JP6431027B2 - アミノアルコールリピドイドおよびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとで、米国仮出願である２００８年１１月７日出願USSN 61/112,414および２００９年４月３日出願USSN 61/166,518の優先権を主張し、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所による助成金番号2-R37-EB000244-29、5-U54-CA119349-03、および5-R01-EB000244-27のもとでの米国政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の背景
実験室での有望性にも関わらず、疾患の処置のための遺伝子療法の可能性はまだ実現されていない。遺伝物質を治療剤に転換する初期の試みは、臨床試験に関与した患者に、癌や、いくつかのケースにおいては死をもたらした。このような有害な結果は、遺伝物質にではなく、これらの試みにおいて用いられたウイルス送達システムに原因があるとされた。そのため、ウイルスベクターの送達効率を有するが、観察された副作用（例えば癌）を引き起こす突然変異誘発は回避する合成物質の開発への、強い関心が存在している。
合成物質または非ウイルス性送達ベクターは、ユニークな方法で機能する種々の形態において存在する。ポリエチレンイミンまたはポリ（ベータ−アミノエステル）などのポリマー材料は、細胞内への送達のために、ＤＮＡを効率的に複合体化することが示されている。これらのクラスの送達剤におけるポリマーは、典型的にはアミン官能基を含み、これはＤＮＡに静電気的に結合してナノ粒子を形成し、次にエンドサイトーシスを介して細胞に取り込まれるように働く。一旦細胞内に入ると、これらのアミン基はエンドソームを緩衝し、プロトン−スポンジ機構によるイオンの流入を引き起こすよう、作用する。その結果の細胞内小胞の突発は、粒子のペイロードの放出をもたらし、粒子は次に、ＤＮＡが発現される核へと自由に移動する。
ＲＮＡベースの療法のメカニズムは異なるが、送達システムの目的は同じである。ＲＮＡは、活性を示すためには、細胞に複合体化され内部化されなければならない。多くの場合、ポリマー材料は、ＲＮＡ送達については効率的に機能しない。その理由は、送達される治療用ＲＮＡの化学構造における差によるようであり、該ＲＮＡは一般に、各リボース環に追加のヒドロキシル部分を含む、短く直線状の断片である。これらの差のために、短鎖ＲＮＡとの複合体化に適した代替的非ウイルス性アプローチが必要とされる。ＲＮＡを取り込むリポソームまたはリポプレックスを形成し、またはナノ粒子を形成し、細胞によって効率的に内部化される物質により、期待できる結果が実現されている。
脂質ベースの送達システムの形成に用いられる物質は、一般に正に荷電された頭部基と疎水性尾部とからなる。荷電部分は負に荷電されたＲＮＡに静電的に結合するように機能し、一方疎水性尾部は、親油性粒子中への自己集合を引き起こす。かかるカチオン性脂質は期待を持たせるが、しかしウイルスベクターにより達成されるトランスフェクション効率に比べると、まだ劣っている。
この分野ではほとんど前進がみられないが、その一部はこれらの脂質様分子の構造的多様性が限られているためであり、これらの構造にアクセスするために必要な合成手順の困難さの結果である。したがって、非ウイルス性脂質粒子送達システムの領域を前進させるためには、ＲＮＡを複合体化させ細胞膜にわたり物質を折り返し輸送することのできる、多様な分子をもたらし得る化学的形質転換について、検討することが必要である。これまで最も成功しているアプローチは、Andersonと同僚らによる貢献であり、彼らは直接的で単純な化学的形質転換を用いて脂質様物質のライブラリを作製した。この物質のセットは、マイケル付加として知られている効率的かつ周知の反応に基づいており、これは、アミンのアクリルアミドまたはアクリレートへのマイケル付加で、それぞれベータ−アミノアミドまたはベータ−アミノエステルを産生するものである。これらの構造は、長い疎水性アルキル鎖に結合したアミンコアからなる。アミンおよびマイケル受容体のセットから出発し、このチームは１０００を超える化合物を生成し、ＲＮＡを複合体化し送達するそれらの能力について、ハイスループットアッセイにおいて試験した。このスクリーンにより、in vitroで現在の産業の標準であるリポフェクタミン２０００より効率的な多数の化合物が同定され、これらは治療的用途での潜在的な使用について、現在in vivoで試験中である（Akinc et al., Nat. Biotech. 2008, (26) 561）。
現存のアミン含有リピドイド物質と類似の特性を特徴とするが、全く異なる化学反応を通してアクセスされ、ＲＮＡならびに他の核酸および他の診断剤、治療剤、および予防剤を細胞に送達する能力を有する、脂質様分子の新しいセットに対する継続した要求が存在する。
本発明は、薬物送達のためのアミノアルコールリピドイド化合物が、アミンを末端エポキシドまたはアルデヒドと反応させることにより調製可能であるとの発見からもたらされる。
本発明のリピドイド化合物は、ポリヌクレオチドの投与に特に有用である。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、コンビナトリアル合成およびスクリーニングに適用されて、非ウイルス性薬物送達剤として用いるための化合物のライブラリを作製する。本発明の化合物は、その他の目的にも、例えば被覆剤、添加剤、賦形剤などにも用いることができる。
１つの側面において、本発明は、式：
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。
これらのアミノアルコールリピドイド化合物は、アミンをエポキシド末端化合物と反応させることにより調製することができる。ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合に由来するイミンの還元アミノ化から調製される。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、アミンおよびエポキシド末端化合物は、溶媒の不在のもとで高温度で反応させて、図１に示す本発明のアミノアルコールリピドイドを調製する。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、エポキシドのアミンによる開環で得られる親水性部分と、疎水性脂肪性尾部を含む。
典型的には、選択されたアミンは２〜５個のアミン部分を含み、エポキシド末端化合物は可変鎖長の尾部を含み、任意に種々の官能基および異なる飽和度を特徴とする。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、治療剤（例えばポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド）の、対象への送達に用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、３級アミンがプロトン化に利用可能であり、カチオン性部分を形成するため、負に荷電された剤の送達に特に有用である。例えば、アミノアルコールリピドイド化合物は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または他のポリヌクレオチドを対象または細胞に送達するために用いることができる。当業者に理解されるように、上記反応は、１つの尾部を有する、いくつかは２つの尾部を有する、いくつかは３つの尾部を有する、さらに別の場合は４または５以上の尾部を有するリピドイド化合物の、混合物をもたらす。また、２つの異なるエポキシド化合物を反応混合物において用いて、２つの異なる尾部のアミノアルコールリピドイド化合物を調製することができる。
他の側面において、薬物送達用の新規なアミノアルコールリピドイド化合物を、ポリアミンを末端エポキシドと反応させることにより、調製することができる。
式中、Ｒ１は可変長のアルキル鎖を示し、一方Ｒ２〜Ｒ４は一般に、アルキル鎖、ポリアミン、および水素原子の種々の組み合わせを示す。反応は、［Ｎ−１］当量のエポキシドをポリアミンに加えることにより（ここでＮは、ポリアミン出発物質における２°アミンの数＋２×１°アミンの数である）開始される。これにより、［Ｎ−１］の尾部を有する化合物が豊富な混合物が生成される。典型的には、これらの化合物は、種々の構造異性体の混合物であり、通常はシリカゲル上のクロマトグラフィにより単離可能である；産物の識別および純度は、１Ｈ／１３Ｃ ＮＭＲ分光分析法および／またはＭＡＬＤＩ−ＭＳ（２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリクスを用いる）により確認することができる。本明細書に記載のように、エポキシド、アミン、またはエポキシドとアミンの両方は、立体化学的に純粋であることができる。
本発明のリピドイド化合物はまた、ポリヌクレオチドの投与に特に有用である。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、非ウイルス性薬物送達剤として用いるための化合物のライブラリを作製するための、コンビナトリアル合成およびスクリーニングに適している。本発明の化合物は、被覆剤、添加剤、材料、および賦形剤などの他の目的にも用いることができる。
１つの側面において、本発明は、本明細書に記載のように、式：
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。他の側面において、本発明は、本明細書に記載のように、式：
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。
１つの側面において、本発明は、本明細書に記載のように、ポリアミンを好適な末端エポキシドと反応させることに基づく、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。ある態様において、ポリアミンは、式：
で表される「アミン１１１」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
で表される「アミン２００」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
で表される「アミン２０５」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
で表される「アミン９６」である。アミン９６に基づく物質は、アミン９６コア構造の周りの系統的な変化を通して生成される（例１５、パート２参照）。アミン１１１に基づくアミノアルコールリピドイド化合物は、アミン１１１とエポキシドの反応の産物にＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析を実施して得られた（例１４、パート１参照）。
発明の１つの側面において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、細胞または対象に送達される剤と組み合わされて、微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、またはミセルを形成する。粒子、リポソーム、またはミセルにより送達される剤は、気体、液体、または固体の形態であってよく、および剤はポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチドまたは小分子であってよい。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、その他のアミノアルコールリピドイド化合物、ポリマー（合成または天然）、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タンパク質、脂質等と組み合わされて、粒子を形成することができる。これらの粒子は次に、任意に医薬賦形剤と組み合わされて、医薬組成物を形成することができる。
本発明はまた、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を調製する方法も提供する。１当量以上のアミンを、１当量以上のエポキシド末端化合物と好適な条件下で反応させて、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を形成することができる。ある態様において、アミンの全てのアミノ基はエポキシド末端化合物と完全に反応して、３級アミンを形成する。他の態様において、アミンの全てのアミノ基はエポキシド末端化合物と完全には反応せずに３級アミンを形成し、これにより、アミノアルコールリピドイド化合物中に１級または２級アミンが存在する。これらの１級または２級アミンは、そのまま存在するか、または異なるエポキシド末端化合物などの他の求電子体と反応することもできる。当業者に理解されるように、アミンを過剰量より少ないエポキシド末端化合物と反応させると、種々の数の尾部を有する多数の異なるアミノアルコールリピドイド化合物が生じる。あるアミンは２つのエポキシド由来化合物尾部により完全に官能化され、一方他の分子は、エポキシド由来化合物の尾部によって完全には官能化されない。例えばジアミンまたはポリアミンは、１、２、３または４つのエポキシド由来化合物の尾部を、分子の種々のアミノ部分から離れて含むために、１級、２級または３級アミンが生じる。ある態様において、全てのアミノ基は完全には官能化されない。ある態様において、２つの同種のエポキシド末端化合物を用いる。他の態様において、２または３以上の異なるエポキシド末端化合物を用いる。アミノアルコールリピドイド化合物の合成は、溶媒の存在または不在のもとで行われ、合成は、３０℃〜１００℃の範囲、好ましくは約５０℃〜９０℃の、高い温度で行うことができる。調製されたアミノアルコールリピドイド化合物は、任意に精製することができる。例えば、アミノアルコールリピドイド化合物の混合物を精製して、特定数のエポキシド由来化合物尾部を有するアミノアルコールリピドイド化合物を産生することができる。または、混合物を精製して、特定の立体異性体または位置異性体を産生することもできる。アミノアルコールリピドイド化合物はまた、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）または他のアルキル化剤を用いてアルキル化してもよく、および/またはこれらはアシル化してもよい。
本発明はまた、本発明の方法により調製されたアミノアルコールリピドイド化合物のライブラリも提供する。これらのアミノアルコールリピドイド化合物は、液体ハンドラー、ロボット、マイクロタイタープレート、コンピュータ等が関与するハイスループット技法を用いて、調製し、および／またはスクリーニングすることができる。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を、ポリヌクレオチドまたは他の剤（例えばタンパク質、ペプチド、小分子）を細胞内にトランスフェクトするその能力について、スクリーニングする。
定義
具体的な官能基および化学用語の定義を、以下にさらに詳細に記述する。この発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、これに記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部位およびその反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999に記載されており、この全内容は本明細書に参照により組み込まれる。
本発明の一定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性的形態で存在することができる。本発明は、全てのかかる化合物が本発明の範囲内であることを意図し、これにはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ異性体、Ｒ−およびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物を含む。追加の不斉炭素原子も、例えばアルキル基などの置換基に存在することができる。すべてのかかる異性体、およびこれらの混合物は、本発明に含むことが意図される。
任意の種々の異性体比を含む異性体混合物を、本発明にしたがって用いることができる。例えば、２つのみの異性体を組み合わせる場合、混合物であって、異性体比５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０を含むものは全て、本発明により意図される。当業者は容易に、より複雑な異性体混合物に対して、同様の比率が意図されることを理解する。
もし、本発明の化合物の、例えば特定の鏡像異性体を所望する場合、これは、不斉合成により、またはキラル補助剤の誘導により調製することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助基を開裂して純粋な所望の鏡像異性体を提供する。代替的に、分子、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適切な光学的活性な酸または塩基を用いて形成され、続いて、こうして形成されたジアステレオマーが、当分野によく知られた分別晶出またはクロマトグラフィー法によって分割され、続いて純粋鏡像異性体が回収される。
物質の「鏡像体過剰率」とは、所望の鏡像異性体の、不所望の鏡像異性体に対する純度の測度である。鏡像体過剰率は、各鏡像異性体のモル分率の間の絶対値の差として定義され、これは多くの場合、鏡像体過剰率パーセントとして表される。ジアステレオマーの混合物の場合にも、「ジアステレオマー過剰率」についての類似の定義および使用があり、ジアステレオマー過剰率パーセントとして表される。
例えば、７０％がＲ異性体で３０％がＳである試料は、４０％の鏡像体過剰率である。これはまた、４０％純粋なＲで、６０％がラセミ混合物（これは組成物全体に対して３０％のＲと３０％のＳの寄与である）の混合物と考えることもできる。
当業者は、本明細書に記載の合成方法は、種々の保護基を用いることを理解する。本明細書において用語「保護基」とは、特定の官能部分例えばＯ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされて、多官能化合物において反応が他の反応部位で選択的に行われ得ることを意味する。ある態様において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、行われる反応について安定な保護基質を与える；保護基は、容易に利用可能で好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって、良好な収率で選択的に除去することができる；保護基は、容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは、新しい立体中心の生成なしで）形成する；および、保護基は最小の追加の官能性を有して、さらなる反応部位を回避する。本明細書に詳細に記載されているように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を用いることができる。ヒドロキシル保護基としては、以下を含む：メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ｂｉｓ（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド（oxido）、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ｂｉｓ（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ｂｉｓ（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート（pivaloate）、アダマントアート（adamantoate）、クロトナート（crotonate）、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート（mesitoate））、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ｂｉｓ（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチラート、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート（butenoate）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート（naphthoate）、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート（sulfenate）、スルフェート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）。１，２−または１，３−ジオールを保護するためには、保護基としては以下を含む：メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カーボネート、環式ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナート。アミノ保護基は以下を含む：メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Iｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオ カルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカ
ルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。例示の保護基を本明細書に詳述するが、しかし本発明はこれらの保護基に限定されることを意図せず、むしろ、種々の追加の等価な保護基を上記基準を用いて容易に同定でき、本発明の方法に用いられることが理解される。さらに、種々の保護基がProtective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999に記載されており、この全内容は本明細書に参照により組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能部分により置換されていてもよいことが理解される。一般に、「任意に」の用語がその前にあるかないかに関わらず用語「置換された」は、および本発明の式中に含まれる置換基は、与えられた構造中の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルによって置き換えられることを意味する。任意の与えられた構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択された１つより多くの置換基により置換される場合、置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。本明細書において、用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むことを意図する。広い側面において、許容し得る置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族または非芳香族の置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容し得る置換基を、有することができる。さらに、本発明は、有機化合物の許容し得る置換基によって、いかなる様式においても限定されることを意図しない。本明細書により考慮される置換基と変数の組み合わせは、好ましくは疾患または障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において用語「安定な」とは、好ましくは製造可能とするのに十分な安定性を持ち、かつ、検出されるのに十分な時間、および好ましくは本明細書に詳述された目的のために用いるのに十分な時間、化合物の統合性を維持する化合物を指す。
