JP2023552555A

JP2023552555A - リピドイド組成物およびその使用方法

Info

Publication number: JP2023552555A
Application number: JP2023534118A
Authority: JP
Inventors: シュィ，チアオビン; チェン，ジンジン
Original assignee: Tufts University
Current assignee: Tufts University
Priority date: 2020-12-07
Filing date: 2021-12-07
Publication date: 2023-12-18
Also published as: CA3201018A1; IL303434A; WO2022125589A1; CN116829149A; EP4255432A1; AU2021397737A1; US20240024466A1

Abstract

特定の疾患（例えば、がんまたはウイルス感染）を処置または予防することができるリピドイド組成物を開示する。リピドイド組成物を含む医薬組成物も開示する。リピドイド組成物を使用する方法、およびリピドイド組成物を含む関連するキットも開示する。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０２０年１２月７日に出願された米国仮出願第６３／１２２，２２９に対する優先権の利益を主張する；その内容は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。

政府の支援

本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたグラント番号Ｒ０１ＥＢ０２７１７０－０１の下で政府の支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。

がんワクチンは数十年間開発されており、がんの処置のための新しい選択肢を提供する。このアプローチは、がんの根絶にかなりの有望性を示すが、１つの細胞ベースのワクチンが現在まで米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているだけであり、全体的な臨床的有用率は依然として低い。２つの主要な障害ががんワクチンの開発を妨げてきた：異なる腫瘍間さらには同じ腫瘍でも異なる患者間での腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の大きなばらつきと、免疫抑制性腫瘍微小環境である。ネオ抗原および免疫チェックポイント阻害剤に基づく個別化ワクチンがこれらの課題を克服するために開発されてきたが、これらの手法は複雑であり、費用がかかり、さらには小集団においてのみ有効であった。ｉｎｓｉｔｕワクチン接種（in situ vaccination）は、ＴＡＡを同定および単離することを必要としないがんワクチン接種の有望な代替戦略であると考えられる。治療剤または免疫調節剤の局所投与によって、ｉｎｓｉｔｕワクチン接種は、豊富なＴＡＡを活用し、免疫抑制性腫瘍微小環境を活性化することを目的とし、したがって、広範な適用の可能性を提供する。

腫瘍溶解性ウイルスの使用は、ｉｎｓｉｔｕワクチン接種の最も一般的な方法であり、転移性黒色腫に対する臨床試験において研究されている。しかしながら、腫瘍溶解性ウイルスによる免疫系の過剰な活性化は、ヒトにおける適用についての主要な懸念となっており、これは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）などの重篤な副作用をもたらす可能性がある。現在までに、光熱療法（ＰＴＴ）、放射線療法（ＲＴ）、アゴニスト免疫療法、および化学療法さえも含む、いくつかの他のｉｎｓｉｔｕワクチン接種戦略も有効な免疫応答を誘導することが示された。しかしながら、ＰＴＴ、ＲＴ、および化学療法は、免疫原性細胞死の誘導による腫瘍抗原の産生においてのみ優れており、これらの放出された抗原の送達および提示は、腫瘍微小環境の免疫寛容によって依然として制限された。免疫アゴニストのｉｎｓｉｔｕ適用は、免疫応答をブーストすることができるが、腫瘍抗原の産生を欠いている。有効な抗腫瘍免疫応答を引き起こすためには、ｉｎｓｉｔｕワクチンは、理想的には、免疫原性がん細胞死を誘導し、ＴＡＡの放出を促進し、抗原提示を増強し、かつ抗腫瘍Ｔ細胞応答の活性化を促進することができるものであるべきである。

以上のことから、新しいワクチンに対する現在も続いている満たされていないニーズが存在する。

ｉｎｓｉｔｕワクチン接種は、その利便性および多数の腫瘍抗原を誘導する能力により、がん免疫療法のための有望な戦略である。しかしながら、ｉｎｓｉｔｕワクチン接種の技術の進歩は、腫瘍抗原の低い交差提示および免疫抑制性腫瘍微小環境によって妨げられている。ｉｎｓｉｔｕワクチン接種の安全性と有効性のバランスをとるために、リピドイド組成物、例えばナノ粒子（ＬＮＰ）を、交差提示とＳＴＩＮＧ活性化を同時に増強するように設計した。ＬＮＰのライブラリーのスクリーニングから、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆが同定された。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆは、腫瘍抗原の交差提示とｃＧＡＭＰ（ＳＴＩＮＧアゴニスト）の細胞内送達の両方を促進する。ドキソルビシンの前処置と組み合わせた９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの腫瘍内注射は、優れた抗腫瘍効果を示し、マウスの３５％は、原発性Ｂ１６Ｆ１０腫瘍からの全体回復（total recovery）を示し、マウスの７１％は、その後のチャレンジからの完全回復を示し、これは、腫瘍に対する免疫記憶の誘導を示す。したがって、本明細書の開示は、ｉｎｓｉｔｕがん免疫療法のための有望な戦略を提供する。

一態様では、本開示は、複数のリピドイドと、アジュバント（例えば、免疫調節剤(immune modulator)）、抗原、または核酸とを含むリピドイド組成物（例えば、ナノ粒子）を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物を用いて、必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物を用いて、必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物を用いて、必要とする対象においてウイルス感染を処置または予防する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物を含むキットを提供する。

ＬＮＰシステム媒介交差提示およびＳＴＩＮＧ活性化の機序を示す。（Ｉ）低用量のＤＯＸは免疫原性がん細胞死を誘導した。（ＩＩ）低用量のＤＯＸの投与後に腫瘍抗原が放出された。（ＩＩＩ）放出された抗原は、ＬＮＰ／ｃＧＡＭＰによって捕捉された。（ＩＶ）腫瘍抗原およびｃＧＡＭＰは、エンドサイトーシスを介してＡＰＣ細胞に送達された。（Ｖ）腫瘍抗原およびｃＧＡＭＰは、さらなる交差提示およびＳＴＩＮＧ活性化のために、エンド／リソソームから脱出した。図２Ａ～図２Ｇは、ＬＮＰのアジュバント効果および増強された交差提示を示す。図２Ａは、プライム－ブースト手順によるＬＮＰライブラリーのスクリーニングのための手順を示す。ＯＶＡ搭載ＬＮＰで免疫後のＯＶＡ特異的ＩｇＧの抗体力価を示す（ｎ＝３）。ＯＶＡ搭載ＬＮＰで免疫後のＯＶＡ特異的ＩｇＧ１の抗体力価を示す（ｎ＝３）。ＯＶＡ搭載ＬＮＰで免疫後のＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ｃの抗体力価を示す（ｎ＝３）。ＬＮＰによる抗原の増強された細胞質送達が交差提示をアップレギュレートしたことを示す。ＯＶＡの異なる製剤とのインキュベーション後のＤＣ２．４細胞におけるＳＩＩＮＦＥＫＬ－ＭＨＣＩ複合体の発現の典型的なフローサイトメトリーデータを示す。フローサイトメトリーによって計算した標識ＳＩＩＮＦＥＫＬ－ＭＨＣＩ複合体の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す（ｎ＝４）。図３Ａ～図３Ｅは、ｉｎｖｉｔｒｏでのｃＧＡＭＰの細胞質送達によるＳＴＩＮＧ活性化の増強を示す。図３Ａは、９３－０１７Ｓ－Ｆを用いたｃＧＡＭＰの細胞質送達によるＳＴＩＮＧ経路の活性化を示す。遊離ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏまたは９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏとの４時間のインキュベーション後のＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞におけるｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏおよびリソソームの細胞内分布を示す。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰとの４時間のインキュベーション後のＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞におけるｉｆｎｂ１遺伝子の相対的発現を示す。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰとの４時間のインキュベーション後のＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞におけるｃｘｃｌ１０遺伝子の相対的発現を示す。９３－Ｏ１７Ｓ／ｃＧＡＭＰとの４時間および２４時間のインキュベート後のＤＣ２．４細胞の培地中のＩＦＮ－βの濃度を示す。図４Ａ～図４Ｉは、ＬＮＰがｉｎｖｉｖｏでＳＴＩＮＧ活性化を増強し、腫瘍微小環境の免疫細胞組成をシフトさせたことを示す。図４Ａは、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆによる腫瘍抗原の捕捉を示す。異なる重量比での９３－０１７Ｓ－Ｆと腫瘍溶解物の複合体の直径およびゼータ電位を示す。ｉｎｖｉｖｏで９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆによって捕捉された後の流入領域リンパ節（draining lymph node）へのＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ６４７}の増強された送達を示す。ｉｎｖｉｖｏでのＳＴＩＮＧ活性化実験の手順を示す。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの投与の６時間後のＢ１６Ｆ１０腫瘍におけるｉｆｎｂ１遺伝子の相対的発現を示す（ｎ＝６、＊：Ｐ≦０．０５）。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの投与の６時間後のＢ１６Ｆ１０腫瘍におけるｃｘｃｌ１０遺伝子の相対的発現を示す（ｎ＝６、＊：Ｐ≦０．０５）。免疫細胞を腫瘍部位に動員したＳＴＩＮＧ経路の活性化を示す。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの投与の４８時間後の腫瘍部位におけるＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の細胞数を示す。ｎ＝５、＊：Ｐ≦０．０５、＊＊＊：Ｐ≦０．０１。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの投与の４８時間後の腫瘍部位におけるＤＣおよびマクロファージの細胞数を示す。ｎ＝５、＊：Ｐ≦０．０５。図５Ａ～５Ｇは、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの抗腫瘍治療効果を示す。図５Ａは、９３－Ｏ１７Ｓ／ｃＧＡＭＰによるｉｎｓｉｔｕワクチン接種の手順を示す。６日目のＢ１６Ｆ１０異種移植腫瘍の写真を示す。異なる製剤での処置後のＢ１６Ｆ１０異種移植腫瘍の腫瘍体積を示す（ｎ＝６、＊＊＊：ｐ≦０．００１）。異なる製剤での処置後の個々の腫瘍体積を示す。Ｂ１６Ｆ１０異種移植腫瘍を有するマウスの生存率を示す。腫瘍再チャレンジアッセイの手順を示す。初回（原発）および再チャレンジ腫瘍接種マウスの全体回復（total recovery）の割合（％）を示す。アクリレートおよびエポキシエチル基に基づく２つの合成経路を示す。ライブラリースクリーニングにおいて使用したリピドイドのアミン頭部および尾部を示す。異なるＬＮＰ／ＯＶＡ複合体によってワクチン接種されたマウスの血液中のＩｇＧ１力価を示す（ｎ＝２）。抗体力価を決定するためのＥＬＩＳＡアッセイの典型的なＯＤ値を示す。ｇａｐｄｈ、ｃｘｃｌ１０、およびｉｆｎｂ１遺伝子のプライマーの詳細な配列を示す。ＤＣ２．４細胞ｍＲＮＡ由来の標的遺伝子の半定量的ＰＣＲを示す。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆおよび９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／腫瘍溶解物複合体のＴＥＭ画像を示す。ｉｎｓｉｔｕワクチン接種後のＢ１６Ｆ１０腫瘍の細胞組成の評価のためのゲーティング情報を示す。ワクチン設計のためのｍＲＮＡの設計を示す。

