JP2021508333A - トランスサイレチン(ttr)媒介アミロイドーシスの治療用組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月19日に出願された米国仮特許出願第62/560,667号、及び2017年9月20日に出願された米国仮特許出願第62/561,182号、及び2017年11月2日に出願された米国仮特許出願第62/581,005号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、これらの仮特許出願は、あらゆる目的から本明細書によって参照により援用される。
本願はEFS−Webから提出した配列表を含み、この配列表は本明細書によって全体として参照により援用される。20XX年XX月に作成された前記ASCII複製物は、名称がXXXXXUS_sequencelisting.txtであり、X,XXX,XXXバイトのサイズである。
本明細書に記載される方法は、TTR阻害組成物の投与を含む。TTR阻害組成物は、ヒト対象の血清中のTTRタンパク質濃度を低下させる任意の化合物であってもよい。例としては、限定はされないが、RNAi、例えばsiRNAが挙げられる。siRNAの例としては、TTR遺伝子を標的化するsiRNA、例えば、以下のパチシリン(patisirin)(更に詳細に記載する)及びレブシラン(revusiran)が挙げられる。例としてはまた、アンチセンスRNAも挙げられる。TTR遺伝子を標的化するアンチセンスRNAの例については、米国特許第8,697,860号明細書を参照することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、TTR遺伝子の発現を阻害するため、RNAi、例えばsiRNA、例えばdsRNAであるTTR阻害組成物を使用する。一実施形態において、siRNAは、TTR遺伝子を標的化するdsRNAである。dsRNAは、TTR遺伝子の発現で形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的な相補性領域を有するアンチセンス鎖を含み、この相補性領域は30ヌクレオチド長未満、概して19〜24ヌクレオチド長である。本発明のdsRNAは、1つ以上の一本鎖ヌクレオチドオーバーハングを更に含み得る。TTR阻害siRNAは、国際特許出願第PCT/US2009/061381号明細書(国際公開第2010/048228号パンフレット)及び国際特許出願第PCT/US2010/055311号明細書(国際公開第2011/056883号パンフレット)(双方とも全体として参照により本明細書に援用される)に記載されている。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法に用いられるdsRNAは、安定性を増強するため化学修飾される。本発明を特徴付ける核酸は、参照により本明細書に組み込まれる「Current protocols in nucleic acid chemistry,」Beaucage,S.L.et al.(Eds.),John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,USAに記載されているような、当技術分野にてよく確立された方法により合成及び/又は修飾することができる。本発明に有用なdsRNA化合物の特定の例は、修飾バックボーンを含む又は天然ヌクレオシド間結合を有さないRNAを含む。本明細書に定義されるように、修飾バックボーンを有するdsRNAは、バックボーン内にリン原子を保持するものと、バックボーン内にリン原子を有さないものとを含む。本明細書の目的において、及び、当技術分野にて時折言及されるように、それらのヌクレオシド間バックボーン内にリン原子を有さない修飾dsRNAも、オリゴヌクレオシドであると見なされてもよい。
一実施形態において、TTR阻害組成物はパチシランである。パチシランは、静脈内(IV)投与用の肝指向性脂質ナノ粒子(LNP)として製剤化された、TTRに特異的な低分子干渉リボ核酸(siRNA)である(Akinc A,Zumbuehl A,et al.「RNAi療法薬の送達用の脂質様物質コンビナトリアルライブラリ(A combinatorial library of lipid−like materials for delivery of RNAi therapeutics)」.Nat Biotechnol.2008;26(5):561−569)。このTTR siRNAは、WT TTR並びに既報告のあらゆるTTR突然変異との相同性を確保して裏付けるため、TTR遺伝子の3’UTR領域内に標的領域を有する。LNPの媒介によって肝臓に送達された後、パチシランはTTR mRNAを分解の標的とし、それによりRNAi機構を介して突然変異体及びWT TTRタンパク質の強力且つ持続的な減少が生じる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、四量体安定化剤を別のTTR阻害組成物と共投与することを含む。
本明細書には、それを必要としているヒト患者の遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を治療する方法が開示され、ここで患者はポリニューロパチー及び/又は心筋症を有してもよく、この方法は、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で患者に投与することを含み、ここでパチシランは3週間毎に1回静脈内投与され、この方法は、FAPステージ、PNDスコア、修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)又は他のニューロパチー関連臨床エンドポイント、血清パーセントTTR濃度、心臓マーカー及び/又は心エコー図パラメータの安定化又は改善をもたらす。
