "alquinilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo, y similares.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la molécula progenitora a través de un átomo de oxígeno o a través de un átomo de azufre. En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo utilizados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades adicionales, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de alcoxi, incluyen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, neopentoxi, y n-hexoxi. Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR', en donde R' es alifático, como se define aquí. En ciertas modalidades, el grupo alifático contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, el grupo alifático contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alifático utilizado en la invención contiene 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades adicionales, el grupo alifático contiene 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alifático contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, ciclopropilamino, n-butilamino, ter-butilamino, neopentilamino, n-pentilamino, hexilamino, ciclohexilamino, y similares.
El término "ácido carboxílico", como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -CO2H.
El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NRR', en donde R y R' son cada uno un grupo alifático, como se define aquí. R y R' puede ser el mismo o diferente en una porción dialquilamino. En ciertas modalidades, el grupo alifático contiene 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, el grupo alifático contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alifáticos utilizados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades adicionales, el grupo alifático contiene 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alifático contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, di(n-propil)amino, di(iso-propil)amino, di(ciclopropil)amino, di(n-butil)amino, di(ter-butil)amino, di(neopentil)amino, di(n-pentil)amino, di(hexil)amino, di(ciclohexil)amino, y similares. En ciertas modalidades, R y R' se enlazan para formar una estructura cíclica. La estructura cíclica resultante puede ser aromática o no aromática. Ejemplos de grupos diaminoalquilo cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, 1 ,3,4-trianolilo y tetrazolilo.
Algunos ejemplos de sustituyentes de las porciones alifáticas antes descritas (y otras) de compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -CON(Rx)2; -OC(0)Rx; -OC02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo o heteroarilalquilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos anteriormente y aquí pueden ser sustituidos o no sustituidos. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen aquí.
En general, los términos "arilo" y "heteroarilo", como se usan aquí, se refieren a porciones insaturadas monocíclicas o policíclicas, heterocíclicas, policíclicas, y poliheterocíclicas estables que tienen preferiblemente 3-14 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados, es decir, los sustituyentes mencionados para porciones alifáticas, o para otras porciones como se describe aquí, dando por resultado la formación de un compuesto estable. En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, ¡ndanilo, indenilo, y similares. En ciertas modalidades de la presente invención, el término "heteroarilo," como se usa aquí, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo del cual un átomo de anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de S, O y N; y los átomos de anillo restantes son carbono, el radical siendo unido al resto de la molécula por cualquiera de los átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
Se apreciará que los grupos arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos, en donde la sustitución incluye el reemplazo de uno, dos, tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos independientemente con cualquiera una o más de las siguientes porciones incluyendo, pero sin limitarse a: alifático; heteroalif ático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx),; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(RJ2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo o heteroarilalquilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarílo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen aquí.
El término "cicloalquilo," como se usa aquí, se refiere específicamente a grupos que tienen tres a siete, preferiblemente tres a diez átomos de carbono. Los cicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, que, como en el caso de otras porciones alifática, heteroalifática o hetercíclica, opcionalmente pueden ser sustituidas con sustituyentes incluyendo, pero sin limitarse a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarílo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarílo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo o heteroarilalquilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarílo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen aquí.
El término "heteroalifático", como se usa aquí, se refiere a porciones alifático que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, v.gr., en lugar de átomos de carbono. Las porciones heteroalifáticas pueden ser ramificadas, no ramificadas, cíclicas o acíclicas e incluyen heterociclos saturados e insaturados tales como morfolino, pirrolidinilo, etc. En ciertas modalidades, las porciones heteroalifáticas son sustituidas por reemplazo independente de uno o más de los átomos de hidrógeno sobre los mismos con una o más porciones incluyendo, pero sin limitarse a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, arilalquilos o heteroarilalquilos descritos anteriormente y aquí pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables son ¡lustrados por las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen aquí.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se definió antes, que tienen uno, dos o tres átomos de halógeno unidos a los mismos y es ilustrado por grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" o "heterociclo", como se usa aquí, se refiere a un grupo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros o un grupo policíclico, incluyendo, pero sin limitarse a un grupo bi- o tri-cíclico que comprende anillos de seis miembros fusionados que tienen entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados del oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada añilo de 5 miembros tiene 0 a 1 dobles enlaces y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillo de heterocíclico anteriores pueden ser fusionados a un anillo de benceno. Heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. En ciertas modalidades, un grupo "heterocicloalquilo o heterociclo sustituido" es utilizado y como se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo o heterociclo, como se definió antes, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en los mismos con pero no se limitan a alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroarilo oxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; -Br; -1 ; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -C02(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OC02Rx; -0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, en donde cada ocurrencia de Rx independientemente incluye, pero no se limita a, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifático, heteroalifático, arilalquilo o heteroarilalquilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos anteriormente y aquí puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables son ilustrados por las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen aquí.
"Carbociclo": El término "carbociclo," como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático o no aromático en el cual cada átomo del anillo es un átomo de carbono.
"Independientemente seleccionado": El término "independientemente seleccionado" se usa aquí para indicar que los grupos R pueden ser idénticos o diferentes.
"Marcado": Como se usa aquí, el término "marcado" significa que un compuesto tiene por lo menos un elemento, isótopo, o compuesto químico unido para permitir la detección del compuesto. En general, los marcadores típicamente caen en tres clases: a) marcadores isotópicos, que puede ser isótopos radioactivos o pesados, incluyendo, pero sin limitarse a, 2H, 3H, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), 111ln, 123l, l251 , 169Yb y 186Re; b) marcadores inmunológicos, que pueden ser anticuerpos o antígenos, que pueden ser unidos a enzimas (tales como peroxidasa de rábano picante) que producen agentes detectables; y c) colorantes coloreados, luminescentes, fosforescentes o fluorescentes. Se apreciará que los marcadores pueden ser incorporados en el compuesto en cualquier posición que no interfiera con la actividad biológica o característica del compuesto que está siendo detectado. En ciertas modalidades de la invención, el mareaje de fotoafinidad se utiliza para la dilucidación directa de interacciones intermoleculares en sistemas biológicos. Una variedad de fototropos conocidos pueden ser utilizados, la mayoría de los cuales se basan en fotoconversión de compuestos diazo, azidas, o diazirinas a nitrenos o carbenos (Véase, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam), cuyo contenido se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En ciertas modalidades de la invención, los marcadores de fotoafinidad utilizados son o-, m- y p-azidobenzoiles, sustituidos con uno o más porciones halógeno, incluyendo, pero sin limitarse a ácido 4-azido-2, 3,5,6-tetrafluorobenzoico.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan aquí, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heterocíclico," como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros no aromático parcialmente insaturado o completamente saturado, que incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos en tamaño y sistemas de anillo bi- y tri-cíclicos que pueden incluir grupos heterocíclicos de arilo de seis miembros aromáticos fusionados a un anillo no aromático. Estos anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, en el cual los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden ser oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede ser cuatern izado.
El término "heteroarilo", como se usa aquí, se refiere a un radical cíclico aromático que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales un átomo de anillo se selecciona de azufre, oxígeno y nitrógeno; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno; y los átomos de anillo restantes son carbono, el radical siendo unido al resto de la molécula por cualquiera de los átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
Grupos heterocíclico específico y heterocíclico aromático que pueden ser incluidos en los compuestos de la invención incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3 metilpiperidina, 4-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4- (etoxicarbonilmetil)piperazina, 4-(fenilmetil)piperazina, 4-(1-feniletil)piperazina, 4-(1 , 1 -dimetiletoxicarbonil)piperazina, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)et¡l) piperazina, 4-(2-(d¡et¡lam¡no)etil)p¡perazina, 4-(2-clorofen¡l)p¡perazina, 4-(2-c¡anofenil)piperazina, 4-(2-etoxifen¡l)p¡perazina, 4-(2-etilfenil)piperaz¡na, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil)piperaz¡na, 4-(2-metox¡etil)piperaz¡na, 4-(2-metoxifenil)p¡perazina, 4-(2-metilfenil)piperazina, 4-(2-metiltiofenil) piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-feniletil)piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pir¡midinil)piperazina, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,4-difluorofenil)piperazina, 4-(2,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil)piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(3,4-metilenodioxifenil)piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazina, 4-(3,5-diclorofenil)piperazina, 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-(fenilmetoxi)fenil)piperazina, 4-(4-(3,1-dimetiletil)fenilmetil)piperazina, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenilmetil)p¡perazina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 4-(4-metoxifen¡l)p¡perazina, 4-(4-metilfenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina, 4-ciclohexilpiperazina, 4-etilpiperazina, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)metilpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxipirrolidina, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinylpiperazina, 4-(2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1 ,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1 ,4- diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilenedioxipiperidina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina y triazol.
El término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, y "sustituyente," como se usa aquí, se refiere a la capacidad, como lo aprecia un experto en la técnica, para cambiar un grupo funcional por otro grupo funcional siempre que la valencia de todos los átomos se mantenga. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Los sustituyentes también pueden ser además sustituidos (v.gr., un sustituyente de grupo arilo puede tener otro sustituyente del mismo, tal como otro grupo arilo, que es además sustituido con flúor en una o más posiciones).
Los siguientes son términos más generales usados a lo largo de la presente solicitud: "Animal": El término animal, como se usa aquí, se refiere a humanos así como animales no humanos, incluyendo, por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Preferiblemente, el animal no humano en un mamífero (v.gr., un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, un primate o un cerdo). Un animal puede ser un animal transgénico.
"Asociado con": Cuando dos entidades están "asociadas" unas con otras como se describe aquí, están enlazadas por una interacción covalente o no covalente directa o indirecta. Preferiblemente, la asociación es covalente. Las interacciones no covalentes deseables incluyen enlace de hidrógeno, interacciones de van der Waals, interacciones hidrofóbicas, interacciones magnéticas, interacciones electrostáticas, etc. En ciertas modalidades, un compuesto lipidoide de aminoalcohol estás asociado con un polinucleótido a través de interacciones electrostáticas.
"Biocompatible": El término "biocompatible," como se usa aquí describe compuestos que no son tóxicos a células. Los compuestos son "biocompatibles" si su adición a células in vitro da por resultado menos de o igual a 20% de muerte celular, y su administración in vivo no induce inflamación u otros efectos adversos.
"Biodegradable": Como se usa aquí, compuestos "biodegradable" son aquellos que, cuando son introducidos a células, son descompuestos por la maquinaria celular o por hidrólisis en componentes que las células pueden ya sea reutilizar o desechar sin efecto tóxico significativo sobre las células (es decir, menos de aproximadamente 20% de las células mueren cuando los componentes se añaden a las células in vitro). Los componentes preferiblemente no inducen inflamación u otros efectos adversos in vivo. En ciertas modalidades, las reacciones químicas que se basan en la descomposición de los compuestos biodegradable no son catalizadas.
"Cantidad efectiva": En general, la "cantidad efectiva" de un agente activo o composición se refiere a la cantidad necesaria para producir la respuesta biológica deseada. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad efectiva de un agente o dispositivo puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, el agente que ha de ser suministrado, la composición de la matriz encapsulante, el tejido objetivo, etc. Por ejemplo, la cantidad efectiva de micropartículas que contienen un antigeno que ha de ser suministrado para inmunizar a un individuo es la cantidad que da por resultado una respuesta inmunológica suficiente para prevenir infección con un organismo que tiene el antígeno administrado.
"Péptido" o "proteína": De conformidad con la presente invención, un "péptido" o "proteína" comprende una cadena de por lo menos tres aminoácidos enlazados entre sí por enlaces peptídicos. Los términos "proteína" y "péptido" pueden ser usados indistintamente. Péptido puede referirse a un péptido individual o una colección de péptidos. Los péptidos de la invención preferiblemente contienen sólo aminoácidos naturales, auque los aminoácidos no naturales (es decir, compuestos que no ocurren en la naturaleza pero que pueden ser incorporados en una cadena de polipéptido) y/o análogos de aminoácido como se conoce en la técnica alternativamente pueden ser utilizados. También, uno o más de los aminoácidos en un péptido de la invención pueden ser modificados, por ejemplo, mediante la adición de una entidad química tal como un grupo carbohidrato, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo ácido graso, un enlazador para conjugación, funcionalización, u otra modificación, etc. En ciertas modalidades, las modificaciones del péptido conducen a un péptido más estable (v.gr., mayor vida media in vivó). Estas modificaciones pueden incluir ciclización del péptido, la incorporación de D-aminoácidos, etc. Ninguna de las modificaciones sustancialmente debe interferir con la actividad biológica deseada del péptido.
"Polinucleótido" u "oligonucleótido": Polinucleótido u oligonucleótido se refiere a un polímero de nucleótidos. Típicamente, un polinucleótido comprende por lo menos tres nucleótidos. El polímero puede incluir nucleósidos naturales (es decir, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina, desoxitimidina, desoxiguanosina y desoxicitidina), análogos de nucleósido (v.gr., 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, C5-propinilcitidina, C5-propiniluridina, C5-bromouridina, C5-fluorouridina, C5-yodouridina, C5-metilcitidina, 7-desazaadenosina, 7-desazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, 0(6)-metilguanina y 2-tiocitidina), bases químicamente modificadas, bases biológicamente modificadas (v.gr., bases metiladas), bases intercaladas, azúcares modificados (v.gr., 2'-fluororibosa, ribosa, 2'-desoxirribosa, arabinosa y hexosa), o grupos fosfata modificados (v.gr., fosforotioatos y enlaces de 5'-N-fosforamidita).
"Moléculas pequeñas": Como se usa aquí, el término "molécula pequeña" se refiere a compuestos orgánicos, ya sea que ocurran naturalmente o creados artificialmente (v.gr., por síntesis química) que tienen peso molecular relativamente bajo y que no son proteínas, poiipéptidos o ácidos nucleicos. Típicamente, las moléculas pequeñas tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1500 g/mol. En ciertas modalidades, la molécula pequeña es descargada. En ciertas modalidades, la molécula pequeña es negativamente cargada. También, las moléculas pequeñas típicamente tienen múltiples enlaces carbono-carbono. Las moléculas pequeñas que ocurren naturalmente conocidas incluyen, pero no se limitan a, penicilina, eritromicina, taxol, ciclosporina y rapamicina. Las moléculas pequeñas sintéticas conocidas incluyen, pero no se limitan a, ampicilina, meticilina, sulfametoxazol y sulfonamidas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra un esquema de síntesis general para preparar lipidoídes de aminoalcohol al combinar aminas y epóxidos, y hacerlos reaccionar a aproximadamente 90°C.
Las figuras 2A y 2B ilustran placas de cromatografía de capa delgada (TLC) de compuestos seleccionados de la genoteca de lipidoide de aminoalcohol. La figura 2A ilustra aminas completamente sustituidas, mientras que la figura 2B ilustra n-1 aminas sustituidas.
La figura 3 ilustra resultados de disminución de expresión de luciferasa de luciérnaga en relación con células no tratadas de ARN que forma complejo (50 ng) con varios lipidoides de aminoalcohol (en varias relaciones de p/p) y se incuban con células HeLa.
La figura 4 ¡lustra resultados de suministro de gen luciferasa (expresión de luciferasa, "RLU") en células HepG2 para varios compuestos lipidoides de epóxido en 10% de suero y 0.3 pg de ADN por pozo.
La figura 5 ilustra resultados de disminución de expresión de factor VII in vivo y caracterización de ratones C57BL/6 48 horas después de administración (mediante inyección en la vena de la cola a un volumen de 0.01 ml/g) de (a) solución salina regulada en su pH con fosfato; (b) 1.75 mg/kg de siARN atrapado en formulación de lipidoide; y (c) 4 mg/kg de siARN atrapado en formulación de lipidoide.
La figura 6 ilustra resultados de disminución de expresión de luciferasa (medida por expresión relativa de luciferasa, % de control) para una genoteca de compuestos lipidoides de aminoalcohol en donde la relación de compuesto lipidoide de aminoalcohol a siARN es 2.5: 1 (p/p).
La figura 7 ilustra los resultados de disminución de expresión de luciferasa (medida por expresión relativa de luciferasa, % de control) para quince compuestos lipidoides de aminoalcohol que tienen >90% de interferencia génica en donde la relación de compuesto lipidoide de aminoalcohol a siARN es 2.5:1 (p/p).
La figura 8A ilustra resultados de respuesta a la dosis (mg/kg) (medida por disminución de expresión de Factor VII en ratones por lipidoide de aminoalcohol C14-1 10 36 horas después de la inyección) en donde la relación de compuesto lipidoide de aminoalcohol a siARN es 10: 1 (p/p), la relación de compuesto lipidoide de aminoalcohol:colesterol:PEG es 42:48:10, y 44% de atrapamiento de 91 nm de partículas; y la figura 8B promedio de % de cambio de BW.
La figura 9 ilustra resultados de determinación selectiva in vitro como disminución de expresión de luciferasa en células HeLa por 25 lipidoides a base de epóxido a una relación de 5:1 p/p.
La figura 10 ilustra resultados de determinación selectiva in vivo como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de lipidoides de epóxido formulados en ratones.
La figura 1 A ilustra resultados de respuesta a la dosis para C16-96B como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de formulación C16-96-B en ratones.
La figura 1 1 B ilustra pérdida y/o ganancia de peso corporal de ratones correspondiente durante el experimento que proveyó los resultados en la figura 13.