増強された交差提示およびＳＴＩＮＧ活性化を有するリピドイドナノシステムによるｉｎｓｉｔｕワクチン接種は、固形腫瘍に対する治療有効性を高める。本明細書において、本発明者らは、ＴＡＡの交差提示およびインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）経路の活性化を促進することによってｉｎｓｉｔｕワクチン接種の効果を増強することができるリピドイドベースのナノシステムを設計した。図１に示すように、原発腫瘍に、腫瘍免疫原性死およびＴＡＡの放出を誘導する少量のドキソルビシン（ＤＯＸ）を注射する^１９。次に、２’５’－３’５’環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）搭載リピドイド組成物（例えば、ナノ粒子）（ＬＮＰ／ｃＧＡＭＰ）を腫瘍のアポトーシス部位に注射して、放出された腫瘍抗原を静電相互作用を介して捕捉する。腫瘍抗原とｃＧＡＭＰの両方が封入されたＬＮＰは、増強されたエンドサイトーシスを介して抗原提示細胞（ＡＰＣ）に送達される。より重要なことには、抗原およびｃＧＡＭＰは、ＬＮＰのエンド／リソソーム脱出効果を介してＡＰＣの細胞質に放出され得る。次いで、放出された腫瘍抗原は、ユビキチン－プロテアソーム系によって分解され、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩによって提示され、Ｔ細胞を活性化する^２０。細胞質中の放出されたｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧ経路、ならびにＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および他の炎症誘発性サイトカインの産生を活性化することができ、これらもＴ細胞の活性化を促進する^２１。交差提示の増強とＳＴＩＮＧ活性化の統合は、腫瘍免疫療法のためのｉｎｓｉｔｕワクチン接種を促進させることができる。腫瘍溶解性ウイルスベースのがん免疫療法と比較して、合成リピドイド組成物は、より良好な安全性プロファイルおよび大量生産の容易さを含む、かなりの利点を有する。他の非ウイルスベースのｉｎｓｉｔｕワクチン接種システムと比較して、本システムは、抗原捕捉、送達および交差提示において有利であり、したがって、より良好な治療効果をもたらす。

一態様では、本開示は、複数のリピドイドと、アジュバント、抗原、または核酸とを含むリピドイド組成物を提供する。

特定の実施形態では、各リピドイドは、独立して、アミン頭部および疎水性尾部を含む。

特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、またはヘテロシクリルアミンを含む。特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、または８個の窒素含有部分を含むＣ_４～Ｃ_２０アルキル鎖を含む。特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、１、２、３、または４個の窒素含有部分を含むＣ_４～Ｃ_２０アルキル鎖を含む。

特定の実施形態では、窒素含有部分は、第一級アミン（例えば、ＮＨ_２）、アルキルアミン（例えば、モノ－もしくはジメチルまたはモノ－もしくはジエチルアミンなどの、モノ－もしくはジ－アルキルアミン）、ヘテロアリール基（例えば、イミダゾールまたはピリジン）、またはヘテロシクリル基（例えば、ピペリジンまたはピペラジン）である。

特定の実施形態では、各アミン頭部は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、またはスルホンアミドで置換されている。特定の実施形態において、各アミン頭部は、ヒドロキシルで置換される。

特定の実施形態において、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態において、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩を含み、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態において、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩を含み、破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるそれらの塩から本質的になり、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩から本質的になり、各破線は疎水性尾部への接続を表す。

特定の実施形態では、各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩から本質的になり、破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルアシル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキルアシル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキルアシル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキルアシル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキルアシル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルアシル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルアシル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキルアシル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキルアシル）鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルエステル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキルエステル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキルエステル）鎖、またはＣ_１～Ｃ_３０アルキルアミド（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキルアミド、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキルアミド）鎖を含む。特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキル）鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルエステル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルエステル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルエステル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキルエステル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキルエステル）鎖、またはＣ_１～Ｃ_３０アルキルアミド（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルアミド、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキルアミド、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキルアミド、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキルアミド）鎖を含む。

ある特定の実施形態において、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキル）の少なくとも１個の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられる。特定の実施形態において、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキル）の１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられる。特定の実施形態において、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキル）の１個の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられる。特定の実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル（例えば、Ｃ_４～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_３０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２５アルキル、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４～Ｃ_１８アルキル、またはＣ_６～Ｃ_１８アルキル）の２個の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられる。

ある特定の実施形態では、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ（例えば、ＮＨ）、Ｏ、Ｓ、およびＳｅからなる群から選択される。特定の実施形態において、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される。特定の実施形態において、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される。特定の実施形態において、各ヘテロ原子はＯである。特定の実施形態において、各ヘテロ原子はＳである。特定の実施形態において、各ヘテロ原子はＳｅである。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、またはスルホンアミドで置換されている。特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されている。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、以下の式：

を含み、
式中、
破線は、アミン頭部への結合（例えば、結合）を表し、
ｍ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ７は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；および
ｎ８は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）である。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、

を含み、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、

ある特定の実施形態では、アルキル鎖は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換される。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、

から本質的になり、
式中、
破線は、アミン頭部への結合（例えば、結合）を表し、
ｍ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ７は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；および
ｎ８は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）である。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、独立して、

から本質的になり、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す。

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、

特定の実施形態では、各疎水性尾部は、

特定の実施形態では、複数のリピドイドは二重層を形成する。

特定の実施形態において、免疫調節剤は自然免疫を刺激する。特定の実施形態では、免疫調節剤は、１つまたは複数の免疫関連遺伝子を刺激することができる。特定の実施形態において、免疫調節剤は、１つまたは複数の免疫関連遺伝子を阻害することができる。特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫増強剤（immune enhancer）である。特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫阻害剤（immune inhibitor）である。特定の実施形態では、免疫調節剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧはＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは環状ジヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）である。

特定の実施形態では、免疫調節剤は、リピドイド組成物内に封入される。特定の実施形態では、複数のリピドイドが二重層を形成し、免疫調節剤は二重層内に封入される。

特定の実施形態では、リピドイド組成物はアジュバントを含む。特定の実施形態では、アジュバントは、免疫系の刺激因子（stimulator）である。特定の実施形態において、免疫系の刺激因子は、自然免疫を刺激する。特定の実施形態において、免疫系の刺激因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧはＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは環状ジヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）である。

特定の実施形態では、アジュバントは、リピドイド組成物内に封入される。特定の実施形態では、複数のリピドイドが二重層を形成し、アジュバントは二重層内に封入される。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は抗原を含む。ある実施形態において、抗原はワクチンである。ある種の実施形態において、抗原はタンパク質である。特定の実施形態では、抗原は弱毒化ウイルスである。

特定の実施形態では、抗原は、リピドイド組成物内に封入される。特定の実施形態では、複数のリピドイドが二重層を形成し、抗原は二重層内に封入される。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は核酸を含む。ある特定の実施形態では、核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡである。特定の実施形態では、核酸はＲＮＡである。特定の実施形態では、ＲＮＡはｍＲＮＡである。

ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡが細胞に接触すると、ｍＲＮＡは、がん細胞に属するタンパク質の合成を誘導する。ある特定の実施形態では、がん細胞は、膀胱がん細胞、乳がん細胞、脳腫瘍細胞、骨がん細胞、子宮頸がん細胞、結腸直腸がん細胞、頭部がん細胞、頸部がん細胞、腎臓がん細胞、肝臓がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、中皮腫細胞、骨髄腫細胞、前立腺がん細胞、皮膚がん細胞、甲状腺がん細胞、卵巣がん細胞、または子宮体がん細胞である。

特定の実施形態では、ｍＲＮＡが細胞と接触し、ｍＲＮＡはウイルスに属するタンパク質の合成を誘導する。ある実施態様において、ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、ノロウイルス、フニンウイルス（junin）、デングウイルス、コロナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、トリインフルエンザウイルス（avian flu）、水痘ウイルス、口唇ヘルペスウイルス（cold sores）、風邪ウイルス（common cold）、腺熱ウイルス（glandular fever）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス（流行性耳下腺炎）、咽頭炎ウイルス、肺炎ウイルス、風疹ウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、および下気道または上気道感染症ウイルス（例えば、呼吸器合胞体ウイルス）である。ある実施態様において、ウイルスはインフルエンザウイルスである。ある態様において、ウイルスはヒト免疫不全ウイルスである。特定の実施形態では、ウイルスはコロナウイルスである。特定の実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、またはオミクロン株である。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡが細胞に接触すると、ｍＲＮＡは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の合成を誘導する。

ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも９５％または９９％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に従う配列を有する。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は、化学療法剤をさらに含む。特定の実施形態では、化学療法剤は細胞傷害性である。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤（anti-microtubule agent）、抗腫瘍抗生物質、またはトポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、またはコルチコステロイドである。特定の実施形態では、化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである。ある態様において、化学療法剤はドキソルビシンである。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は、（内因性または外因性の）抗原、免疫調節剤、アジュバント、またはそれらの任意の組み合わせと共に組み立てられる（assembled）。特定の実施形態では、リピドイド組成物は、（内因性または外因性の）抗原と共に組み立てられる。特定の実施形態において、リピドイド組成物は、免疫調節剤と共に組み立てられる。ある特定の実施形態では、リピドイド組成物は、（内因性または外因性）抗原、および免疫調節剤とともに組み立てられる。特定の実施形態では、リピドイド組成物は、アジュバントと共に組み立てられる。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は、抗原（例えば、腫瘍細胞由来の抗原）を取り込む（internalize）ことができる。

別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるリピドイド組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示されるリピドイド組成物を投与することを含む、必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は局所投与される。特定の実施形態では、リピドイド組成物は全身投与される。ある特定の実施形態では、リピドイド組成物は、腫瘍内、皮内、または筋肉内に投与される。特定の実施形態では、リピドイド組成物は腫瘍内に投与される。特定の実施形態では、リピドイド組成物は皮内に投与される。特定の実施形態では、リピドイド組成物は筋肉内に投与される。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は、抗原（例えば、腫瘍細胞由来の抗原）を取り込む (インターナライズする)ことができる。

特定の実施形態では、リピドイド組成物は腫瘍内に投与される。

ある態様において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん、脳腫瘍、骨がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、中皮腫、骨髄腫、前立腺がん、皮膚がん、甲状腺がん、卵巣がん、または子宮体がんである。

ある特定の実施形態では、本方法は、対象において抗がん免疫応答を誘発する。

別の態様では、本開示は、治療有効量の化学療法剤を対象に投与するステップ；および治療有効量の本明細書に開示されるリピドイド組成物を対象に投与するステップ；を含む、必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。

特定の実施形態では、化学療法剤は細胞傷害性である。

ある特定の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗腫瘍抗生物質、またはトポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、またはコルチコステロイドである。

特定の実施形態では、化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである。

ある態様において、化学療法剤はドキソルビシンである。

特定の実施形態では、化学療法剤は局所投与される。特定の実施形態では、化学療法剤は全身投与される。特定の実施形態では、化学療法剤は腫瘍内投与される。

特定の実施形態において、リピドイド組成物は、化学療法剤の約６～４８時間後に投与される。特定の実施形態において、リピドイド組成物は、化学療法剤の約６～２４時間後に投与される。特定の実施形態において、リピドイド組成物は、化学療法剤の約２４時間後に投与される。

ある態様において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、脳腫瘍、骨がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、中皮腫、骨髄腫、前立腺がん、皮膚がん、甲状腺がん、卵巣がん、または子宮体がんである。

別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示されるリピドイド組成物を対象に投与することを含む、必要とする対象においてウイルス感染を処置または予防する方法を提供する。

ある特定の実施形態では、その方法は、ウイルス感染を処置する。ある特定の実施形態では、その方法は、ウイルス感染を予防する。

ある実施態様において、ウイルス感染は、Ｃ型肝炎、ノロウイルス、フニン（junin）、デングウイルス、コロナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペス、トリインフルエンザ、水痘、口唇ヘルペス、風邪、腺熱、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、咽頭炎、肺炎、風疹、重症急性呼吸器症候群、および下気道または上気道感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス）である。ある実施態様において、ウイルス感染は、インフルエンザウイルスである。ある態様において、ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルス感染である。ある態様において、ウイルス感染はコロナウイルス感染である。特定の実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、またはオミクロン株である。

ある特定の実施形態では、方法は、対象において免疫応答を誘発する。ある特定の実施形態では、方法は、対象において抗ウイルス免疫応答を誘発する。

ある特定の実施形態では、方法は、ウイルス感染に対して対象にワクチン接種する。

別の態様では、本開示は、化学療法剤および本明細書に開示されるリピドイド組成物を含むキットを提供する。

特定の実施形態では、化学療法剤は細胞傷害性である。

特定の実施形態において、化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである。

ある態様において、化学療法剤はドキソルビシンである。

別の態様では、本開示は、化学療法剤と、本明細書に開示されるリピドイド組成物を含む医薬組成物とを含むキットを提供する。

特定の実施形態では、化学療法剤は細胞傷害性である。

ある態様において、化学療法剤はドキソルビシンである。

医薬組成物
本発明の組成物および方法は、必要とする個体を処置するために利用され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、治療用もしくは予防用組成物、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。ある実施形態において、リピドイド組成物は、抗原、免疫調節剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に組み立てられ得る。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物またはリピドイド組成物は、好ましくは、例えば、本発明のリピドイド組成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知であり、例えば、水または生理学的に緩衝化された生理食塩水などの水溶液、あるいは、例えば、グリコール、グリセロール、油（例えば、オリーブ油）、または注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避する、注射または移植などの経路）用である場合、水溶液はパイロジェンフリーであるかまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つまたは複数の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的化するように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤などの投薬単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、ローション、クリーム、または軟膏などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。

薬学的に許容される担体は、例えば、本発明のリピドイド組成物などのリピドイド組成物を安定化させ、溶解度を高め、または吸収を高めるように作用する生理学的に許容される薬剤を含み得る。このような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）は、例えば、本発明のリピドイド組成物をその中に組み込むことができるリポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製および投与が比較的簡単であり、非毒性で、生理学的に許容され、代謝可能な担体である。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したリピドイド組成物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体充填剤（フィラー）、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質。

医薬組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液におけるような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；皮下；経皮的（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして）を含む、多数の投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。リピドイド組成物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、リピドイド組成物は、滅菌水に単に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、および同第４，１７２，８９６号、ならびにそこに引用される特許に見出すことができる。

製剤は、単位剤形で好都合に提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単回投与形態（single dosage form）を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単回剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じるリピドイド組成物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、約１％～約９９％の活性成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲である。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本明細書に記載のリピドイド（例えば、ナノ粒子）組成物などの活性組成物を、担体および任意選択で１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本明細書に記載のリピドイド（例えば、ナノ粒子）組成物を、液体担体もしくは微細固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥物、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／またはマウスウォッシュなどの形態であってよく、それぞれが活性成分として所定量の本明細書に記載の本発明のリピドイド（例えば、ナノ粒子）組成物を含有する。リピドイド組成物は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。

経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または以下のいずれか１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；および（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。

錠剤は、場合により１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性物質または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状リピドイド組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。

錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などの医薬組成物の他の固体剤形は、任意選択で刻み目を入れるか、または腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択で含有してもよく、胃腸管の特定の部分においてのみまたは優先的に、任意選択で遅延様式により、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物（embedding composition）の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１つまたは複数と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバント（補助剤）を含むことができる。

懸濁液は、活性リピドイド組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの、懸濁化剤を含有し得る。

局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性リピドイド組成物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性リピドイド組成物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

散剤およびスプレー剤は、活性リピドイド組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有することができる。

経皮パッチは、本発明のリピドイド組成物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、活性リピドイド組成物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。皮膚を横切るリピドイド組成物のフラックスを増加させるために吸収促進剤も使用することができる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中にリピドイド組成物を分散させることによって制御することができる。

本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与される」という語句は、通常は注射による、経腸および局所（topical）投与以外の投与様式を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。非経口投与に適した医薬組成物は、１つまたは複数の活性リピドイド組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。

本発明の医薬組成物に用いることができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバント（補助剤）を含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬製剤の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。このとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物製剤の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。

注射用デポー製剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本発明のリピドイド組成物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。

本発明の方法における使用のために、活性リピドイド組成物は、それ自体で、または例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。

導入方法は、再充電可能なまたは生分解性のデバイスによって提供することもできる。近年、タンパク質性生物製剤を含む薬物の制御送達のための様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、ｉｎｖｉｖｏで試験されている。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位でのリピドイド組成物の持続放出のためのインプラントを形成することができる。

医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を伴わずに、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動し得る。

選択される投与量レベルは、使用される特定のリピドイド組成物またはリピドイド組成物の組み合わせ、あるいはそれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定のリピドイド組成物の排泄速度、処置の持続時間、使用される特定のリピドイド組成物と組み合わせて使用される他の薬物、リピドイド組成物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。

当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物またはリピドイド組成物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き起こすのに充分なリピドイド組成物の濃度を意味する。リピドイド組成物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変動することが一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の状態の重症度、処置される障害、リピドイド組成物の安定性、および所望される場合、本発明のリピドイド組成物と共に投与される別の種類の治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882、参照により本明細書に組み込まれる）。

一般に、本発明の組成物および方法において使用される活性リピドイド組成物の適切な日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量であるリピドイド組成物の量である。このような有効用量は、通常、上記の因子に依存する。

所望であれば、有効な１日用量の活性リピドイド組成物は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として投与されてもよく、必要に応じて単位剤形で投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性リピドイド組成物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性リピドイド組成物は、１日１回投与される。

この処置を受ける患者は、必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト；ならびにウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどの他の哺乳動物；家禽；ならびにペット全般が含まれる。

特定の実施形態において、本発明のリピドイド組成物は、単独で使用してもよく、あるいは別のタイプの治療剤と組み合わせて投与してもよい。

本開示は、本発明の組成物および方法における本発明のリピドイド組成物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ－アルキルアンモニウム塩を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩として、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン（benenthamine）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩として、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩として、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸，アジピン酸，１－アスコルビン酸、１－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－カンファー酸，（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸（galactaric acid）、ゲンチジン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、１－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－ｌ，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、１－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、１－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸の酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製もしくは結晶化の溶媒に内在するもの、またはそのような溶媒に付随するものであってよい。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、以下のものが挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。