本明細書に開示される方法は、トランスサイレチン(TTR)阻害組成物の投与によってヒト対象のニューロパチー障害スコア(NIS)を低下させ又はその増加を抑制する。NISは、特に末梢性ニューロパチーに関して、筋力低下、感覚、及び反射を計測するスコア化法を指す。NISスコアは、筋力低下について標準筋肉群(1は25%の低下、2は50%の低下、3は75%の低下、3.25は重力に抗して動かすことができる、3.5は重力を除くと動かすことができる、3.75は筋攣縮はあるが動かない、及び4は麻痺状態である)、標準筋伸展反射群(0は正常、1は低い、2は無しである)、及び触圧、振動、関節位置及び運動、及びピン痛覚(全て示指及び母趾について採点する:0は正常、1は低い、2は無しである)を評価する。評価は、年齢、性別、及び体力で補正する。
一部の実施形態において、本明細書に開示される方法は、トランスサイレチン(TTR)阻害組成物の投与によってヒト対象の修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)を低下させ又はその増加を抑制する。当業者に周知のとおり、mNIS+7は、大小神経線維機能の電気生理学的計測(NCS及びQST)及び自律神経機能の計測(体位血圧)と組み合わせた臨床検査に基づく神経学的障害(NIS)の評価を指す。
一部の実施形態において、本明細書に開示される方法はクオリティ・オブ・ライフ及び/又はニューロパチー関連臨床エンドポイントを安定化させ、又は改善する。例えば、本明細書に記載される方法は、ポリニューロパチー及び/又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者のクオリティ・オブ・ライフ、運動強度、身体障害、歩行速度、栄養状態、及び/又は自律神経症状を改善し、又は安定化させることができ、この方法は、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で患者に投与することを含み、ここでパチシランは3週間毎に1回静脈内投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるとおりのポリニューロパチー障害(PND)スコア及び家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)ステージを安定化させ、又は改善する。PNDスコアは以下のとおり決定される:PND I:歩行力は維持している、感覚異常;PND II:歩行力が低下しているが、杖又は松葉杖なしに歩行できる;PND IIIA:1本の杖又は松葉杖で歩行;PND IIIB:2本の杖又は松葉杖で歩行;PND IV:車椅子生活又は寝たきり。FAPステージは以下のとおりである:FAP I:歩行運動が損なわれてない;FAP II:歩行運動時に補助が必要;FAP III:車椅子利用又は寝たきり。
本明細書に記載される方法は、ヒト対象に有効量のトランスサイレチン(TTR)阻害組成物、例えばパチシランを投与するステップを含み、ここで有効量は、ヒト対象の血清中TTRタンパク質濃度を50μg/ml未満に低下させるか、又は少なくとも80%低下させる。血清TTRタンパク質濃度は、当業者に公知の任意の方法、例えば、抗体ベースのアッセイ、例えばELISAを用いて直接決定することができる。或いは、血清TTRタンパク質濃度は、TTR mRNAの量を計測することにより決定してもよい。更なる実施形態において、血清TTRタンパク質濃度は、代用物質、例えばビタミンA又はレチノール結合タンパク質(RBP)の濃度を計測することによって決定される。一実施形態において、血清TTRタンパク質濃度は、以下の実施例に記載するとおりELISAアッセイを用いて決定される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、心筋症を伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)の治療を必要としている患者を治療し、本方法は、ベースラインと比較した心臓マーカー及び/又は心エコー図パラメータの改善又は安定化をもたらす。
AUCは、ある用量の薬物、例えばTTR阻害組成物を患者に投与した後の時間の経過に伴う血流の血漿中における組成物、例えばTTRの濃度の曲線下面積を指す。AUCは、患者の血漿への組成物の吸収速度及び血漿からのその除去速度の影響を受ける。当業者に公知のとおり、AUCは、薬物投与後の血漿組成物濃度の積分を計算することによって決定し得る。別の態様において、AUCは、以下の式を用いて予測することができる:
予測AUC=(D×F)/CL
(式中、Dは投薬濃度であり、Fはバイオアベイラビリティの計測値であり、及びCLは予測クリアランス速度である)。当業者は、予測AUCの値が±3倍〜4倍の範囲の誤差を含むことを理解する。
本明細書に記載される方法は、TTR阻害組成物、例えば、TTR遺伝子を標的化するsiRNA、例えばパチシランの投与を含む。一部の実施形態において、TTR阻害組成物は医薬組成物である。
当業者は、対象の有効な治療に必要な投薬量及びタイミングに、限定はされないが、疾患又は障害の重症度、前治療、対象の全般的な健康及び/又は年齢、及び他の既存疾患を含めた特定の要因が影響を及ぼし得ることを理解するであろう。更に、治療有効量の組成物による対象の治療には、単回治療又は連続治療が含まれ得る。本発明に包含されるTTR阻害組成物の有効な投薬量及び生体内半減期の推定は、本明細書の他の部分に記載されるとおり、従来の方法を用いるか、又は適切な動物モデルを使用したインビボ試験に基づき行うことができる。