La figura 12A ilustra resultados de respuesta a la dosis para C14-110B como disminución de expresión de factor VII 72 horas después de la inyección de la formulación C 14-110-B en ratones.
La figura 12B ilustra pérdida y/o ganancia de peso corporal de ratones correspondiente durante el experimento que proveyó los resultados en la figura 14a.
La figura 13 ilustra optimización de formulación de C16-96-B como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de formulación C16-96-B en ratones a dosis de 1 mg/kg.
La figura 14 ¡lustra respuesta a la dosis de C16-96-B como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de la formulación C16-96-B en ratones.
La figura 15A ilustra determinación selectiva y descubrimiento de C 12-200 y/o C 12-205 adicional in vivo como disminución de expresión de Factor VII 48 horas después de la inyección de lipidoides formulados en ratones a 0.25 mg/kg de dosis.
La figura 15B ilustra determinación selectiva y descubrimiento de C 12-200 y/o C 12-205 adicional y pérdida y/o ganancia de peso corporal de ratones correspondiente durante el experimento que proveyó los resultados en la figura 17a.
La figura 16A ilustra resultados de respuesta a la dosis para C 12-200 y/o C12-205 y comparación de ND98 como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de C 12-200 y/o C 12-205 formulados en ratones.
La figura 16B ilustra pérdida y/o ganancia de peso corporal de ratones correspondiente durante el experimento que proveyeron los resultados en la figura 16A.
La figura 17 ilustra la optimización de la formulación de C 12-200 y/o C12-205 como disminución de expresión de factor VII 48 horas después de la inyección de C12-200 y/o C12-205 formulados en ratones a 0.01 mg/kg de dosis.
La figura 18A ilustra un espectro de masa MALDI-TOF (intensidad vs. relación m/z) de la mezcla de reacción cruda de amina de grado técnico 11 1 y epóxido C12.
La figura 18B ilustra un espectro de masa MALDI-TOF (intensidad vs. relación m/z) del producto "purificado" de la mezcla de reacción cruda de amina de grado técnico 11 y epóxido C 2 (de la figura 20a).
La figura 19A ilustra un espectro de masa MALDI-TOF (intensidad vs. relación m/z) de la mezcla de reacción cruda de amina de grado técnico 1 1 1 y epóxido C12.
La figura 19B ilustra un espectro de masa MALDI-TOF (intensidad vs. relación m/z) del producto "purificado" de la mezcla de reacción cruda de amina de grado técnico 1 1 1 y epóxido C12 (de la figura 21 a).
La figura 20 ilustra un espectro de 1H RMN (400 MHz) de C12-200 y/o C 12-205 (cloroformo, temperatura ambiente).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos lipidoides de aminoalcohol novedosos y sistemas de suministro de fármaco basados en el uso de dichos compuestos lipidoides de aminoalcohol. El sistema se puede usar en la técnica de suministro de compuestos farmacéuticos/fármacos para suministrar polinucleótidos, proteínas, moléculas pequeñas, péptidos, antígeno, fármacos, etc., a un paciente, tejido, órgano, célula, etc. Estos compuestos novedosos también se pueden usar como materiales para revestir, aditivos, excipientes, materiales, bioingeniería, etc.
Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención proveen varios usos diferentes en la técnica de suministro de fármaco. La porción que contiene amina de los compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden usar para formar complejo con polinucleótidos, mejorando así el suministro de polinucleótido y evitado su degradación. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol también se pueden usar en la formación de picopartículas, nanopartículas, micropartículas, liposomas y micelas que contienen el agente que ha de ser suministrado. Preferiblemente, los compuestos lipidoides de aminoalcohol son biocompatibles y biodegradables, y las partículas formadas también son biodegradables y biocompatibles y se pueden usar para proveer liberación sostenida, controlada del agente que ha de ser suministrado. Estos lipidoides y sus partículas correspondientes también pueden responder a cambios de pH dado que estos lipidoides son protonados a pH más bajo. Los lipidoides también pueden actuar como esponjas de protones en el suministro de un agente a una célula para causar lisis de endosoma. 1. Compuestos lipidoides de aminoalcohol Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención son compuestos lipidoides de aminoalcohol que contienen aminas primarias, secundarias, terciarias y/o cuaternarias, y sales de las mismas. Las aminas pueden ser aminas cíclicas o acíclicas. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención son relativamente no citotóxicos. En otra modalidad, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención son biocompatibles y biodegradables. En ciertas modalidades, los lipidoides de aminoalcohol de la presente invención tienen pKas en el intervalo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.5, muy preferiblemente entre aproximadamente 6.0 y aproximadamente 7.0. En otra modalidad, los compuestos lipidoides de aminoalcohol pueden ser diseñados para que tengan una pKa deseada entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 9.0, o entre aproximadamente 5.0 y aproximadamente 8.0. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención son particularmente atractivos para suministro de fármacos por varias razones: 1) contienen grupos amino para interactuar con ADN, ARN, otros polinucleótidos, y otros agentes negativamente cargados, para regular el pH, para causar endosomolisis, para proteger el agente que ha de ser suministrado, etc.; 2) pueden ser sintetizados de materiales de partida comercialmente disponibles; y/o 3) responden al pH y pueden ser genéticamente manipulados con un pKa deseado.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene compuesto(s) lipidoide(s) de aminoalcohol, son aquellos derivados de epóxidos terminados de 14 carbonos o más acoplados con monómeros de tres o más grupos amina funcionales. En ciertas modalidades, la composición que contienen un compuesto lipidoide de aminoalcohol es aproximadamente 40-60% lipidoide, aproximadamente 40-60% colesterol, y aproximadamente 5-20% PEG. En ciertas modalidades, la composición que contienen un compuesto lipidoide de aminoalcohol es aproximadamente 50-60% lipidoide, aproximadamente 40-50% colesterol, y aproximadamente 5-10% PEG. En ciertas modalidades, la composición que contiene un compuesto lipidoide de aminoalcohol es 52% lipidoide, 48% colesterol, y 10% PEG. En ciertas modalidades, la composición que contiene un lipidoide de aminoalcohol es aproximadamente 50-75% lipidoide, aproximadamente 20-40% colesterol, y aproximadamente 1-10% PEG. En ciertas modalidades, la composición que contiene un compuesto lipidoide de aminoalcohol es aproximadamente 60-70% lipidoide, aproximadamente 25-35% colesterol, y aproximadamente 5-10% PEG.
En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden preparar haciendo reaccionar una amina con un epóxido terminal o un aldehido de conformidad con los siguientes esquemas.
C* non 1. Formación de Imlna \\ /°PG 2 Reducción .OH R-NH2 + .— ( ? HN H R, 3. Desprotecclón R ? ^ En ciertas modalidades, el epóxido es estereoquímicamente puro (v.gr., enantioméricamente puro). En ciertas modalidades, la amina es estereoquímicamente pura (v.gr., enantioméricamente pura). En ciertas modalidades, el lipidoide se prepara a partir de la aminación reductiva de una ¡mina que deriva de la condensación de una amina y un aldehido. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención son de una de las fórmulas: en donde cada ocurrencia de A, R T R2, R3, R4, RB, RC, RD, RA, RF, m, p, x, y y son como se define aquí. Como lo apreciará un experto en la técnica, la amina se puede hace reaccionar con un exceso de epóxido para formar un compuesto lipidode de aminoalcohol totalmente funcionalizado. O, el lipidoide puede tener menos colas derivadas de epóxido que cuando está totalmente funcionalizado. En ciertas modalidades, cada es independientemente cada 2 es independientemente cada R3 es independientemente y cada es independientemente En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la fórmula: en donde: A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N , o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; Ri es hidrógeno, un alifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno; RB, RC, y RD son, independientemente, hidrógeno, un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o -CH2CH(OH)RE; RB y RD juntos pueden formar opcionalmente una estructura cíclica; Rc y RD juntos pueden formar opcionalmente una estructura cíclica, y RE es un alifático de Ci.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o no sustituido, no ramificado y acíclico. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-10 sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 átomo de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula, en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, A es un alquileno C2.2o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es un alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive.
En ciertas modalidades, A se selecciona de las siguientes fórmulas: ciertas modalidades, Ri es hidrógeno. En ciertas modalidades, Ri es una porción de alifática de C-i^o o heteroalifática de C1.20 no sustituida y no ramificada. En algunas modalidades, R1 es un grupo alifático de C10-12 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 es En algunas modalidades, R1 es un grupo heteroalifátíco de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 es En algunas modalidades R1 es un grupo heteroalifátíco de C14 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 es En ciertas modalidades, R1 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri es una porción alquenilo de Ci-2o, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, Ri se selecciona de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, cada or es independiente En ciertas modalidades, Ri es: En ciertas modalidades, Ri se selecciona de las siguientes fórmulas: ciertas modalidades, Ri se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri es fluorado. En ciertas modalidades Ri es una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R es perfluorado. En ciertas modalidades Ri es una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, Ri es un grupo alquilo de C1.20 perfluorado. En ciertas modalidades, R1 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, RB es hidrógeno. En ciertas modalidades, RB es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RB es alquilo de C-i-6. En ciertas modalidades RB es metilo. En ciertas modalidades RB es etilo. En ciertas modalidades RB es propilo. En ciertas modalidades RB es butilo. En ciertas modalidades, RB es un heteroalifático de C1.20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RB es un heteroalquilo de Ci-6. En ciertas modalidades, RB es -CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, Rc es hidrógeno. En ciertas modalidades, Rc es un alifático de C1-20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades Rc es alquilo de Ci-6. En ciertas modalidades Rc es metilo. En ciertas modalidades Rc es etilo. En ciertas modalidades Rc es propilo. En ciertas modalidades Rc es butilo. En ciertas modalidades, Rc es un heteroalifático de C-i^o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades Rc es un heteroalquilo de C-i-6. En ciertas modalidades, Rc es -CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, Rp es hidrógeno. En ciertas modalidades, RD es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es alquilo de C-i-6. En ciertas modalidades RD es metilo. En ciertas modalidades RD es etilo. En ciertas modalidades RD es propilo. En ciertas modalidades RD es butilo. En ciertas modalidades, RD es un heteroalifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es un heteroalquilo de d-6. En ciertas modalidades, RD es -CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos ellos el mismo.
En ciertas modalidades RB, Rc y RD son todos ellos hidrógeno o todos alquilo de CrC6. En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos ellos hidrógeno. En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos alquilo de C1-C6. En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos hidroxialquilo. En ciertas modalidades, RB, RC y RD son todos aminoalquilo. En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos ellos hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades, por lo menos dos de RB, RC y RD son los mismos. En ciertas modalidades, RB, Rc y RD son todos diferentes.
En ciertas modalidades, RE es hidrógeno. En ciertas modalidades, RE es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es alquilo de C1-6. En ciertas modalidades RE es metilo. En ciertas modalidades RE es etilo. En ciertas modalidades RE es propilo. En ciertas modalidades RE es butilo. En ciertas modalidades, RE es un heteroalifático de C1.20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es un heteroalquilo de C-i-6.
Compuestos ilustrativos particulares incluyen: En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la siguiente fórmula: A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci. 20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno y por lo menos una ocurrencia de R2 es hidrógeno; Re y RD son independientemente hidrógeno, un alifático de Ci_2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci. 20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o CH2CH(OH)RE; Re y RD juntos pueden formar opcionalmente una estructura cíclica, y RE es un alifático de C-i-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 no sustituido, no ramificado y acíclico. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-10 sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 átomo de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula, en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, A es un alquileno C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es alquileno de C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es un alquileno de C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive.
En ciertas modalidades, A se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R2 son hidrógeno. En ciertas modalidades, Ri y R2 son independientemente una porción de alifática de Ci. 20 o heteroalifática de C1-20 no sustituida y no ramificada. En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente un grupo alifático de Cio-12 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R2 son En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente, un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R2 son En algunas modalidades R1 y R2 son independientemente un grupo heteroalifático de Ci4 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, Ri y R2 son En ciertas modalidades, R1 y R2 se seleccionan de las siguientes fórmulas: V En ciertas modalidades, R-\ y R2 son una porción alquenilo de C-i. 20, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, R1 y R2 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, Ri y R2 son: En ciertas modalidades, Ri y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R2 son fluorados. En ciertas modalidades Ri y R2 son una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R1 y R2 son perfluorados. En ciertas modalidades R1 y R2 son una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R1 y R2 son un grupo alquilo de C1.20 perfluorado. En ciertas modalidades, R1 y R2 se seleccionan de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R-? y R2 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: F F F F F F F F En ciertas modalidades, Ri y R2 son ambos el mismo. En ciertas modalidades cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6. En ciertas modalidades, R1 y R2 son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 y R2 son ambos alquilo de C-i-C6. En ciertas modalidades, R1 y R2 son ambos hidroxialquilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 son ambos aminoalquilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 son diferentes.
En ciertas modalidades, Re es hidrógeno. En ciertas modalidades, Re es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades Re es alquilo de C-i-6. En ciertas modalidades Re es metilo. En ciertas modalidades Re es etilo. En ciertas modalidades Re es propilo. En ciertas modalidades Re es butilo. En ciertas modalidades, RE es un heteroalifático de C-i-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades Re es un heteroalquilo de 01-6. En ciertas modalidades Re es CH2CH(OH)RE; En ciertas modalidades, RD es hidrógeno. En ciertas modalidades, RD es un alifático de C1.20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es alquilo de d-6. En ciertas modalidades RD es metilo. En ciertas modalidades RD es etilo. En ciertas modalidades RD es propilo. En ciertas modalidades RD es butilo. En ciertas modalidades, RD es un heteroalifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es un heteroalquilo de d-6. En ciertas modalidades RD es CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, Rc y RD son ambos el mismo. En ciertas modalidades cada uno de Rc y Ro es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. En ciertas modalidades, Rc y RD son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, Rc y RD son ambos alquilo de CrC6. En ciertas modalidades, Rc y RD son ambos hidroxialquilo. En ciertas modalidades, Rc y RD son ambos aminoalquilo. En ciertas modalidades, Rc y RD son diferentes.
En ciertas modalidades, RE es hidrógeno. En ciertas modalidades, RE es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es alquilo de d-e. En ciertas modalidades RE es metilo. En ciertas modalidades RE es etilo. En ciertas modalidades RE es propilo. En ciertas modalidades RE es butilo. En ciertas modalidades, RE es un heteroalifático de Ci_2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es un heteroalquilo de C^.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la fórmula: en donde: A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; Ri y R3 son independientemente hidrógeno, un alifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C-i. 20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno y por lo menos una ocurrencia de R3 es hidrógeno; RB y RD son independientemente hidrógeno, un alifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C-i. 20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o CH2CH(OH)RE; RB y RD juntos pueden formar opclonalmente una estructura cíclica, y RE es un alifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, cada es independientemente y cada es independientemente R3 3 ho^ o "°^ .
En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o no sustituido, no ramificado y acíclico. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es un alquileno de 02-10 sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 átomo de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno 02-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula, en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, A es un alquileno 02-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es un alquileno de C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula H H En ciertas modalidades, A es de la fórmula en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive.
En ciertas modalidades, A se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R3 son hidrógeno. En ciertas modalidades, Ri y R3 son independientemente una porción de alifática de C1. 20 o heteroalifática de Ci-2o no sustituida y no ramificada. En algunas modalidades, R1 y R3 son independientemente un grupo alifático de C10-12 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R3 son En algunas modalidades, R1 y R3 son independientemente, un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R3 son En algunas modalidades R1 y R3 son independientemente un grupo heteroalifático de C-w no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R3 son En ciertas modalidades, R1 y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R3 son una porción alquenilo de C-i. 20, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, R-i y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, Ri y R2 Son: En ciertas modalidades, Ri y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R3 son fluorados. En ciertas modalidades Ri y R3 son una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R1 y R3 son perfluorados. En ciertas modalidades R1 y R3 son una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R1 y R3 son un grupo alquilo de C-i^o perfluorado. En ciertas modalidades, R1 y R2 se seleccionan de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri y R3 son ambos el mismo. En ciertas modalidades cada uno de R1 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6. En ciertas modalidades, R1 y R3 son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 y R3 son ambos alquilo de CrC6. En ciertas modalidades, R-i y R3 son ambos hidroxialquilo. En ciertas modalidades, R1 y R3 son ambos aminoalquilo. En ciertas modalidades, R1 y R3 son diferentes.
En ciertas modalidades, RB es hidrógeno. En ciertas modalidades, RB es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RB es alquilo de Ci^. En ciertas modalidades RB es metilo. En ciertas modalidades Re es etilo. En ciertas modalidades RB es propilo. En ciertas modalidades RB es butilo. En ciertas modalidades, RB es un heteroalifático de C-i-20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RB es heteroalquilo de Ci_6. En ciertas modalidades RB es CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, RD es hidrógeno. En ciertas modalidades, RD es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es alquilo de Ci.6. En ciertas modalidades RD es metilo. En ciertas modalidades RD es etilo. En ciertas modalidades RD es propilo. En ciertas modalidades RD es butilo. En ciertas modalidades, RD es un heteroalifático de C1-20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es un heteroalquilo de Ci-6. En ciertas modalidades RD es CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, RB y RD son ambos el mismo. En ciertas modalidades cada uno de RB y RD es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. En ciertas modalidades, RB y RD son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, RB y RD son ambos alquilo de Ci-C6. En ciertas modalidades, RB y RD son ambos hidroxialquilo. En ciertas modalidades, RB y RD son ambos aminoalquilo. En ciertas modalidades, RB y D son diferentes.