本明細書において用語「脂肪族」とは、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素であって、任意に１または２以上の官能基により置換されているものを含む。当業者が理解するように、「脂肪族」とは本明細書において、限定することなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分を含むことを意図する。したがって、本明細書において、用語「アルキル」とは、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。同様の規則を、他の一般用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」等に適用する。さらに、本明細書において、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換基および非置換基両方を包含する。ある態様において、本明細書において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝、または非分枝）を指すのに用いる。
ある態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。したがって例示の脂肪族基としては、限定することなく、以下を含む：例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などであって、これらは再度、１または２以上の置換基を有してもよい。アルケニル基は、限定することなく、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。代表的なアルキニル基は、限定することなく、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
本明細書において用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルキルラジカルの例としては、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルを含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分から１つの水素原子を除去することにより得られる、一価の基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。
本明細書において用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素から１つの水素原子を除去することにより得られる、一価の基を指す。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
本明細書において用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、前記定義のアルキル基が、酸素原子を介して、または硫黄原子を介して親分子に付着しているものを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、限定することなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキシオキシを含む。チオアルキルの例としては、限定することなく、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを含む。
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義のように脂肪族である。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例は、限定することなく、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを含む。
本明細書において用語「カルボン酸」は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
用語「ジアルキルアミノ」は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、式中、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義のようにそれぞれ脂肪族基である。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同一または異なっていてよい。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノ基の例は、限定することなく、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどを含む。ある態様において、ＲおよびＲ’は結合して環式構造を形成する。得られた環式構造は、芳香族または非芳香族であってよい。環式ジアミノアルキル基の例は、限定することなく、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、およびテトラゾリルを含む。
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例は、限定することなく、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
一般に、本明細書において用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する、安定な一環式または多環式、ヘテロ環式、多環式、およびヘテロ多環式の不飽和部分であって、各々が置換または非置換であってよいものを指す。置換基としては、限定することなく、任意の前述の置換基、すなわち、脂肪族部分に対して挙げられた置換基、または本明細書に記載の他の部分であって、安定な化合物の形成をもたらすものを含む。本発明のある態様において、「アリール」は、１または２個の芳香環を有する一環式または二環式炭素環系を指し、これには、限定することなく、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む。本発明のある態様において、本明細書における用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、ここで１つの環原子はＳ、Ｏ、およびＮから選択され；０、１、または２個の環原子は、独立してＳ、Ｏ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは残りの分子に任意の環原子を介して結合されており、例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換または置換されていてよく、ここで置換は、そこにある１、２、３、または４個以上の水素原子が独立して、任意の１または２以上の次の部分により置き換えられることを含むことが理解される：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
本明細書において用語「シクロアルキル」とは、特に、３〜７個の、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。好適なシクロアルキルとしては、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ環式部分と同様に、任意に置換基により置換されていてよく、該置換基としては、限定することなく、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
本明細書において用語「ヘテロ脂肪族」とは、例えば炭素原子の代わりに、１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含む脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は分枝、非分枝、環式または非環式であってよく、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和および不飽和ヘテロ環を含む。ある態様において、ヘテロ脂肪族部分は、その上の１または２以上の水素原子の、限定することなく以下を含む１または２以上の部分による独立した置き換えにより、置換されている：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
用語「ハロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基であって、１、２、または３つのハロゲン原子が付着しているものを意味し、例としてはクロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどの基である。
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」とは、非芳香族５−、６−、７−員環または多環基を指し、これには限定することなく、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合六員環を含む、二もしくは三環式基を含み、ここで、（ｉ）各五員環は、０〜１個の二重結合を有し、各六員環は０〜２個の二重結合を有する、（ｉｉ）窒素および硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい、（ｉｉｉ）窒素へテロ原子は、任意に４級化されてもよい、および（ｉｖ）任意の上記のヘテロ環は、ベンゼン環に縮合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、限定することなく、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。ある態様において、「置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環」基が用いられ、本明細書においてこれは、上記の定義のように、その上の１、２または３個の水素原子の、限定することなく以下による独立した置き換えにより置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環基を指す：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
「炭素環」：本明細書において用語「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である芳香族または非芳香族環を指す。
「独立して選択された」：本明細書において用語「独立して選択された」は、Ｒ基が同一または異なっていることを示すために用いる。
「標識された」：本明細書において用語「標識された」は、化合物に、該化合物の同定を可能とするために、少なくとも１つの元素、同位体、または化合物が付着していることを意味する。一般に標識は、典型的には３つのクラスに分類される：ａ）同位体標識、これは放射性または重同位体であってよく、限定することなく２Ｈ、３Ｈ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙおよび１８６Ｒｅを含む；ｂ）免疫標識、これは抗体または抗原であってよく、検出可能な剤を産生する酵素（例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ）に結合していてもよい；およびｃ）着色、発光、燐光、または蛍光染料。標識は、検出される化合物の生物学的活性または特性を妨害しない任意の位置において、化合物内に組み込まれていてもよいことが理解される。本発明のある態様においては、光親和性標識を用いて、生物系における分子内相互作用を直接明らかにする。種々の既知のフォトフォアを用いることができ、多くはジアゾ化合物、アジド、またはジアジリンのニトレンまたはカルベンへの光変換に依存し（Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam参照）、この内容の全体は、本明細書に参照により組み込まれる。本発明のある態様において、用いる光親和性標識は、ｏ−、ｍ−およびｐ−アジドベンゾイルであって、１または２以上のハロゲン部分で置換されており、これには、限定することなく４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を含む。
本明細書において、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書において、用語「ヘテロ環式」は、非芳香族の部分的不飽和または完全飽和の３〜１０員環系を指し、これは、大きさが３〜８個の原子の二環および三環系の１つの環を含み、芳香族六員アリールまたは非芳香環に縮合した芳香族ヘテロ環基を含むことができる。これらのヘテロ環は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は任意に酸化されることができ、窒素へテロ原子は任意に４級化されることができる。
明細書において、用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、ここで１つの環原子は、硫黄、酸素、および窒素から選択され；０、１、または２個の環原子は硫黄、酸素、および窒素から独立して選択される追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは任意の環原子を介して残りの分子に結合されており、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
本発明の化合物に含めることができる、具体的なヘテロ環式基および芳香族へテロ環式基としては、以下を含む：３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン、３メチルピペリジン、４−（ｂｉｓ−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン、４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン、４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン、４−（フェニルメチル）ピペラジン、４−（１−フェニルエチル）ピペラジン、４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン、４−（２−（ｂｉｓ−（２−プロペニル）アミノ）エチル）ピペラジン、４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペラジン、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン、４−（２−シアノフェニル）ピペラジン、４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン、４−（２−エチルフェニル）ピペラジン、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン、４−（２−メチルチオフェニル） ピペラジン、４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン、４−（２−ピリジル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、４−３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペラジン、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン、４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン、４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（４−（フェニルメトキシ）フェニル）ピペラジン、４−（４−（３，１−ジメチルエチル）フェニルメチル）ピペラジン、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニルメチル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン、４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−エチルピペラジン、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）メチルピペリジン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、４−ヒドロキシピロリジン、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、４−ピペリジニルピペラジン、４−（２−フラニル）カルボニル）ピペラジン、４−（（１，３−ジオキソラン−５−イル）メチル）ピペラジン、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルキノリン、１，４−ジアザシクロヘプタン（diazacylcloheptane）、２，３−ジヒドロインドリル、３，３−ジメチルピペリジン、４，４−エチレンジオキシピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、アザシクロオクタン、デカヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、およびトリアゾール。
用語「任意に」が先行しているかどうかに関わらず用語「置換された」は、および本明細書における「置換基」は、当業者に理解されるように、全ての原子の原子価が維持されているとの条件のもとで、１つの官能基を他の官能基に変える能力を指す。与えられた任意の構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択された１つより多くの置換基で置換されることができる場合、置換基は、全ての位置において同一であるか、または異なっていることができる。置換基はまた、さらに置換されてもよい（例えば、アリール基置換基は、これと離れて他のアリール基などの別の置換基を有することができ、これはさらに、１または２以上の位置においてフッ素で置換される）。
以下は、本出願を通して用いられるより一般的な用語である。
「動物」：本明細書における用語、動物は、ヒトおよび非ヒト動物を指し、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を含む。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、げっ歯類動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。動物は形質転換動物であってよい。
「関連する」：２つの実体が本明細書に記載のように互いに「関連する」場合、これらは直接または間接の共有または非共有結合相互作用により結合されている。好ましくは、関連は共有結合性である。望ましい非共有結合相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性相互作用、静電気相互作用などを含む。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、静電気相互作用を介してポリヌクレオチドと関連している。
「生体適合性」：本明細書において用語「生体適合性」は、細胞に毒性ではない化合物を記載することを意図する。化合物は、そのin vitroでの細胞への添加が２０％以下の細胞死をもたらし、in vivoでのその投与が、炎症またはその他のかかる副作用を引き起こさない場合に、「生体適合性」である。
「生分解性」：本明細書において、「生分解性」化合物は、細胞内に導入された場合に、細胞マシナリーにより、または加水分解により、細胞への重大な毒性効果なしに（すなわち、該成分をin vitroで細胞に加えた場合に、細胞の約２０％未満が死滅される）、細胞が再利用できるかまたは廃棄できる成分に分解される化合物である。成分は好ましくは、in vivoで、炎症または他の副作用を引き起こさない。ある態様において、生分解性化合物の分解が頼りとする化学反応は、触媒されないものである。
「有効量」：一般に、活性剤または組成物の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き起こすのに必要な量を指す。当業者に理解されるように、剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される剤、封入マトリクスの組成、標的組織などの要因に依存して変化する。例えば、個体の免疫化のために送達される抗原を含む微小粒子の有効量は、投与された抗原を有する生物の感染を予防するのに十分な免疫反応をもたらす量である。
「ペプチド」または「タンパク質」：本発明によれば、「ペプチド」または「タンパク質」は、ペプチド結合により共に結合された少なくとも３つのアミノ酸のストリングを含む。用語「ペプチド」および「タンパク質」は、交換可能に用いてよい。ペプチドは、個々のペプチドまたはペプチドの集合を指してもよい。本発明のペプチドは、天然のアミノ酸のみを含むのが好ましいが、非天然のアミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）および／または当分野に知られたアミノ酸類似体も、代替的に用いることができる。また、本発明のペプチド中の１または２以上のアミノ酸は、例えば、炭化水素基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、抱合用のリンカーなどの化学的実体の付加により、機能化により、または他の修飾などにより、修飾することができる。ある態様において、ペプチドの修飾は、より安定なペプチド（例えばin vivoでのより長い半減期）をもたらす。これらの修飾には、ペプチドの環化、Ｄアミノ酸の組み込みなどを含んでよい。どの修飾も、ペプチドの所望の生物学的活性を実質的に妨害してはならない。
「ポリヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド」：ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドのポリマーを指す。典型的には、ポリヌクレオチドは少なくとも３つのヌクレオチドを含む。ポリマーは、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）、ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）、化学修飾塩基、生物学的修飾塩基（例えばメチル化塩基）、挿入塩基（intercalated base）、修飾糖（例えば２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）；または修飾リン酸基（例えばホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合）を含むことができる。
「小分子」：本明細書において用語「小分子」は、比較的低い分子量を有し、タンパク質、ポリペプチドまたは核酸ではない、天然のまたは人工的に（例えば、化学的合成により）作製された有機化合物を指す。典型的には、小分子は約１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。ある態様において、小分子は荷電されていない。ある態様において、小分子は負に荷電されている。また、小分子は、典型的には複数の炭素−炭素結合を有する。既知の天然の小分子は、限定することなく、ペニシリン、エリスロマイシン、タキソール、シクロスポリン、およびラパマイシンを含む。既知の合成の小分子は、限定することなく、アンピシリン、メチシリン、スルファメトキサゾール、およびスルホンアミドを含む。