臨床第I相試験では、パチシランが28日間にわたって患者のTTRレベルを低下させることが分かった。この試験の結果は、New England Journal of Medicine(Coelho et al.,N Engl J Med 2013;369:819−29)に発表した。この発表はあらゆる目的から参照によって援用される。研究デザイン及び結果の概要について、以下のとおり再掲する。
最も低い2つのパチシラン用量では、TTRレベルの有意な変化は(プラセボと比較したとき)観察されなかった。しかしながら、0.15〜0.5mg/kgの用量を投与された全ての参加者で実質的なTTRのノックダウンが観察された(データは示さず)。TTRノックダウンは、3つの用量レベル全てにおいて急速、強力且つ持続的であり、28日目までプラセボと比較したとき極めて有意に変化した(P<0.001)。0.15及び0.3mg/kgで見られたロバストな反応及び0.5mg/kgでの中程度の漸進的な反応改善を踏まえ、1人の参加者のみが0.5mg/kgの用量を受けた。
パチシランの効果の特異性を更に実証するため、ALN−PCS(これは、パチシランに使用されるのと同種の脂質ナノ粒子に製剤化された、PCSK9(コレステロール降下の標的)を標的化するsiRNAを含む)の第1相試験における健常ボランティア群のTTRも計測した。0.4mg/kg ALN−PCS(いわゆる対照siRNA)の単回投与はTTRに何ら効果を及ぼさなかったことから(データは示さず)、TTRに対するパチシランの効果はsiRNAによる特異的な標的化に起因したもので、脂質ナノ粒子の製剤の非特異的な効果ではなかったことが示された。
この臨床第II相試験では、TTR媒介性FAP患者に複数用量のパチシランを投与して、これらの患者における複数漸増静脈内用量のパチシランの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を判定した。このデータは、2013年11月に行われた家族性アミロイドポリニューロパチー国際シンポジウム(International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy:ISFAP)において発表した。
実施例2に記載するプロトコルを用いてFAP患者で非盲検拡大(OLE)研究を実施した、及び実施する。パチシランの投与により、NIS及びmNIS+7の両方が低下した。
研究デザイン:
ポリニューロパチーを伴うhATTRアミロイドーシス患者における単一無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験(APOLLO)においてパチシランの有効性及び安全性を判定した。主要有効性エンドポイントは、18ヵ月時点におけるmNIS+7複合神経学的障害スコアのベースラインからの変化であった。副次エンドポイントには、Norfolk QOL−DNクオリティ・オブ・ライフスコア並びに運動強度(NIS−W)、身体障害(R−ODS)、歩行速度(10メートル歩行検査)、栄養状態(mBMI)及び自律神経症状(COMPASS−31)の尺度が含まれた。探索的エンドポイントには、ベースライン時に心臓病変のエビデンスがある患者における心臓尺度並びに皮膚生検の皮膚アミロイド負荷及び神経線維密度の尺度が含まれた。
APOLLOはその主要エンドポイント(mNIS+7)を達成し、またNorfolk QOL−DN及び他の全ての副次エンドポイントに対する高度に統計的に有意な効果も示し、ポリニューロパチーを伴うhATTRアミロイドーシスにおけるパチシランの臨床的有益性が実証された。パチシランで治療した患者の50%超が、18ヵ月時点でベースラインと比較して神経学的障害の改善を示した。
患者は上記に記載されるとおりパチシランで治療した。簡潔に言えば、患者は体重1kg当たり0.3mgのsiRNAの用量のパチシラン(表1を参照)の静脈内投与を3週間毎(Q3W)に受けた。パチシランは、例えば3.3mL/分で60分間かけて、又はマイクロドーズレジメン(1.1mL/分で15分間、続いて残りの用量について3.3mL/分)を用いて70分間かけて静脈内投与した。
APOLLOには225人の患者が登録した(パチシランに148人及びプラセボに77人)。患者は2013年12月〜2016年1月に、北米、欧州、アジア太平洋及び中米/南米の19ヵ国の44施設に登録された。患者の大多数は白人(72.4%)で、74.2%が男性であり、ほとんどが高齢者で、年齢中央値は62歳(範囲24〜83歳)であった。FAPステージI患者とステージII患者の割合は同程度であり、平均mNIS+7スコアはパチシラン群及びプラセボ群においてそれぞれ80.9(範囲8〜165)及び74.6(範囲11〜153.5)であった。42.7%の患者にVal30Met突然変異が存在し、それに対して57.3%は非Val30Met突然変異であった。56%に心エコーによる心アミロイド病変のエビデンスが存在し、全患者の52.9%にTTR四量体安定剤の使用歴があった。治療群は、年齢、性別、疾患ステージ、ベースラインmNIS+7、及びTTR四量体安定剤使用歴に関して均衡の取れたものであった。パチシラン治療群は白人(76.4%対64.9%)がより多く、非Val30Met突然変異(62.2%対48.1%)、ベースライン時における心エコーによる心臓病変のエビデンス(心臓サブ集団、60.8%対46.8%)を有する患者の割合がより高く、並びに北米において登録した患者がより多かった(25%対13%)。
上記に記載されるとおり、42.7%の患者にVal30Met突然変異が存在し、それに対して57.3%は非Val30Met突然変異であった。患者に見られた非Val30Met突然変異を以下に挙げる。