En ciertas modalidades, RE es hidrógeno. En ciertas modalidades, RE es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es alquilo de C1.6. En ciertas modalidades RE es metilo. En ciertas modalidades RE es etilo. En ciertas modalidades RE es propilo. En ciertas modalidades RE es butilo. En ciertas modalidades, RE es un heteroalifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es un heteroalquilo de C1-6.
Compuestos ilustrativos particulares incluyen: En ciertas modalidades, cada uno de (CH2)nCH3 A^y, es independientemente (CH2)itCH3 (CH2)nCH3 En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol a presente invención es de la fórmula: en donde: A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; Ri, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R2 es hidrógeno y por lo menos una ocurrencia de R3 es hidrógeno; RD es hidrógeno, un alifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o CH2CH(OH) E¡ y RE es un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, cada es independientemente cada es independientemente y cada es independientemente En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 no sustituido, no ramificado y acíclico. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-io sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 átomo de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula, en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, A es un alquileno 02-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es un alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive.
En ciertas modalidades, A se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R-i , R2 y R3 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R1, R2 y R3 son independientemente una porción de alifática de C-i-20 o heteroalifática de C-i-2o no sustituida y no ramificada. En algunas modalidades, R-i , R2 y R3 son independientemente, un grupo alifático de C12 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R-? , R2 y R3 son En algunas modalidades, R-i , R2 y R3 son independientemente un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R-i , R2 y R3 son En algunas modalidades R-i y R2 son independientemente un grupo heteroalifático de C14 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 y R2 son En ciertas modalidades, R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R-i , R2 y R3 son, una porción alquenilo de Ci-2o, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, Ri , R2 y Ra son: En ciertas modalidades, R-i, R2 y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri, R2 y 3 son fluorados. En ciertas modalidades R1 f R2 y R3 son una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R1, R2 y Ra son perfluorados. En ciertas modalidades R1 , R2 y R3 son una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R-i, R2 y R3 son un grupo alquilo de Ci.2o perfluorado. En ciertas modalidades, R-i, R2 y R3 se seleccionan de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R-? , R2 y R3 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: F F F F F F F F En ciertas modalidades, Ri , R2 y R3 son todos el mismo. En ciertas modalidades por lo menos dos de R1 , R2 y R3 son los mismos. En ciertas modalidades, R-i , R2 y R3 son todos diferentes.
En ciertas modalidades, RD es hidrógeno. En ciertas modalidades, RD es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es alquilo de d-6. En ciertas modalidades D es metilo. En ciertas modalidades RD es etilo. En ciertas modalidades RD es propilo. En ciertas modalidades RD es butilo. En ciertas modalidades, RD es un heteroalifático de C1-20 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RD es heteroalquilo de Ci-6. En ciertas modalidades RD es CH2CH(OH)RE.
En ciertas modalidades, RE es hidrógeno. En ciertas modalidades, RE es un alifático de Ci-2o no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es alquilo de C-i-6. En ciertas modalidades RE es metilo. En ciertas modalidades RE es etilo. En ciertas modalidades RE es propilo. En ciertas modalidades RE es butilo. En ciertas modalidades, RE es un heteroalifático de no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades RE es un heteroalquilo de Ci^.
Compuestos ilustrativos particulares incluyen: En ciertas modalidades, cada, s independientemente (CH2) CH3 (CHJJHCHJ En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la fórmula: en donde: A es un alquileno de 02-20 sustituido o no sustituido, ramificado 0 no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; y R-i, R2, R3 y son independientemente hidrógeno, un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno, por lo menos una ocurrencia de R2 es hidrógeno, por lo menos una ocurrencia de R3 es hidrógeno y por lo menos una ocurrencia de R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades HO 1-^V es independientemente cada es independientemente F¾ R2 cada R3 es independientemente y cada es independientemente En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o no sustituido, no ramificado y acíclico. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-2o sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-10 sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido, por 1 átomo de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es un alquileno de C2-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de oxígeno. En ciertas modalidades A es un alquileno C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de oxígeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula, en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, A es un alquileno 02-20 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es alquileno de C2-io no sustituido, no ramificado y acíclico opcionalmente interrumpido por 1 o más átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades A es un alquileno de C2-10 no sustituido, no ramificado y acíclico, opcionalmente interrumpido por 2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A es de la fórmula En ciertas modalidades, A es de la fórmula en donde n es un entero entre 1 y 10, inclusive.
En ciertas modalidades, A se selecciona de las siguientes fórmulas: / En ciertas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 son independientemente, una porción alifática de Ci-2o o heteroalifática de Ci-2o no sustituida y no ramificada. En algunas modalidades, R1 , R2, R3 y R4 son independientemente, un grupo alifático de C12 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 , R2, R3 y R4 son En algunas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 son independientemente, un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R1 , R2, R3 y R4 son En algunas modalidades R1 , R2, R3 y 4 son independientemente un grupo heteroalifático de Ci4 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R-i , R2, R3 y R son En ciertas modalidades, R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 son una porción alquenilo de Ci-2o, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, Ri , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 son: En ciertas modalidades, R-i , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R1 ( R2, R3 y R4 son fluorados. En ciertas modalidades RL R2, R3 y R4 son una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R-i, R2, R3 y R4 Son perfluorados. En ciertas modalidades R1 , R2, R3 y R4 son una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R^ R2, R3 y R4 son un grupo alquilo de Ci-2o perfluorado. En ciertas modalidades, R1 , R2> R3 y se seleccionan de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri , R2, R3 y R se seleccionan independientemente de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, Ri, R2, R3 y R4 son todos ellos el mismo. En ciertas modalidades por lo menos dos de R-i, R2, R3 y 4 son los mismos. En ciertas modalidades, por lo menos tres de R1 , R2, R3 y R4 son los mismos. En ciertas modalidades, R1, R2, R3 y R4 son todos diferentes.
Compuestos ilustrativos particulares incluyen: En ciertas modalidades, cada, (??2)????3 Ho-^y es independientemente (CH2)nCH3 (CH2) CH3 En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 120 con el compuesto terminado en epóxido C14. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol C14-120 es uno de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada, (CH2)iiCH3 es independientemente (CH2),iCH3 (CH2)nCH3 En ciertas modalidades, la composición lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 120 con el compuesto terminado en epóxido C16. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es de, una de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada, (CH2)i3CH3 es independientemente En ciertas modalidades, la composición lipidoide de aminoalcohol es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 98 con el compuesto terminado en epóxido C14. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol C14-98 es de un de las fórmulas siguientes: C En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, la composición lipidoide de aminoalcohol es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 113 con el compuesto terminado en epóxido C14. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol C14-113 es de una de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada (CH2)iiCH3 es independientemente En ciertas modalidades, la composición lipidoide de aminoalcohol es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 96 con el compuesto terminado en epóxido C18. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es de una de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada es independientemente (CH2),6CH3 (CH2)15CH3 H0^ o HO^ En ciertas modalidades, la composición lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar 96 con el compuesto terminado en epóxido C14. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol C14-96 es de uno de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades la composición lipidoide de aminoalcohol es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos de lipidoides aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar una amina 110 con el compuesto trmnado en epóxido C14. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol C14-110 es de una de las fórmulas siguientes: En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades la composición lipidoide de aminoalcohol es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la fórmula: en donde: p es un entero entre 1 y 3, inclusive; m es un entero entre 1 y 3, inclusive; RA es hidrógeno; alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de C-i^o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; RF es hidrógeno; alifático de C-i^o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de R5 es independientemente hidrógeno; alifático de C1-20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de Ci.2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde, por lo menos uno de RA, RF, RY y Rz es cada ocurrencia de x es un entero entre 1 y 10, inclusive; cada ocurrencia de y es un entero entre 1 y 10, inclusive, cada ocurrencia de RY es hidrógeno, alifático de C1-20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de C-i-20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de Rz es hidrógeno; alifático de C1.20 sustituido o sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, RA es hidrógeno. En ciertas modalidades, RA es hidrógeno. En ciertas modalidades, RA es alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RA es alifático de Ci-6. En ciertas modalidades, RA es alquilo C1-C6. En ciertas modalidades, RA es heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RA es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RA es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RA es En ciertas modalidades, cada -VyR5 OH es independientemente En ciertas modalidades, RA es En ciertas modalidades, RA es En ciertas modalidades, RA es En ciertas modalidades, RF es hidrógeno. En ciertas modalidades, ningúnRF es hidrógeno. En ciertas modalidades, RF es alifático de sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RF es alifático de C-i-6. En ciertas modalidades, RF es alquilo C-i-C6. En ciertas modalidades, RF es heteroalifático de C-i^o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RF es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RF es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RF es En ciertas modalidades, cada 5 >G? 5 OH En ciertas modalidades, cada En ciertas modalidades, RF es ciertas modalidades, RF En ciertas modalidades, RF es En ciertas modalidades, RF es En ciertas modalidades, RF es En ciertas modalidades, RF es En ciertas modalidades, RF En ciertas modalidades, ningún RA es hidrógeno y ningún RF hidrógeno. En ciertas modalidades RA es En ciertas modalidades RA es y RF es En ciertas modalidades, cada .^5 OH es OH En ciertas modalidades, cada En ciertas modalidades RA es y RF es En ciertas modalidades, cada OH es OH En ciertas modalidades, cada OH OH En ciertas modalidades RA es y RF es En ciertas modalidades RA es En ciertas modalidades, cada C10H21 0^21 En ciertas modalidades, cada En ciertas modalidades, m es 1 . En ciertas modalidades, m es 2. En ciertas modalidades, m es 3.
En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3.
En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 es alifático de C-i-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es alifático de Ce-16. En ciertas modalidades, R5 es alquilo C8-C16. En ciertas modalidades, R5 es un grupo alifático de C10-12 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: V En ciertas modalidades, R5 es una porción alquenilo de Ci-2o, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R5 heteroalifático de C-i^o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En algunas modalidades, R5 es un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R5 es un grupo heteroalifático de C no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, R5 es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R5 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, R5 es fluorado. En ciertas modalidades R5 es una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R5 es perfluorado. En ciertas modalidades R5 es una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R5 es un grupo alquilo de Ci_2o perfluorado. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6. En ciertas modalidades, cada R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 y R3 cada R5 es alquilo C1-C6. En ciertas modalidades, cada R5 es hidroxialquilo. En ciertas modalidades, cada R5 es aminoalquilo. En ciertas modalidades, dos variables R5 son las mismas. En ciertas modalidades, tres variables R5 son las mismas. En ciertas modalidades, cada variable R5 es diferente una de la otra.
En ciertas modalidades, x es 1. En ciertas modalidades, x es 2.
En ciertas modalidades, x es 3. En ciertas modalidades, x es 4. En ciertas modalidades, x es de 5. En ciertas modalidades, x es 6. En ciertas modalidades, x es 7. En ciertas modalidades, x es 8. En ciertas modalidades, x es 9. En ciertas modalidades, x es 10.
En ciertas modalidades, y es 1. En ciertas modalidades, y es 2.
En ciertas modalidades, y es 3. En ciertas modalidades, y es 4. En ciertas modalidades, y es 5. En ciertas modalidades, y es 6. En ciertas modalidades, y es 7. En ciertas modalidades, y es 8. En ciertas modalidades, y es 9. En ciertas modalidades, y es 10.
En ciertas modalidades, x es 1 e y es 2. En ciertas modalidades, x es 1 e y es 3. En ciertas modalidades, x es 1 e y es 4. En ciertas modalidades, x es 1 e y es 5. En ciertas modalidades, x es 2 e y es 2. En ciertas modalidades, x es 2 e y es 3.
En ciertas modalidades, RY es hidrógeno. En ciertas modalidades, RY es alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RY es alquilo Ci-C6. En ciertas modalidades, RY es heteroalifático de C1-20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RY es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RY es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RY es En ciertas modalidades, cada OH es independientemente En ciertas modalidades, RY es H ciertas modalidades, Rz es hidrógeno. En ciertas modalidades, Rz es alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, Rz es alquilo Cr C6. En ciertas modalidades, Rz es heteroalifático de C-i^o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, Rz es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, Rz es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, Rz es En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, Rz es Compuestos ilustrativos particulares incluyen: y En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención comprenden una mezcla de fórmulas: En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la presente invención es de la fórmula: en donde: cada ocurrencia de RA es independientemente hidrógeno; alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de C1.20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde por lo menos un RA es cada ocurrencia de R5 es independientemente hidrógeno; alifático de C1-20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de x es un entero entre 1 y 10, inclusive; cada ocurrencia de y es un entero entre 1 y 10, inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ciertas modalidades, RA es hidrógeno. En ciertas modalidades, RA no es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es hidrógeno. En ciertas modalidades, RA es heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, RA es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, RA es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, dos RA juntos pueden formar una estructura cíclica. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, cada OH es OH En ciertas modalidades, cada OH es independientemente OH en ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, RA es alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es un grupo alquenilo. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es un grupo alquinilo. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es un grupo heteroalifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es un grupo heteroalifático. En ciertas modalidades, por lo menos un RA es o H En ciertas modalidades, por lo menos un RA es S H En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, por lo menos un RA es En ciertas modalidades, dos variables RA son las mismas. En ciertas modalidades, tres variables RA son las mismas. En ciertas modalidades, cada variable RA es diferente una de la otra. ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 es alifático de Ci-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es alifático de Ce-16- En ciertas modalidades, R5 es alquilo Ce-Ci6. En ciertas modalidades, R5 es un grupo alifático de C10-12 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: V En ciertas modalidades, R5 es una porción alquenilo de Ci-2o, opcionalmente sustituida. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R5 es heteroalifático de d-2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. En algunas modalidades, R5 es un grupo heteroalifático de C13 no sustituido y no ramificado. En algunas modalidades, R5 es un grupo heteroalifático de C14 no sustituido y no ramificado. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: Un experto en la técnica apreciará que los sustituyentes anteriores pueden tener sitios múltiples de insaturación, y pueden estar en cualquier posición dentro del sustituyente.
En ciertas modalidades, R5 es arilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R5 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, R5 es En ciertas modalidades, R5 es fluorado. En ciertas modalidades R5 es una porción alifática fluorada. En ciertas modalidades R5 es perfluorado. En ciertas modalidades R5 es una porción alifática perfluorada. En ciertas modalidades, R5 es un grupo alquilo de Ci-2o perfluorado. En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, R5 se selecciona de las siguientes fórmulas: En ciertas modalidades, cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6. En ciertas modalidades, cada R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 y R3 cada R5 es alquilo C1-C6. En ciertas modalidades, cada R5 es hidroxialquilo. En ciertas modalidades, cada R5 es aminoalquilo. En ciertas modalidades, dos variables R5 son las mismas. En ciertas modalidades, tres variables R5 son las mismas. En ciertas modalidades, cada variable R5 es diferente una de la otra.
En ciertas modalidades, x es 1. En ciertas modalidades, x es 2. En ciertas modalidades, x es 3. En ciertas modalidades, x es 4. En ciertas modalidades, x es de 5. En ciertas modalidades, x es 6. En ciertas modalidades, x es 7. En ciertas modalidades, x es 8. En ciertas modalidades, x es 9. En ciertas modalidades, x es 10.
En ciertas modalidades, y es 1. En ciertas modalidades, y es 2. En ciertas modalidades, y es 3. En ciertas modalidades, y es 4. En ciertas modalidades, y es 5. En ciertas modalidades, y es 6. En ciertas modalidades, y es 7. En ciertas modalidades, y es 8. En ciertas modalidades, y es 9. En ciertas modalidades, y es 10.
En ciertas modalidades, un compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene compuesto(s) lipidoide de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar una amina de una de las fórmulas: H3C, ?2? ,??, 114 ? ? ?2 -<^ - ?2 ?2?- ? NH, ? con un compuesto que contiene epóxido de una de las fórmulas 16 En ciertas modalidades, los compuestos terminados en epóxido n de la fórmula: En ciertas modalidades, el compuesto que contiene epóxido la fórmula: En ciertas modalidades, el epóxido contiene uno o más centros quirales, tales como aquellos mostrados a continuación para amina C8b: En ciertas modalidades, un equivalente de una amina se hace reaccionar con un equivalente de un compuesto terminado en epóxido. En ciertas modalidades, un equivalente de una amina se hace reaccionar con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más equivalentes de un compuesto terminado en epóxido. En ciertas modalidades, la cantidad de compuesto terminado en epóxido está limitando a prevenir la funcionalización de todos los grupos amino. El lipidoide de aminoalcohol resultante o composición lipidoide de aminoalcohol en estos casos contienen grupos amino secundarios y/o grupos amino primarios. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol que tienen las aminas secundarias son particularmente útiles en ciertos casos. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol que contienen amina que no han sido totalmente funcionalizadas se hacen reaccionar adicionalmente con otro electrófilo (v.gr., epóxido terminal, halogenuro de alquilo, etc.). Dicha funcionalización adicional de las aminas de del compuesto lipidoide de aminoalcohol da por resultado en compuestos lipidoides de aminoalcohol con diferentes colas derivadas del compuesto de epóxido. Una, dos, tres, cuatro, cinco, o más colas pueden ser diferentes de otras colas de los compuestos lipidoides de aminoalcohol.