定義
本明細書において別段定義されない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって通常理解される意味を有するものとする。一般的に、本明細書に記載される化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当技術分野においてよく知られている通常使用されるものである。

本開示の方法および技法は、別段の指示がない限り、通常、当技術分野でよく知られておりかつ本明細書を通して引用および考察される様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されている従来の方法に従って実施される。例えば、“Principles of Neural Science”, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics”, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4th ed.”, W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.”, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999);および Gilbert et al., “Developmental Biology, 6th ed.”, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)を参照されたい。

本明細書で使用される化学用語は、本明細書で他に定義されない限り、“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)によって例示されるような、当技術分野における従来の使用法に従って使用される。

本出願において言及される上記および任意の他の刊行物、特許および公開特許出願のすべては、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合、その特定の定義を含めて本明細書が優先する。

用語「薬剤（agent）」は、本明細書では、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物など）、生体高分子（例えば、核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化、キメラおよびヒト抗体、およびモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその部分、例えばペプチド、脂質、炭水化物など）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳動物）、細胞もしくは組織などの生物学的材料から作製された抽出物を示すために使用される。薬剤には、例えば、構造が既知である薬剤、および構造が既知でない薬剤が含まれる。

「患者」、「対象」、または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの、哺乳動物が含まれる。

状態または患者を「処置する(treating)」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのステップを行うことを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、１つまたは複数の症状または状態の緩和もしくは改善、疾患の程度の軽減、疾患の安定化された（すなわち悪化しない）状態、疾患の広がりの防止、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）が含まれ得るが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することも意味し得る。

「予防する（preventing）」という用語は、当技術分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）などの状態、がんなどの疾患、心不全などの複合的症候群（syndrome complex）、または任意の他の医学的状態に関連して使用される場合、当技術分野でよく理解されており、組成物を投与されない対象と対比して、対象において医学的状態の症状の頻度を低減させるか、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、がんの予防には、例えば、統計的および／または臨床的に有意な量だけ、未処置の対照集団と比較して、予防的処置を受けている患者の集団において、検出可能ながん性増殖の数を減少させること、および／または、未処置の対照集団と比較して、処置された集団において、検出可能ながん性増殖の出現を遅延させることが含まれる

対象への物質、化合物または薬剤を「投与する」またはそれらの「投与」は、当業者に公知の様々な方法の１つを用いて行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼球内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば皮膚の導管を介した、吸収による）に投与することができる。化合物または薬剤はまた、化合物または薬剤の持続放出、徐放または制御放出を提供する、再充填可能なまたは生分解性のポリマーデバイスまたは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または製剤によって適切に導入され得る。投与は、例えば、１回、複数回、および／または１または複数の長期間にわたり行われ得る。

物質、化合物または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢および／または身体状態、ならびに化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、バイオアベイラビリティー、安定性および毒性）にも依存する。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば摂取によって、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、持続放出もしくは徐放製剤であるか、またはそのような持続放出もしくは徐放のためのデバイスを使用して投与される。

本明細書で使用される場合、「共同投与（conjoint administration）」という語句は、以前に投与された治療剤が体内で依然として有効である間に第２の薬剤が投与される（例えば、２つの薬剤は、患者において同時に有効であり、これは、２つの薬剤の相乗効果を含み得る）ような、２つ以上の異なる治療剤の任意の形態の投与を指す。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的に投与することができる。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療剤の併用効果から利益を得ることができる。

薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に投与された場合に意図された治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも１回の用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、治療有効量は、１回または複数回の投与で投与され得る。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康および年齢、ならびに処置される状態（例えば、がんまたはＭＤＳなど）の性質および程度に依存する。当業者は、ルーチン実験によって、所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。

本明細書で使用される場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後で説明される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、記載が、事象または状況が生じる場合ならびに生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」とは、アルキルが置換されていてもよいことを指し、アルキルが置換されていない場合も含む。

本発明の化合物の置換基および置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る化学的に安定な化合物をもたらすように当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことが理解される。

本明細書で使用する場合、「任意選択で置換された」という用語は、所与の構造中の１～６個の水素ラジカルが、以下を含むがこれらに限定されない特定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２または－ＣＨ_２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２。好ましくは、「任意選択で置換された」とは、所与の構造中の１～４個の水素ラジカルが上記の置換基で置き換えられることを指す。より好ましくは、１～３個の水素ラジカルが上記の置換基によって置き換えられる。置換基はさらに置換されていてもよいことを理解されたい。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、Ｃ_１～Ｃ_１０直鎖アルキル基またはＣ_１～Ｃ_１０分枝鎖アルキル基を含むがこれらに限定されない飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル基またはＣ_１～Ｃ_６分枝鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１～Ｃ_４直鎖アルキル基またはＣ_１～Ｃ_４分枝鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチル、または４－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基は任意選択で置換されていてもよい。

用語「アシル」は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。

用語「アシルアミノ」は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表すことができる。

用語「アシルオキシ」は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。

用語「アルコキシ」は、それに結合した酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。

用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ_１－３０、分枝鎖についてはＣ_３－３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。

さらに、「アルキル」という用語は、本明細書、実施例、および特許請求の範囲を通して使用される場合、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を指し、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基などが含まれる。

「Ｃ_ｘ－ｙ」または「Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分と共に使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素、内部であれば結合を示す。例えば、Ｃ_１－６アルキル基は、鎖中に１～６個の炭素原子を含有する。

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。

用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、以下の基を指す。

［式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。］

用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、

［式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１０’は、それぞれ独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。］
によって表される部分を指す。

用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

用語「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される用語「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５～７員環、より好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

用語「カルバメート」は、当該技術分野で認識されており、以下の基を指す。

［式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立に水素またはヒドロカルビル基を表す。］

用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。

用語「炭素環」は、５～７員の単環式環および８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。炭素環は、２つの環の間で１つ、２つまたは３つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、環の各々が他の環と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和もしくは不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組み合わせが、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、およびビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つまたは複数の位置で置換され得る。

用語「炭酸塩（カルボネート）」は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ_２－を指す。

用語「カルボキシ」は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ_２Ｈによって表される基を指す。

用語「シクロアルキル」は、置換または非置換の非芳香族単環構造、好ましくは４～８員環、より好ましくは４～６員環を含む。用語「シクロアルキル」はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、２つ以上の炭素は、２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つは、シクロアルキルであり、置換基（例えば、Ｒ^１００）がシクロアルキル環に結合され、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾゾジオキサン、テトラヒドロキノリンなどが挙げられる。

用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を指し、Ｒ^９はヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは対称であっても非対称であってもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、「アルコキシアルキル」基が含まれ、それは一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表すことができる。

ハロおよびハロゲンという用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。

用語「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合および主炭素骨格を有する、炭素原子を介して結合される基を指すが、任意選択でヘテロ原子を含んでもよい。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジルなどの基、およびトリフルオロメチルさえも、本出願の目的ではヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基はそうではない。ヒドロカルビル基としては、限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学的部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが単独で現れるか、またはヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるとき、アリール基内の原子は数えられない）の記載におけるなど他の置換基と組み合わせて現れるかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

用語「ポリシクリル」、「多環」および「多環式」は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含む。

用語「スルフェート」は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ_３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホンアミド」は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式により表される基を指す。

［式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。］

用語「スルホキシド」は当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－を指す。

「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、ＳＯ_３Ｈ基またはその薬学的に許容される塩を指す。

用語「スルホン」は当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）_２－を指す。

置換されたという用語は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素に置き換わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書中で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つまたは複数であり、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸エステル、またはチオギ酸エステルなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることが当業者によって理解されるであろう。

用語「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。

用語「チオエステル」は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^９または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^９を指し、ここでＲ^９はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられたエーテルと等価である。

用語「尿素」は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式によって表すことができる。

本明細書で使用される「調節する（modulate）」という用語は、機能または活性（細胞増殖など）の阻害または抑制、ならびに機能または活性の増強を含む。

「薬学的に許容される」という語句は、当該技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、この用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー、ならびに他の材料および／または剤形を含む。

「薬学的に許容される塩」または「塩」は、本明細書において、患者の処置に適しているかまたは患者の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩を指すために使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、本明細書で開示される任意の塩基化合物の任意の非毒性の有機または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにモノ水素オルトリン酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、およびサリチル酸などのモノ－、ジ－、およびトリ－カルボン酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。モノ酸塩またはジ酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に対してより可溶性であり、一般に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は当業者に公知である。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩も、例えば、実験室での使用のため、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のための、式Ｉの化合物の単離において使用され得る。

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、本明細書で開示される任意の酸性化合物の任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者に公知である。

本開示の方法および組成物において有用なリピドイド組成物（例えば、ナノ粒子）の多くは、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ配置で存在してよく、前記ＲおよびＳ表記は、Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30に記載される規則に対応して使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー形態などのすべての立体異性体形態（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）を企図する。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号を参照されたい。

いくつかのリピドイド組成物（例えば、ナノ粒子）はまた、互変異性形態で存在する化合物を含み得る。そのような形態は、本明細書に記載される式に明示的に示されないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、医療または治療用途のための薬物を製剤化するのに有用な液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料（encapsulating agent）を意味する。

本発明を一般的に説明しており、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるが、これらの実施例は、本発明の特定の態様および実施形態の例示のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図するものではない。

実施例１：例示的なワクチンの調製
概要
ｉｎｓｉｔｕワクチン接種は、その利便性および多数の腫瘍抗原を誘導する能力により、がん免疫療法のための有望な戦略である。しかしながら、ｉｎｓｉｔｕワクチン接種の進歩はまた、腫瘍抗原の低い交差提示および免疫抑制性腫瘍微小環境によって妨げられている。ｉｎｓｉｔｕワクチン接種の安全性と有効性のバランスをとるために、リピドイドナノ粒子（ＬＮＰ）を、交差提示およびＳＴＩＮＧ活性化の増強のために設計した。ライブラリーのスクリーニング後、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆが、腫瘍抗原の交差提示とｃＧＡＭＰ（ＳＴＩＮＧアゴニスト）の送達の両方を促進することが示された。ドキソルビシンの前処置と組み合わせた９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの腫瘍内注射は、原発性Ｂ１６Ｆ１０腫瘍の全体回復率３５％および再チャレンジしたＢ１６Ｆ１０腫瘍の腫瘍フリー率７１．２％で、優れた抗腫瘍効力を示した。