以下の表にFAPのステージを提供する:
合計185人の患者が研究治療を完了し、完了者の割合はパチシランの方が高かった(パチシラン群及びプラセボ群でそれぞれ92.6%対62.3%)。合計193人の患者が本試験を完了し、完了者の割合はパチシランの方が高かった(パチシラン群及びプラセボ群でそれぞれ93.2%対71.4%)。
mNIS+7及び副次エンドポイントの両方について、結果の概要を以下の表に示す。
本試験は、その主要有効性エンドポイントを達成した。mITT(modified Intent To Treat:修正治療意図)集団では、パチシラン群は18ヵ月時点でベースラインと比較して神経学的障害の改善を示し(−6.0(1.7)ポイントのmNIS+7 LS平均(SEM)変化)、一方でプラセボ群は神経学的障害の悪化を示し(+28.0(2.6)ポイントのmNIS+7 LS平均(SEM)変化)、これはプラセボと比較したパチシランによるニューロパチー進行の高度に有意な低減に相当した(−34.0ポイントのLS平均の差、95%CI:−39.9、−28.1、p=9.26E−24)。PP集団においても同様の結果が認められた。パチシランの効果は早くも9ヵ月で認められ(−16.0ポイントのLS平均の差、95%CI:−20.7、−11.3)、mNIS+7の全ての成分で一致してパチシランに有利な効果が見られた。
6つの副次エンドポイントもまた、階層的検定による統計的有意性を達成した。
試験参加者の血清TTR濃度を測定した。血清TTRの平均減少率はパチシラン被投与患者では77.7%(最小値−38%、最大値95%)であったのに対し、プラセボでは僅か5.8%(最小値−57%、最大値43)の減少であった。血清TTRに対するパチシランの効果は、年齢、性別、遺伝子型、及びTTR四量体安定剤の使用歴によって定義される患者サブ群の全てに認められた。より大きいTTR減少はまた、mNIS+7スコア、R値0.52(95%CI:−0.62、−0.41)、及びNorfolk QoL−DNスコア、R値−0.40(95%CI:−0.51、−0.27)の両方の変化の改善とも相関した。図7のグラフにデータを示す。
本明細書に記載されるとおりのポリニューロパチー障害(PND)スコア及び家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)ステージに関して患者を判定した。PNDスコアは以下のとおり決定される:PND I:歩行力は維持している、感覚異常;PND II:歩行力が低下しているが、杖又は松葉杖なしに歩行できる;PND IIIA:1本の杖又は松葉杖で歩行;PND IIIB:2本の杖又は松葉杖で歩行;PND IV:車椅子生活又は寝たきり。FAPステージは以下のとおりである:FAP I:歩行運動が損なわれてない;FAP II:歩行運動時に補助が必要;FAP III:車椅子利用又は寝たきり。
試験参加者に対して任意皮膚生検を実施した。神経線維密度及び皮膚アミロイド含有量を決定した。ベースライン皮膚生検を行ったプラセボ患者の約50%は、ドロップアウトに起因して18ヵ月フォローアップ試料を有しなかった。このことと、更に実質的なばらつきにより、結果の解釈が制限された。しかしながら、結果は、プラセボと比較してパチシラン治療により表皮内神経線維密度(IENFD)の低下が弱まり(名目上のp値は有意)、及びプラセボと比較してパチシラン治療による汗腺神経線維密度(SGNFD)又は皮膚アミロイド含有量の有意な変化はなかった(データは示さず)ことを示した。
18ヵ月二重盲検試験の試験参加者をパチシランで12ヵ月間治療した。結果は図10のグラフに示し、mNIS+7に対するパチシラン効果の30ヵ月にわたる維持及び以前プラセボの投与を受けた患者における有効性のエビデンスが実証される。
心臓サブ集団、例えば心筋症の患者については上記に記載される。一般にこれは、13mm以上の心臓壁厚(heart all thickness)を有し、且つ高血圧又は心臓弁膜症のエビデンスがない患者であった。心臓サブ集団は、プラセボサブ集団の36人の患者(46.8%)及びパチシラン集団の90人の患者(60.8%)からなった。心臓サブ集団の患者の総数は126人であり、即ち試験における患者の56%であった。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、パチシランを表1に記載されるとおりの配合によって体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で患者に投与することによる、それを必要としているヒト患者の心筋症及びポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTR)の治療に使用され、ここでパチシランは21日又は3週間毎に1回静脈内投与される。本方法は、パチシラン投与前の対象のベースラインスコアからの修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)複合神経学的障害スコアの低下をもたらす。
Claims (32)
- それを必要としているヒト患者の遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を治療する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、FAPステージ、PNDスコア、修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)又は他のニューロパチー関連臨床エンドポイント、血清パーセントTTR濃度、心臓マーカー及び/又は心エコー図パラメータの安定化又は改善をもたらす、方法。