En ciertas modalidades, un experto en la técnica apreciará que la amina y el epóxido se harán reaccionar en el carbono no sustituido del epóxido dando por resultado en un compuesto lipidoide de aminoalcohol como se muestra en los siguientes esquemas.
En ciertas modalidades, el epóxido es estereoquímicamente puro (v.gr., enantioméricamente puro). En ciertas modalidades, la amina es estereoquímicamente pura (v.gr., enantioméricamente pura). En ciertas modalidades, el lipidoide se prepara a partir de aminación reductiva de una ¡mina que se deriva de la condensación de una amina y un aldehido. Los compuestos de la invención puede tener un exceso enantiomérico o un exceso diaestereomérico hasta de e incluyendo el 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 61 %, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5% o 100%. otras modalidades, un experto en la técnica apreciará que I amina y el epóxido harán reaccionar al carbono sustituido del epóxido, dando pór resultando en un compuesto lipidoide de aminoalcohol como se muestra en el siguiente esquema.
Aunque la reacción anterior puede ser menos preferida, probable que se ocurra por lo menos hasta cierto grado y puede ser más favorecida bajo ciertas condiciones de reacción. Un compuesto lipidoide de aminoalcohol puede tener aminas que se hagan reaccionar de una o ambas maneras.
En ciertas modalidades, la amina y el compuesto terminado en epóxido se hacen reaccionar juntos en forma neta. En otras modalidades, la reacción se hace en un solvente (v.gr., THF, CH2CI2, MeOH, EtOH, CHCb, hexanos, tolueno, benceno, CCI4, glima, éter dietílico, etc.). En ciertas modalidades, la mezcla de reacción es calentada. En ciertas modalidades, la mezcla de reacción es calentada a una temperatura que varía de 30°C-100°C. En otra modalidad, la mezcla de reacción es calentada a aproximadamente 90°C. La reacción también puede ser catalizada. Por ejemplo, la reacción puede ser catalizada por la adición de un ácido, base o metal (v.gr., ácido de Lewis). La reacción se puede dejar que proceda durante horas, días o semanas. En ciertas modalidades, la reacción se deja proceder durante 1-7 días. En ciertas modalidades, las reacciones se realizaron de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días. La composición resultante se puede usar con o sin purificación. En ciertas modalidades, los lipidoides son subsecuentemente sometidos a un paso de alquilación (v.gr., reacción con yoduro de metilo) para formar sales de amina cuaternaria. Opcionalmente, varias formas de sal de los lipidoides pueden ser preparadas. En ciertas modalidades, las sales son sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 200 con un compuesto terminado en epóxido. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de amina 200 (es decir, C12-200) y sus varios posibles isómeros son de las siguientes fórmulas: 5 colas 4 colas CH2CH(OH)C10H21 C10H21(HO)HCH2C N CH2CH(OH)C10H21 C10H21(HO)HCH2C'N H 3 colas CH2CH(OH)C10H21 H2CH(OH)C10H21 N C10H21(HO)HCH2C.N - " 1 H 2 colas C10H21(HO)HCH2C En ciertas modalidades, cada es independientemente En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar la amina 205 HN- — N NH . „„c \ / amina 205 con un compuesto terminado en epóxido C12. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de amina 205 (es decir, C12-205) y sus varios posibles isómeros son de las siguientes fórmulas: 5 colas 4 colas C10H21(HO)HCH2C ^ . NXH2CH(OH)C10H2, C10H21(HO)HCH2C ^ ^^.N^V^ ^J H CH2CH(OH)C10H21 3 colas C10H21(HO)HCH2C C10H2i(HO)HCH2C.
CH2CH(OH)C10H21 .
.CH2CH(OH)C10H21 C10H21(HO)HCH2C.
CH2CH(OH)C10H21 ,CH2CH(OH)C10H21 C,0H2,(HO)HCH2C H H C10H21(HO)HCH2C 2 colas C10H21(HO)HCH2C CH2CH(OH)C10H21 1 cola En ciertas modalidades, cada C10H21 es independientemente En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es de la fórmula En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es de la fórmula En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es una mezcla de En ciertas modalidades, cada Ci0H21 es independientemente En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar amina 96 H amina 96 con un compuesto terminado en epóxido C16. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de amina 96 (es decir, C16-96) y sus varios posibles isómeros son de las siguientes fórmulas: 3 colas Me CH2CH(OH)C14H29 Ci4H29(HO)HCH2C'N ^ ^N"CH2CH(OH)C14H29 2 colas CH2CH(OH)C14H29 N"CH2CH(OH)C14H2B Me CH2CH(OH)C14H29 C14H2g(HO)HCH2C' 1 cola Me CH2CH(OH)C14H29 HÑ. ^ ,NH En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar amina 210 — N— v H2N— ' v— ' — NH2 amina 210 con un compuesto terminado en epóxido C12. De una manera similar a la ilustrada anteriormente, un experto en la técnica podrá determinar fácilmente las estructuras isoméricas de varios posibles compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de 210 (es decir, C12-210) que son posibles a partir de esta reacción.
En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar amina 220 amina 220 con el compuesto terminado en epóxido C12. De una manera similar a la ilustrada anteriormente, un experto en la técnica podrá determinar fácilmente las estructuras isoméricas de varios compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de 220 (es decir, C 2-220) que son posible a partir de esta reacción.
En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contiene uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol o composición que contiene una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara haciendo reaccionar amina 111 amina 1 1 1 con el compuesto terminado en epóxido C12. De una manera similar a la ilustrada anteriormente, un experto en la técnica podrá determinar fácilmente las estructuras isoméricas de varios compuestos lipidoides de aminoalcohol derivados de 111 (es decir, C 12-111) que son posibles a partir de esta reacción.
En ciertas modalidades, la composición de lipidoide de aminoalcohol, es una composición que contienen uno o más de los compuestos lipidoides de aminoalcohol anteriores. 2. Síntesis de compuestos lipidoides de aminoalcohol Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica. Preferiblemente los compuestos lipidoides de aminoalcohol se preparan a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, tales como compuestos con epóxido terminal, compuestos con epóxido interior, y aminas. En otra modalidad, los compuestos lipidoides de aminoalcohol se preparan a partir de materiales de partida preparados de manera fácil y/o de bajo costo. Como lo apreciará un experto en la técnica, los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se pueden preparar por síntesis total empezando a partir de materiales de partida comercialmente disponibles. Un compuesto lipidoide de aminoalcohol particular puede ser el producto final deseado de la síntesis, o una mezcla de compuestos lipidoides de aminoalcohol puede ser el producto final deseado.
En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol de la invención se prepara haciendo reaccionar una amina con un compuesto terminado en epóxido. Un esquema de reacción ilustrativo se muestra en la figura 1.
Cualquier amina que contienen entre una, dos y cinco funcionalidades amina es útil en la preparación de compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención. Las aminas primarias útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a, metilamina, etilamina, isopropilamina, anilina, anilinas sustituidas, etanolamina, decilamina, undecilamina, dodecilamina, tetradecilamina, hexadecilamina, y octadecilamina. La amina puede ser una bis(primary amina) que incluye, pero sin limitarse a, etilenediamina, 1 ,3-diaminopropano, 1 ,4-diaminobutano, 1 ,5-diaminopentano, 1 ,6-diaminohexano, 2,2'(etilenedioxi)bis(etilamina). La amina puede ser una bis(amina secundaria). Las aminas secundarias útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a dipropilamina y metilpentilamina. La amina puede incluir tanto aminas primarias como secundarias incluyendo, pero sin limitarse a, (2-aminoetil)etanolamina, dietilenetriamina y trietilentetramina. Preferiblemente, la amina está comercialmente disponible. En ciertas modalidades, la amina es estereoquímicamente pura (v.gr., enantioméricamente pura).
En ciertas modalidades, la amina usada en la síntesis del compuesto lipidoide de aminoalcohol es de la fórmula: H3C. 62 -CH3 114 H2 NH, 111 H2N' N NH, Los compuestos terminados en epóxido que son útiles en la presente invención incluyen cualesquiera compuestos terminados en epóxido que son racémicos o estereoisómeros de los mismos, todos de longitudes de cadena variables y tienen grupos funcionales únicos que tienen grados variables de saturación. En ciertas modalidades, el epóxido es estereoquímicamente puro (v.gr., enantioméricamente puro). En ciertas modalidades, el epóxido contiene uno o más centros quirales. En ciertas modalidades, los compuestos terminados en epóxido son de la fórmula: C12 C6 En ciertas modalidades, el compuesto terminado en epóxidos de la fórmula: En ciertas modalidades, el compuesto terminado en epóxidos son de la fórmula: En ciertas modalidades, el epóxido contiene uno o más centros quirales, tales como aquellos mostrados más adelante: En ciertas modalidades, el epóxido enantiomérico es resuelto a partir de la mezcla racémica de epóxidos usando resolución cinética hidrolítica (HKR) catalizada con el catalizador (R,R)-HKR de la fórmula: En modalidades adicionales, el epóxido enantiomérico es resuelto a partir de la mezcla racémica de epóxidos usando resolución cinética hidrolítica (HKR) catalizada con el catalizador (S.S)-HKR de la fórmula: En ciertas modalidades, los lipidoides de aminoalcohol de la invención se preparan a partir de un procedimiento que comprende los pasos de: (a) convertir el alcohol primario de epóxido de la fórmula: en el derivado de alcohol primario protegido correspondiente de la fórmula: (b) hacer reaccionar el derivado de alcohol primario protegido de la fórmula: /^OPG, O ; con un nucleófilo a base de carbono para producir el alcohol secundario de la fórmula: (c) convertir el alcohol secundario de la fórmula: RI^OPG, OH en el derivado de alcohol secundario protegido correspondiente de la fórmula: (d) desproteger el derivado de alcohol secundario protegido de la fórmula R ? ^ ^???, OPG2 en el alcohol primario correspondiente de la fórmula: (e) oxidar el alcohol primario de la fórmula en el aldehido correspondiente de la fórmula OPG2 (f) condensar el aldehido de la fórmula: con una amina de la fórmula: para producir una ¡mina de la fórmula: (g) reducir una ¡mina de la fórmula: para producir la amina correspondiente de la fórmula: en donde Ri es hidrógeno, un alifático de C-i^o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno; RB, Re y RD son, independientemente, hidrógeno, un alifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o -CH2CH(OH)RE; RB y RD juntos opcionalmente pueden formar una estructura cíclica; Rc y RD juntos opcionalmente pueden formar una estructura cíclica; RE es un alifático de C-i^o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado; y PG1 y PG2 son grupos O-protectores como se describe aquí.
En ciertas modalidades, el alcohol primario de epóxido del paso (a) es o y la amina del paso (f) es En ciertas modalidades, el alcohol primario de epóxido del paso (a) es o y la amina del paso (f) es Los epóxidos quirales útiles en la invención se pueden obtener de una variedad de fuentes que son familiares para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. En algunas modalidades, los epóxidos quirales útiles en la invención se pueden obtener comercialmente. En algunas modalidades, los epóxidos quirales útiles en la invención pueden ser sintetizados de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a la epoxidación Sharpless de alcoholes alílicos primarios y secundarios en 2,3-epoxialcoholes (Katsuki, et al, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974; Hill, et al, Org. Syn., Col. Vol. 7, p.461 (1990); Vol. 63, p.66 (1985) y Katsuki, et al, Org. React. 1996, 48, 1-300; incorporados aquí por referencia.) En algunas modalidades, los epóxidos quirales útiles en la invención se obtienen de la resolución de epóxidos racémicos. En algunas modalidades, los epóxidos quirales útiles en la invención se obtienen por la separación de enantiómeros o diastereoisómeros en columnas quirales.
En ciertas modalidades, la reacción se realiza en forma neta sin el uso de un solvente. En otras modalidades, un solvente se usa para la reacción. Ambos o uno de la amina de partida o compuesto terminado en epóxido se disuelven en un solvente orgánico (v.gr., THF, CH2CI2, MeOH, EtOH, CHCI3, hexanos, tolueno, benceno, CCI4, glima, éter dietílico, etc.). Las soluciones resultantes se combinan, y la mezcla de reacción es calentada para dar el compuesto lipidoide de aminoalcohol deseado. En ciertas modalidades, la mezcla de reacción es calentada a una temperatura que varía de 25°C a 100°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C. La reacción también puede ser catalizada. Por ejemplo, la reacción puede ser catalizada mediante la adición de un ácido, base o metal. Los reactivos pueden dejarse reaccionar durante horas, días o semanas. Preferiblemente, la reacción se deja proceder desde durante la noche (v.gr., 8-12 horas) hasta 7 días.
Los compuestos lipidoides de aminoalcohol sintetizados pueden ser purificados por cualquier técnica conocida en el campo incluyendo, pero sin limitarse a, precipitación, cristalización, cromatografía, destilación, etc. En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es purificado a través de precipitaciones repetidas en solvente orgánico (v.gr., éter dietílico, hexano, etc.). En ciertas modalidades, el compuesto lipidoide de aminoalcohol es aislado como una sal. El compuesto lipidoide de aminoalcohol se hace reaccionar con un ácido (v.gr., un ácido orgánico o ácido inorgánico) para formar la sal correspondiente. En ciertas modalidades, la amina terciaria es alquilada para formar una sal de amonio cuaternarrio del compuesto lipidoide de aminoalcohol. Las aminas terciarias pueden ser alquiladas con cualquier agente alquilante, por ejemplo, halogenuros de alquilo tales como yoduro de metilo se pueden usar para formar los grupos amino cuaternarios. El anión asociado con la amina cuaternaria puede ser cualquier anión orgánico o inorgánico. Preferiblemente, el anión es un anión farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, la mezcla de reacción da por resultado una mezcla de isómeros con números y posiciones variables de colas de compuesto derivado de epóxido. Dichas mezclas de productos o compuestos pueden ser usadas como tales, o un solo isómero, o compuesto, puede ser purificado de la mezcla de reacción. Cuando una amina no es exhaustivamente alquilada, las aminas primarias, secundarias o terciarias resultantes pueden hacerse reaccionar adicionalmente con otro compuesto lipidoide de aminoalcohol, compuesto terminado en epóxido, u otro electrófilo. El compuesto lipidoide de aminoalcohol resultante entonces puede ser opcionalmente purificado.
En ciertas modalidades, un compuesto lipidoide de aminoalcohol deseado se prepara mediante síntesis total tradicional. En ciertas modalidades, una amina comercialmente disponible es el material de partida. Uno o más grupos amino de la amina son opcionalmente protegidos. Los grupos amino desprotegidos se hacen reaccionar con un compuesto terminado en epóxido. El producto es opcionalmente purificado. Los grupos protectores son removidos, y los grupos amino libres opcionalmente se hacen reaccionar con otro compuesto lipidoide de aminoalcohol, compuesto terminado en epóxido, u otro electrófilo. Dicha secuencia se puede repetir dependiendo de la complejidad deseada del producto inventivo que es preparado. El producto final entonces puede ser opcionalmente purificado.
En una modalidad, una genoteca de diferentes compuestos lipidoides de aminoalcohol se prepara en paralelo. Una amina diferente y/o compuesto terminado en epóxido se añade a cada vial en un conjunto de viales o a cada pozo de una placa de pozos múltiples usados para preparar la genoteca. La disposición de mezclas de reacción se incuba a una temperatura y duración suficiente para permitir que ocurra la formación de compuestos lipidoides de aminoalcohol. En una modalidad, los viales son incubados en aproximadamente 90°C durante la noche. En ciertas modalidades, los viales se incuban de 1 a 7 días a aproximadamente 90°C. En ciertas modalidades, los viales se incuban de 3 a 4 días a aproximadamente 90°C. En ciertas modalidades, los viales son incubados de 1 a 2 días a aproximadamente 90°C. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol entonces se pueden aislar y purificar usando técnicas conocidas en el campo. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol entonces se pueden determinar selectivamente usando técnicas de alto rendimiento para identificar compuestos lipidoides de aminoalcohol con una característica deseada (v.gr., solubilidad en agua, solubilidad a diferente pH, capacidad para unirse a polinucleótidos, capacidad para unirse a heparina, capacidad para unirse a moléculas pequeñas, capacidad para unirse a proteína, capacidad para formar micropartículas, capacidad para incrementar eficiencia de transfección, etc.). En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden determinar selectivamente para propiedades o características útiles en terapia génica (v.gr., capacidad para unirse a polinucleótidos, incremento en eficiencia de transfección). 3. Complejos de polinucleótido La capacidad de compuestos catiónicos para interactuar con polinucleótidos negativamente cargados a través de interacciones electrostáticas es bien conocida. Los lípidos catiónicos tales como Lipofectamina se han preparado y estudiado por su capacidad para formar complejo con y transfectar polinucleótidos. La interacción del lípido con el polinucleótido es a través de por lo menos prevenir parcialmente la degradación del polinucleótido. Al neutralizar la carga en el esqueleto del polinucleótido, el complejo neutro o ligeramente positivamente cargado también es capaz de pasar más fácilmente a través de las membranas hidrofóbicas (v.gr., citoplásmica, lisosomal, endosomal, nuclear) de la célula. En ciertas modalidades, el complejo es ligeramente positivamente cargado. En ciertas modalidades, el complejo tiene un ?-potencial positivo, muy preferiblemente el ?-potencial es entre 0 y +30.
Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención posen aminas terciarias. Aunque estas aminas son impedidas, están disponibles para ¡nteractuar con un polinucleótido (v.gr., ADN, ARN, análogos sintéticos de ADN y/o ARN, híbridos de ADN/ARN, etc.). Polinucleótidos o derivados de los mismos se ponen en contacto con los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención bajo condiciones adecuadas para formar complejos de polinucleótido/lipidoide. El lipidoide es preferiblemente por lo menos parcialmente protonado para formar un complejo con el polinucleótido negativamente cargado. En ciertas modalidades, los complejos de polinucleótido/lipidoide forman partículas que son útiles en el suministro de polinucleótidos a células. En ciertas modalidades, el lipidoide múltiple de moléculas de aminoalcohol puede estar asociado con una molécula de polinucleótido. El complejo puede incluir 1-100 moléculas de lipidoide de aminoalcohol, 1-1000 moléculas de lipidoide de aminoalcohol, 10-1000 moléculas de lipidoide de aminoalcohol, o 100-10,000 moléculas de lipidoide de aminoalcohol. o En ciertas modalidades, el complejo puede formar una partícula. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-1200 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 50-150 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 nm, muy preferiblemente el diámetro de las partículas varía de 10-1200 nm, y muy preferiblemente de 50-150 nm. Las partículas pueden estar asociadas con un agente de dirección como se describe más adelante. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 pm, muy preferiblemente el diámetro de las partículas varía de 10-1200 pm, y muy preferiblemente de 50-150 pm. Las partículas pueden estar asociadas con un agente de dirección como se describe más adelante. 4. Polinucleótido El polinucleótido que ha de formar complejo, encapsulado por los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención, o incluido en una composición con los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención puede ser cualquier ácido nucleico incluyendo, pero sin limitarse a, ARN y ADN. En ciertas modalidades, el polinucleótido es ADN. En ciertas modalidades, el polinucleótido es ARN.
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARN que realiza interferencia de ARN (RNA/). El fenómeno de RNA/' se describe con mayor detalle, por ejemplo, en las siguientes referencias, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia: Elbashir et al., 2001 , Genes Dev, 15:188; Fire et al., 1998, Nature, 391 :806; Tabara et al., 1999, Cell, 99: 123; Hammond et al., Nature, 2000, 404:293; Zamore et al., 2000, Cell, 101 :25; Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469; y Morris y Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553.
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un dsARN (ARN de doble cadena).
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un siARN (ARN de interferencia corta).
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un shARN (ARN de horquilla corta).
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un miARN (micro ARN). Los micro ARNs (miARNs) son ARNs no codificantes genómicamente codificados de aproximadamente 21-23 nucleótidos de longitud que ayudan a regular la expresión de genes, particularmente durante el desarrollo (véase, v.gr., Bartel, 2004, Cell, 116:281 ; Novina y Sharp, 2004, Nature, 430:161 ; y publicación de patente de E.U.A. 2005/0059005; también revisado en Wang y Li, 2007, Front. Biosci, 12:3975; y Zhao, 2007, Trends Biochem. Sci, 32:189; cada uno de los cuales son incorporados aquí por referencia).
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARN de antisentido.
En algunas modalidades, un dsARN, siARN, shARN, miARN y/o ARN de antisentido se puede diseñar y/o predecir usando uno o más de un gran número de algoritmos disponibles. Para dar sólo algunos ejemplos, los siguientes recursos se pueden utilizar para diseñar y/o predecir dsARN, siARN, shARN, y/o miARN: algoritmos encontrados en Alnyium Online, Dharmacon Online, OligoEngine Online, Molécula Online, Ambion Online, BioPredsi Online, RNAi Web Online, Chang Bioscience Online, Invitrogen Online, LentiWeb Online GenScript Online, Protocol Online; Reynolds et al., 2004, Nat. Biotechnol, 22:326; Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448; Li et al., 2007, RNA, 13:1765; Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21 : 144; y Jia et al, 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271 ; cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia).
Los polinucleótidos pueden ser de cualquier tamaño o secuencia, y pueden ser de cadena sencilla o de doble cadena. En ciertas modalidades, el polinucleótido es mayor que 100 pares de bases de longitud. En ciertas modalidades, el polinucleótido es mayor que 1000 pares de bases de longitud y puede ser mayor que 10,000 pares de bases de longitud. El polinucleótido es opcionalmente purificado y sustancialmente puro. Preferiblemente, el polinucleótido es mayor que 50% puro, muy preferiblemente mayor que 75% puro, y muy preferiblemente mayor que 95% puro. El polinucleótido puede ser provisto por cualquier medio conocido en la técnica. En ciertas modalidades, el polinucleótido ha sido manipulado genéticamente usando técnicas recombinantes (para una descripción más detallada de estas técnicas, favor de ver Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a. Ed., ed. de Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia). El polinucleótido también se puede obtener de fuentes naturales y purificar de componentes contaminantes encontrados normalmente en la naturaleza. El polinucleótido también puede ser químicamente sintetizado en un laboratorio. En ciertas modalidades, el polinucleótido es sintetizado usando química de fase sólida estándar.
El polinucleótido puede ser modificado por medios químicos o biológicos. En ciertas modalidades, estas modificaciones conducen a estabilidad incrementada del polinucleótido. Las modificaciones incluyen metilación, fosforilación, bloqueo de extremos, etc.
Derivados de polinucleótidos también se pueden usar en la presente invención. Estos derivados incluyen modificaciones en las bases, azúcares y/o enlaces de fosfato del polinucleótido. Las bases modificadas incluyen, pero no se limitan a, aquellas encontradas en los siguientes análogos de nucleósido: 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, 5-metilcitidina, C5-bromouridina, C5-fluorouridina, C5-yodouridina, C5-propinil-urid¡na, C5-propinil-citidina, C5-metilcitidina, 7-deazaadenosina, 7-deazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, 0(6)-metilguanina, y 2-tiocitidina. Los azúcares modificados incluyen, pero no se limitan a, 2'-fluororribosa, ribosa, 2'-desoxirribosa, 3 -azido-2',3'-didesoxirribosa, 2',3'-didesoxirribosa, arabinosa (el 2'-epímero de ribosa), azúcares acíclicos, y hexosas. Los nucleósidos pueden encadenarse mediante enlaces distintos de fosfodiéster encontrados en ADN y ARN que ocurren naturalmente. Los enlaces modificados incluyen, pero no se limitan a, enlaces de fosforotioato y 5'-N-fosforamidita. Combinaciones de varias modificaciones se pueden usar en un solo polinucleótido. Estos polinucleótidos modificados se pueden proveer por cualquier medio conocido en la técnica; sin embargo, como lo apreciarán expertos en la técnica, los polinucleótidos modificados preferiblemente se preparan usando química sintética in vitro.
Los polinucleótidos que han de ser suministrados pueden estar en cualquier forma. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un plásmido circular, un plásmido linealizado, un cósmido, un genoma viral, un genoma viral modificado, un cromosoma artificial, etc.
El polinucleótido puede ser de cualquier secuencia. En ciertas modalidades, el polinucleótido codifica una proteína o péptido. Las proteínas codificadas pueden ser enzimas, proteínas estructurales, receptores, receptores solubles, canales de iones, proteínas farmacéuticamente activas, citocinas, interleucinas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, antígenos, factores de coagulación, albúmina, factores de crecimiento, hormonas, insulina, etc. El polinucleótido también puede comprender regiones reguladoras para controlar la expresión de un gen. Estas regiones reguladoras pueden incluir, pero no se limitan a, promotres, elementos incrementadores, elementos represores, caja TATA, sitios de unión ribosomal, sitios de detención para transcripción, etc. En ciertas modalidades, el polinucleótido no está diseñado para codificar una proteína. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser usado para fijar un error en el genoma de la célula que está siendo transfectada.
El polinucleótido también se puede proveer como un agente de antisentido o interferencia de ARN (ARNi) (Fire et al. Nature 391 :806-81 1 , 1998; incorporado aquí por referencia). La terapia de antisentido incluye, v.gr., la administración o provisión in situ de oligonucleótidos de cadena sencilla o de doble cadena o sus derivados que específicamente hibridan, v.gr., unión, bajo condiciones celulares, con ARNm celular y/o ADN genómico, o mutantes de los mismos, para inhibir la expresión de la proteína codificada, v.gr., al inhibir la transcripción y/o traducción (Crooke "Molecular mechanisms of action of antisense drugs" Biochim. Biophys. Acta 1489(l):31-44, 1999; Crooke "Evaluating the mechanism of action de antiproliferative antisense drugs" Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10(2): 123-126, discusión 127, 2000; Methods in Enzymology volúmenes 313-314, 1999; cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia). La unión puede ser por complementariedad de pares de bases convencional o, por ejemplo, en el caso de unión a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en la ranura mayor de la doble hélice (es decir, formación de triple hélice) (Chan et al. J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997; incorporada aquí por referencia).
En ciertas modalidades, el polinucleótido que ha de ser suministrado comprende una secuencia que codifica un péptido antigénico o proteína antigénica. Las nanopartículas que contienen estos polinucleótidos pueden ser suministradas a un individuo para inducir una respuesta ¡nmunológica suficiente para disminuir la probabilidad de una subsecuente infección y/o aminoramiento de los síntomas asociados con esa infección. El polinucleótido de estas vacunas se puede combinar con interleucinas, interferón, citocinas y adyuvantes tales como toxina del cólera, alumbre, adyuvante de Freund, etc. Un gran número de compuestos adyuvantes son conocidos; un compendio útil de muchos de esos compuestos es preparado por los National Institutes of Health (Institutos Nacionales de Salud) y se pueden encontrar en Internet (www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/pdf/ compendium.pdf, incorporada aquí por referencia; véase también Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11 , 1998; Unkeless et al. Annu. Rev. Immunol. 6:251 -281 , 1998; y Phillips et al. Vaccine 10: 151-158, 1992; cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia).
La proteína antigénica o péptidos antigénicos codificados por el polinucleótido pueden ser derivados de organismos bacterianos tales como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pirogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes. Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium períringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdoríeri, Camphylobacter jejuni, y similares; de viruses tales como viruela, influenza A y B, virus de sincicios respiratorios, parainfluenza, sarampión, VIH, varicela-zoster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus de papiloma, virus de la polio, paperas, rabia, rubéola, coxsackievirus, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre del Valle de Rift, virus de hepatitis A, B, C, D y E, y similares; y de hongos, protozoarios y organismos parásitos tales como Cryptococcus neofonnans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni y similares. 5. Partículas Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la presente invención también se pueden usar para formar dispositivos de suministro de fármaco. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se pueden usar para encapsular agentes incluyendo polinucleótidos, moléculas pequeñas, proteínas, péptidos, metales, compuestos organometálicos, etc. Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención tienen varias propiedades que los hacen particularmente adecuados en la preparación de dispositivos de suministro de fármacos. Estos incluyen: 1 ) la capacidad del lípido para formar complejo y "proteger" agentes lábiles; 2) la capacidad para regular el pH en el endosoma; 3) la capacidad para actuar como una "esponja de protones" y causar endosomólisis; y 4) la capacidad para neutralizare la carga en agentes negativamente cargados. En ciertas modalidades, los compuestos lipidoides de aminoalcohol se usan para formar partículas que contienen el agente que ha de ser suministrado. Estas partículas pueden incluir otros materiales tales como proteínas, carbohidratos, polímeros sintéticos (v.gr., PEG, PLGA), y polímeros naturales.
En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 miera a 1 ,000 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 miera 100 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 miera a 10 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 10 mieras a 100 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 100 mieras a 1 ,000 mieras. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 mieras. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 nm a 1 ,000 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 nm a 100 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 nm a 10 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 10 nm a 100 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 100 nm a 1 ,000 nm. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 pm a 1 ,000 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 pm a 100 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 1 pm a 10 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 10 pm a 100 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de entre 100 pm a 1 ,000 pm. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 pm. 6. Métodos de preparación de partículas Las partículas de la invención se pueden preparar usando cualquier método conocido en esta técnica. Estas incluyen, pero no se limitan a, secado por aspersión, evaporación de solvente de emulsión sencilla y doble, extracción con solvente, separación de fases, coacervación simple y compleja, y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En ciertas modalidades, los métodos de preparación de las partículas son el procedimiento de emulsión doble y secado por aspersión. Las condiciones usadas en la preparación de las partículas puede ser alterada para dar partículas de un tamaño o propiedad deseado (v.gr., carácter hidrofóbico, carácter hidrofílico, morfología externa, "adhesión", forma, etc.). El método de preparación de la partícula y las condiciones (v.gr., solvente, temperatura, concentración, velocidad de flujo de aire, etc.) usadas también pueden depender del agente que es encapsulado y/o la composición de la matriz.
Los métodos desarrollados para hacer partículas para el suministro de agentes encapsulados se describen en la literatura (por ejemplo, véase Doubrow, M., Ed., "Microcapsules and Nanopartículas in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Matiowitz y Langer, J. Controlled Reléase 5:13-22, 1987; Matiowitz et al. Reactive Polymers 6:275-283, 1987; Matiowitz et al. J. Appl. Polymer Sci 35:755-774, 1988; cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia).
Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores tienen un intervalo de tamaño fuera del intervalo deseado, las partículas pueden ser dimensionadas, por ejemplo, usando un tamiz. La partícula también puede ser revestida. En ciertas modalidades, las partículas son revestidas con un agente de dirección. En otras modalidades, las partículas son revestidas para lograr propiedades de superficie deseables (v.gr., una carga particular). 7. Micelas y Liposomas Los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención se pueden usar para preparar micelas o liposomas. Muchas técnicas para preparar micelas y liposomas se conocen en la técnica, y cualquier método se puede usar con los compuestos lipidoides de aminoalcohol de la invención para hacer micelas y liposomas. Además, cualquier agente incluyendo polinucleótidos, moléculas pequeñas, proteínas, péptidos, metales, compuestos organometálicos, etc., puede ser incluido en una micela o liposoma. Las micelas y liposomas son particularmente útiles para suministrar agentes hidrofóbicos tales como moléculas hidrofóbicas pequeñas.
En ciertas modalidades, se forman liposomas (vesículas de lípido o compuesto lipidoide de aminoalcohol) a través de ensamble espontáneo. En otras modalidades, liposomas se forman cuando películas de lípido delgadas o tortas de lípido son hidratadas y pilas de bicapas cristalinas de lípido se vuelven fluidas y se hinchan. Las láminas de lípido hidratadas se desprenden durante la agitación y se auto-cierran para formar vesículas multilaminares grandes (LMV). Esto evita la interacción de agua con el núcleo de hidrocarburo de las bicapas en los bordes. Una vez que se han formado estas partículas, la reducción del tamaño de la partícula puede ser modificada a través de la entrada de energía sónica (sonicación) o energía mecánica (extrusión). Véase Walde, P. "Preparation of Vesicles (Liposomes)" En Encylopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers: Los Angeles, 2004; Vol. 9, pp. 43-79; Szoka et al. "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)" Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980; cada uno de los cuales es incorporado aquí. La preparación de lipsomas implica preparar los compuestos lipidoides de aminoalcohol para hidratación, hidratar los compuestos lipidoides de aminoalcohol con agitación, y dimensionar las vesículas para lograr una distribución homogénea de liposomas. Los compuestos de lipidoide de aminoalcohol primero se disuelven en un solvente orgánico para asegurar una mezcla homogénea de compuestos lipidoides de aminoalcohol. El solvente es después removido para formar una película de lipidoide. Esta película se seca uniformemente para remover solvente orgánico residual al colocar el vial o matraz en una bomba de vacío durante la noche. La hidratación de la película/torta de lipidoide se logra añadiendo un medio acuoso al contenedor de un lipidoide seco y agitando la mezcla. La alteración de suspensiones de LMV usando energía sónica típicamente produce vesículas unilaminares pequeñas (SUV) con diámetros en el intervalo de 15-50 nm. La extrusión de lípidos es una técnica en la cual una suspensión de lípido es forzada a través de un filtro de policarbonato con un tamaño de poro definido para producir partículas que tienen un diámetro cerca del tamaño de poro del filtro usado. La extrusión a través de filtros con poros de 100 nm típicamente produce vesículas unilaminares grandes (LUV) con un diámetro promedio de 120-140 nm.
En ciertas modalidades, el polinucleótido es una molécula de ARN (v.gr., una molécula de ARNi). En otras modalidades, el polinucleótido es una molécula de ADN. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C14-120. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C16-120. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C14-98. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C14-1 13. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C18-96. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C14-96. En ciertas modalidades, el lipidoide de aminoalcohol es C14-1 10. En ciertas modalidades, la cantidad de compuesto lipidoide de aminoalcohol en el liposoma varía de 30-80% molar, preferiblemente 40-70% molar, muy preferiblemente 60-70% molar. Estos liposomas se pueden preparar usando cualquier método conocido en la técnica. En ciertas modalidades (v.gr., liposomas que contienen moléculas de ARNi), los liposomas se preparan por extrusión de lípidos.
Ciertos compuestos lipidoides de aminoalcohol se pueden ensamblar espontáneamente alrededor de ciertas moléculas, tales como ADN y ARN, para formar liposomas. En algunas modalidades, la aplicación es el suministro de polinucleótidos. El uso de estos compuestos lipidoides de aminoalcohol permite el ensamble simple de liposomas sin la necesidad de pasos o dispositivos adicionales tales como un extrusor.