考察
リピドイドの組成および構造は、抗原送達および免疫刺激を含む、ＬＮＰのアジュバント効果に大きく影響する。Ａｃコンビナトリアルライブラリー戦略が、薬物送達のための様々な構造および特性を有する合成リピドイドを開発するために使用されている。がん免疫療法のための理想的な脂質ナノ粒子は、ｉ）放出された腫瘍抗原を捕捉し、増強された交差提示を有する抗原提示細胞に送達すること；およびｉｉ）免疫刺激効果を引き起こすこと；ができる必要がある。効果的なリピドイドを同定するために、選択されたライブラリーのラフスクリーニングを、異なるＬＮＰと共に製剤化されたモデル抗原オボアルブミン（ＯＶＡ）での免疫後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける抗体応答を評価することによって行った（図１Ａ）。頭部および尾部が異なる１８種類の異なるリピドイドを別個にＯＶＡと製剤化した（図７Ａ）。マウスを、プライム－ブースト免疫戦略を介して、それぞれ１日目および１４日目に２回の注射で免疫した。図７Ｂに示すように、リポ多糖（ＬＰＳ）を陽性対照として使用し、極めて陽性の免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体応答を示した。しかしながら、製剤化なしのＯＶＡ単独は、その低い免疫原性のために非常に低い抗体応答を有した。興味深いことに、選択されたライブラリーにおいて９３アミン頭部を有するリピドイドの２つ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆおよび９３－Ｏ１７Ｏ－Ｆが、ＬＰＳと同等の抗体応答を示した。これらのリピドイドの詳細なＩｇＧ１およびＩｇＧ２ｃ抗体応答をさらに評価した。ＩｇＧ１抗体は主にＣＤ４^＋Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞によって誘導されたが、ＩｇＧ２ｃ抗体はＣＤ４^＋Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞によって引き起こされた^２４。Ｔｈ１細胞はマクロファージを活性化し、メモリーＴ細胞を生成することができ、それは腫瘍細胞の死滅に重要である。図２Ｂおよび２Ｃに示すように、総ＩｇＧおよびＩｇＧ１応答は、ラフスクリーニングからの結果と一致した。３つのリードＬＮＰは、ＯＶＡ単独、ならびに米国ＦＤＡが承認したアラム（Ａｌｕｍ）アジュバント（ミョウバン）よりもはるかに強い抗体応答を示した。しかし、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆのみが、Ｔｈ１細胞の活性化を表す高いＩｇＧ２ｃ応答を引き起こした（図２Ｄ）。さらに、ＬＮＰ製剤中の賦形剤も抗体産生に大きく影響した。コレステロールおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）を含むヘルパー脂質なしでは、９３－Ｏ１７Ｓは抗体応答を全く示さなかった。要するに、賦形剤と共に製剤化された９３－Ｏ１７Ｓ（９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ）は、確立されたアラムアジュバントよりもはるかに良好な有効性で、堅牢なＴｈ１およびＴｈ２応答を誘導することができる。

９３－Ｏ１７Ｓ－ＦによるＣＤ４^＋Ｔｈ１細胞およびＴｈ２細胞の両方の活性化の成功とは別に、ＬＮＰはまた、腫瘍抗原を細胞内に送達し、交差提示を介してＣＤ８^＋Ｔ細胞の活性化を増強するための送達ビヒクルとしても役立つ。ＯＶＡなどの遊離抗原は、リソソーム中の酵素によって分解され、次いでＭＨＣＩＩ分子に結合し、主に抗体ベースの免疫応答をもたらす。サイトゾルに送達された抗原がプロテアソームによって分解されることができ、さらに抗原由来ペプチドがＭＨＣＩ分子に結合できる場合、がんと闘うのにより重要であることが知られているＣＤ８^＋Ｔ細胞への交差提示を増強する。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆを用いてモデルＯＶＡ抗原を細胞に提示し、次いで細胞を、２４時間のインキュベーション後に抗ＳＩＩＮＦＥＫＬ結合マウスＨ－２Ｋｂ抗体（anti-mouse H-2Kb bound to SIINFEKL antibody）で染色した。遊離ＯＶＡで処理したＤＣ２．４細胞を対照として使用した。図２Ｇおよび２Ｆに示されるように、遊離ＯＶＡ処理細胞と比較して、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ＯＶＡ処理細胞において蛍光のシフトが観察された。フローサイトメトリーによって計算された平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ＯＶＡ処理細胞におけるＳＩＩＮＦＥＫＬ－ＭＨＣＩ複合体の発現の増強を確認し、これは遊離ＯＶＡ群における発現の約１．８倍である。これらの結果は、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆにおいて送達された抗原（ＯＶＡ）の交差提示の増強を示した。

がん免疫療法のための免疫刺激をさらに増強するために、ＳＴＩＮＧ経路のアゴニストであるｃＧＡＭＰを選択して、細胞内送達のために９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆに封入した。ＳＴＩＮＧによるｃＧＡＭＰの認識は、ＡＰＣの活性化、ＩＦＮの産生、および腫瘍抗原に対するＣＤ８^＋Ｔ細胞のプライミングをもたらし、これは、がん免疫療法において極めて重要であることが証明されている^{２６、２７}。ｃＧＡＭＰ自体は、細胞膜を自由に通過して小胞体上のＳＴＩＮＧプロモーターに到達することはできないが、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆなどのリピドイドナノ粒子が、静電相互作用を介してｃＧＡＭＰのための担体を提供し、その細胞内送達を容易にしてＳＴＩＮＧ経路を活性化することができると仮定された（図３Ａ）。仮説を証明するために、フルオレセイン標識ｃＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏ）を使用する共焦点レーザー走査顕微鏡法（ＣＬＳＭ）によって、ｃＧＡＭＰの細胞内分布を評価した。単に混合することによってｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏを９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆに封入し、次いでＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４の培地に２００ｎｇ／ｍＬｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏに相当する用量で添加した。図３Ｂは、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆによって送達されたｃＧＡＭＰのエンドサイトーシスおよびエンド／リソソーム脱出の増強を示した。４時間のインキュベーション後、９３－０１７Ｓ－Ｆに封入されたｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏは、ＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞の両方において強い緑色シグナルとして観察された。しかし、遊離ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏで処理された細胞では、低い細胞膜透過性のため、ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏの緑色シグナルはほとんど存在しない。より重要なことに、図３Ｂは、ｃＧＡＭＰが、ＲＡＷ２６４．７細胞およびＤＣ２．４細胞の両方の細胞質内にエンド／リソソームから脱出できることを示した。ｃＧＡＭＰの放出は、小胞体に位置するＳＴＩＮＧのその後の活性化に重要である。

本発明者らのＬＮＰの細胞質送達によるＳＴＩＮＧ活性化の促進を評価するために、ｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子の発現を、ＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞においてリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）によって測定した。ｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子は、ＳＴＩＮＧの活性化に関連する主要な遺伝子の２つであり、豊富なＩ型ＩＦＮおよび炎症誘発性サイトカインの分泌をもたらす。図３Ｃに示すように、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰで処理したＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞の両方におけるｉｆｎｂ１遺伝子の発現は、ＰＢＳで処理した細胞での発現と比較して約６．９倍および６．４倍であった。遊離ｃＧＡＭＰは、細胞膜へのその低い浸透のせいで、ｉｆｎｂ１の発現のわずかな増加（modest increase）を示しただけである。図３Ｄにおいて、同様の傾向がｃｘｃｌ１０遺伝子の発現においても観察された。９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰは、ｃｘｃｌ１０遺伝子の発現を劇的に増加させ（１００倍超）、ＳＴＩＮＧ経路の活性化をさらに確認した。最後に、典型的なＩ型インターフェロンであるＩＦＮ－βの分泌を、異なるｃＧＡＭＰ製剤での処理後に測定した（図３Ｅ）。遺伝子発現と一致して、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰは、より高い濃度の分泌ＩＦＮ－βを誘導した。ＩＦＮ－βの分泌は２４時間までさらに増加し続けたが、他の群におけるＩＦＮ－βの濃度はほとんど変化しなかった。ＳＴＩＮＧ活性化関連遺伝子および炎症誘発性因子のアップレギュレートされた発現は、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆが、促進された細胞質送達を介してＳＴＩＮＧ経路の活性化を増強し得ることを証明した。

この設計の顕著な利点の１つは、ＬＮＰが、少量の化学療法剤での処置後に腫瘍細胞から放出される腫瘍抗原も捕捉および送達することができることである（図４Ａ）。腫瘍溶解物とのインキュベーション後のＬＮＰのサイズおよびゼータ電位の変化によって、抗原捕捉能力を最初に調べた。図４Ｂに示されるように、ＬＮＰ－腫瘍溶解物複合体のサイズは、複合体の吸収または凝集に起因して、腫瘍溶解物に対するＬＮＰの重量比の増加に伴って劇的に増加した。重量比が１：０．６に増加すると、ＬＮＰの限られた収容力（capacity）のためにサイズは最大値に達した。図１０は、ブランク９３－Ｓ１４－Ｆ単独または腫瘍溶解物と複合体形成したものの透過型電子顕微鏡画像を示す。ブランク９３－Ｓ１４－Ｆは、よく分離された球状形態を示したが、腫瘍溶解物と混合した後にクラスターを形成した。これは、ＬＮＰと腫瘍溶解物との間の相互作用を証明した。さらに、９３－Ｓ１４－Ｆのゼータ電位は、腫瘍溶解物に対するＬＮＰの重量比の増加に伴って正電荷から負電荷に低下した。これは、腫瘍溶解物（腫瘍抗原を含む）の捕捉が静電相互作用によって媒介されることを示した。