図１は、アミンとエポキシドを混合すること、およびこれらを約９０℃で反応させることによりアミノアルコールリピドイドを調製するための、一般的な合成スキームを示す図である。
図２は、アミノアルコールリピドイドの調製に用いることのできる、例示の２〜５のアミン官能基を含むアミン、および種々の尾部、ユニークな官能基および種々の度合いの飽和を有するラセミエポキシドを示す。
図３は、アミン１１４から得られるアミノアルコールリピドイドの特性データを示す。
図４は、アミノアルコールリピドイドライブラリからの選択された化合物の、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートを示す。プレート「Ａ」は完全置換アミンを示し、一方プレート「Ｂ」は、ｎ−１置換アミンを示す。
図５は、ＲＮＡ（５０ｎｇ）を種々のアミノアルコールリピドイド（種々のｗｔ／ｗｔ比率にて）と複合体化しＨｅＬａ細胞でインキュベートしたものによる、非処置細胞に相対的に示した蛍ルシフェラーゼノックダウン結果である。
図６は、ＨｅｐＧ２細胞におけるルシフェラーゼ遺伝子送達結果（ルシフェラーゼ発現、「ＲＬＵ」）を、ウェル当たり１０％血清中の種々のエポキシドリピドイド化合物および０．３μｇのＤＮＡについて示したものである。
図７は、（ａ）リン酸緩衝生理食塩水；（ｂ）リピドイド製剤中の１．７５ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡ；および（ｃ）リピドイド製剤中の４ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡ、の投与（０．０１ｍｌ／ｇ容積での尾静脈注射を介して）の４８時間後における、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの第ＶＩＩ因子のin vivoノックダウン結果および特性を示す図である。
図８は、アミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率が２．５：１（ｗ／ｗ）である、アミノアルコールリピドイド化合物のライブラリについての、ルシフェラーゼノックダウン結果（相対的ルシフェラーゼ発現により測定、％対照）を示す図である。
図９は、アミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率が２．５：１（ｗ／ｗ）である、＞９０％ノックダウンを有する１５種のアミノアルコールリピドイド化合物についての、ルシフェラーゼノックダウン結果（相対的ルシフェラーゼ発現により測定、％対照）を示す図である。
図１０は、（ａ）用量（ｍｇ／ｋｇ）応答結果（アミノアルコールリピドイドＣｌ４−１１０注射の３６時間後の、マウスにおける第ＶＩＩ因子ノックダウンにより測定）であり、ここでアミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率は１０：１（ｗ／ｗ）であり、アミノアルコールリピドイド化合物：コレステロール：ＰＥＧの比率は４２：４８：１０であり、９１ｎｍ粒子の取込みが４４％である；および（ｂ）平均のＢＷ変化％を示す図である。
図１１は、２５種のエポキシドベースリピドイド（ｗ／ｗ比率５：１）の、ＨｅＬａ細胞におけるルシフェラーゼノックダウンとしてのin vitroスクリーニングの結果を示す図である。
図１２は、製剤化エポキシドリピドイドのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのin vitroスクリーニングの結果を示す図である。
図１３ａは、製剤Ｃ１６−９６−Ｂのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６Ｂの用量反応結果を示す図である。
図１３ｂは、図１３の結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
図１４ａは、製剤Ｃ１４−１１０−Ｂのマウスへの注射７２時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１４−１１０Ｂの用量反応結果を示す図である。
図１４ｂは、図１４ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
図１５は、製剤Ｃ１６−９６−Ｂの１ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６−Ｂ製剤最適化を示す図である。
図１６は、製剤Ｃ１６−９６−Ｂのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６−Ｂ用量反応を示す図である。
図１７ａは、製剤化リピドイドの０．２５ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の追加のin vivoスクリーニングと発見を示す図である。
図１７ｂは、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の追加のin vivoスクリーニングと発見および、図１７ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
図１８ａは、製剤化Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５のマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５とＮＤ９８比較の用量反応結果を示す図である。
図１８ｂは、図１８ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
図１９は、製剤化Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の０．０１ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の製剤最適化を示す図である。
図２０ａは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
図２０ｂは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物（図２０ａより）からの「精製」産物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
図２１ａは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
図２１ｂは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物（図２１ａより）からの「精製」産物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
図２２は、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示す図である（クロロホルム、室温）。[発明の詳細な説明]
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、新規なアミノアルコールリピドイド化合物および、かかるアミノアルコールリピドイド化合物の使用に基づく薬物送達システムを提供する。システムは、医薬／薬物送達分野において、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペプチド、抗原、薬物等を、患者、組織、器官、細胞等に送達するのに用いることができる。これらの新規な化合物はまた、被覆剤、添加剤、賦形剤、物質、バイオエンジニアリングなどの材料として用いることもできる。
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、薬物送達分野においていくつかの異なる使用を提供する。アミノアルコールリピドイド化合物のアミン含有部分は、ポリヌクレオチドを複合体化するために用いることができ、これによりポリヌクレオチドの送達を増強し、その分解を防ぐ。アミノアルコールリピドイド化合物はまた、送達される剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、リポソーム、およびミセルの形成においても用いることができる。好ましくは、アミノアルコールリピドイド化合物は生体適合性および生分解性であり、形成された粒子も生分解性および生体適合性であり、送達される剤の制御された持続放出を提供するために用いることができる。これらのリピドイドおよびその対応する粒子はまた、これらのリピドイドがより低いｐＨにおいてプロトン化されているとの条件下において、ｐＨ変化に応答することができる。リピドイドはまた、細胞への剤の送達においてプロトンスポンジとして作用して、エンドソームのリーシスを引き起こす。
１．アミノアルコールリピドイド化合物
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、１級、２級、３級、および／または４級アミンおよびその塩を含むアミノアルコールリピドイド化合物である。アミンは、環式または非環式アミンであってよい。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、比較的非細胞毒性である。他の態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、生体適合性かつ生分解性である。ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、約５．５〜約７．５の範囲のｐＫａを、より好ましくは約６．０〜約７．０の範囲のｐＫａを有する。他の態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、約３．０〜約９．０の範囲、または約５．０〜約８．０の範囲の所望のｐＫａを有するように設計することができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、いくつかの理由により薬物送達に特に有用である：１）これらはアミノ基を含んでおり、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリヌクレオチド、およびその他の負に荷電された剤と相互反応し、ｐＨを緩衝し、エンドソーム破壊（endosomolysis）を引き起こし、送達される剤を保護する；２）これらは、市販の出発物質から合成可能である；および／または３）これらはｐＨ応答性であり、所望のｐＫａで設計することができる。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物または１もしくは２以上のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、１４個以上の炭素の末端エポキシドが、３または４個以上のアミン官能基のモノマーと結合して得られるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約４０〜６０％のリピドイド、約４０〜６０％のコレステロール、および約５〜２０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約５０〜６０％のリピドイド、約４０〜５０％のコレステロール、および約５〜１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約４２％のリピドイド、約４８％のコレステロール、および約１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイドを含む組成物は、約５０〜７５％のリピドイド、約２０〜４０％のコレステロール、および約１〜１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約６０〜７０％のリピドイド、約２５〜３５％のコレステロール、および約５〜１０％のＰＥＧである。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、アミンを末端エポキシドまたはアルデヒドと次のスキームに従って反応させることにより、調製することができる。
ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋（例えば鏡像異性的に純粋）である。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋（例えば鏡像異性的に純粋）である。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合から得られるイミンの還元アミノ化により調製される。ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＡ、ＲＦ、ｍ、ｐ、ｘおよびｙの各出現は、本明細書に定義の通りである、
の１つで表されるものである。当業者に理解されるように、アミンは過剰なエポキシドと反応させることができ、完全官能化アミノアルコールリピドイド化合物を形成する。または、リピドイドは、完全官能化の場合より少ないエポキシド由来の尾部を有してもよい。ある態様において、
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１つの酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、２つの酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
ある態様において、Ａは、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１は水素である。ある態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
である。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、
である。
ある態様において、Ｒ１は、
である。
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
から選択される。
ある態様において、ＲＢは水素である。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢはメチルである。ある態様において、ＲＢはエチルである。ある態様において、ＲＢはプロピルである。ある態様において、ＲＢはブチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＢは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＣはメチルである。ある態様において、ＲＣはエチルである。ある態様において、ＲＣはプロピルである。ある態様において、ＲＣはブチルである。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て同一である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て水素である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てアミノアルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、水素またはメチルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤの少なくとも２つは同一である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て異なっている。
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
特定の例示の化合物は、以下を含む：
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ２の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
ある態様において、Ａは、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、
である。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は両方同一である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、Ｒ１とＲ２は異なっている。
ある態様において、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＣはメチルである。ある態様において、ＲＣはエチルである。ある態様において、ＲＣはプロピルである。ある態様において、ＲＣはブチルである。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方同一である。ある態様において、ＲＣおよびＲＤの各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方とも水素である。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、ＲＣとＲＤは異なっている。
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
特定の例示の化合物としては、
が含まれる。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
ある態様において、Ａは、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、
である。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、ペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、ペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は両方同一である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方とも水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、Ｒ１とＲ３は異なっている。
ある態様において、ＲＢは水素である。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢはメチルである。ある態様において、ＲＢはエチルである。ある態様において、ＲＢはプロピルである。ある態様において、ＲＢはブチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＢは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方同一である。ある態様において、ＲＢおよびＲＤの各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方とも水素である。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、ＲＢとＲＤは異なっている。
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
特定の例示の化合物は、
を含む。
ある態様において、
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＤは、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
ある態様において、Ａは、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
である。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て異なっている。
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
特定の例示の化合物は、
を含む。
ある態様において、
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ３の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ４の出現の少なくとも１つは水素である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
ある態様において、Ａは、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
である。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも３つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て異なっている。
特定の例示の化合物は、
を含む。
ある態様において、
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１２０をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１２０は、次の式：
の１つで表される。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１２０をエポキシド末端化合物Ｃ１６と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１６−１２０は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９８をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−９８は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１３をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１１３は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６をエポキシド末端化合物Ｃ１８と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−９６は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１０をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１１０は、次の式：
の１つで表されるものである。
ある態様において、
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
ｐは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ｍは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＡは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
であり；
ＲＦは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
であり；
Ｒ５の各出現は、独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ここで、ＲＡ、ＲＦ、ＲＹ、およびＲＺの少なくとも１つは、
であり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＹの各出現は、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