Los siguientes documentos científicos describen otros métodos para preparar liposomas y micelas: Narang et al. "Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells" Bioconjugate Chem. 16: 156-68, 2005; Hofland et al. "Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer" Proc. Nati. Acad. Sci USA 93:7305-7309, Julio de 1996; Byk et al. "Synthesis, Activity, and Structure-Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer" J. Med. Chem. 41 (2)224-235, 1998; Wu eí al. "Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents" Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001 ; Lukyanov et at. "Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs" Advanced Drug Delivery Reviews 56: 1273-1289, 2004; Tranchant et at. "Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids" J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004; van Balen et at. "Liposome/Water Lipophilicity: Methods, Información Contení, and Pharmaceutical Applications" Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004; cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia. 8. Agente Los agentes que han de ser suministrados por el sistema de la presente invención pueden ser agentes terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos. Cualquier compuesto químico que ha de ser administrado a un individuo puede ser suministrado usando los complejos de la invención, picopartículas, nanopartículas, micropartículas, micelas o liposomas. El agente puede ser una molécula pequeña, compuesto organometálico, ácido nucleico, proteína, péptido, polinucleótido, metal, un compuesto químico isotópicamente marcado, fármaco, vacuna, agente inmunológico, etc.
En ciertas modalidades, los agentes son compuestos orgánicos con actividad farmacéutica. En otra modalidad de la invención, el agente es un fármaco clínicamente usado. En ciertas modalidades, el fármaco es un antibiótico, agente anti-viral, anestésico, agente esteroideo, agente antiinflamatorio, agente anti-neoplásico, antígeno, vacuna, anticuerpo, descongestionante, antihipertensivo, sedante, agente de control de la natalidad, agente progestacional, anti-colinérgico, analgésico, anti-depresivo, anti-psicótico, agente bloqueador ß-adrenérgico, diurético, agente activo cardiovascular, agente vasoactivo, agente anti-inflamatorio no esteroideo, agente nutricional, etc.
En ciertas modalidades de la presente invención, el agente que ha de ser suministrado puede ser una mezcla de agentes.
Los agentes de diagnóstico incluyen gases; metales; agentes formadores de imagen comercialmente disponibles usados en tomografía de emisiones de positrón (PET), tomografía asistida por computadora (CAT), tomografía computarizada de emisión de fotones individuales, rayos X, fluoroscopía, y formación de imagen por resonancia magnética (MRI); y agentes de contraste. Ejemplos de materiales adecuados para usarse como agentes de contraste en MRI incluyen quelatos de gadolinio, así como hierro, magnesio, manganeso, cobre y cromo. Ejemplos de materiales útiles para CAT y formación de imagen por rayos X incluyen materiales a base de yodo.
Los agentes profilácticos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, complementos nutricionales y vacunas. Las vacunas pueden comprender proteínas o péptidos aislados, organismos y virus inactivados, organismos y virus muertos, organismos o virus genéticamente alterados y extractos de células. Los agentes profilácticos se pueden combinar con interleucinas, interferón, citocinas y adyuvantes tales como toxina del cólera, alumbre, adyuvante de Freund, etc. Los agentes profilácticos incluyen antígenos de organismos bacterianos trales como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pirogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostrídium tetani, Clostridium botulinum, Clostrídium períringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdoríeri, Camphylobacter jejuni, y similares; antígenos de virus tales como viruela, influenza A y B, virus de sincicios respiratorios, parainfluenza, sarampión, VIH, varicela-zoster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus de papiloma, virus de la polio, paperas, rabia, rubéola, coxsackievirus, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre del Valle de Rift, virus de hepatitis A, B, C, D y E, y similares; y de hongos, protozoarios y organismos parásitos tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia! psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falcipamm, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos antígenos pueden estar en forma de organismos muertos enteros, péptidos, proteínas, glicoproteínas, carbohidratos, o combinaciones de los mismos. 9. Agentes de dirección Los complejos, liposomas, micelas, micropartículas, picopartículas y nanopartículas de la invención pueden ser modificadas para incluir agentes de dirección ya que a menudo es deseable dirigir hacia una célula, colección de células o tejido particular. Una variedad de agentes de dirección que dirigen composiciones farmacéuticas a células particulares son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Corten et al. Methods Enzym. 217:618, 1993; incorporado aquí por referencia). Los agentes de dirección pueden incluirse a lo largo de la partícula o pueden estar solo sobre la superficie. El agente de dirección puede ser una proteína, péptido, carbohidrato, lípido, molécula pequeña, ácidos nucleicos, etc. El agente de dirección se puede usar para dirigir hacia células o tejidos específicos o se puede usar para promover endocitosis o fagocitosis de la partícula. Ejemplos de agentes de dirección incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, lipoproteínas de baja densidad (LDLs), transferrina, asialicoproteinas, proteína de envoltura de gp120 del virus de inmunodeficiencia humano (VIH), carbohidratos, ligandos de receptor, ácido siálico, aptámeros, etc. Si el agente de dirección se incluye a través de la partícula, el agente de dirección se puede incluir en la mezcla que se usa para formar las partículas. Si el agente de dirección esta sólo sobre la superficie, el agente de dirección puede estar asociado con (es decir por enlace covalente, hidrofóbico, de hidrógeno, van der Waals, u otras interacciones) las partículas formadas usando técnicas químicas estándares. 10. Composiciones farmacéuticas Una vez que los complejos, micelas, liposomas o partículas se han preparado, se pueden combinar con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición farmacéutica que se a adecuada para administrarse a animales incluyendo humanos. Como lo apreciará un experto en la técnica, los excipientes se pueden escoger con base en la vía de administración como se describe más adelante. El agente que está siendo suministrado, el curso de tiempo del suministro del agente, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención y para usarse de conformidad con la presente invención pueden incluir un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un llenador sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de olivo; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como Tween 80; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de conformidad con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y/o a animales, por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intranasal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, cremas, pomadas o gotas), bucal, o como una aspersión oral o nasal.
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos (es decir, mocropartículas. Nanopartículas, liposomas, micelas, complejo de polinucleótido/lípido), las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1-3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí) glicerol, alcohol tetra h id rof u rf u rr I ico , polietilen glicol y esteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución ¡sotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede utilizar incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de compuestos inyectables. En ciertas modalidades, las partículas son suspendidas en un fluido de vehículo que comprende 1% (p/v) de carboximetil celulosa de sodio y 0.1% (v/v) de Tween 80.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando las partículas con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan las partículas.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, las partículas se mezclan con por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) llenadores o extensores tales como almodón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetil celulosa, arginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolina y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como llenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.
Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y corazas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberan el ingrediente(s) activo únicamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de imbibición que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como llenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.
Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de una composición farmacéutica de la invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. Las partículas se mezclan bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores de pH necesarios que se puedan requerir. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas, geles, pueden contener, además de las partículas de la invención, excipientes tales como grasas de origen animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aspersiones pueden contener, además de las partículas de la invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones adicionalmente pueden contener propelentes de costumbre tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proveer suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosis se pueden hacer al disolver o dispersar las micropartículas o nanopartículas en un medio apropiado. Los incrementadores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea al proveer una membrana de control de velocidad o al dispersar las partículas en una matriz polimérica o gel.
Estos y otros aspectos de la presente invención se apreciarán además al considerar los siguientes ejemplos, que se pretenden que ilustren ciertas modalidades particulares de la invención pero que no se pretende que limiten su alcance, como se define por las reivindicaciones.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis y caracterización de 1 ,2-aminoalcoholes Estos lipidoides se sintetizaron al combinar aminas y epóxidos en un vial de vidrio equipado con una barra de agitación y calentado a 90°C, como se muestra en la figura 1. Las figuras escogidas contienen entre dos y cinco funcionalidades de amina, mientras que los epóxidos son racémicos, de longitudes de cadena variable y grupos funcionales únicos en características y grados variables en saturación (Cuadro A). Los tiempos de reacción varían de 24 a 72 horas a esta temperatura. Las mezclas generalmente permanecieron claras a lo largo de la reacción y se hicieron notablemente viscosas a medida que progresó la reacción. Al enfriarse, muchas se volvieron sólidos cerosos. El grado de la reacción se pudo controlar por el número de equivalentes de epóxido añadido a la mezcla de reacción. Por ejemplo, en los ejemplos mostrados, la amina 114 tiene un máximo de 5 puntos de sustitución. La adición de 5 equivalentes de epóxido daría un núcleo de amina con 5 cadenas de alcano enlazadas por un 1 ,2 aminoalcohol. La adición de 4 equivalentes de epóxido daría solo cuatro cadenas enlazadas por la misma estructura. Esto sería verificado por cromatografía de capa delgada (CCD), que mostró principalmente un producto que existe en las mezclas de reacción crudas expuestas como se describe.
CUADRO A Aminas ilustrativas que contienen entre dos y cinco funcionalidades amina y epóxidos racémicos de colas variables, grupos funcionales únicos v grados variables de saturación que se pueden usar para preparar lipidoides de aminoalcohol Para verificar la identidad de las moléculas, algunas reacciones de prueba se prepararon y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. Los componentes de la mezcla de reacción de crudo se separaron y se probaron por RMN y espectrometría de masa. Nuevamente, en el caso de la amina 1 14, se identificaron tres productos: tres, cuatro y cinco productos de cola. El peso molecular se confirmó por espectrometría de masa y la estructura se verificó por RMN (Cuadro B, que muestra datos de caracterización de lipidoides de epóxido derivados de amina 1 14). Estos compuestos aislados después se usaron como estándares versus miembros seleccionados de la genoteca para análisis de CCD. Las reacciones preparadas para sustituir completamente la amina tuvieron perfiles de Rf y tinción similares al estándar completamente sustituido. Las reacciones preparadas para ocupar las posiciones n-1 de la amina tuvieron perfiles de Rf y tinción similares al estándar n-1 (figuras 2A y 2B).
CUADRO B Datos de caracterización de lipidoides de aminoalcohol derivados de amina 114 EJEMPLO 2 Determinación selectiva in vitro para suministro de ARN Lipidoides de epóxido se probaron por su capacidad para suministrar siARN a una línea de células HeLa que expresan establemente tanto luciferasa de luciérnaga como de Renilla. La eficacia se determinó al formar complejo de lipidoide con siRNA específico para luciferasa de luciérnaga, añadiendo esta mezcla a células y midiendo la relación subsecuente de expresión de luciérnaga a Renilla. El procedimiento se realizó en placas de microtitulacion de 46 pozos para permitir prueba de alto rendimiento de los materiales. En esta prueba, la reducción tanto de expresión de luciérnaga como de Renilla indica toxicidad, mientras que la reducción de la expresión de luciérnaga únicamente es una indicación de interferencia génica debida a siARN. Los resultados de determinación selectiva iniciales de miembros seleccionados de la genoteca se muestran en la figura 3. Muchos miembros de este muestreo mostraron alguna capacidad para transfectar células y dar origen a una interferencia génica de luciferasa de luciérnaga. De estos, los que se desempeñaron mejor fueron generalmente lipidoides generados de epóxidos de 14 carbonos o más largos acoplados con monómeros de tres o más grupos funcionales de amina. Algunos muestran ablación casi completa de expresión de luciérnaga, incluso a la dosis más baja del lipidoide probado.
EJEMPLO 3 Eficiencia de encapsulación de ARN La formulación para experimentos in vivo es una muestra simple de ARN con lipidoide a una relación fija en regulador de pH antes de la adición de células. La formulación in vivo requiere la adición de ingredientes adicionales para facilitarla circulación en todo el cuerpo. Para probar la capacidad de estos lipidoides para formar partículas adecuadas para trabajo in vivo, los inventores de la presente siguieron un procedimiento de formulación estándar utilizado en el laboratorio. Estas partículas consistieron de 421 % de lipidoide, 48% de colesterol y 10% de PEG. Después de la formación de la partícula, se añadió ARN y se dejó integrar con el complejo.
La eficiencia de encapsulación se determinó usando una prueba de Ribogreen estándar. Como se muestra en el cuadro siguiente, estas partículas fueron del orden de 100 nm después de la extrusión, logrando alguna eficiencia de encapsulación por arriba de 90%.
Tamaño de partícula y eficiencia de atrapamiento de lipidoides de epóxido seleccionados EJEMPLO 4 Células HepG2 se sembraron a una densidad de 15,000 células por pozo en placas de 96 pozos blancas opacas (Corning-Costar, Kennebunk, ME) 24 horas antes de la transfección para permitir crecimiento y confluencia. Las diluciones de trabajo de lipidoides se hicieron en acetato de sodio 25 mM (pH 5) a una concentración de 0.5 mg/ml. Para experimentos de suministro de genes, se usó ADN de luciferasa de luciérnaga pCMV-Luc (ElimBiopharmaceuticals, South San Francisco, CA). Se formaron complejos lipidoides:ADN por interacción electrostática entre moléculas de lipidoide positivamente cargadas y ácidos nucleicos negativamente cargados. Al varia el volumen de la solución de lipidoide añadida a una cantidad constante de ADN, se probaron relaciones variables de peso:peso de lipidoide a ADN. La solución de lipidoide (75 µ?) se añadió a la solución de ADN (75 µ?) y se mezcló bien. Las mezclas después se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos para permitir la formación de complejo. Estos complejos (30 µ?) se añadieron después al medio que contenía suero (200 µ?) y se mezclaron bien. El medio de crecimiento después se removió de las células y medio que contenía complejo de lipidoide:ADN se añadió inmediatamente. La carga de ADN total fue 300 ug de ADN por pozo. La transfección de Lipofectamina 2000 se realizó como la describe el proveedor. Los complejos se dejaron incubar con células durante 48 horas. La expresión de luciferasa después se cuantificó por prueba de Bright-Glo (Promega, Madison, Wl). En resumen, 48 horas después de la transfección, el medio de crecimiento que contenían complejo de lipidoide:ADN se removió de las células usando una varilla de aspiración de 12 canales. 200ul de una mezcla de reactivo de Bright-Glo y rojo no fenólico que contenía DMEM se añadió a cada pozo de la placa de 96 pozos con células. Después de incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, se midió la luminiscencia usando un luminómetro (n=3). Resultados ilustrativos se ilustran en la figura 4.
EJEMPLO 5 Formulaciones de siARN a base de lipidoide comprendían lipidoide, colesterol, polietílen glicol-lípido (PEG-lípido) y siARN. Soluciones de abastecimiento de lipidoide, mPEG2000-DMG PM 2660 (sintetizado por AInylam), y colesterol PM 387 (Sigma-Aldrich) se prepararon en etanol y se mezclaron para dar una relación molar de 42:10:48. Se añadieron lipidoides mixtos a acetato de sodio 200 mM, pH 5.2 para dar una solución que contenía 35% de etanol, dando por resultado la formación espontánea de nanopartículas de lipidoide vacías. Las nanopartículas resultantes fueron extruidas a través de una membrana de 80 nm (tres pasadas). siARN en 35% de etanol y 50 mM de acetato de sodio, pH 5.2 se añadió a las nanopartículas a 10:1 (peso/peso) de total de lipidos: siARN y se incubó a 37°C durante 30 minutos. La remoción de etanol y el intercambio de regulador de pH de nanopartículas de lipidoide que contenían siARN se logró por diálisis contra PBS usando una membrana de 3,500 PMCO. El tamaño de partícula se determinó usando Malvern Zetasizer NanoZS (Malvern). El contenido de siARN y eficiencia de atrapamiento se determinó por prueba de Ribogreen.
Ratones C57BL/6 (Charles River Labs) recibieron ya sea solución salina o siARN en formulaciones de lipidoide por inyección en la vena de la cola a un volumen de 0.01 ml/g. los ratones fueron dosificados ya sea a 1 ,75 o 4 mg/kg de siARN de atrapamiento. A 48 horas después de la administración, los animales fueron anestesiados por inhalación con isofluorano y la sangre se recolectó en tubos separadores de suero por sangrado retroorbital. Los niveles en el suero de la proteína de factor VII se determinaron en muestras usando en una prueba cromogénica (Biophen FVII, Aniara Corporation) de conformidad con los protocolos del fabricante. Una curva estándar se generó usando suero recolectado de animales tratados con solución salina. Resultados ilustrativos se representan en la figura 5.
EJEMPLO 6 Determinación selectiva in vitro de genoteca de epóxido Compuestos de la genoteca de lipidoide a base de epóxido se sintetizaron de conformidad con los procedimientos descritos aquí. Los compuestos después se determinaron selectivamente para eficacia de suministro de siARN a una línea de células cancerosas, usando una línea de células derivadas de Hela genéticamente manipulada para expresar proteínas reporteras de luciferasa. En estos experimentos, la capacidad de cada material para facilitar el silenciamiento de gen específico de secuencia se evaluó por comparación de los niveles de proteína en grupos tratados a grupos no tratados. Para cada compuesto, los experimentos de suministro se realizaron usando relaciones en peso variables de lipidoide:siARN. En la descripción original, los resultados de interferencia génica para la genoteca entera se muestran. Un conjunto de datos abreviados se muestra en la figura 9 que demuestra los resultados para los 25 compuestos de rendimiento principales en la determinación selectiva in vitro, incluyendo C16-96-B, C 14-200 y/o C 14-205, y C 12-200 y/o C 12-205.