そのような抗原捕捉および流入領域リンパ節への送達が、複雑なｉｎｖｉｖｏ環境で生じるかどうかを評価するために、モデル抗原としてＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７コンジュゲートＯＶＡ（ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}）を用いた抗原捕捉および送達のｉｎｖｉｖｏ実験を開発した。ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}をマウスの右側腹部に皮下注射し、ＤＯＸの投与後に放出される抗原を模倣した。次いで、放出されたモデル抗原の捕捉のために、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰまたはＰＢＳ対照をＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}と同じ位置に注射した（図４Ｃ）。第２の注射の５時間後、マウスをｉｎｖｉｖｏイメージングシステム（ＩＶＩＳ）を用いて撮像した。図４Ｃ－ｉｉに示されるように、遊離ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}とそれに続くＰＢＳの注射は、主に膀胱に分布し、尿を介した可溶性タンパク質の迅速なクリアランスを示唆した。遊離ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}で処置し、続いて９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを同じスポットに注射したマウスでは、流入領域リンパ節においてＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}の蛍光シグナルが観察された。２つの群の流入領域リンパ節を採取し、撮像した（図４Ｃ）。遊離ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}で処置した後に９３－０１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを注射したマウスからの流入領域リンパ節の蛍光強度は、同じスポットにおいて遊離ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}で処置した後にＰＢＳを注射したマウスからの蛍光強度よりもはるかに高かった。この結果は、９３－Ｏ１７Ｓ－ＦなどのＬＮＰが組織中の遊離タンパク質を捕捉し、それらを流入領域リンパ節に運ぶことができることを示す。このような能力は、腫瘍溶解物から腫瘍抗原を捕捉し、流入領域リンパ節におけるＡＰＣに提示するのに有用であり、これは、抗腫瘍効果を増強し、免疫逃避（immune escape）を低減し得る。

要約すると、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆナノ粒子製剤は、タンパク質抗原を捕捉し、抗原交差提示を増強し、同時にＳＴＩＮＧアゴニストｃＧＡＭＰを送達することができる。図４Ｄに示すように、Ｂ１６Ｆ１０皮下腫瘍保有Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ＬＮＰ製剤を使用して、ｉｎｖｉｖｏでのＳＴＩＮＧ活性化をさらに評価した。腫瘍モデルを作製するために、５ｘ１０^５のＢ１６Ｆ１０細胞を、４～６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に注射した。腫瘍を６０～８０ｍｍ^３まで成長させ、マウスを５つの群に分けた。０日目に、遊離ＤＯＸを３つの群の腫瘍に直接注射して、免疫原性死を誘導し、大量の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を放出させた。１日目に、ＰＢＳ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ、遊離ｃＧＡＭＰ、および製剤化された９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを含む溶液を、それぞれＤＯＸを注射した同じ部位に注射した。第２の注射の６時間後、腫瘍を採取し、ｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子の発現をＲＴ－ＰＣＲによって分析した。図４Ｅおよび４Ｆに示されるように、ＤＯＸのみで処置した腫瘍と比較して、ＤＯＸ注射の１日後にＰＢＳを注射した腫瘍について、ｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０の両方の発現は有意に変化しなかった。ＤＯＸの注射の１日後に遊離ｃＧＡＭＰで処置した腫瘍は、これら２つの遺伝子のわずかな増加を示し、ＳＴＩＮＧアゴニストのｉｎｓｉｔｕ投与が、ＳＴＩＮＧ経路をわずかに活性化するのみであることを示した。しかしながら、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ処置群は全て、ＤＯＸが第２の注射の前に投与されたか否かにかかわらず、遊離ｃＧＡＭＰと比較してｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子の発現の増加を示した。ＤＯＸの投与も、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰによるＳＴＩＮＧ経路の活性化をある程度増強し、これは放出された腫瘍抗原に起因する可能性がある、

ＬＮＰシステムによるＳＴＩＮＧ経路の活性化の成功は、腫瘍微小環境の免疫細胞組成も変化させ得る。図４Ｇに示すように、ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、様々な免疫細胞を腫瘍部位に動員することができる多数のケモカインを含む、炎症誘発性因子の分泌を刺激した。処置後の細胞組成の変化をさらに評価するために、第２の注射の４８時間後に腫瘍を採取した。腫瘍を単細胞に解離させ、抗体で染色し、フローサイトメトリーによって分析した（図１１）。ＤＯＸ単独での処置は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の両方の集団に有意な変化を生じさせなかった（図４Ｈ）。遊離ｃＧＡＭＰ処置腫瘍は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の両方の集団の増加を示し、ＳＴＩＮＧアゴニストの投与が実際に固形腫瘍の免疫療法に寄与し得ることを示す。しかしながら、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆへの封入後、Ｔ細胞集団の有意な増加が、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ処置腫瘍において、特にＤＯＸ前処置群において観察された。さらに、マクロファージの集団も、腫瘍部位におけるＴ細胞の集団と同様の傾向を示した（図４１）。しかし、ＤＣの集団は、いずれの処置群においても有意な変化を示さなかった。Ｔ細胞およびマクロファージの動員は、ＳＴＩＮＧ経路の活性化レベルと関連しており、これは、このｉｎｓｉｔｕワクチン接種戦略の治療成果に役立ち得る。

最後に、ＬＮＰシステムの抗腫瘍効果を、Ｂ１６Ｆ１０異種移植腫瘍モデルにおいて評価した。図５Ａに示すように、Ｂ１６Ｆ１０細胞を背中の右側腹部に皮下注射した。腫瘍が６０～８０ｍｍ^３に成長した時点で、マウスを、ＰＢＳ、ＤＯＸ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ、ＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰ、およびＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの５つの群に分けた。ＤＯＸ、ＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰ、およびＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの群を０日目にＤＯＸで処置し、次いで１日目および５日目にそれぞれＰＢＳ、遊離ｃＧＡＭＰ、または９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰで処置した。６日目に図５Ｂの腫瘍の画像を撮影した。全ての群、特にＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ群において、処置後の腫瘍に小さな潰瘍形成が観察された。全ての実験群の中で、ＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ群の腫瘍は最も小さく、いくつかは処置後に区別できない腫瘍を有した。図５Ｃにおいて、最初の１０日目までの腫瘍体積の曲線を示す。ＰＢＳで処理した腫瘍は、依然として非常に急速に成長し、約２，０００ｍｍ^３の平均サイズに達した。ＤＯＸでの処置は、誘導されたアポトーシスに起因する腫瘍のわずかな阻害のみを有した。９３－０１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰまたは遊離ＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰの単回投与は、腫瘍をある程度阻害したが、腫瘍は成長し続けた。各マウスの詳細な腫瘍体積を図５Ｄに示した。ＰＢＳ処置マウスの腫瘍体積は、１２日以内に２，０００ｍｍ^３を超えた。遊離ＤＯＸは、ＰＢＳ群における成長と比較して、急速な成長をわずかに遅らせたにすぎず、腫瘍体積は依然としてすぐに２，０００ｍｍ^３に達した。ＤＯＸの前処置なしでの９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰでの処置は、８日目以前は腫瘍のわずかな阻害を示したが、依然として長期間にわたって急速な腫瘍成長を阻害することはできない。結果は、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰが腫瘍におけるＳＴＩＮＧ経路を活性化し、腫瘍成長をある程度阻害し得ることを証明した。しかしながら、腫瘍の長期阻害は、ＤＯＸによる事前誘導なしで不充分に提示された腫瘍抗原によって依然として妨げられている。ＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ群では、ほとんどの腫瘍の成長が阻害され、それらのうち２つは、実験の終わりに腫瘍がなかった。処置中のマウスの生存率を図５Ｅに示した。ＰＢＳで処置したマウスはすべて、１４日以内にヒトのエンドポイントに達した。遊離ＤＯＸ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ、またはＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰの投与は、生存率のわずかな改善しか示さず、すべてのマウスが２５日以内にヒトのエンドポイントに達した。ＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰで処置したマウスは、有意に延長された生存率を示し、７匹のマウスのうちの２匹は、３０日以内に腫瘍が根絶された。ＬＮＰシステムの優れた抗腫瘍効力は、増強された交差提示およびＳＴＩＮＧ活性化による、ｉｎｓｉｔｕワクチン接種のための９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰの優位性をさらに確認した。

例示的な実験の詳細
ＥＬＩＳＡアッセイ
プレートを、５０μＬの炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．０）中の２０μｇ/ｍＬのＯＶＡで、４℃で一晩被覆した。次いで、プレートをＰＢＳＴ（０．５％ｔｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）でブロッキングした。免疫したマウスから採取した血清を１：１００からトリプリケートで希釈し、次いで室温で２時間プレートに添加した。次いでプレートを３回洗浄し、１００μＬのＨＲＰ結合ＩｇＧ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ｃ抗体（１：１０，０００希釈）とさらに２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、１００μＬの３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と共にインキュベートした。０．１６Ｍの硫酸溶液によって反応を停止させた。４５０ｎｍでの光学密度（Ｏ．Ｄ．）値をＢｉｏＴｅｘマイクロプレートリーダーで読み取った。図８に示すように、終点力価は、カットオフを超える読み取り値を与える血清の最高希釈度の逆数として定義される。

ＳＩＩＮＦＥＫＬに結合したＭＨＣＩ複合体の検出
５ｘ１０^４のＤＣ２．４細胞を２４ウェルプレートで２４時間培養した。次いで、細胞をＯＶＡまたは９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆと、１μｇ／ｍｌのＯＶＡと同等の用量で、２４時間インキュベートした。細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、フローサイトメトリー染色緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中、４℃で２時間、ＰＥ抗ＳＩＩＮＦＥＫＬ結合マウスＨ－２Ｋｂ抗体で染色した。染色した細胞をＰＢＳで洗浄した後、ＡｔｔｕｍｅＮｘＴフローサイトメーターで検出した。データをＦｌｏｗＪｏ－ｖ１０によって分析した。