であり；
ＲＺの各出現は、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、ＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換のアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、
ある態様において、ＲＡは、
ある態様において、ＲＡは、
である。ある態様において、ＲＡは、
である。ある態様において、ＲＡは、
である。
ある態様において、ＲＦは水素である。ある態様において、ＲＦは水素ではない。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。ある態様において、ＲＦは、
である。
ある態様において、ＲＡは水素ではなく、ＲＦは水素ではない。ある態様において、
である。ある態様において、ＲＡは、
であり；およびＲＦは、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。
ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、ｍは１である。ある態様において、ｍは２である。ある態様において、ｍは３である。
ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。
ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１０〜Ｃ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、Ｒ５は、
である。
ある態様において、Ｒ５は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ５は置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ５はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ５はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、各Ｒ５は独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５は水素である。ある態様において、各Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５はヒドロキシアルキルである。ある態様において、各Ｒ５はアミノアルキルである。ある態様において、２つのＲ５変数は同一である。ある態様において、３つのＲ５変数は同一である。ある態様において、各Ｒ５変数は互いに異なっている。
ある態様において、ｘは１である。ある態様において、ｘは２である。ある態様において、ｘは３である。ある態様において、ｘは４である。ある態様において、ｘは５である。ある態様において、ｘは６である。ある態様において、ｘは７である。ある態様において、ｘは８である。ある態様において、ｘは９である。ある態様において、ｘは１０である。
ある態様において、ｙは１である。ある態様において、ｙは２である。ある態様において、ｙは３である。ある態様において、ｙは４である。ある態様において、ｙは５である。ある態様において、ｙは６である。ある態様において、ｙは７である。ある態様において、ｙは８である。ある態様において、ｙは９である。ある態様において、ｙは１０である。
ある態様において、ｘは１でありｙは２である。ある態様において、ｘは１でありｙは３である。ある態様において、ｘは１でありｙは４である。ある態様において、ｘは１でありｙは５である。ある態様において、ｘは２でありｙは２である。ある態様において、ｘは２でありｙは３である。
ある態様において、ＲＹは水素である。ある態様において、ＲＹは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＹは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＹは置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＹは置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＹは、
である。ある態様において、
である。ある態様において、ＲＹは、
である。
ある態様において、Ｒｚは水素である。ある態様において、Ｒｚは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒｚは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒｚは置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒｚは置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｚは、
である。ある態様において、
である。ある態様において、Ｒｚは、
である。
特定の例示の化合物は、
を含む。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
の混合物を含む。
ある態様において、
である。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
式中、
ＲＡの各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
であり；ここで少なくとも１つのＲＡは、
であり；
Ｒ５の各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、ＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは水素ではない。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、２つのＲＡは一緒になって環式構造を形成することができる。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはアルケニル基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはアルキニル基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはヘテロ脂肪族基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
である。ある態様において、２つのＲＡ変数は同一である。ある態様において、３つのＲＡ変数は同一である。ある態様において、各ＲＡ変数は互いに異なっている。
ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、Ｒ５は、
である。
ある態様において、Ｒ５は、独立して、次の式：
から選択される。
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
ある態様において、Ｒ５は置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ５は、
である。ある態様において、
である。ある態様において、Ｒ５は、
である。
ある態様において、Ｒ５はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ５はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、次の式：
から選択される。
ある態様において、各Ｒ５は独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５は水素である。ある態様において、各Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５はヒドロキシアルキルである。ある態様において、各Ｒ５はアミノアルキルである。ある態様において、２つのＲ５変数は同一である。ある態様において、３つのＲ５変数は同一である。ある態様において、各Ｒ５変数は互いに異なっている。
ある態様において、ｘは１である。ある態様において、ｘは２である。ある態様において、ｘは３である。ある態様において、ｘは４である。ある態様において、ｘは５である。ある態様において、ｘは６である。ある態様において、ｘは７である。ある態様において、ｘは８である。ある態様において、ｘは９である。ある態様において、ｘは１０である。
ある態様において、ｙは１である。ある態様において、ｙは２である。ある態様において、ｙは３である。ある態様において、ｙは４である。ある態様において、ｙは５である。ある態様において、ｙは６である。ある態様において、ｙは７である。ある態様において、ｙは８である。ある態様において、ｙは９である。ある態様において、ｙは１０である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物または１または２以上のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、式：
の１つで表されるアミンを、式：
の１つで表されるエポキシド含有化合物と反応させることにより調製される。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
で表されるものである。
ある態様において、エポキシドは１または２以上のキラル中心を含み、これは例えばアミンＣ８ｂについて以下に示すもの：
などである。
ある態様において、１当量のアミンを、１当量のエポキシド末端化合物と反応させる。ある態様において、１当量のアミンを、１、２、３、４、５、６または７当量以上のエポキシド末端化合物と反応させる。ある態様において、エポキシド末端化合物の量は、全アミノ基の官能化を防ぐために制限される。これらの例で得られたアミノアルコールリピドイドまたはアミノアルコールリピドイド組成物は、２級アミノ基および／または１級アミノ基を含む。２級アミンを有するアミノアルコールリピドイド化合物は、一定の例において特に有用である。ある態様において、完全に官能化されてはいない、アミン含有アミノアルコールリピドイド化合物は、他の求電子体（例えば末端エポキシド、ハロゲン化アルキル等）とさらに反応される。アミノアルコールリピドイド化合物のアミンのかかるさらなる官能化は、異なるエポキシド化合物由来の尾部を有するアミノアルコールリピドイド化合物を生じる。１、２、３、４、５、または６以上の尾部は、アミノアルコールリピドイド化合物の他の尾部と異なっていてもよい。
ある態様において、当業者に理解されるように、アミンとエポキシドはエポキシドの非置換炭素において反応し、次のスキームに示されるようなアミノアルコールリピドイド化合物を生じる：
ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合に由来するイミンの還元アミノ化から調製される。本発明の化合物は、鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率の値として、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％まで（端部の数値を含む）を有することができる。
他の態様において、当業者に理解されるように、アミンとエポキシドはエポキシドの置換炭素において反応し、次のスキームに示すようなアミノアルコールリピドイド化合物を生じる：
上記の反応はやや好ましくないかも知れないが、これは少なくとも一定の度合いで起こる可能性があり、一定の反応条件下ではより有利である可能性がある。アミノアルコールリピドイド化合物は、１つまたは両方の様式で反応するアミンを有することができる。
ある態様において、アミンとエポキシド末端化合物は、共にニート（neat）で反応させる。他の態様において、反応は溶媒中（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ３、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ＣＣｌ４、グライム、ジエチルエーテル等）で実施する。ある態様において、反応混合物を加熱する。ある態様において、反応混合物を３０℃〜１００℃の範囲の温度に加熱する。ある態様において、反応混合物を約９０℃に加熱する。反応は触媒することもできる。例えば、反応は、酸、塩基、または金属（例えばルイス酸）の添加により触媒することができる。反応は、数時間、数日、または数週間進行させてもよい。ある態様において、反応は、１〜７日間進行させることができる。ある態様において、反応は、約１〜約３日間進行した。得られた組成物は、精製ありまたはなしで用いることができる。ある態様において、リピドイドは続いてアルキル化ステップ（例えば、ヨウ化メチルとの反応）を通して、４級アミン塩を形成する。任意に、リピドイドの種々の塩形態を調製することができる。ある態様において、塩は、薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２００：
を、エポキシド末端化合物と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン２００由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２００）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
で表されるものである。
ある態様において、
である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２０５：
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン２０５由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２０５）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
で表されるものである。
ある態様において、
である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイドは、式：
で表されるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、式：
で表されるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、
の混合物である。ある態様において、
である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６：
を、エポキシド末端化合物Ｃ１６と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン９６由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１６−９６）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
で表されるものである。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２１０：
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある２１０由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２１０）異性体構造を、容易に決定できる。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２２０：
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある２２０由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２２０）異性体構造を、容易に決定できる。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１１：
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある１１１由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−１１１）異性体構造を、容易に決定できる。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
２．アミノアルコールリピドイド化合物の合成
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、当分野に知られた任意の方法により調製することができる。好ましくは、アミノアルコールリピドイド化合物は、市販の出発物質、例えば末端エポキシド化合物、内部エポキシド化合物、およびアミンなどから調製される。他の態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、容易におよび／または安価に調製された出発物質から調製される。当業者に理解されるように、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、市販の出発物質から出発する全合成により調製可能である。特定のアミノアルコールリピドイド化合物が、合成の所望の最終産物であってよく、またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物が所望の最終産物であってよい。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、アミンをエポキシド末端化合物と反応させることにより、調製される。例示の反応スキームを図１に示す。
１、２、および５個のアミン官能基を含む任意のアミンが、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物の調製に有用である。本発明に有用な１級アミンとしては、限定することなく、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、置換アニリン、エタノールアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、およびオクタデシルアミンが挙げられる。アミンは、ｂｉｓ（１級アミン）であってよく、これには、限定することなく、エチレンジアミン、１，３ジアミノプロパン、１，４ジアミノブタン、１，５ジアミノペンタン、１，６ジアミノヘキサン、２，２’（エチレンジオキシ）ｂｉｓ（エチルアミン）を含む。アミンは、ｂｉｓ（２級アミン）であってよい。本発明に有用な２級アミンとしては、限定することなく、ジプロピルアミンおよびメチルペンチルアミンを含む。アミンは、１級および２級アミンの両方を含むことができ、これには、限定することなく、（２−アミノエチル）エタノールアミン、ジエチレントリアミンおよびトリエチレンテトラアミンを含む。市販のアミンが好ましい。ある態様において、アミンは、立体化学的に純粋である（例えば、鏡像異性体的に純粋）。
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物の合成に用いるアミンは、式：
で表されるものである。
本発明において有用なエポキシド末端化合物は、任意のエポキシド末端化合物およびそのラセミ体および立体異性体であって、種々の鎖長さと、種々の程度の飽和を有するユニークな官能基を特徴とするものを含む。ある態様において、エポキシドは、立体化学的に純粋（例えば、鏡像異性体的に純粋）である。ある態様において、エポキシドは、１または２以上のキラル中心を含む。ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
で表されるものである。
ある態様において、エポキシドは、１または２以上のキラル中心を含み、例えば以下に示すものである：
ある態様において、鏡像異性体エポキシド：
は、エポキシドのラセミ混合物から、次の式の（Ｒ，Ｒ）−ＨＫＲ触媒：
で触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて、分割される。
さらなる態様において、鏡像異性体エポキシド：
は、エポキシドのラセミ混合物から、次の式の（Ｓ，Ｓ）−ＨＫＲ触媒：
で触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて、分割される。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、次のステップ：
（ａ）式：
で表されるエポキシド１級アルコールを、式：
で表される対応する保護１級アルコール誘導体に変換すること；
（ｂ）式：
で表される保護１級アルコール誘導体を、炭素ベースの求核試薬と反応させて、式：
で表される２級アルコールを産生すること；
（ｃ）式：
で表される２級アルコールを、式：
で表される対応する保護２級アルコール誘導体に変換すること；
（ｄ）式：
で表される保護２級アルコール誘導体を、式：
で表される対応する１級アルコールに脱保護すること；
（ｅ）式：
で表される１級アルコールを、式：
で表される対応するアルデヒドに酸化すること；
（ｆ）式：
で表されるアルデヒドを、式：
で表されるアミンと縮合させて、式：
で表されるイミンを産生すること；および
（ｇ）式：
で表されるイミンを還元して、式：
で表される対応するアミンを産生すること；式中、Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり；ならびにＰＧ１およびＰＧ２は、本明細書に記載のようにＯ−保護基である、
を含むプロセスにより調製される。
ある態様において、ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールは、
であり、ステップ（ｆ）のアミンは、
である。ある態様において、ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールは、
であり、ステップ（ｆ）のアミンは、
である。
本発明に有用なキラルエポキシドは、有機合成分野の当業者に知られている種々の源から得ることができる。いくつかの態様において、本発明において有用なキラルエポキシドは、商業的に得ることができる。いくつかの態様において、本発明において有用なキラルエポキシドは、当業者に知られている方法により合成することができ、例えば、限定はしないが、１級および２級アリルアルコールの、２，３−エポキシアルコールへのSharplessエポキシド化である（Katsuki, et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974；Hill, et al., Org. Syn., Coll. Vol. 7, p.461 (1990); Vol. 63, p.66 (1985)およびKatsuki, et al., Org. React. 1996, 48, 1-300；本明細書に参照により組み込まれる）。いくつかの態様において、本発明に有用なキラルエポキシドは、ラセミエポキシドの分割から得る。いくつかの態様において、本発明に有用なキラルエポキシドは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体のキラルカラム上での分離により得る。
ある態様において、反応は溶媒を用いずニートで行われる。他の態様において、溶媒を反応に用いる。出発アミンまたはエポキシド末端化合物の一方または両方を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ３、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ＣＣｌ４、グライム、ジエチルエーテル等））に溶解する。得られた溶液を混合し、反応混合物を熱して、所望のアミノアルコールリピドイド化合物を産生する。ある態様において、反応混合物を２５℃〜１００℃の範囲の温度に、好ましくは約９０℃に加熱する。反応は触媒することもできる。例えば、反応は、酸、塩基、または金属の添加により触媒することができる。試薬は、数時間、数日、または数週間反応させてもよい。好ましくは、反応は一晩（例えば８〜１２時間）から７日間、進行させる。