EJEMPLO 7 Determinación selectiva in vivo de lipidoides de epóxido de rendimiento principales Para probar la eficacia de suministro de siARN in vivo, un modelo de ratón para suministro en hígado se uso. El factor VII, un factor de aglutinación de la sangre específico de hepatocitos, que sirvió como un modelo de proteína para estudios de interferencia génica una vez producido por los hepatocitos, el factor VII es liberado en el torrente sanguíneo y el nivel de línea basal de la expresión se puede determinar por la extracción de sangre simple y cuantificación de niveles de proteína por prueba colorimétrica. Al suministrar siARN anti-factor VII a hepatocitos, la interferencia génica de este modelo de proteína se puede lograr y un porcentaje de silenciamiento se puede determinar por comparación con un control no tratado.
Después de la determinación selectiva in vitro, los compuestos fueron purificados como se detalla en la parte 1 (véase ejemplo 14). Para prueba in vivo, los compuestos se formularon con colesterol y un PEG-lípido para estabilidad en el suero y empaque de siARN. En estos experimentos, los lipidoides se formularon a una relación molar de 42:48:10 de lipidoide:colesterol:PEG. La relación en peso de total de lípidos (lipidoide+colesterol+PEG) a siARN fue de 10:1. Después de cada formulación, las partículas fueron caracterizadas por tamaño y eficiencia de atrapamiento del siARN usando dispersión de luz dinámica y prueba de Ribogreen, respectivamente. La dosis total de siARN administrado en la determinación selectiva inicial varía de un grupo a otro debido a las diferencias en eficiencia de atrapamiento de las partículas de lipidoide. En todos los experimentos, la dosis de siARN administrada a cada ratón es consistente de acuerdo con el peso corporal. Los resultados de interferencia génica de la determinación selectiva in vivo se muestran en la figura 10. La nomenclatura B1 y B2 significa diferentes compuestos visualizados por CCD y aislados durante la purificación. Como se muestra, C 14-1 1-B y C16-96-B fueron los compuestos líderes de la determinación selectiva inicial. Cabe notar que aunque algunos compuestos no mostraron eficacia en la determinación selectiva, un simple ajuste de composición de formulación puede mejorar en gran medida los resultados.
EJEMPLO 8 Después de los experimentos de determinación selectiva in vivo iniciales, se usaron dos compuestos para conducir una respuesta a la dosis. En estos experimentos, y todos los experimentos subsecuentes, la dosis de siARN se basa en el contenido de siARN total en la formulación, siARN no atrapado. Los resultados de respuesta a la dosis se muestran en la figura 1 1A y la figura 12A. además de la medición de factor VII, el cambio en el peso corporal del ratón se registra y una pérdida en peso generalmente se considera toxicidad inducida por la formulación (véase figura 1 1 B y la figura 12B). Los cuadros 1 y 2 tabulan los parámetros de formulación y datos de caracterización de estos experimentos.
CUADRO 1 Parámetros de formulación y datos de caracterización de formulación de respuesta a la dosis de C16-96-B CUADRO 2 Parámetros de formulación y datos de caracterización de formulación de respuesta a la dosis de C14-110-B EJEMPLO 9 Después de completar la respuesta a la dosis, C16-96-B se escogió para investigación y optimización adicionales. En los siguientes experimentos el por ciento de composición de las formulaciones se varió para observar el efecto de la composición sobre el tamaño de partícula, atrapamiento y eficacia. Las composiciones investigadas se muestran en el cuadro 3. La figura 13 muestra los resultados de interferencia génica de las formulaciones probadas. En donde la formulación en rojo fue la mejor, se muestra que la eficacia puede ser mejorada por la formulación de partículas a diferentes composiciones.
CUADRO 3 Parámetros de formulación y datos de caracterización para experimento de optimización de formulación de C16-96-B EJEMPL0 10 Una segunda respuesta a la dosis se condujo con el por ciento de los nuevos parámetros de composición. Los resultados de interferencia génica y la formulación/características de partículas se muestran en la figura 14 y cuadro 4, respectivamente. Al formular en esta composición, aproximadamente 40% de interferencia génica se logró a una dosis de 0.25 mg/kg. Usando este resultado como el nuevo sello distintivo, se recurrió nuevamente a la genoteca y los materiales previamente no probados se determinaron selectivamente a 0.25 mg/kg en un intento para encontrar otros compuestos que pudieran dar resultados similares o mejores.
CUADRO 4 EJEMPLO 11 En la determinación selectiva in vivo a la que se recurrieron nuevamente, el compuesto C12-200 y C12-205 se identificó como aquel que dio silenciamiento casi completo a una dosis de 0.25 mg/kg. Como se ilustra en la figura 10, la versión de cola ligeramente más larga de este compuesto, C 12-200 y C 12-205 se identificó previamente como un agente de suministro altamente eficiente, que mostró silenciamiento completo a una dosis mucho más alta de 7.5 mg/kg de siARn total. Es muy posible que este compuesto pueda facilitar el silenciamiento completo a dosis mucho más bajas, pero esto aun no ha sido explorado completamente ya que el foco ha sido sobre C12-200 y C 12-205. Después del descubrimiento de la eficacia de este compuesto, se iniciaron experimentos de caracterización detalladas en la parte 1 (véase ejemplo 14).
Los resultados de interferencia génica y cambio de peso corporal de esta determinación selectiva se ilustran en la figura 15B, y el cuadro 5 tabula los parámetros y características de formulación. La figura 15A ilustra los resultados de interferencia génica para un segundo lote de C16-96-B. En experimentos anteriores, este compuesto había dado por resultado aproximadamente 40% de interferencia génica a una dosis de 0.25 mg/kg. Del análisis de espectrometría de masa, se mostró que este lote es de dos colas a diferencia de la versión de tres colas más eficaz que se había usado en los estudios anteriores.
CUADRO 5 Parámetros de formulación y datos de caracterización para determinación selectiva in vivo a la que se ha recurrido nuevamente EJEMPLO 12 Se realizó una respuesta a la dosis baja sobre C 12-200 y/o C12-205. Los resultados de interferencia génica y pérdida de peso corporal se muestran en la figura 16A y la figura 16B. Los resultados muestran que se logra interferencia génica eficiente y las dosis extremadamente bajas de siARN. En comparación con ND98, el mejor compuesto anterior de los inventores de la presente de la genoteca de lipidoide original, la interferencia génica comparable se puede lograr con dosis 100 veces más bajas de siARN. Los parámetros de formulación y datos de caracterización se muestran en el cuadro 6.
CUADRO 6 Parámetros de formulación v datos de caracterización para formulaciones de C 12-200 y/o C 12-205 y ND98 EJEMPLO 13 Para mejorar adicionalmente la eficacia de suministro, el por ciento de la composición de la formulación C12-200 y/o C12-205 fue modificada en incrementos. Estas formulaciones se determinaron selectivamente a una dosis de 0.01 mg/kg para identificar formulaciones que se pueden desempeñar mejor que las composiciones anteriores. Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 17 junto con los parámetros de formulación y características en el cuadro 7. Como se esperaba, el suministro más eficaz se puede lograr ajustando la composición de la formulación. Este trabajo de optimización está actualmente en curso, junto con síntesis de versiones de cola más larga y más corta de la estructura C 12-200 y/o C 12-205.
CUADRO 7 Parámetros de formulación y datos de caracterización para formulaciones C 12-200 y/o C 12-205 EJEMPLO 14 Parte 1 : Lipidoides basados en amina 1 11 La amina 1 11 (tetraetilenepentamina, o TEPA) está representada la poliamina lineal de la siguiente estructura: amina 1 1 1 Los productos esperados de la reacción entre la amina 1 1 1 y el epóxido terminal de 12 carbonos C12 se ilustran como sigue.
R R R R H N R R m/z = 1478 R R m/z = 1294 R (e isómeros) ^NH2 V-OH R R m/z = 1110 010?21 (e isómeros) Esta reacción se realizó, y la mezcla de reacción cruda se separó con base en la suposición de que el orden de elución de producto del gel de sílice polar sería: a) 7 colas (sustitución máxima sobre la amina 1 1 1); b) isómeros de 6 colas (los isómeros correspondientes a 6 epóxidos que han reaccionado con la amina 1 1 1); c) isómeros de 5 colas, etc. Se esperaba que los espectros de MALDI-MS de la mezcla de reacción cruda revelaran picos correspondientes a la relación m/z de estos compuestos (calculado [M+H+] para los productos esperados de 7 colas, 6 colas y 5 colas: 1481 , 1295 y 1 1 11 , respectivamente). El material se aisló de la mezcla de reacción cruda que, con base en el análisis de CCD, se supuso que era la mezcla de isómeros de 6 colas. Este material "purificado" tuvo un rendimiento muy bueno en la prueba de transfeccíón anti-Factor Vil in vivo.
Los espectros de MALDI-MS (véase figura 18A) de la mezcla de reacción cruda y de los compuestos sugeridos por el material de "6 colas" purificado (véase figura 18B). La tetraetilenpentamina de grado técnico (TEPA) es una mezcla de compuestos con puntos de ebullición similares; algunos de estos compuestos son de las siguientes fórmulas: La reacción del epóxido C12 con estos compuestos representa la mayoría de los picos intensos en los espectros de masa de MALDI de la mezcla de reacción cruda (figura 18A). Las relaciones m/z observadas para el material "purificado" (figura 18B) son consistentes con amina 200 o 205 que reacciona con 5 equivalentes de epóxido (m/z calculado para [M+H+] 1137, encontrado 137) y con amina 210 ó 220 que reacciona con 4 equivalentes de epóxido {m/z para [M+H+] 910, encontrado 910). Las estructuras de estos compuestos se ilustran como sigue: Para determinar si este resultado era reproducible, una reacción de apertura de anillo de epóxido se realizó usando el epóxido C12 y dos lotes diferentes de amina 1 1 1. Se realizó MALDI- S sobre cada mezcla de reacción cruda. En la reacción entre el epóxido C12 y un lote más viejo de amina 1 1 1 , se observó una disposición de compuestos que también se observó en la mezcla de reacción cruda original (véase figura 18A). El espectro de MALDI de la mezcla de reacción cruda usando el epóxido C12 y un lote más reciente de amina 1 11 (véase figura 19A) contenía picos predominantes con relaciones de m/z de 1481 (amina 111 lineal y 7 colas de epóxido) y 1 137 (consistente con amina 200 o 205 con 5 colas de epóxido). El pico a m/z 910 en este espectro fue pequeño. Este podría ser el resultado de diferencias de lote a lote en la amina 1 11. La purificación de la segunda reacción permitió el aislamiento de una muestra altamente pura de material de m/z 1 137; los inventores de la presente han designado a este material "C12-200 y/o C12-205". El espectro de 1H RMN de C12-200 y/o C12-205 es consistente con la estructura propuesta (véase figura 20).
Los inventores de la presente están desarrollando una genoteca de materiales basados en la reacción de aminas 200, 205, 210 y 220 y estructuras de amina relacionadas con epóxidos de longitud variable como se ilustra a continuación: quenilo, alquinilo, poliaminas, hidrógeno Estas aminas están siendo preparadas en forma pura usando técnicas familiares para un experto en la técnica. Los inventores de la presente también proponen una genoteca de materiales derivados de pentaclorhidrato de amina 111 comercialmente disponible de base libre de conformidad con el siguiente esquema: ^JA^ ^JA^ ' 5 HCI _base_ H N^^-N^N^NH ?^: H2N —^?^^ ^"^NH, ~ H2N N NH? n = 0 - 16 comercialmente disponible en forma pura la pentamina lineal real que tiene la siguiente estructura: H2 ^N^N^N^NH2 H H amina 111 EJEMPLO 15 Parte 2: Lipidoides basados en amina 96 Este ejemplo describe la síntesis de una genoteca de estructuras que son variaciones del lipidoide de aminoalcoholes derivado de la reacción de amina 96 con un epóxido de C16 como sigue: basado en la amina 96 de núcleo. Primero, las variaciones en la posición del grupo metilo se logran de conformidad con el siguiente esquema: haciendo reaccionar los epóxidos terminales con una distribución de aminas comercialmente disponibles como se ilustra a continuación.
Con base en esta estrategia, la genoteca resultante contendría aproximadamente 800 posibles aminoalcoholes de estructura variable.
Los materiales de partida de amina similares están disponibles en donde la longitud de la cadena de carbono entre las dos aminas es más larga o más corta que la amina 96 como se ilustra a continuación.
NH2 ^ ^ ,NH2 ^\ OH H «?^ X = CH, N R Una genoteca de compuestos que resultan de la reacción de estas aminas con los varios epóxidos terminales proveería -700 lipidoides de aminoalcohol adicionales.
Una estrategia sintética de protección/desprotección podría proveer múltiples variaciones, en donde las dos aminas de núcleo son funcionalizadas con diferentes epóxidos de alquilo de conformidad con el siguiente esquema: R i 1. Remover P1 wn 2. Reacción con epóxido diferente P es grupo protector Y son variaciones antes mencionadas Esta estrategia podría representar la sustitución en una posición de amina con un grupo funcional distinto de un epóxido (v.gr., halogenuro de alquilo, isotiocianato, cloroformiato, halogenuro ácido) generando dos grupos funcionales diferentes en el mismo núcleo de amina como sigue: 1. Reacción con el primer componente* 2. Remoción del grupo protector P1 3. Reacción con epóxido en donde el primer componente puede ser cualquiera de los derivados siguientes o similares: ¡socianatos isotiocianatos cloruros ácidos cloroformiatos El siguiente es un esquema ilustrativo que ¡lustra procedimientos de síntesis generales para generar varios compuestos que tienen dos grupos funcionales diferentes en el mismo núcleo de amina como sigue: o R2) ¡sotiocianato / isocianato / halogenuro de alquilo isotiocianato / isocianato / halogenuro de alquilo en donde, Y es un grupo arilo, heteroarilo, alquilo (no reactivo con epóxidos, isocianatos, isotiocianatos y/o halogenuros de alquilo); y Z representa fragmento de isocianato, isotiocianto, halogenuro de alquilo, que tienen las siguientes estructuras ilustrativas: Se pudieron usar varias secuencias de pasos múltiples para introducir grupos hidroxilo adicionales cerca del núcleo de la amina en las posiciones diferentes de aquellas generadas a través de apertura de anillo de epóxido como sigue: Vías similares podrían proveer los medios para generar ambos grupos hidroxilo e insaturación adicional como sigue: La aminación reductiva como un primer paso después de protección diferencial del núcleo de la amina proveería acceso a una multitud de aldehidos comercialmente disponibles y quizás una vía para introducir múltiples grupos hidroxilo a través de aminación reductiva usando carbohidratos simples (un procedimiento conocido) como sigue: por ejemplo: EJEMPLO 16 Síntesis de 1,1'-(2-(4-(2-((2-(bis(2-hidroxidodecil)amino) etil)(2- hidroxidodecil)amino)etil)piperazin-1-il)etilazanodíil)didodecan-2-ol (C12-200 v/o C12-205) puede contener isómero inseparable C12-205 Un recipiente de presión de vidrio de 250 mi se cargó con 2-deciloxirano (20.0 gramos, 109 mmoles), tetraetilenopentamina (Sigma-Aldrich grado técnico, 2.93 gramos, 15.5 mmoles) y una barra de agitación magnética. Al recipiente se selló y se sumergió en un baño de aceite de silicón a 90°C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante ~72 a 90°C. El recipiente de presión se removió después del baño de aceite, se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se abrió con precaución. ~9 gramos del aceite ligeramente amarillo viscoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradientes de diclorometano a 83.5:16.3:1.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio acuoso). Las reacciones que contenían el compuesto deseado se pusieron en acervo y se concentraron por evaporación giratoria. El aceite amarillo resultante se disolvió en -15 mi de acetato de etilo; se añadió carbón de decoloración a la mezcla. La solución se calentó a 68°C y después se filtro a través de Celite; el filtrado se concentró por evaporación giratoria; el solvente residual se removió bajo presión reducida durante la noche dando ~1.3 gramos de un aceite viscoso amarillo pálido. El material de partida puede contener isómero inseparable N1-(2-aminoetil)-N2-(2-(piperazin-1-il)etil)etano-1 ,2-diamina; y el producto puede contener un isómero inseparable 1 ,1'-(2-((2-hidroxidodecil)(2-((2-hidroxidodecil)(2-(4-(2-hidroxidodecil)piperazin-1-il)etil)amino)etil)-amino)-etilazanediil)-didodecan-2-ol.
EJEMPLO 17 Lipidoides de aminoalcohol preparados a partir de epóxidos quirales Los lipidoides antimicrobianos (v.gr., C12-200, C16-96) se pueden preparar haciendo reaccionar epóxidos terminales racémicos, lipofílicos con poliaminas de peso molecular bajo. Este enfoque se ilustra directamente a continuación con amina 200 y un epóxido terminal genérico. Hay dos problemas con este enfoque que complican el aislamiento de productos puros: el uso de epóxidos racémicos, y la adición de aminas al segundo átomo de carbono (C2) en la cadena de epóxido. En los siguientes ejemplos, los inventores de la presente reportan: a) los problemas que pueden surgir por el uso de epóxidos racémicos se pueden evitar a través del uso de epóxidos terminales estereoquímicamente puros; y b) los productos colaterales que pueden surgir a partir de adiciones de C2 del epóxido se pueden evitar a través de la vía sintética alterna que implica aminación reductiva.