ｃＧＡＭＰの細胞取り込み
５ｘｌ０^４のＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞を、４ウェルを有するチャンバー付きカバースリップ中で培養した。遊離ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏまたは９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ^Ｆｌｕｏを、２００ｎｇ／ｍＬのｃＧＡＭＰに相当する用量で培地に添加した。４時間のインキュベーション後、培地を交換し、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒＲｅｄＤＮＤ－９９を含有する新鮮な培地でさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）溶液で１０分間固定した。次いで、ＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加したＦｌｕｏｒｏｓｈｉｅｌｄ（商標）によってスライスをカバーした。ＬｅｉｃａＴＣＳＳＰ８顕微鏡によって画像を撮影した。

ＲＴＰＣＲによるｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子発現のｉｎｖｉｔｒｏ評価
５×１０^５のＲＡＷ２６４．７およびＤＣ２．４細胞を６ウェルプレート中で２４時間培養した。次いで、ＰＢＳ、遊離ｃＧＡＭＰ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ、または９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰで、１５０ｎＭのｃＧＡＭＰに相当する用量で４時間細胞を処理した。製造業者のマニュアルに従ってＴｒｉＰｕｒｅ試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）により全ｍＲＮＡを単離した。高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（ｈｉｇｈ－ｃａｐａｃｉｔｙｃＤＮＡｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｋｉｔ）（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を合成した。ＲＴＰＣＲは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＰｏｗｅｒＵｐ（商標）ＳＹＢＲ（商標）グリーンマスターミックスを用いて行い、ＢｉｏＲａｄＣＦＸ９６ＴｏｕｃｈリアルタイムＰＣＲ検出システムで検出した。相対的遺伝子発現をＣＦＸｍａｅｓｔｒｏソフトウェアによって解析した。

ｉｎｖｉｖｏ抗原捕捉および送達
５０μＬの１μｇ／μＬの濃度のＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}をＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に皮下注射した。第１の注射の５分後、５０μＬのＰＢＳ、または２００μｇのＬＮＰを含有する９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ５０μＬを、第１の注射の場所に皮下注射した。ＯＶＡ^{Ａｌｅｘａ－６４７}の分布および単離された流入領域リンパ節をＩＶＩＳＳｐｅｃｔｒｕｍｉｎｖｉｖｏイメージングシステムによってモニターした。

ＲＴＰＣＲによるｉｆｎｂ１およびｃｘｃｌ１０遺伝子発現のｉｎｖｉｖｏ評価
５ｘ１０^５のＢ１６Ｆ１０細胞を、４～６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に接種した。腫瘍を６０～８０ｍｍ^３まで成長させた。マウスを、ＰＢＳ、遊離ＤＯＸ（ＤＯＸとして示される）、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ、ＤＯＸの投与後の遊離ｃＧＡＭＰ（ＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰとして示される）、およびＤＯＸの投与後の９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ（ＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰとして示される）を含む５つの群に分けた。０日目に、ＤＯＸを３つの群の腫瘍に直接、０．１ｍｇ／ｋｇ体重（（ｋｇＢＷ）^－１）に相当する用量で腫瘍内注射した。１日目に、ＰＢＳ、９３－Ｏ１７Ｓ－ＦＬＮＰ、遊離ｃＧＡＭＰ、および製剤化９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを含む第２の注射を、マウスあたり４００μｇの９３－Ｏ１７Ｓ－ＦＬＮＰに封入された２０μｇのｃＧＡＭＰに相当する用量で、ＤＯＸを注射した同じ部位に腫瘍内注射した。第２の注射の６時間後、腫瘍を採取し、ＴｒｉＰｕｒｅ試薬を用いて全ｍＲＮＡを単離した。詳細なＲＴＰＣＲは前と同じ手順で行った。

腫瘍微小環境の免疫細胞組成の調節
腫瘍モデルを構築し、セクション６に記載したのと同じように処置した。第２の注射の４８時間後、腫瘍を採取し、４０μｍストレーナー（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）によって単細胞溶液に懸濁させた。細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、フローサイトメトリー染色緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中のＣＤ４（ＡＰＣ－Ｃｙ７）、ＣＤ８ａ（ＰＥ－Ｃｙ５）、ＣＤ４５（ＰＥ）、ＣＤ３ｅ（ＦＩＴＣ）、Ｆ４／８０（ＡＰＣ）、およびＣＤ１１ｃ（ＡＰＣ）の蛍光抗体で染色した。蛍光シグナルを、ＬＳＲ－ＩＩフローサイトメーター（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。データをＦｌｏｗＪｏ－ｖ１０によって分析した。

ｉｎｓｉｔｕワクチン接種によるＢ１６Ｆ１０腫瘍の処置
腫瘍モデルは、セクション６に記載したのと同じように構築した。マウスを、ＰＢＳ、ＤＯＸ、９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰ、ＤＯＸ＋ｃＧＡＭＰ、およびＤＯＸ＋９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを含む５つの群に分けた。０日目に、ＤＯＸを３つの群の腫瘍に直接、０．１ｍｇ／ｋｇ体重（（ｋｇＢＷ）^－１）に相当する用量で腫瘍内注射した。１日目および５日目に、ＰＢＳ、９３－Ｏ１７Ｓ－ＦＬＮＰ、遊離ｃＧＡＭＰ、および製剤化９３－Ｏ１７Ｓ－Ｆ／ｃＧＡＭＰを含む第２および第３の注射を、マウスあたり４００μｇの９３－Ｏ１７Ｓ－ＦＬＮＰに封入された２０μｇのｃＧＡＭＰに相当する用量で、ＤＯＸを注射した同じ部位に腫瘍内注射した。腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）を隔日で測定し、式：Ｖ＝ＬｘＷ^２／２によって腫瘍体積（Ｖ）を計算した。

腫瘍再チャレンジの実験を以下のように行った。２０匹のマウスを、前述したのと同様に処置した。３０日間腫瘍のないマウスに２ｘｌ０^５のＢ１６Ｆ１０細胞を再接種し、９０日までモニターした。

実施例２：例示的なワクチンのさらなる調製
概要
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によるパンデミックが急速に拡大し、世界中で甚大な被害と経済的損失をもたらしている。２０２０年１０月末までに世界で報告された感染者数は４，４００万人を超え、死亡者数は１００万人を超える。現在までに、１１のワクチンが第ＩＩＩ相臨床試験に参加している。これらワクチンの中で、ｍＲＮＡベースのワクチンは、正確であるが適応性のある抗原設計に基づいており、ＣＴＬとｎＡｂの両方の応答を誘導し、他の形態のワクチン（タンパク質、不活化ウイルス、ＤＮＡ、およびウイルスベクター）の欠点の多くを回避できるため、大きな利点を示した。しかしながら、人間以外の霊長類でのｍＲＮＡ－１２７３ワクチン（ＭｏｄｅｒｎａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）の細胞傷害性Ｔ細胞応答は低いままであった。そこで、ＣＴＬ産生を増強するアジュバントの添加が、ｍＲＮＡワクチンの細胞傷害性Ｔ細胞応答をアップレギュレートできるのではないかと仮定した。脂質ライブラリーをｉｎｖｉｖｏｍＲＮＡ送達についてスクリーニングし、ｍＲＮＡを流入領域リンパ節のマクロファージおよびＤＣに送達できる候補リピドイドを見出すことに成功した。次に、アジュバントであるＰａｍ_３ＣＳＫ_４をＬＮＰに組み込み、Ｐａｍ_３ＣＳＫ_４の添加が、流入領域リンパ節におけるルシフェラーゼｍＲＮＡの発現を増加させたことが見出された。アジュバント含有脂質ナノ粒子によるワクチン接種の評価を行った。

考察
Ｔ細胞およびＢ細胞エピトープの選択および抗原設計を最適化する。
ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞エピトープをコンピュータで特徴付けし、ヒト集団におけるウイルス配列の保存、発現レベル、グリコシル化、構造的制約、ＭＨＣ対立遺伝子分布を考慮する機械学習アルゴリズムのアンサンブルを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞エピトープを同定した。同定されたエピトープは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２回復期の個体由来の末梢血単核細胞を用いてｉｎｖｉｔｒｏで検証される。検証されたエピトープは、最適な発現、プロセシングおよび提示のためにｍＲＮＡに構築される。

３種類のｍＲＮＡ候補がワクチン設計のために同定されている。１．完全長（full）スパイクタンパク質（Ｓ）。２つのプロリン変異を有する完全長スパイクタンパク質（Ｓ_ｐｐ）。３．変異したフリン切断部位を有する完全長スパイクタンパク質（Ｓ_デルタ）。

新規合成脂質ナノ粒子を用いて流入領域リンパ節の樹状細胞にワクチンｍＲＮＡを送達する。
ＤＣまたは流入領域リンパ節にｍＲＮＡを標的化する新しいクラスのイミダゾール含有脂質が同定されている。コードするｍＲＮＡを、これら新規な脂質および他の公知の脂質を使用して脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）中に製剤化し（ｍＲＮＡ－ＬＮＰ）、流入領域リンパ節のＤＣへのｍＲＮＡの送達ならびにＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスにおけるＣＴＬおよびｎＡｂ応答の誘導を比較する。標的化送達および免疫応答は、ＤＣ標的化リガンドを用いて最適化される。

Ｐｆｉｚｅｒ－ｂｉｏｎｔｅｃｈのＢＮＴ１６２ｂ２ｍＲＮＡワクチンにおいて使用されるＡＬＣ－０３１５ＬＮＰと比較して、流入領域リンパ節におけるｍＲＮＡ発現が増強された本明細書に記載のリピドイド組成物が作製される。