- それを必要としているヒト患者のポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を治療する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、18ヵ月時点で決定したときベースラインからの修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者のmNIS+7スコアである、方法。
- それを必要としているヒト患者の心筋症を伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を治療する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した血清NT−proBNP濃度及び/又は左室(LV)ストレイン及び/又はLV壁厚の安定化又は改善をもたらす、方法。
- それを必要としているヒト患者の心筋症及びポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を治療する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、18ヵ月時点で決定したときベースラインからの修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者のmNIS+7スコアであり、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した血清NT−proBNP濃度及び/又は左室(LV)ストレイン及び/又はLV壁厚の安定化又は改善をもたらす、方法。
- ポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者の修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)複合神経学的障害スコアを減少させる方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、18ヵ月時点で決定したときベースラインからの前記修正ニューロパチー障害スコア(mNIS+7)複合神経学的障害スコアの低下をもたらし、ここでベースラインは、前記パチシラン薬物製剤の投与前の前記患者の前記mNIS+7スコアである、方法。
- ポリニューロパチー及び/又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者のクオリティ・オブ・ライフ、運動強度、身体障害、歩行速度、栄養状態、及び/又は自律神経症状を安定化させる又は改善する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記クオリティ・オブ・ライフ、前記運動強度、前記身体障害、前記歩行速度、前記栄養状態、及び/又は前記自律神経症状の安定化又は改善をもたらす、方法。
- ポリニューロパチー及び/又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者における、Norfolkクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害(QOL−DN)、NIS−W、Rasch−built総合障害尺度(R−ODS)、10メートル歩行検査(10−MWT)、修正ボディ・マス・インデックス(mBMI)、及びCOMPASS−31スコアからなる群から選択される少なくとも1つのニューロパチー関連臨床エンドポイントを安定化させる又は改善する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記少なくとも1つの臨床エンドポイントの安定化又は改善をもたらす、方法。
- ポリニューロパチー及び/又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者の血清NT−proBNP濃度及び/又は左室(LV)ストレイン及び/又はLV壁厚を安定化させる又は改善する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記血清NT−proBNP濃度及び/又は前記左室(LV)ストレイン及び/又は前記LV壁厚の安定化又は改善をもたらす、方法。
- ポリニューロパチー及び/又は心筋症を伴う又は伴わない遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)を有するヒト患者のFAPステージ及び/又はPNDスコア及び/又は血清パーセントTTR濃度を安定化させる又は改善する方法であって、前記方法が、表1A、表1B、又は表1Cに記載されるとおりのパチシラン薬物製剤を体重1kg当たり0.3mg siRNAの用量で前記患者に投与することを含み、ここで前記パチシラン薬物製剤は3週間毎に1回静脈内投与され、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した、それぞれ、前記FAPステージ及び/又は前記PNDスコア及び/又は前記血清パーセントTTR濃度の安定化又は改善をもたらす、方法。
- 前記mNIS+7スコアのベースラインからの前記変化が−6.0ポイントである、請求項1、2、4、及び5のいずれか一項に記載の方法。
- mNIS+7スコアのベースラインからの前記低下がまた9ヵ月時点でも決定される、請求項1、2、4、及び5のいずれか一項に記載の方法。
- a.Norfolkクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害(QOL−DN);及び