Reacciones de epóxidos racémicos Los epóxidos usados en la síntesis de genoteca inicial se compraron de fuentes comerciales como mezclas racémicas: cada epóxido contenía una proporción igual del enantiomero R y S. Las aminas aquirales igualmente se pueden hacer reaccionar probablemente con cualquier estéreoisómero. El efecto de usar epóxidos racémicos se puede usar considerando el caso simple de la reacción entre una amina con un sitio activo (v.gr., piperidina) y un epóxido racémico (ilustrado directamente más adelante). En este caso, dos productos de lipidoide de aminoalcohol son generados: los enantiómeros R y S. En teoría, estos productos son separables a través de cromatografía sobre una fase estacionaria quiral; en la práctica, el desarrollo y escalación ascendente de un método para realizar esta separación es difícil y costoso. mezcla racémica de epóxidos La situación se vuelve más compleja cuando la amina de partida tiene múltiples sitios reactivos. Para N sitios reactivos de un material de partida, se generan 2N estereoisomeros. Por ejemplo, la amina 200 (cinco sitios reactivos) reacciona con epóxido racémico generando 32 estereoisomeros. En la experiencia de los inventores de la presente, estos productos son inseparables. Este problema se puede resolver realizando la reacción con epóxidos que son estereoquímicamente puros (v.gr., un solo enantiómero de un epóxido). Esto se ilustra directamente a continuación. cuantos epóxidos terminales están comercialmente disponibles como enantiómeros individuales, pero el costo de estos compuestos es prohibitivo. Los epóxidos racémicos se pueden resolver (separar en enantiómeros constituyentes) por varios medios, incluyendo cromatografía sobre una base estacionaria quiral. Los inventores de la presente resolvieron los epóxidos usando un método químico conocido resolución cinética hidrolítica (HKR). La HKR eficiente de epóxido racémico se puede lograr usando un procedimiento descrito por Jacobsen (Schaus, et at., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315; que se incorpora aquí por referencia). Este proceso se ilustra directamente a continuación. Un catalizador quiral y agua se añaden a la solución que contiene el epóxido racémico. En presencia del catalizador quiral, la velocidad de hidrólisis de un enantiómero de epóxido es mucho mayor que la velocidad de hidrólisis para el otro enantiómero. Esto permite hidrólisis selectiva del enantiómero de epóxido no deseado (a un 1 ,2-diol). El 1 ,2-diol se puede separar del epóxido removiendo el epóxido a través de destilación bajo presión reducida. de epóxidos Paso 1. La resolución de epóxido decano por HKR % de carga de catalizador 1 mol Isopropanol (1 :1 v/v con epóxido) H20 (0.55 equiv) 0°C a ta., aproximadamente 24 hr (R)-(+)-1.2-epoxidodecano. Un matraz de fondo redondo secado en horno que contenía una barra de agitación magnética se cargó con el catalizador (R,R)-HKR (Schaus, et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307- 1315); número de CAS 176763-62-5, 1.31 g, 2.17 mmoles. Diclorometano (34 mi) y el ácido acético glacial (1.30 mi) se añadieron al matraz. La solución resultante se agitó vigorosamente durante 1.5 horas; durante ese tiempo el color de la mezcla cambio de rojo oscuro a café. El solvente se removió por evaporación giratoria hasta que el material pareció estar seco. 1 ,2-epoxidodecano (40.0 g, 217 mmoles) después alcohol isopropílico (grado de reactivo, 47 ml_) se añadieron al matraz que contenía el catalizador oxidado y una vara de agitación magnética. El matraz se sumergió en un baño de hielo. H20 (2.15 mi, 119 mmoles, 0.55 equiv relativo a epóxido) se añadió gota a gota a la mezcla agitada. El matraz se selló con un tapón de hule y la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante dos días, la mezcla de reacción se diluyó con -200 mi de hexanos. La solución resultante se filtró a través de papel para remover el precipitado blanco (1,2-diol). El filtrado se concentró por evaporación giratoria. El líquido oleoso rojo oscuro resultante se disolvió en ~150 mi de hexanos y se filtró para remover una cantidad sustancial de precipitado cristalino blanco (diol). El filtrado se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mi y se concentró por evaporación giratoria. El producto deseado se aisló por destilación bajo vacío (literatura: 124°C / 15 mm Hg). El producto deseado (14.3 gramos, 71.5% de rendimiento teórico) se recolectó como un aceite claro. El producto se determinó que era 100% ee por cromatografía quiral del derivado de 2-naftilenetiol.
Paso 2: La síntesis de (F -C12-200 (R)-C12-200. Amina 200 (640 mg, 2.97 mmoles) y (R)-1 ,2-epoxidodecano (2.27 g, 12.1 mmoles) se añadieron a un vial que contenía una barra de agitación magnética. El vial se selló y se calentó a 80°C en bloque de reacción durante 5 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el producto deseado se aisló por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de CH2CI2 a 175:22:3 CH2Cl2MmeOH/NH4OH (ac.)). Las fracciones se pusieron en acervo y se concentraron para dar (R)-C12-200 (665 mg) como un aceite amarillo pálido.
H RMN (600 MHz, CDCI3): d 4.37 (br s, -OH, 4H), 3.63 (app. br s, 3H), 3.56 (app. br s, 2H), 2.84-2.21 (m, 30H), 1.43-1.26 (m, 90H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 15 H); MALDI-TOF-MS m/z: calculado para C70H146N5O5 [M + H+] 1 137.1 , encontrado 1 137.6 EJEMPL0 18 Transfección in vivo con lipidoides de aminoalcohol quirales Transfecciones in vivo preliminares que usaron siARN anti-factor VII formuladas se realizaron usando (R)-C12-200 y (S)-C12-200 en ratones. A 0.01 mg/kg de siARN de dosificación, aproximadamente 50% de reducción de factor VII sistémico se logró usando cualquiera de las formas R o S de C12-200; la diferencia entre estos resultados y aquellos obtenidos usando C12-200 (el lipidoide preparado usando amina 200 y epóxido C12 racémico) fue insignificante.
EJEMPLO 19 Síntesis de lipidoides de aminoalcohol por el enfoque de aminación reductiva El primer átomo de carbono en un epóxido termina es el sitio preferido de ataque durante adición nucleofílica. El análisis de 2D-RMN de lipidoides de aminoalcohol muestra que la mayor parte de la adición ocurre en C1 del epóxido, como se ilustra directamente a continuación. Sin embargo, una cantidad traza de adición a C2 ocurre. El análisis de 2D-RMN de compuestos (S)-C12-205 y (R)-C12-200 sugiere que aproximadamente 190% de las "colas" de lípido son el resultado de ataque de amina en C2 del epóxido. Estas colas regioisoméricas probablemente están distribuidas aleatoriamente en toda la población de colas de lípido del material. Los esfuerzos para limitar esta reacción colateral con epóxidos no han sido exitosos. Para evitar esta reacción colateral, los inventores de la presente proponen y ejecutan una estrategia sintética alterna. producto de la adición producto de la adición a C1 del epóxido a C2 del epóxido Un análisis retrosintético de esta estrategia se presenta directamente a continuación. El producto deseado es C (como se ilustra directamente a continuación), a partir de la adición de la amina A a C1 de epóxido B. D es el isómero constitucional no deseado formado cuando la amina A ataca C2 del epóxido B. la aminación reductiva del fragmento del aldehido E con amina A y un agente reductor (dando F), seguido por la remoción del grupo protector en el alcohol secundario, debe generar el producto C. Esta vía no genera estructura D no deseada. Este enfoque tiene dos ventajas: no genera el producto colateral de la reacción en C2 del epóxido (v.gr., D, directamente a continuación), y evita la generación de una mezcla de estereoisómeros. Para demostrar que esta estrategia es factible, los inventores de la presente prepararon un sustrato análogo a E e hicieron reaccionar este componente con una amina, generando finalmente el producto deseado (análogo a C).
R3^| OP R3 ,NH + H R Ó E Síntesis de (S)-C12-205 por enfoque de aminación reductiva Cloruro de tritilo, OH DM >, E«3N. ^OCPh, ^?G^ C^^OOP,3 402 OH 400 401 b. Cul, THF, 401 *1 Paso 1. Síntesis de fragmento 404 para el enfoque de aminación reductiva OCPh3 O (S)-2-((trit¡loxi)metil)oxirano (401 ). Derivado de glicidol 401 protegido con tritilo se preparó como se describió anteriormente (Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814; que se incorpora aquí por referencia). Una solución de (f?)-glicidol (5.0 g, 61 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se añadió mediante jeringa a una solución agitada de cloruro de tritilo (18.6 g, 66.8 mmoles) y trietilamina (16.9 mi, 122 mmoles) en CH2CI2 (67 mi) en un baño de hielo bajo argón. DMAP (742 mg, 6.08 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción después de la adición del glicidol. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 300 mi de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó después a ~1 L con agua para disolver sales precipitadas. El producto se extrajo de la solución de extinción con Et20 (3 x); capas etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de papel y se concentraron por evaporación giratoria a un sólido blanco. El producto crudo se purificó por cristalización a partir de MeOH en ebullición (200 mi) dando el producto deseado 401 (14.1 g, 73%) como cristales blancos. El análisis de RMN de este material fue consistente con el que se reporta en la literatura. (Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814.).
(S)-2-(benciloxi)dodecan-1 -ol (403). Una suspensión de 60% en peso de NaH en aceite mineral (2.01 g, 50.3 mmoles) se añadió a un matraz de fondo redondo secado en horno que contenía una barra de agitación magnética. THF (120 mi) se añadió al matraz mediante jeringa bajo Ar, y el matraz se sumergió en un baño de hielo. El crudo 402 (14.9 g, 33.5 mmoles) se disolvió en THF anhidro (50 mi) y se añadió lentamente a la suspensión agitada de NaH. La mezcla de reacciones se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de bencilo (5.8 mi, 50 mmoles) a la mezcla de reacción. El matraz se ajustó con un condensador de reflujo, y la mezcla se calentó a reflujo bajo Ar durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se había enfriado, se añadió lentamente NH4CI (acuoso saturado., -300 mi) para extinguir NaH residual. La suspensión se transfirió a un embudo de separación usando H20 (300 mi) y Et20 (200 mi). La capa orgánica se extrajo con Et2Ü adicional; las capas etéreas se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de papel y se concentraron a un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre sílice (elución de gradiente de hexanos a EtOAc); las fracciones deseadas se pusieron en acervo y se concentraron dando 15 gramos de aceite ligeramente amarillo. Este aceite se disolvió en 1 :1 de MeOH/THF (100 mi). p-TsOH-H20 (572 mg) se añadió a la mezcla; la solución se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre Celite por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de hexanos a acetato de etilo). La fracción que contenía el producto deseado se puso en acervo y se concentró dando 403 (5.44 g, 66%) como un aceite claro. 1H R N (400 MHz, CDC ): d 7.39-7.29 (m, 5H), 4.64 (d, J = 1 1.6 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 1 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1 H), 3.60-3.49 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 1 H), 1.53-1.45 (m, 1 H), 1.40-1.40 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
(S)-2-(benciloxi)dodecanal (404). CH2CI2 (10 mi) y cloruro de oxalilo (1.72 mi, 20.3 mmoles) se añadieron a un matraz de fondo redondo de dos cuellos secado en horno que contenía una barra de agitación magnética bajo Ar. El matraz se sumergió en un baño de hielo seco/acetona. Una solución de DMSO (2.88 mi, 40.6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió a la solución agitada de cloruro de oxalilo lentamente. 403 (5.4 g, 18.5 mmoles) se disolvió en CH2CI2 y se añadió gota a gota, durante un periodo de 15 minutos, a la mezcla de reacción agitada fría. Después de agitar durante dos horas, se añadió ??ß? (12.9 mi, 18.46 mmoles) a la mezcla de reacción, que después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 (~ 300 mi) y agua. La capa de éter se lavó con NaHC03, acuoso saturado, HCI, acuoso 1 M y salmuera. La capa de Et20 se seco después sobre MgS04, se filtró a través de papel y se concentró por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice (elución de gradiente de hexanos a 1 :1 de EtOAc/hexanos); las fracciones que contenían el producto deseado se pusieron en acervo y se concentraron dando 404 (3.58 g, 67%) como un aceite ligeramente viscoso claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 5H), 4.69 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 1.68 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.25 (br s, 14H), 0.89 (t, 7 = 6.7, 3H) Paso 2. Forma pura de aminación reductiva de (S)-C12-205 1-(2-aminoetil)piperazina (205, 39 µ?, 0.3 mmoles) se añadió a un vial que contenía una barra de agitación magnética MeOH (10 mi) y el aldehido 404 (971 mg, 3.34 mmoles ) se añadieron al vial. NaCNBH3 (188 mg, 3 mmoles) se añadió después a la mezcla. AcOH glacial se añadió gota a gota a la solución agitada hasta que el pH (como se midió usando cintas indicadoras) era aproximadamente 5.5. La mezcla se hizo burbujear durante la adición de AcOH. La mezcla se agitó durante cuatro días, después de lo cual se diluyó con NaOH 1 M (c) y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de papel y se concentraron. El intermediario deseado se purificó por cromatografía sobre sílice (CH2CI2 a 10% de MeOH/CH2CI2) dando un aceite amarillo (83 mg). El aceite se disolvió en 25 mi de 7:2:1 de MeOH/H2O/AcOH. Una porción de 10% en peso de Pd/C se añadió a la solución. La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (ligeramente por arriba de la presión atmosférica) durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover el Pd/C y después se concentró a una película. El análisis espectral de masa de este material indicó que era el producto deseado puro (S)-C12-205. MALDI-TOF-MS m/z: calculado para C42H88 3O3 [M + H+], 682.7; encontrado 682.9.
Habiéndose descrito ahora algunas modalidades ilustradas de la invención, debe ser evidente para los expertos en la técnica que lo anterior es simplemente ilustrativo y no limitante, habiéndose presentado a manera de ejemplo únicamente. Numerosas modificaciones y otras modalidades ilustrativas están dentro del alcance de un experto en la técnica y se contempla que caen dentro del alcance de la invención. En particular, aunque muchos de los ejemplos presentados aquí implican combinaciones específicas de actos de métodos o elementos de sistemas, se debe entender que esos actos y esos elementos se pueden combinar en otras formas para lograr los mismos objetivos. Los actos, elementos y características descritos únicamente en conexión con una modalidad no se pretende que sean excluidos de un papel similar en otras modalidades. Además, para una o más limitaciones de medios más función mencionados en las siguientes reivindicaciones, no se pretende que los medios estén limitados a los medios descritos aquí para realizar la función mencionada, sino que pretenden cubrir en alcance cualesquiera medios conocidos ahora o desarrollados posteriormente, para realizar la función mencionada. El uso de términos ordinales tales como "primero", "segundo", "tercero", etc., en las reivindicaciones para modificar un elemento de reivindicación no connota por sí mismo ninguna prioridad, precedencia u orden de un elemento de reivindicación sobre otro o el orden temporal en el cual los actos de un método se realizan, sino que se usan simplemente como etiquetas para distinguir un elemento de reivindicación que tiene un cierto nombre de otro elemento que tiene el mismo nombre (excepto para el uso del término ordinal) para distinguir los elementos de reivindicación. De manera similar, el uso de a), b), etc., o i), ii), etc., por sí mismo no connota ninguna prioridad, precedencia u orden de pasos en las reivindicaciones. De manera similar, el uso de estos términos en la especificación por sí mismos no connota ninguna prioridad, precedencia u orden requerido.
Se considera que la especificación escrita anteriormente es suficiente para permitir que un experto en la técnica ponga en práctica la invención. La presente invención no está limitada en alcance por los ejemplos provistos, ya que los ejemplos están diseñados como una sola ilustración de un aspecto de la invención y otras modalidades funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. Varias modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas aquí se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Las ventajas y objetos de la invención no se consideran necesariamente abarcados por cada modalidad de la invención. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de:

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: en donde: A es un alquileno de C2-2Q sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, opcionalmente interrumpido por 1 o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, o A es un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; R1 es hidrógeno, un alifático de C1-20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, en donde por lo menos una ocurrencia de R1 es hidrógeno; RB, Re, y RD son, independientemente, hidrógeno, un alifático de C1.20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o heteroalifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o -CH2CH(OH)RE; RB y RD juntos pueden formar opcionalmente una estructura cíclica; Re y RD juntos pueden formar opcionalmente una estructura cíclica, y RE es un alifático de Ci-2o sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado o un heteroalifático de Ci. 20 sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RB, RC y RD son todos ellos el mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque RB, Rc y RD son todos ellos hidrógeno o todos Q ellos alquilo de Ci-C6. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque RB, Rc y RD son todos ellos hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque RB, Rc y RD son todos ellos alquilo de C1-C6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque RB, Rc y RD son todos hidroxialquilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque RB, RC y RD son todos ellos aminoalquilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de RB, Rc y RD es hidrógeno o metilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos dos de RB, Rc y RD son los mismos. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RB, Rc y RD son todos ellos diferentes. 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de: 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es alifático de C1-C20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alifático de C1-C20 no sustituido, acíclico, ramificado o no ramificado. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-¡ es alifático de C1-C20 sustituido, acíclico, ramificado o no ramificado. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alifático de C1-C20 ramificado. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alifático de C1-C20 no ramificado 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alifático de C1-C20 fluorado. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es alquilo de C1-C20 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de C1-C15 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de C1-C5 sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: V 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquenilo de C-i-C2o sustituido o no sustituido, cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de: 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de:
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