合成されたアミノアルコールリピドイド化合物は、当分野に知られた任意の技法により精製することができ、これには限定することなく、沈殿、結晶化、クロマトグラフィ、蒸留などを含む。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、有機溶媒中（例えばジエチルエーテル、ヘキサン等）の繰り返しの沈殿を介して精製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、塩として単離される。アミノアルコールリピドイド化合物は、酸（有機酸または無機酸）と反応して、対応する塩を形成する。ある態様において、３級アミンはアルキル化されて、アミノアルコールリピドイド化合物の４級アンモニウム塩を形成する。３級アミンは、任意のアルキル化剤でアルキル化することができ、例えば、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いて４級アミノ基を形成する。４級アミンと関連するアニオンは、任意の有機または無機アニオンであってよい。好ましくは、アニオンは、薬学的に許容し得るアニオンである。
ある態様において、反応混合物は、種々の数と位置のエポキシド由来化合物尾部を有する異性体の混合物を生じる。かかる産物または化合物の混合物は、そのままで用いることができ、または単一の異性体もしくは化合物を、反応混合物から精製することができる。アミンが完全にアルキル化されていない場合、得られた１級、２級または３級アミンは、他のアミノアルコールリピドイド化合物、エポキシド末端化合物、または他の求電子体とさらに反応させることができる。得られたアミノアルコールリピドイド化合物は次に、任意に精製することができる。
ある態様において、所望のアミノアルコールリピドイド化合物は、伝統的な全合成により調製される。ある態様において、市販のアミンが出発物質である。アミンの１または２以上のアミノ基を、任意に保護する。非保護のアミノ基は、エポキシド末端化合物と反応する。産物を任意に精製する。保護基を取り除き、遊離のアミノ基を任意に他のアミノアルコールリピドイド化合物、エポキシド末端化合物、または他の求電子体と反応させる。かかる順序を、調製される本発明の産物の所望の複合性に依存して、繰り返すことができる。最終産物を次に、任意に精製することができる。
１つの態様において、異なるアミノアルコールリピドイド化合物のライブラリを平行して調製する。異なるアミンおよび／またはエポキシド末端化合物を、ライブラリの調製に用いるバイアルセットの各バイアルに、またはマルチウェルプレートの各ウェルに加える。反応混合物のアレイを、アミノアルコールリピドイド化合物の形成が生じるのに十分な温度と時間の間、インキュベートする。１つの態様において、バイアルは約９０℃で一晩インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で１〜７日間インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で３〜４日間インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で１〜２日間インキュベートする。アミノアルコールリピドイド化合物は次に、当分野に知られた技法を用いて、単離および精製することができる。アミノアルコールリピドイド化合物は次に、ハイスループット技法を用いてスクリーニングし、所望の特性（例えば、水への溶解性、異なるｐＨでの溶解性、ポリヌクレオチドに結合する能力、ヘパリンに結合する能力、小分子に結合する能力、タンパク質に結合する能力、微小粒子を形成する能力、トランスフェクション効率を高める能力など）のアミノアルコールリピドイド化合物を同定する。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、遺伝子療法に有用な特性または性質について、スクリーニングすることができる（例えば、ポリヌクレオチドに結合する能力、トランスフェクション効率を高める能力など）。
３．ポリヌクレオチド複合体
カチオン性化合物の、負に荷電したポリヌクレオチドと静電相互作用を介して相互作用する能力はよく知られている。リポフェクタミンなどのカチオン性脂質が調製され、ポリヌクレオチドと複合体化してトランスフェクトするその能力について研究されている。脂質のポリヌクレオチドとの相互反応は、少なくとも部分的に、ポリヌクレオチドの分解を防ぐと考えられている。ポリヌクレオチドの主鎖上の電荷を中和することにより、中性またはやや正に荷電された複合体も、細胞の疎水性膜（例えば、細胞質、リソソーム、エンドソーム、核）をより容易に通過することができる。ある態様において、複合体はわずかに正に荷電されている。ある態様において、複合体は正のζ電位を有し、より好ましくはζ電位は０〜＋３０の間である。
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、３級アミンを有する。これらのアミンはヒンダーされているにも関わらず、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡの合成類似体、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド等）との相互作用に利用可能である。ポリヌクレオチドまたはその誘導体を、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物と、ポリヌクレオチド／リピドイド複合体を形成するのに適した条件下で接触させる。リピドイドは好ましくは、少なくとも部分的にプロトン化されており、こうして負に荷電されたポリヌクレオチドと複合体を形成する。ある態様において、ポリヌクレオチド／リピドイド複合体は、ポリヌクレオチドの細胞への送達に有用な粒子を形成する。ある態様において、複数のアミノアルコールリピドイド分子が、１つのポリヌクレオチド分子と関連することができる。複合体は、１〜１００のアミノアルコールリピドイド分子を、１〜１０００のアミノアルコールリピドイド分子を、１０〜１０００のアミノアルコールリピドイド分子を、または１００〜１０，０００のアミノアルコールリピドイド分子を、含むことができる。
ある態様において、複合体は粒子を形成することができる。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は１０〜１２００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は５０〜１５０μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００ｎｍの範囲、より好ましくは、粒子の直径は１０〜１２００ｎｍの範囲、最も好ましくは、粒子の直径は５０〜１５０ｎｍの範囲である。粒子は、以下に記載のように標的化剤と関連することができる。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００ｐｍの範囲、より好ましくは、粒子の直径は１０〜１２００ｐｍの範囲、最も好ましくは、粒子の直径は５０〜１５０ｐｍの範囲である。粒子は、以下に記載のように標的化剤と関連することができる。
４．ポリヌクレオチド
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物により複合体化され封入される、または本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を有する組成物中に含まれるポリヌクレオチドは、任意の核酸であってよく、これには限定することなく、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む。ある態様において、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。ある態様において、ポリヌクレオチドはＲＮＡである。
ある態様において、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を行うＲＮＡである。ＲＮＡｉの現象は、例えば次の文献にさらに詳細に記載され、これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる：Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188；Fir; e et al., 1998, Nature, 391:806；Tabara et al., 1999, Cell, 99:123；Hammond et al., Nature, 2000, 404:293；Zamore et al., 2000, Cell, 101:25；Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469；およびMorris and Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553。
ある態様において、ポリヌクレオチドはｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）である。
ある態様において、ポリヌクレオチドはｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）である。
ある態様において、ポリヌクレオチドはｓｈＲＮＡ（短鎖ヘアピンＲＮＡ）である。
ある態様において、ポリヌクレオチドはｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）である。マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、特に発生の間に遺伝子発現の調節を支援する、ゲノム的にコードされた２１〜２３ヌクレオチド長の非コードＲＮＡである（例えば、Bartel, 2004, Cell, 116:281；Novina and Sharp, 2004, Nature, 430:161；および米国特許公開2005/0059005を参照；また、Wang and Li, 2007, Front. Biosci., 12:3975；およびZhao, 2007, Trends Biochem. Sci., 32:189にも概説されている；これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる）。
ある態様において、ポリヌクレオチドはアンチセンスＲＮＡである。
いくつかの態様において、ｄｓＲＡＮ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡおよび／またはアンチセンスＲＮＡは、多くの利用可能なアルゴリズムの１または２を用いて、設計および／または予測することができる。いくつかの例としては、以下の資源を用いて、ｄｓＲＡＮ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、および／またはｍｉＲＮＡを設計および／または予測することができる：Alnylum Online、Dharmacon Online、OligoEngine Online、Molecula Online、Ambion Online、BioPredsi Online、RNAi Web Online、Chang Bioscience Online、Invitrogen Online、LentiWeb Online GenScript Online、Protocol Onlineに見出されるアルゴリズム；Reynolds et al., 2004, Nat. Biotechnol., 22:326；Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448；Li et al., 2007, RNA, 13:1765；Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21:144およびJia et al., 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271;これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ポリヌクレオチドは、任意のサイズまたは配列であってよく、これらは１本鎖または２本鎖であってよい。ある態様において、ポリヌクレオチドは、１００塩基対長より長い。ある態様において、ポリヌクレオチドは、１０００塩基対長より長く、１０，０００塩基対長より長い可能性もある。ポリヌクレオチドは任意に精製され、実質的に純粋である。好ましくは、ポリヌクレオチドは、５０％より高い純度であり、より好ましくは７５％より高い純度、および最も好ましくは９５％より高い純度である。ポリヌクレオチドは、当分野に知られた任意の手段により提供することができる。ある態様において、ポリヌクレオチドは組み替え技術を用いて修飾された（これらの技法のより詳細な説明については、Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999)；Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch, and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)を参照、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。ポリヌクレオチドはまた、天然源から得ることができ、通常天然に見出される汚染成分から精製される。ポリヌクレオチドはまた、実験室内で化学的に合成することもできる。ある態様において、ポリヌクレオチドは、標準の固相化学を用いて合成される。
ポリヌクレオチドは、化学的または生物学的手段により修飾することができる。ある態様において、これらの修飾は、ポリヌクレオチドの安定性の増加をもたらす。修飾には、メチル化、リン酸化、エンドキャッピングなどを含む。
ポリヌクレオチドの誘導体もまた、本発明に用いることができる。これらの誘導体には、ポリヌクレオチドの塩基、糖、および／またはホスフェート結合における修飾を含む。修飾塩基としては、限定することなく、次のヌクレオシド類似体に見出されるものが挙げられる：２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン。修飾糖としては、限定することなく、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシリボース、２’，３’−ジデオキシリボース、アラビノース（リボースの２’−エピマー）、非環式糖、およびヘキソースが挙げられる。ヌクレオシドは、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見出されるホスホジエステル結合以外の結合により、つながれることができる。修飾結合としては、限定することなく、ホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合を含む。種々の修飾の組み合わせを、１つのポリヌクレオチドに用いることができる。これらの修飾ポリヌクレオチドは、当分野に知られた任意の方法により提供することができる；しかし、当業者に理解されるように、修飾ポリヌクレオチドは、in vitroの合成化学を用いて調製されるのが好ましい。
送達されるポリヌクレオチドは、任意の形態であってよい。例えばポリヌクレオチドは、環状プラスミド、直鎖状プラスミド、コスミド、ウイルスゲノム、修飾ウイルスゲノム、合成クロモゾーム等であってよい。
ポリヌクレオチドは、任意の配列のものであってよい。ある態様において、ポリヌクレオチドは、タンパク質またはペプチドをコードする。コードされたタンパク質は、酵素、構造タンパク質、受容体、溶解性受容体、イオンチャネル、薬学的活性タンパク質、サイトカイン、インターロイキン、抗体、抗体断片、抗原、凝固因子、アルブミン、増殖因子、ホルモン、インスリン等であってよい。ポリヌクレオチドはまた、遺伝子発現を制御する調節領域を含むことができる。これらの調節領域としては、限定することなく、プロモーター、エンハンサー要素、レプレッサー要素、ＴＡＴＡボックス、リボソーム結合部位、転写終止部位などが上げられる。ある態様において、ポリヌクレオチドはタンパク質をコードすることを意図していない。例えば、ポリヌクレオチドは、トランスフェクトされる細胞のゲノムのエラーを修繕するために用いることができる。
ポリヌクレオチドはまた、アンチセンス剤またはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）として提供されてもよい（Fire et al. Nature 391:806-811, 1998；本明細書に参照により組み込まれる）。アンチセンス療法は、例えば、１本鎖または２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその誘導体であって、細胞条件下で、細胞ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡまたはその変異体に特異的にハイブリダイズして、例えば結合して、コードされたタンパク質の発現を、転写および／または翻訳を阻害することにより阻害する、前記オリゴヌクレオチドの、投与またはin situでの提供を含むことを意味する（Crooke “Molecular mechanisms of action of antisense drugs” Biochim. Biophys. Acta 1489(1):31-44, 1999；Crooke “Evaluating the mechanism of action of antiproliferative antisense drugs” Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10(2):123-126, discussion 127, 2000；Methods in Enzymology volumes 313-314, 1999；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。結合は、従来の塩基対相補性により、または、例えばＤＮＡ二重鎖への結合の場合には、二重らせんの主溝における特異的相互作用を介して行うことができる（Chan et al. J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997；本明細書に参照により組み込まれる）。
ある態様において、送達されるポリヌクレオチドは、抗原ペプチドまたはタンパク質をコードする配列を含む。これらのポリヌクレオチドを含むナノ粒子を個体に送達して、その後の感染のチャンスを低減し、および／またはかかる感染に関連する症状を軽減するのに十分な、免疫反応を誘発することができる。これらのワクチンのポリヌクレオチドは、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、およびアジュバント例えばコレラ毒素、ミョウバン、フロイントのアジュバントなどと、組み合わせることができる。多数のアジュバント化合物が知られている；多くのかかる化合物の有用な概説が、米国国立衛生研究所により準備されており、インターネット上で閲覧可能である（www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/pdf/compendium.pdf、本明細書に参照により組み込まれる；また、次も参照のこと：Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11, 1998；Unkeless et al. Annu. Rev. Immunol. 6:251-281, 1998およびPhillips et al. Vaccine 10:151-158, 1992；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。
ポリヌクレオチドによりコードされる抗原タンパク質またはペプチドは、以下のような細菌性生物：Streptococccus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyrogenes、Corynebacterium diphtheriae、Listeria monocytogenes、Bacillus anthracis、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Streptococcus mutans、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella typhi、Haemophilus parainfluenzae、Bordetella pertussis、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Vibrio cholerae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Treponema pallidum、Leptospirosis interrogans、Borrelia burgdorferi、Camphylobacter jejuni等；天然痘、ＡおよびＢ型インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ、はしか、ＨＩＶ、水痘−帯状疱疹、単純ヘルペス１および２型、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型肝炎ウイルス等のウイルス；および、真菌、原虫、および寄生生物、例えば、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalis、Schistosoma mansoni等、などに由来するものであってよい。
５．粒子
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物はまた、薬物送達デバイスの形成にも用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、ポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド、金属、有機金属化合物等などの剤を封入するのに用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、これを薬物送達デバイスの調製において特に好適なものにする、いくつかの特性を有する。これには、以下を含む：１）脂質を複合体化し、不安定な剤を「保護する」能力；２）エンドソームでのｐＨを緩衝する能力；３）「プロトンスポンジ」として作用して、エンドソーム破壊を引き起こす能力；および４）負に荷電された剤の電荷を中和する能力。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、送達される剤を含む粒子を形成するのに用いられる。これらの粒子は、例えばタンパク質、炭水化物、合成ポリマー（例えばＰＥＧ、ＰＬＧＡ等）、および天然のポリマーなどのその他の物質を含むことができる。
ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１，０００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１０μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０μｍ〜１００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００μｍ〜１，０００μｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１，０００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１０ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００ｎｍ〜１，０００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１，０００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１０ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０ｐｍ〜１００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００ｐｍ〜１，０００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５ｐｍの範囲である。
６．粒子の製造方法
本発明の粒子は、当分野に知られている任意の方法を用いて調製することができる。これには、限定することなく、噴霧乾燥、１または２重乳剤溶媒蒸発法、溶媒抽出、相分離、単純および複合コアセルベーション、および当業者によく知られて他の方法が含まれる。ある態様において、粒子の製造方法は、２重乳剤法および噴霧乾燥である。粒子の調製に用いられる条件は、所望のサイズまたは特性の粒子（例えば、疎水性、親水性、外部形態、「粘着性」、形状など）を産生するために変化させることができる。粒子の製造方法および用いる条件（例えば溶媒、温度、濃度、気流量など）もまた、封入される剤および／またはマトリックスの組成に依存し得る。
封入された剤を送達する粒子を作るために開発された方法は、文献に記載されている（例えば、以下を参照：Doubrow, M., Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22, 1987；Mathiowitz et al. Reactive Polymers 6:275-283, 1987；Mathiowitz et al. J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774, 1988；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。
任意の上記の方法により調製された粒子が、所望の範囲内ではないサイズを有する場合、粒子は、例えばふるいを用いてサイズを変えることができる。粒子は被覆してもよい。ある態様において、粒子は標的化剤で被覆される。他の態様において、粒子は、所望の表面特性（例えば特定の電荷）を実現するために被覆される。
７．ミセルおよびリポソーム
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を用いて、ミセルまたはリポソームを調製することができる。ミセルまたはリポソームを調製するための多くの技法が当分野に知られており、任意の方法を本発明のアミノアルコールリピドイド化合物と共に用いて、ミセルおよびリポソームを作製することができる。さらに、ポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド、金属、有機金属化合物等などの任意の剤を、ミセルまたはリポソームに含むことができる。ミセルおよびリポソームは、疎水性小分子などの疎水性の剤を送達するのに、特に有用である。
ある態様において、リポソーム（脂質またはアミノアルコールリピドイド化合物小胞）は、自発的集合を通して形成される。他の態様において、リポソームの形成は、薄い脂質膜または脂質ケーキが水和され、脂質結晶二重層のスタックが流体になり膨張した場合になされる。水和脂質シートは攪拌の間に離されて自己封鎖し、大きな多重膜小胞（ＬＭＶ）を形成する。これにより、水と二重層の端部における炭化水素コアの相互作用を防ぐ。これらの粒子が一旦形成されると、粒子のサイズは、超音波エネルギーの入力（音波処理）または機械的エネルギー（押出し）を介して、減少させることができる。Walde, P. “Preparation of Vesicles (Liposomes)” In Encylopedia of Nanoscience and Nanotechnology；Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers: Los Angeles, 2004; Vol. 9, pp. 43-79；Szoka et al. “Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)” Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980を参照のこと；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。リポソームの調製には、水和用のアミノアルコールリピドイド化合物を調製すること、アミノアルコールリピドイド化合物を攪拌により水和すること、および小胞のサイズを変化させて、リポソームの一様な分散を実現すること、が関与する。アミノアルコールリピドイド化合物をまず有機溶媒に溶解して、アミノアルコールリピドイド化合物の一様な混合物を確実にする。次に溶媒を除去して、リピドイドフィルムを形成する。このフィルムを完全に乾燥させ、残りの有機溶媒を、バイアルまたはフラスコを真空ポンプに一晩置くことにより取り除く。リピドイドフィルム／ケーキの水和は、水媒体を乾燥リピドイドの容器に加え、混合物を攪拌することにより行う。ＬＭＶ懸濁物の超音波エネルギーによる破壊により、一般に、１５〜５０ｎｍの範囲の直径の小さな単層小胞（ＳＵＶ）が産生される。脂質の押出しは、脂質懸濁物を、所定のポアサイズのポリカーボネートフィルターを強制的に通過させることにより、用いたフィルターのポアサイズに近い直径の粒子を産生する技法である。１００ｎｍのポアのフィルターを通しての押出しにより、一般には、１２０〜１４０ｎｍの平均直径の大きな単層小胞（ＬＵＶ）が産生される。
ある態様において、ポリヌクレオチドはＲＮＡ分子（例えば、ＲＮＡｉ分子）である。他の態様において、ポリヌクレオチドはＤＮＡ分子である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１２０である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１６−１２０である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−９８である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１１３である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１８−９６である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−９６である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１１０である。ある態様において、リポソーム中のアミノアルコールリピドイド化合物の量は、３０〜８０ｍｏｌ％の、好ましくは４０〜７０ｍｏｌ％の、さらに好ましくは６０〜７０ｍｏｌ％の範囲である。これらのリポソームは、当分野に知られている任意の方法を用いて調製することができる。ある態様において（例えばＲＮＡｉ分子を含むリポソーム）、リポソームは脂質押出しにより調製される。
あるアミノアルコールリピドイド化合物は、例えばＤＮＡおよびＲＮＡなどの一定の分子の周りに自発的に自己集合して、リポソームを形成することができる。いくつかの態様において、用途はポリヌクレオチドの送達である。これらのアミノアルコールリピドイド化合物を使用すると、追加のステップまたは押出機などの装置の必要なく、リポソームの簡単な集合が可能となる。
次の学術論文には、リポソームおよびミセルを調製する別の方法が記載されている：Narang et al. “Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells” Bioconjugate Chem. 16:156-68, 2005；Hofland et al. “Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7305-7309, July 1996；Byk et al. “Synthesis, Activity, and Structure-Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer” J. Med. Chem. 41(2):224-235, 1998；Wu et al. “Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents” Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001；Lukyanov et al. “Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs” Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289, 2004；Tranchant et al. “Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids” J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004；van Balen et al. “Liposome/Water Lipophilicity: Methods, Information Content, and Pharmaceutical Applications” Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
８．剤
本発明のシステムにより送達される剤は、治療剤、診断剤、または予防剤であることができる。個体に投与される任意の化合物は、本発明の複合体、ピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、ミセル、またはリポソームを用いて送達することができる。剤は、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド、金属、同位体標識化合物、薬物、ワクチン、免疫学的剤などであってよい。
ある態様において、剤は、薬剤活性を有する有機化合物である。本発明の他の態様において、剤は、臨床的に使用される薬物である。ある態様において、薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、ステロイド剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、抗高血圧薬、鎮静剤、受胎調節剤、プロゲステロン剤、抗コリン剤、鎮痛剤、抗欝剤、抗精神病薬、βアドレナリン遮断薬、利尿薬、心血管活性剤、血管作用薬、非ステロイド抗炎症剤、栄養剤などである。
本発明のある態様において、送達される剤は、剤の混合物であってよい。
診断剤は、以下を含む：気体；金属；ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ支援断層撮影法（ＣＡＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法、および磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）で用いる市販のイメージング剤；および造影剤。ＭＲＩでの造影剤として用いるのに適した物質の例は、ガドリニウムキレート、および鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロムを含む。ＣＡＴおよびＸ線イメージングに有用な物質の例は、ヨードベースの物質を含む。
予防剤は、限定することなく、抗生物質、栄養補助食品、およびワクチンを含む。ワクチンには、単離タンパク質またはペプチド、不活性化生物およびウイルス、死亡生物およびウイルス、遺伝的改変生物およびウイルス、および細胞抽出物を含むことができる。予防剤は、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、およびアジュバント、例えばコレラ毒素、ミョウバン、フロイントのアジュバントなどと混合することができる。予防剤は、以下のような細菌性生物、例えばStreptococccus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyrogenes、Corynebacterium diphtheriae、Listeria monocytogenes、Bacillus anthracis、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Streptococcus mutans、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella typhi、Haemophilus parainfluenzae、Bordetella pertussis、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Vibrio cholerae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Treponema pallidum、Leptospirosis interrogans、Borrelia burgdorferi、Camphylobacter jejuni等の抗原；天然痘、ＡおよびＢ型インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ、はしか、ＨＩＶ、水痘−帯状疱疹、単純ヘルペス１および２型、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型肝炎ウイルス等のウイルスの抗原；および、真菌、原虫、および寄生生物、例えば、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalis、Schistosoma mansoni等の抗原を含む。
９．標的化剤
本発明の複合体、リポソーム、ミセル、微小粒子、ピコ粒子およびナノ粒子は、標的化剤を含むよう修飾することができるが、これは、特定の細胞、細胞の集合、または組織を標的とすることが多くの場合望ましいためである。医薬組成物を特定の細胞に指向させる種々の標的化剤が、当分野に知られている（例えば、Cotten et al. Methods Enzym. 217:618, 1993を参照；本明細書に参照により組み込まれる）。標的化剤は、粒子全体にわたり、または表面上にのみ、含まれることができる。標的化剤は、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、脂質、小分子、核酸などであってよい。標的化剤は、特定の細胞または組織を標的とするために用いることができ、または、粒子のエンドサイトーシスまたは食細胞活動（ファゴサイトーシス）を促進するために用いることができる。標的化剤の例としては、限定することなく、抗体、抗体断片、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トランスフェリン、アシアリコタンパク質（asialycoprotein）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のｇｐ１２０エンベロープタンパク質、炭水化物、受容体リガンド、シアル酸、アプタマーなどを含む。標的化剤が粒子全体に含まれている場合、標的化剤は、粒子を形成するために用いる混合物中に含まれていてよい。標的化剤が表面のみにある場合、標的化剤は、標準の化学的技法を用いて、形成された粒子と関連させることができる（すなわち、共有結合、疎水性、水素結合、ファンデルワールス、またはその他の相互作用により）。
１０．医薬組成物
複合体、ミセル、リポソーム、または粒子が一旦調製されると、これらを１または２以上の医薬賦形剤と組み合わせて、ヒトを含む動物への投与に好適な医薬組成物を形成することができる。当業者に理解されるように、賦形剤は、以下に記載のような投与経路、送達される剤、剤の送達の経時変化などに基づき選択することができる。
本発明の医薬組成物および、本発明に従った使用は、薬学的に許容し得る賦形剤または担体を含むことができる。本明細書において、「薬学的に許容し得る担体」とは、非毒性の不活性な固体、半固体、または液体の増量剤、希釈剤、封入物質または任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容し得る担体として機能する物質のいくつかの例は、糖類、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；Tween 80などの洗浄剤；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液であり、ならびにその他の非毒性適合可能潤滑剤、例えばラウリルリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、風味および香料剤、保存剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断によって組成物中に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび／または動物に対して、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、鼻腔内、腹腔内、局所的（散剤、クリーム剤、軟膏剤、または滴剤により）、口腔内に、または経口もしくは鼻腔スプレーとして、投与することができる。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分（すなわち微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、ポリヌクレオチド／脂質複合体）に加えて、液体剤形は、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
注射用製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁剤を、当分野に知られた方法により、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、無菌注射用溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤などであってよい。用いることのできる許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的に対して、任意の無刺激性固定油を用いることができ、これには合成モノ−およびジグリセリドを含む。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用製剤に用いる。ある態様において、粒子は、１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）Tween 80を含む担体液体中に懸濁される。
注射用製剤は滅菌することができ、例えば、使用前に、細菌固定フィルター（retaining filter）を通したろ過によるか、または、無菌水またはその他の無菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる、無菌の固体組成物の形態における滅菌剤を混合することによる。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは座剤であり、これは粒子を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体であって、周囲温度では固体であるが身体の温度では液体であり、したがって直腸または膣腔において溶けて粒子を放出する、前記賦形剤または担体と混合することにより、調製可能である。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、粒子は少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体と、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／またはａ）増量剤もしくは増量材、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロール、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル中で、増量剤として用いることができる。
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含むことができ、これらはまた、活性成分（単数または複数）を腸管の一定部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意に遅延様式において、放出する組成物であることができる。用いることができる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル中で、増量剤として用いることができる。
本発明の医薬組成物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチを含む。粒子は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および、必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であることが意図される。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲルは、本発明の粒子に加えて、動物および植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの賦形剤またはこれらの混合物を含むことができる。
散剤およびスプレー剤は、本発明の粒子に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤またはこれらの混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例の噴霧剤をさらに含むことができる。
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を提供するという、追加の利点を有する。かかる剤形は、微小粒子またはナノ粒子を適切な媒体中に溶解または分散することにより、作製することができる。吸収推進剤も、化合物の皮膚を渡る流れを増加させるために用いることができる。速度は、速度制御膜を提供するか、または粒子をポリマーマトリクスもしくはゲル内に分散させることにより、制御可能である。
本発明のこれらおよびその他の側面は、以下の例を考慮してさらに理解される；これらの例は、本発明のある特定態様を説明することを意図しているが、クレームに規定された発明の範囲を限定することは意図しない。
例
例１
１， ２−アミノアルコールの合成およびキャラクタリゼーション