b.NIS−W;及び
c.Rasch−built総合障害尺度(R−ODS);及び
d.10メートル歩行検査(10−MWT);及び
e.修正ボディ・マス・インデックス(mBMI);及び
f.COMPASS−31スコア
からなる群から選択される1つ以上のニューロパチー関連臨床エンドポイントのベースラインと比べた改善をもたらす、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ニューロパチー関連臨床エンドポイントの全ての改善をもたらす、請求項12に記載の方法。
- Norfolkクオリティ・オブ・ライフ質問票−糖尿病性神経障害(QOL−DN)及びCOMPASS−31スコア及び10メートル歩行検査の改善をもたらす、請求項12に記載の方法。
- 前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記患者の血清パーセントTTR濃度の減少をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した前記患者のFAPステージの安定化又は軽減をもたらす、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較したPNDスコアの安定化又は軽減をもたらす、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した皮膚生検における表皮内神経線維密度の低下をもたらす、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に前記パチシラン薬物製剤が少なくとも12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月、30ヵ月、又は36ヵ月にわたって投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、心筋症を伴う遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス(hATTRアミロイドーシス)の治療を必要としており、前記方法が、前記パチシラン薬物製剤の投与前に決定したときのベースラインと比較した心臓マーカー及び/又は心エコー図パラメータの改善又は安定化をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓マーカーが血清NT−proBNP濃度であり、前記心エコー図パラメータが左室(LV)ストレイン又はLV壁厚である、請求項20に記載の方法。
- 以下の前投薬:デキサメタゾン、経口パラセタモール/アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、及びラニチジンを前記患者に投与することを更に含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の前投薬:
a.IVデキサメタゾン10mg、又は等価薬;及び
b.経口パラセタモール/アセトアミノフェン500mg、又は等価薬;及び
c.IVヒスタミンH1受容体拮抗薬(H1ブロッカー):ジフェンヒドラミン50mg、又は等価な他のIVH1ブロッカー又はヒドロキシジン25mg又はフェキソフェナジン30又は60mg PO又はセチリジン10mg PO;及び
d.IVヒスタミンH2受容体拮抗薬(H2ブロッカー):ラニチジン50mg又はファモチジン20mg、又は等価な他のH2ブロッカー用量
を前記患者に投与することを更に含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記前投薬が、各パチシラン薬物製剤投与の約1時間前に投与される、請求項22又は23に記載の方法。
- USDA推奨1日許容量のビタミンAの経口1日用量を前記患者に投与することを更に含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 四量体安定剤を投与することを更に含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記四量体安定剤がタファミジス又はジフルニサルである、請求項26に記載の方法。
- 前記患者が、
a.白人であり;及び/又は
b.北米に住み;及び/又は
c.65歳以上であり;及び/又は
d.男性であり;及び/又は
e.FAPステージIであり;及び/又は
f.FAPステージIIであり;及び/又は
g.8〜165のベースラインmNIS+7スコアを有し;及び/又は
h.Val30MetTTR突然変異を有し;及び/又は
i.表Xに掲載される1つ以上のTTR突然変異を有し;及び/又は
j.心エコーによる心アミロイド病変のエビデンスを有し;及び/又は
k.TTR四量体安定剤の長期使用歴を有する、
請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。 - 少なくとも1つの薬物の投与が前記患者により実施される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの薬物の投与が医療専門家により実施される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が80分間かけて実施される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- ベースラインが平均値である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
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