これらのリピドイドを、図１に示すようにして、アミンとエポキシドを攪拌子を備えたガラス製バイアル中で混合し、９０℃に加熱して合成した。選んだアミンは２〜５個のアミン官能基を含み、一方エポキシドは種々の鎖長さを有し、ユニークな官能基および種々の度合いの飽和を有するラセミ体である（図２）。反応時間は、この温度において２４〜７２時間の間で変化させた。混合物は一般に反応の間透明を保ち、反応が進行するにつれて顕著に粘性となった。冷却により、多くはワックス状の固体となった。反応の程度は、反応混合物に加えたエポキシドの当量数により制御することができた。例えば、示した例において、アミン１１４は最大５つの置換用の位置を有する。５当量のエポキシドを加えると、１，２−アミノアルコールにより結合された５つのアルカン鎖を有するアミンコアを産生する。４当量のエポキシドを加えると、同じ構造により結合された４つのみの鎖が産生される。これは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認され、それによれば、記載のようにセットされた粗反応混合物中に、主として１つの産物が存在することが示された。
分子の識別を確認するために、いくつかの試験反応物をセットし、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。粗反応混合物の成分を分離し、ＮＭＲおよび質量分析法により試験した。再度、アミン１１４の場合には３つの産物が同定された：３、４、および５尾部の産物である。分子量を質量分析により確認し、構造はＮＭＲにより確認した（図３、これは、アミン１１４から得られたエポキシドリピドイドの特性データを示す）。これらのリピドイド化合物を次に、ＴＬＣ分析用ライブラリの選択されたメンバーに対する標準として用いた。アミンを完全に置換するようセットした反応物は、完全置換の標準に類似したＲｆおよび染色プロファイルを有した。アミンのｎ−１位置を置換するようセットした反応物は、ｎ−１標準に類似したＲｆおよび染色プロファイルを有した（図４）。
例２
ＲＮＡ送達のためのin vitroスクリーニング
エポキシドリピドイドを、蛍ルシフェラーゼおよびRenillaルシフェラーゼの両方を安定に発現するＨｅＬａ細胞系にｓｉＲＮＡを送達する、その能力について試験した。有効性の決定は、リピドイドを蛍ルシフェラーゼに特異的なｓｉＲＮＡと混合し、この混合物を細胞に加えて、Renillaに対する蛍の発現の比率を測定することにより行った。この手順は９６ウェルのマイクロタイタープレート内で行って、材料のハイスループット試験を可能にした。このアッセイにおいて、蛍およびRenillaルシフェラーゼ両方の発現の低下は毒性を示し、一方蛍の発現のみの低下は、ｓｉＲＮＡによる特異的ノックダウンを示す。ライブラリの選択されたメンバーの初めのスクリーニング結果を図５に示す。このサンプリングの多くのメンバーは、細胞をトランスフェクトし、蛍ルシフェラーゼのいくらかのノックダウンを生じさせる、一定の能力を示した。これらのうち最高の性能を示したのは、一般に、３または４以上のアミン官能基のモノマーと結合した１４炭素以上のエポキシド由来のリピドイドであった。少数は、試験したリピドイドの最低用量においてさえも、蛍発現のほぼ完全な消失を示した。
例３
ＲＮＡ封入効率
in vitro実験用の製剤は、細胞への添加の前に、緩衝液中に設定の比率で、ＲＮＡとリピドイドを単純に混合することである。in vivo製剤には、追加の成分を添加して、身体での循環を促進することが求められる。これらのリピドイドの、in vivo作用に適した粒子を形成する能力を試験するために、実験室で用いられる標準の製剤手順にしたがった。これらの粒子は、４２％のリピドイド、４８％のコレステロールおよび１０％のＰＥＧから構成された。粒子の形成後、ＲＮＡを加え、複合体に組み込まれるようにした。封入効率は、標準のRibogreenアッセイを用いて決定した。次の表に示すように、これらの粒子は押出し後に１００ｎｍのオーダーであり、いくつかは９０％を超える封入効率を実現した。
選択されたエポキシドリピドイドの粒子サイズおよび取込み効率
例４
ＨｅｐＧ２細胞を、１５，０００細胞／ウェルの密度で、不透明白色９６ウェルプレート（Corning-Costar, Kennebunk, ME）内にトランスフェクションの２４時間前に播種して、増殖および集密させた。リピドイドの作業希釈物を、２５ｍＭの酢酸ナトリウム中（ｐＨ５）に、０．５ｍｇ／ｍｌ濃度で作製した。遺伝子送達実験には、ｐＣＭＶ−Ｌｕｃ蛍ルシフェラーゼＤＮＡ（ElimBiopharmaceuticals, South San Francisco, CA）を用いた。リピドイド：ＤＮＡ複合体は、正に荷電したリピドイド分子と負に荷電した核酸の間の静電相互作用により形成させた。定量のＤＮＡに加えるリピドイド溶液の容積を変化させて、リピドイドのＤＮＡに対する種々の重量：重量比率を試験した。リピドイド溶液（７５μｌ）をＤＮＡ溶液（７５μｌ）に加え、よく攪拌した。混合物を次に室温で２０分間インキュベートし、複合体化させた。これらの複合体（３０μｌ）を次に、培地を含有する血清（２００μｌ）に加え、よく攪拌した。増殖培地を次に細胞から取り除き、培地を含有するリピドイド：ＤＮＡ複合体を直ちに加えた。全ＤＮＡ負荷は、ウェル当たり３００ｕｇＤＮＡであった。リポフェクタミン２０００トランスフェクションを、製造業者の記載に従って実施した。複合体を細胞により４８時間インキュベートさせた。ルシフェラーゼ発現を次に、Bright-Gloアッセイ（Promega, Madison, WI）により定量化した。簡単に述べると、トランスフェクションの４８時間後、増殖培地含有リピドイド：ＤＮＡ複合体を、１２チャネルの吸引棒（aspirating wand）を用いて細胞から除去した。Bright-Glo試薬とＤＭＥＭ含有非フェノールレッドの１：１混合物２００ｕｌを、細胞の入った９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で１０分間のインキュベーション後、発光を照度計で測定した。（ｎ＝３）。結果の例を図６に示す。
例５
リピドイドベースのｓｉＲＮＡ製剤は、リピドイド、コレステロール、ポリエチレングリコール脂質（ＰＥＧ脂質）およびｓｉＲＮＡを含む。リピドイド、ｍＰＥＧ２０００−ＤＭＧ ＭＷ２６６０（Alnylamにより合成）、およびコレステロールＭＷ３８７（Sigma-Aldrich）の原液をエタノール中に調製し、モル比４２：１０：４８となるよう混合した。混合脂質を２００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．２に加え、３５％エタノールを含む溶液を作り、空のリピドイドナノ粒子を自発的に形成させた。得られたナノ粒子を８０ｎｍ膜を通して押出した（３回通過）。３５％エタノールおよび５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．２中のｓｉＲＮＡを、１０：１（ｗｔ／ｗｔ）の全脂質：ｓｉＲＮＡでナノ粒子に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。エタノールの除去と、ｓｉＲＮＡ含有リピドイドナノ粒子の緩衝液交換を、３，５００ＭのＷＣＯ膜を用いたＰＢＳに対する透析により実施した。粒子サイズは、Malvern Zetasizer NanoZS’(Malvern)を用いて決定し、ｓｉＲＮＡ含量および取込み効率は、Ribogreenアッセイにより決定した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Charles River Labs）に、生理食塩水またはリピドイド製剤中のｓｉＲＮＡのどちらかを、０．０１ｍｌ／ｇの容積の尾静脈注射により与えた。マウスに、１．７５または４ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡの用量を与えた。投与の４８時間後、動物をイソフラン吸入により麻酔して、血液を眼窩後出血により血清分離管に採取した。試料中の第ＶＩＩ因子タンパク質の血清レベルを、色素産生アッセイを用い、製造業者（Biophen FVII, Aniara Corporation）のプロトコルに従って決定した。標準曲線は、生理食塩水処置動物から採取した血清を用いて作成した。結果の例を図７に示す。
例６
エポキシドライブラリのin vitroスクリーニング
エポキシドベースリピドイドのライブラリの化合物を、本明細書に記載の手順に従って合成した。化合物を次に、癌細胞株へのｓｉＲＮＡ送達効率について、ルシフェラーゼ受容体タンパク質を発現するよう遺伝子操作したＨｅｌａ由来細胞株を用いてスクリーニングした。これらの実験において、各物質の、配列特異的遺伝子サイレンシングを促進する能力を、処置群と未処置の対照におけるタンパク質レベルの比較により評価した。各化合物について、送達実験を、リピドイド：ｓｉＲＮＡの重量比を変化させて実施した。元の開示では、全ライブラリのノックダウン結果を示した。図１１に概略のデータセットを示すが、in vitroスクリーンにおける上位２５の性能の化合物についての結果を示し、これには、Ｃ１６−９６−Ｂ、Ｃ１４−２００および／またはＣ１４−２０５、およびＣ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を含む。
例７
性能上位のエポキシドリピドイドのin vivoスクリーニング
in vivoでのｓｉＲＮＡ送達の有効性を試験するために、肝臓送達のマウスモデルを用いた。第ＶＩＩ因子、肝細胞特異的血液凝固因子を、ノックダウン研究のモデルタンパク質として機能させた。肝細胞により産生されると、第ＶＩＩ因子は血流に放出され、発現のベースラインレベルは、単純な血液採取およびタンパク質レベルの比色分析による定量化により、決定することができる。抗第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを肝細胞に送達することにより、このモデルタンパク質のノックダウンを実現し、サイレンシングのパーセンテージを、未処置対照との比較により決定することができる。
in vitroスクリーンに続いて、化合物をパート１（例１４参照）に詳述するようにして精製した。in vivo試験については、血清での安定性およびｓｉＲＮＡパッケージングのために、化合物をコレステロールおよびＰＥＧ脂質と共に製剤化した。これらの実験において、リピドイドは、リピドイド：コレステロール：ＰＥＧを４２：４８：１０のモル比で製剤化した。全脂質（リピドイド＋コレステロール＋ＰＥＧ）のｓｉＲＮＡに対する重量比は、１０：１であった。それぞれの製剤化の後、粒子をそのサイズおよびｓｉＲＮＡの取込み効率について、それぞれ動的光散乱およびRibogreenアッセイを用いてキャラクタリゼーションを行った。最初のスクリーンにおいて投与されるｓｉＲＮＡの全用量は、リピドイド粒子の取込み効率における差のために、群間で異なる。全実験において、各マウスに投与されるｓｉＲＮＡの用量は、体重にしたがって一定である。in vivoスクリーンからのノックダウン結果を図１２に示す。Ｂ１およびＢ２の用語は、ＴＬＣにより視覚化され、精製の間に単離された異なる化合物を表す。示されるように、Ｃ１４−１１−ＢおよびＣ１６−９６−Ｂは、初めのスクリーンからの先頭の化合物であった。いくつかの化合物はこのスクリーンにおいて有効性を示さなかったが、しかし製剤組成物の単純な調節が結果を大きく改善し得ることは、注目すべきである。
例８
最初のin vivoスクリーン実験に続いて、２つの化合物を用いて用量反応を実施した。これらの実験および全てのその後の実験において、ｓｉＲＮＡの用量は、製剤中の全ｓｉＲＮＡ含量に基づき、取り込まれたｓｉＲＮＡには基づかない。用量反応結果を図１３ａおよび１４ａに示す。第ＶＩＩ因子の測定に加えてマウス体重における変化を記録し、体重減少を一般に、製剤誘発性の毒性と考える（図１３ｂおよび図１４ｂを参照）。表１および２は、これらの実験の製剤パラメータおよび特性データを示す。
表１ Ｃ１６−９６−Ｂ用量反応製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
表２ Ｃ１４−１１０−Ｂ用量反応製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
例９
用量反応の完了後、Ｃ１６−９６−Ｂをさらなる検討および最適化に選択した。次の実験において、製剤中の組成物のパーセントを変化させて、組成物の粒子サイズ、取込み、および有効性に対する効果を観察した。検査した組成物を表３に示す。図１５は、試験した製剤からのノックダウン結果を示す。赤字の製剤は前回の最善のものであるが、異なる組成で粒子を製剤化することにより、有効性を改善できることが示される。
表３ Ｃ１６−９６−Ｂ製剤最適化実験についての製剤パラメータおよび特性データ
例１０
第２の用量反応を、新しい組成パーセントパラメータを用いて行った。ノックダウン結果と粒子製剤／特性を図１６および表４にそれぞれ示す。この組成で製剤化することにより、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で約４０％のノックダウンを実現した。この結果を新しい基準としてライブラリを修正し、前に試験しなかった物質を０．２５ｍｇ／ｋｇにてスクリーニングして、同様のまたはよりよい結果を与えることのできるその他の化合物の探索を試みた。
表４
例１１
再度のin vivoスクリーンにおいて、化合物Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ完全に近いサイレンシングを与えると同定した。図１２に示すように、この化合物のやや長い尾部のもの、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を、高度に効率的な送達剤として前に同定し、はるかに高い０．７５ｍｇ／ｋｇ全ｓｉＲＮＡの用量で完全なサイレンシングを与えることを示した。この化合物が、はるかに低い容量で完全なサイレンシングを促進できるという可能性があるが、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５が焦点であったために、完全には調査されていなかった。この化合物の有効性の発見に続いて、パート１（例１４参照）に詳述されているキャラクタリゼーションの実験を開始した。
このスクリーンのノックダウンおよび体重変化の結果を図１７ｂに示し、表５には製剤パラメータおよび特性を示す。図１７ａは、Ｃ１６−９６−Ｂの第２バッチについてのノックダウン結果を示す。前の実験において、この化合物は、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で約４０％のノックダウンをもたらした。質量分析から、このバッチが、前の研究で用いられたさらに効果的な３尾部バージョンではなく、２尾部であることが示された。
表５ 再度のin vivoスクリーニングについての製剤パラメータおよび特性データ
例１２
低用量反応をＣ１２−２００および／またはＣ１２−２０５について実施した。ノックダウンおよび体重減少結果を、図１８ａおよび図１８ｂに示す。結果は、効果的なノックダウンが非常に低いｓｉＲＮＡの用量で実現されることを示す。オリジナルのリピドイドライブラリからの前回の最適化合物であるＮＤ９８と比較して、同等のノックダウンが１００倍低い用量のｓｉＲＮＡで実現可能である。製剤パラメータおよび特性データを表６に示す。
表６ Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５およびＮＤ９８製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
例１３
送達有効性をさらに改善するために、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５製剤の組成パーセントを増分的に変更した。これらの製剤を、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量でスクリーニングして、前の組成物より性能の良い可能性のある製剤を同定した。これらの実験結果を図１９に、また製剤パラメータおよび特性を表７に示す。予想されるように、より有効な送達が、製剤の組成を調整することにより実現できる。この最適化作業は、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５構造のより長いまたはより短い尾部のバージョンを用いて、現在実施中である。
表７ Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
例１４
パート１：アミン１１１に基づくリピドイド
アミン１１１（テトラエチレンペンタミンまたはＴＥＰＡ）を、次の構造の直鎖状ポリアミンとして表す：
アミン１１１と１２炭素末端エポキシドＣ１２との反応の予想される産物は以下である。
この反応を実行し、粗反応混合物を、極性シリカゲルからの産物溶出の順序は以下であるとの仮定に基づいて分離した：ａ）７尾部（１１１アミン上での最大置換）；ｂ）６尾部異性体（１１１アミンと反応した６つのエポキシドに対応する異性体）；ｃ）５尾部異性体、等々。粗反応混合物のＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルは、これらの化合物のｍ／ｚ比率に対応するピークを示すであろうと予想された（推定の７尾部、６尾部および５尾部産物の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：それぞれ１４８１、１２９５、および１１１１）。物質が粗反応混合物から単離され、ＴＬＣ分析に基づき６尾部異性体の混合物であると推定された。この「精製」物質は、in vivo抗第ＶＩＩ因子トランスフェクションアッセイにおいて非常に良好に機能した。
粗反応混合物および精製「６尾部」物質のＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトル（図２０ａ参照）は、化合物を示唆した（図２０ｂ参照）。技術グレードテトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）は、類似の沸点を有する化合物の混合物である；これらの化合物のいくつかは、次の式で表される：
Ｃ１２エポキシドとこれらの化合物の反応は、粗反応混合物のＭＡＬＤＩ質量スペクトルにおける強いピークの多くを説明する（図２０ａ）。「精製」物質で観察されたｍ／ｚ比（図２０ｂ）は、アミン２００または２０５の、５当量のエポキシドとの反応に整合し（［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値１１３７、観察された値１１３７）、またアミン２１０または２２０の、４当量のエポキシドとの反応に整合する（［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値９１０、観察された値９１０）。これらの化合物の構造は、以下である：
この結果が再現可能であるかどうかを決定するために、エポキシド開環反応を、Ｃ１２エポキシドと２つの異なるバッチのアミン１１１を用いて行った。ＭＡＬＤＩ−ＭＳを、それぞれの粗反応混合物について行った。Ｃ１２エポキシドと古いバッチの１１１アミンの間の反応において、化合物のアレイが観察され、これはまた、元の粗反応混合物においても観察された（図２０ａを参照）。Ｃ１２エポキシドと新しいバッチの１１１アミンの間の粗反応混合物のＭＡＬＤＩスペクトル（図２１ａ参照）は、ｍ／ｚピーク比１４８１（直鎖アミン１１１と７つのエポキシド尾部）および１１３７（アミン２００または２０５と５つのエポキシド尾部に整合）の優勢なピークを含んでいる。このスペクトルのｍ／ｚ９１０におけるピークは小さかった。これはおそらく、１１１アミンの異なるバッチ間の差によるようである。第２の反応物の精製により、ｍ／ｚ１１３７の物質の高度に純粋な試料を単離することができた；我々は、この物質を「Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５」と指定した。Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、提案の構造と整合する（図２２参照）。
我々は、アミン２００、２０５、２１０、および２２０および関連するアミン構造と、下記の種々の長さのエポキシドとの反応に基づき、物質のライブラリを開発している：
これらのアミンは、当業者によく知られている技法を用いて純粋形態で調製される。我々はまた、遊離ベースの市販の１１１アミンペンタヒドロクロライドから、次のスキームに従って得られる物質のライブラリも提案する：
実際の直鎖状ペンタアミンは、次の構造を有する：
例１５
パート２：アミン９６に基づくリピドイド
この例は、次に示すような、アミン９６とＣ１６エポキシドの反応から得られるアミノアルコールリピドイドの変形である構造のライブラリの、コアの９６アミンに基づく合成について記載する：
初めに、メチル基の位置での変形を、次のスキーム：
に従って、末端エポキシドを次に示すような市販のアミンの組み合わせと反応させることにより実施する：
この戦略に基づき、得られたライブラリは、約８００の可能性のある種々の構造のアミノアルコールを含む。
類似のアミン出発物質が利用可能であり、ここで２つのアミンの間の炭素鎖の長さは、次に記載のように、アミン９６よりも長いかまたは短い。
これらのアミンと種々の末端エポキシドの反応から得られる化合物のライブラリは、追加の〜７００のアミノアルコールリピドイドを提供する。
保護／脱保護合成戦略は、複数の変形を提供することができ、ここで２つのコアアミンは異なるアルキルエポキシドにより、次のスキームに従って官能化される：
この戦略は、１つのアミン位置において、１つのエポキシド以外の官能基（例えばハロゲン化アルキル、イソチオシアネート、クロロホルマート、酸ハロゲン化物）による置換を可能とし、２つの異なる官能基を同じアミンコア上に、次のように生成する：
以下は、同一のアミンコア上に２つの異なる官能基を有する種々の化合物を生成するための、一般合成手順を説明する例示のスキームである：
式中、Ｙはアリール、ヘテロアリール、アルキル基（エポキシド、イソシアネート、イソチオシアネート、および／またはハロゲン化アルキルとは非反応性）；およびＺは、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロゲン化アルキルからの断片であって、次の例示の構造を有する：
種々のマルチステップ配列を用いて、追加のヒドロキシル基を、アミンコアの近くに、エポキシド開環を通して生成されたものとは異なる位置において、次のようにして導入することができる：
類似の経路により、ヒドロキシル基および追加の不飽和の両方を生成する手段を、次のように提供可能である：
アミンコアの差別的保護の後の第１ステップとしての還元アミノ化は、複数の市販のアルデヒドへのアクセスを、そしておそらく、単純な炭水化物を用いる還元アミノ化（既知の手順）を通して、複数のヒドロキシル基を次のようにして導入するための方法を、提供する：
例１６
１,１’−（２−（４−（２−（（２−（ｂｉｓ（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアザンジイル）ジドデカン−２−オール（Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５）
２５０ｍＬのガラス製圧力容器に、２−デシルオキシラン（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、テトラエチレンペンタアミン（Sigma-Aldrich技術グレード、２．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた。容器を密封し、シリコーンオイルバスに９０℃で浸漬した。反応混合物を９０℃で〜７２時間激しく攪拌した。圧力容器を次にオイルバスから取り出し、室温に冷却させ、次にゆっくり開けた。得られた〜９ｇの粘性の黄色がかった油を、シリカゲル上のクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタンから、８３．５：１６．３：１．５のジクロロメタン／メタノール／水性水酸化アンモニウムへの勾配溶離）。所望の化合物を含む画分をプールし、回転蒸発により濃縮した。得られた黄色の油を〜１５ｍＬの酢酸エチルに溶解した；脱色チャコールをこの混合物に加えた。溶液を６８℃に温め、次にCeliteを通してろ過した；ろ液を回転蒸発により濃縮した；残留した溶媒を減圧下で一晩除去し、〜１．３ｇの淡い黄色の粘性の油を得た。出発物質は、分離不可能な異性体Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンを含み得る；また、産物は、分離不可能な異性体１,１’−（２−（（２−ヒドロキシドデシル）（２−（２−ヒドロキシドデシル）（２−（４−（２−ヒドロキシドデシル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−アミノ）−エチルアザンジイル）−ジドデカン−２−オールを含み得る。
例１７
キラルエポキシドから調製されるアミノアルコールリピドイド
抗菌リピドイド（例えばＣ１２−２００、Ｃ１６−９６）は、親油性ラセミ末端エポキシドを低分子量ポリアミンと反応させることにより調製可能である。このアプローチは、アミン２００と一般の末端エポキシドを用いて以下に説明されている。このアプローチには、純粋産物の単離を複雑にする２つの問題がある：ラセミエポキシドの使用、およびエポキシド鎖の第２炭素原子（Ｃ２）へのアミンの付加である。次の例において、我々は以下を報告する：ａ）ラセミエポキシドの使用から生じ得る問題は、立体化学的に純粋な末端エポキシドの使用により回避可能である；およびｂ）エポキシドのＣ２における付加から生じる副産物は、還元アミノ化が関与する代替的合成経路により回避可能である。
ラセミエポキシドの反応
初めのライブラリ合成で用いたエポキシドは、商業的源からラセミ混合物として購入した：各エポキシドは、ＲおよびＳ鏡像異性体を同じ比率で含有していた。アキラルなアミンも、どちらかの立体異性体と同様に反応するであろう。ラセミエポキシドを用いる効果は、１つの反応部位を有するアミン（例えばピペリジン）と、ラセミエポキシド（以下に示す）の間の反応の単純なケースを考えることにより、説明される。この場合、２つのアミノアルコールリピドイド産物が生成される：ＲおよびＳ鏡像異性体である。理論的には、これらの産物はキラル定常相でのクロマトグラフィを介して分離可能である；実際には、方法を開発しスケールアップしてこの分離を実施することは困難であり、費用もかかる。
この状況は、出発アミンが複数の反応部位を有する場合にさらに複雑となる。アミン出発物質のＮ個の反応部位に対して、２Ｎの立体異性体が生成される。例えば、アミン２００（５つの反応部位）は、ラセミエポキシドと反応して、３２の立体異性体を生成する。我々の実験において、これらの産物は分離不可能である。この問題は、立体化学的に純粋なエポキシド（例えば、エポキシドの１つのエナンチオマー）との反応を実施することにより、解決できる。これを以下に説明する。
いくつかの末端エポキシドが、単一の鏡像異性体として利用可能であるが、これらの化合物のコストはひどく高い。ラセミエポキシドはいくつかの手段により分割でき（構成成分の鏡像異性体に分離）、これにはキラル定常相上でのクロマトグラフィを含む。我々は、加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）として知られている化学的方法を用いて、エポキシドを分割した。ラセミエポキシドの効率的なＨＫＲは、Jacobsen（Schaus, et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315；これは本明細書に参照により組み込まれる）に記載の手順を用いて実現できる。この手順は、以下に説明されている。キラル触媒および水を、ラセミエポキシドを含有する溶液に加える。キラル触媒の存在下で、１つのエポキシド鏡像異性体の加水分解速度は、他の鏡像異性体の加水分解速度よりはるかに高い。これにより、所望されないエポキシド鏡像異性体の（１，２−ジオールへの）選択的加水分解が可能となる。１，２−ジオールは、エポキシドから、減圧下での蒸留を通してエポキシドを除去することにより、分離することができる。
ステップ１．エポキシドデカンのＨＫＲによる分割
（Ｒ）−（＋）−１，２−エポキシドデカン
磁気攪拌子を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに、（Ｒ，Ｒ）−ＨＫＲ触媒（Schaus, et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315）；ＣＡＳ番号１７６７６３−６２−５、１．３１ｇ、２．１７ｍｍｏｌを入れた；ジクロロメタン（３４ｍＬ）および次に氷酢酸（１．３０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた溶液を１．５時間激しく攪拌した；この間、混合物の色は暗赤色から茶色に変化した。溶媒を回転蒸発により、物質が乾燥してみえるまで除去した。１，２−エポキシドデカン（４０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）と、次にイソプロピルアルコール（試薬グレード、４７ｍＬ）を、酸化された触媒および磁気攪拌子を含有するフラスコに加えた。フラスコをアイスバスに浸漬した。Ｈ２Ｏ（２．１５ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ、エポキシドに対して０．５５当量）を攪拌された混合物に滴加した。フラスコをゴム製隔壁で密封し、溶液を室温まで温めた。２日間攪拌した後、反応混合物を〜２００ｍＬのヘキサンで希釈した。得られた溶液を紙でろ過して、白色の析出物（１，２−ジオール）を除去した。ろ液を回転蒸発により濃縮した。得られた暗赤色油性液体を〜１５０ｍＬのヘキサンに溶解し、相当な量の白色結晶析出物（ジオール）を除去するためにろ過した。ろ液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、回転蒸発により濃縮した。所望の産物を真空下での蒸留により単離した（文献：１２４℃／１５ｍｍＨｇ）。所望の産物（１４．３ｇ、７１．５％の理論的収率）を、透明な油として収集した。産物は、２−ナフチレンチオール誘導体のキラルクロマトグラフィにより、１００％ｅｅと決定された。
ステップ２．（Ｒ）−Ｃ１２−２００の合成
（Ｒ）−Ｃ１２−２００．アミン２００（６４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，２−エポキシドデカン（２．２７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を含むバイアルに加えた。バイアルを密封し、８０℃の反応ブロック上で５日間暖めた。反応混合物を室温に冷却させて、所望の産物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより単離した（ＣＨ２Ｃｌ２から１７５：２：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（水性）への勾配溶離）。画分をプールし、濃縮して、（Ｒ）−Ｃ１２−２００（６６５ｍｇ）を淡い黄色油として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ 4.37 (br s, -OH, 4H), 3.63 (app. br s, 3H), 3.56 (app. br s, 2H), 2.84-2.21 (m, 30H), 1.43-1.26 (m, 90H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 15 H); MALDI-TOF-MS m/z: calcd for C70H146N5O5 [M + H+] 1137.1, found 1137.6.
例１８
キラルアミノアルコールリピドイドのin vivoトランスフェクション
抗第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを用いた予備のin vivoトランスフェクションを、マウスにて（Ｒ）−Ｃ１２−２００および（Ｓ）−Ｃ１２−２００を用いて実施した。０．０１ｍｇ／ｋｇのｓｉＲＮＡ用量において、Ｃ１２−２００のＲまたはＳ形態を用いて、全身の第ＶＩＩ因子の約５０％の減少が実現された；これらの結果と、Ｃ１２−２００（アミン２００とラセミＣ１２エポキシドを用いて調製されたリピドイド）を用いて得られたものとの間の差は有意ではなかった。
例１９
還元アミノ化アプローチによるアミノアルコールリピドイドの合成
末端エポキシドの第１炭素原子は、求核付加の間の好ましい襲撃部位である。アミノアルコールリピドイドの２Ｄ−ＮＭＲ分析は、付加の多くは、次に示すようにエポキシドのＣ１において起こることを示す。しかし、少量の付加がＣ２でも起こる。化合物（Ｓ）−Ｃ１２−２０５および（Ｒ）−Ｃ１２−２００の２Ｄ−ＮＭＲ分析により、およそ１０％の脂質「尾部」は、エポキシドのＣ２におけるアミンの襲撃の結果であることが示唆される。これらの位置異性体尾部は、物質中の脂質尾部の全体集団にわたってランダムに分配されているようである。エポキシドのこの副作用を制限する努力は成功していない。この副作用を避けるために、我々は代替的合成戦略を提案し実行した。
この戦略の逆合成解析を次に示す。所望の産物はＣ（下に示すように）であり、アミンＡの、エポキシドＢのＣ１への付加から得られる。Ｄは、アミンＡがエポキシドＢのＣ２を襲撃した場合に形成される、不所望の構造異性体である。アルデヒド断片ＥのアミンＡおよび還元試薬による還元アミノ化（Ｆを与える）、次に保護基の第２アルコール上での除去は、産物Ｃを生成する。この経路は不所望の構造Ｄを生成しない。このアプローチは、２つの利点を有する：エポキシドのＣ２における反応からの副産物を生成しない（例えばＤ、下図）、および立体異性体の混合物の生成を回避する。この戦略が実施可能であることを実証するために、我々はＥに類似する基質を調製し、この成分をアミンと反応させて、最終的に所望の産物を生成した（Ｃに類似）。
（Ｓ）−Ｃ１２−２０５の還元アミノ化アプローチによる合成
ステップ１．還元アミノ化アプローチのための断片４０４の合成
（Ｓ）−２−（（トリチロキシ）メチル）オキシラン（４０１）．トリチル保護グリシドール誘導体４０１を、前に記載のように調製した（Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814；これは本明細書に参照により組み込まれる）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−グリシドール（５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより、アルゴン下のアイスバスに入れた、ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）中の塩化トリチル（１８．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。グリシドールの添加に続いて、ＤＭＡＰ（７４２ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温まで温めた。１４時間後、反応混合物を３００ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。混合物をさらに水で〜１Ｌに希釈して、沈殿した塩を溶解した。産物を急冷溶液からＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した；合わせたエーテル性層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、回転蒸発により濃縮して、白色固体を得た。粗産物を沸騰ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）からの再結晶化により精製して、所望の産物４０１（１４．１ｇ、７３％）を白色結晶として得た。この物質のＮＭＲ分析は、文献に報告されたものと整合していた（Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814）。
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ドデカン−１−オール（４０３）．鉱油（２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０ｗｔ％懸濁物を、磁気攪拌子を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を、Ａｒ下でシリンジによりフラスコに加え、フラスコをアイスバスに浸した。粗４０２（１４．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨの攪拌懸濁物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温めた。塩化ベンジル（５．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。フラスコを環流コンデンサーに入れて、混合物をＡｒ下で一晩、環流まで温めた。反応混合物が冷えた後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性、〜３００ｍＬ）をゆっくり加えて、残留ＮａＨをクエンチした。懸濁物を分離ファンネルにＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて移した。有機層を追加のＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル性層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、濃縮して黄色の油を得た。この物質をシリカ上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離）；所望の画分をプールし、濃縮して、１５ｇのやや黄色の油を得た。この油を、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７２ｍｇ）を混合物に加えた；溶液を６時間攪拌した。反応混合物をCelite上で回転蒸発により濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離）。所望の産物を含む画分をプールし、濃縮して、４０３（５．４４ｇ、６６％）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.40-1.40 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ドデカナール（４０４）．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および塩化オキサリル（１．７２ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でオーブン乾燥した磁気攪拌子を含む２口丸底フラスコに加えた。フラスコをドライアイス／アセトンバスに浸した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．８８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリルの攪拌溶液にゆっくり加えた。４０３（５．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、冷却攪拌反応混合物に１５分かけて滴加した。２時間の攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（１２．９ｍＬ、１８．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを次に室温に温めた。混合物をＥｔ２Ｏ（〜３００ｍＬ）および水で希釈した。エーテル層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、１Ｍ水性ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗産物をシリカ上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンから１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配溶離）；所望の産物を含む画分をプールし、濃縮して、４０４（３．５８ｇ、６７％）を透明なやや粘性の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 5H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 1.68 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.25 (br s, 14H), 0.89 (t, J = 6.7, 3H)。
ステップ２．（Ｓ）−Ｃ１２−２０５の還元アミノ化純粋形態
１−（２−アミノエチル）ピペラジン（２０５、３９μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を含むバイアルに加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびアルデヒド４０４（９７１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。ＮａＣＮＢＨ３（１８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を次に混合物に加えた。氷ＡｃＯＨを攪拌溶液に、ｐＨが約５．５になるまで（指示ストリップにより測定）滴加した。混合物を、ＡｃＯＨの添加の間気泡させた。混合物を４日間攪拌し、その後１ＭのＮａＯＨ（水性）およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層を追加の時間でＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、濃縮した。所望の中間体をシリカ上のクロマトグラフィにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色の油を得た（８３ｍｇ）。この油を、２５ｍＬの７：２：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨに希釈した。１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃの一部を溶液に加えた。反応混合物をＨ２下で８時間攪拌した（大気圧よりやや高い）。反応混合物をCeliteでろ過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、膜に濃縮した。この物質の質量分析により、これは純粋な所望の産物（Ｓ）−Ｃ１２−２０５であることが示された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ４２Ｈ８８Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ＋］について、計算値、６８２．７；観測値、６８２．９。
本発明のいくつかの例示の態様を記載したので、当業者には、前述は説明目的であり、限定するものではなく、例としてのみ示されていることが明らかである。多くの改変および他の例示の態様が当業者の範囲内であり、本発明の範囲内であることが意図される。特に、本明細書に提示された多くの例には、方法行為（method act）またはシステム要素の特定の組み合わせが関与するが、これらの行為およびこれらの要素は、別の方法で組み合わせて同じ目的を実現できることが理解されるべきである。１つの態様との関連でのみ記載された行為、要素、および特徴は、別の態様における同様の役割から除外されることを意図しない。さらに、以下のクレームに挙げた１または２以上の手段と機能限定（means plus function limitation）について、手段は、本明細書に挙げられた機能を実施するために開示された手段に限定することを意図せず、挙げられた機能を実施するために、現在知られているかまたは将来開発される任意の手段を、その範囲に包含することを意図する。順序を表す用語、例えばクレームにおける「第１の」、「第２の」、「第３の」などのクレームの要素を修飾する用語は、それ自体、１つのクレーム要素の他の要素に対するいかなる優先順位、優位、もしく順序、または方法の行為が実施される時間的順序を意味するものではなく、一定の名称を有する１つのクレーム要素を、同じ名称の別の要素（順序用語の使用を除いて）から区別し、クレーム要素を識別するためのラベルとして用いられるのみである。同様に、ａ）、ｂ）等、またはｉ）、ｉｉ）等の使用は、それ自体、クレームにおけるステップのいかなる優先順位、優位、または順序を意味しない。同様に、明細書におけるこれらの用語の使用は、それ自体、任意の必要な優先順位、優位、または順序を意味しない。
先に書かれた明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。本発明は、提供された例によってその範囲を限定されることはなく、その理由は、例は本発明の１側面の１つの説明を意図しており、その他の機能的に等価な態様も本発明の範囲内だからである。本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の改変も、前述の記載から当業者には明らかとなり、付属のクレームの範囲に包含される。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各態様により包含される必要はない。

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）：
    式中、
    Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ ２〜２０ アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
    Ｒ １ の出現の１つは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ 脂肪族、または置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ ヘテロ脂肪族であり、Ｒ １ の出現の他の１つは水素であり；
    Ｒ Ｂ 、Ｒ Ｃ 、およびＲ Ｄ は、独立して、水素か、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ 脂肪族、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）Ｒ Ｅ であり；
    またはＲ Ｂ およびＲ Ｄ は、一緒に環式構造を形成し；
    またはＲ Ｃ およびＲ Ｄ は、一緒に環式構造を形成し；および
    Ｒ Ｅ は、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ 脂肪族、または置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のＣ １〜２０ ヘテロ脂肪族である；
    で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、式：
    の１つで表されるアミンの１当量以上を、式：
    の１つで表されるエポキシド含有化合物と反応させるステップを含む、前記方法。
  2. エポキシド含有化合物が、式：
    の１つで表される、請求項１に記載の方法。
  3. エポキシド含有化合物が、式：
    の１つで表される、請求項１に記載の方法。
  4. エポキシド含有化合物が、式：
    の１つで表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
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