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドによるｎＡｂ応答を増強する。
非中和抗体応答を低減する一方でタンパク質ベースのデングウイルスワクチンに対するｎＡｂ応答を劇的に増強するＴＬＲリガンド（Ｐａｍ_３ＣＳＫ_４およびポリＩ：Ｃ）が同定されている。２つのＴＬＲリガンドを個々に作製し、ｍＲＮＡ－ＬＮＰに組み合わせて、それらがｎＡｂ応答を増強し、かつ抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement）を低減するかどうかを試験する。増強されたｎＡｂ応答の根底にあるメカニズムを、さらなるアジュバント最適化のために調査する。

選択ｍＲＮＡワクチンが小動物モデルにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する防御を与えるかどうかを決定する。
ＡＣＥ２トランスジェニックマウスおよびハムスターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染に感受性である。ＡＣＥ２トランスジェニックマウスまたはハムスターまたはフェレットに、最も最適化されたワクチン候補をワクチン接種し、免疫応答の誘導をＥＬＩＳＡ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和アッセイおよびＣＴＬアッセイによって評価する。ワクチン接種した動物にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をチャレンジする。臨床徴候、ウイルス量および動物の健康状態をモニターする。まとめてこれらのデータは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の軽減におけるワクチンの有効性を、関連する前臨床動物モデルで評価することを可能にする。

参照による組み入れ
本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先する。

均等物
本発明の特定の実施形態について説明してきたが、上記明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、当業者に明白となるであろう。本発明の全範囲は、均等物の全範囲とともに特許請求の範囲、ならびにそのような変形とともに明細書を参照することによって決定されるべきである。

Claims

複数のリピドイドと、アジュバント、抗原または核酸とを含むリピドイド組成物（例えば、免疫細胞への送達のためのリピドイドナノ粒子組成物）。
各リピドイドは、独立して、アミン頭部および疎水性尾部を含む、請求項１に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、またはヘテロシクリルアミンを含む、請求項２に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す、請求項１または２に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩を含み、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～４のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩を含み、破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～４のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるそれらの塩から本質的になり、各破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２または３に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩から本質的になり、各破線は疎水性尾部への接続を表す、請求項２または３に記載のリピドイド組成物。
各アミン頭部は、独立して、

または薬学的に許容されるその塩から本質的になり、破線は疎水性尾部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２または３に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルアシル鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルエステル鎖、またはＣ_１～Ｃ_３０アルキルアミド鎖を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキル鎖、Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルエステル鎖、またはＣ_１～Ｃ_３０アルキルアミド鎖を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルの少なくとも１つの炭素原子はヘテロ原子で置き換えられている、請求項１０または１１に記載のリピドイド組成物。
Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルの１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子はヘテロ原子で置き換えられている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルの１個の炭素原子はヘテロ原子で置き換えられている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
Ｃ_１～Ｃ_３０アルキルの２個の炭素原子はヘテロ原子で置き換えられている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ（例えば、ＮＨ）、Ｏ、Ｓ、およびＳｅからなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子はＯである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子はＳである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各ヘテロ原子はＳｅである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、またはスルホンアミドで置換されている、請求項２～２１のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）で置換されている、請求項２～２２のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、以下の式：

を含み、
式中、
破線は、アミン頭部への結合（例えば、結合）を表し、
ｍ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ７は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ８は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）である、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

を含み、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

を含み、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
アルキル鎖はハロ（例えばフルオロ）で置換されている、請求項２６に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

を含み、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
アルキル鎖はハロ（例えばフルオロ）で置換されている、請求項２８に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、以下の式：

から本質的になり、
式中、
破線は、アミン頭部への結合（例えば、結合）を表し、
ｍ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｍ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ１は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ２は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ３は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ４は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ５は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ６は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ７は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）であり；
ｎ８は４～３０の整数（またはその任意の部分範囲、例えば、４～２５、４～２５、６～２５、４～２０、６～２０、４～１８、６～１８、４～１５、または６～１５）である、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

から本質的になり、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

から本質的になり、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
アルキル鎖はハロ（例えばフルオロ）で置換されている、請求項３２に記載のリピドイド組成物。
各疎水性尾部は、

から本質的になり、破線はアミン頭部への接続（例えば、結合）を表す、請求項２～９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
アルキル鎖はハロ（例えばフルオロ）で置換されている、請求項３４に記載のリピドイド組成物。
前記複数のリピドイドは二重層を形成する、請求項１～３５のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
アジュバントを含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記アジュバントは免疫調節剤である、請求項３７に記載のリピドイド組成物。
前記アジュバントは、免疫系の刺激因子（例えば、ヒトなどの哺乳動物の免疫系の刺激因子）である、請求項３７に記載のリピドイド組成物。
前記免疫系の刺激因子は、免疫増強剤または免疫阻害剤である、請求項３９に記載のリピドイド組成物。
前記免疫系の刺激因子は自然免疫を刺激する、請求項３９に記載のリピドイド組成物。
前記免疫調節因子は、インターフェロン遺伝子などの１つまたは複数の免疫関連遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である、請求項３８に記載のリピドイド組成物。
前記免疫系の刺激因子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である、請求項３９に記載のリピドイド組成物。
ＳＴＩＮＧはＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項４２または４３に記載のリピドイド組成物。
前記免疫調節剤は、（例えば、環状）ジヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドである、請求項３８に記載のリピドイド組成物。
前記ＳＴＩＮＧアゴニストは環状ジヌクレオチドである、請求項４５に記載のリピドイド組成物。
前記ＳＴＩＮＧアゴニストは環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）である、請求項４５に記載のリピドイド組成物。
前記アジュバントはリピドイド組成物内に封入されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記複数のリピドイドは二重層を形成し、前記アジュバントは二重層内に封入されている、請求項３６～４８のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
抗原を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記抗原はワクチンである、請求項５０に記載のリピドイド組成物。
前記抗原はタンパク質である、請求項５０または５１に記載のリピドイド組成物。
前記抗原は弱毒化ウイルスである、請求項５０または５１に記載のリピドイド組成物。
前記抗原はリピドイド組成物内に封入されている、請求項５０～５３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記複数のリピドイドは二重層を形成し、前記抗原は二重層内に封入されている、請求項５０～５３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
核酸を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記核酸はＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項５６に記載のリピドイド組成物。
前記核酸はＲＮＡである、請求項５６に記載のリピドイド組成物。
前記ＲＮＡはｍＲＮＡである、請求項５７または５８に記載のリピドイド組成物。
ｍＲＮＡが細胞と接触すると、ｍＲＮＡはがん細胞に属するタンパク質の合成を誘導する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記がん細胞は、膀胱がん細胞、乳がん細胞、脳腫瘍細胞、骨がん細胞、子宮頸がん細胞、結腸直腸がん細胞、頭部がん細胞、頸部がん細胞、腎臓がん細胞、肝臓がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、中皮腫細胞、骨髄腫細胞、前立腺がん細胞、皮膚がん細胞、甲状腺がん細胞、卵巣がん細胞、または子宮体がん細胞である、請求項６０に記載のリピドイド組成物。
ｍＲＮＡが細胞と接触すると、ｍＲＮＡはウイルスに属するタンパク質の合成を誘導する、請求項５８に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、ノロウイルス、フニンウイルス、デングウイルス、コロナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、トリインフルエンザウイルス、水痘ウイルス、口唇ヘルペスウイルス、風邪ウイルス、腺熱ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、咽頭炎ウイルス、肺炎ウイルス、風疹ウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、および下気道または上気道感染症ウイルス（例えば、呼吸器合胞体ウイルス）である、請求項６２に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルスはインフルエンザウイルスである、請求項６２に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルスはヒト免疫不全ウイルスである、請求項６２に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルスはコロナウイルスである、請求項６２に記載のリピドイド組成物。
前記コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項６２に記載のリピドイド組成物。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、またはオミクロン株である、請求項６７に記載のリピドイド組成物。
ｍＲＮＡが細胞に接触すると、ｍＲＮＡはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の合成を誘導する、請求項６７または６８に記載のリピドイド組成物。
前記ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に対して少なくとも９５％または９９％の配列同一性を有する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記ｍＲＮＡは、図１２に示される配列に従う配列を有する、請求項５９に記載のリピドイド組成物。
前記核酸はリピドイド組成物内に封入されている、請求項５６～７４のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記複数のリピドイドは二重層を形成し、前記核酸は二重層内に封入されている、請求項５６～７４のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
化学療法剤をさらに含む、請求項１～６１のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記化学療法剤は細胞傷害性である、請求項７７に記載のリピドイド組成物。
前記化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗腫瘍抗生物質、またはトポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、またはコルチコステロイドである、請求項７７または７８に記載のリピドイド組成物。
前記化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである、請求項７７～７９のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記化学療法剤はドキソルビシンである、請求項７７～８０のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記化学療法剤はリピドイド組成物内に封入されている、請求項７７～８１のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
抗原（例えば、がん細胞由来の抗原）を取り込むことができる、請求項１～８２のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
対象（例えば、ヒト対象）の免疫細胞への送達用に製剤化される、請求項８４に記載の医薬組成物。
抗原をさらに含む、請求項８４または８５に記載の医薬組成物。
免疫調節剤をさらに含む、請求項８４～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
必要とする対象において疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物を対象に投与することを含む、方法。
必要とする対象においてがんを処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物を対象に投与することを含む、方法。
必要とする対象においてがんを処置または予防する方法であって、治療有効量の化学療法剤を対象に投与するステップ、および治療有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
がんを処置する方法である、請求項８９または９０に記載の方法。
がんを予防する方法である、請求項８９または９０に記載の方法。
前記化学療法剤は細胞傷害性である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
前記化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗腫瘍抗生物質、またはトポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、またはコルチコステロイドである、請求項９０～９３に記載の方法。
前記化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである、請求項９４に記載の方法。
前記化学療法剤はドキソルビシンである、請求項９４に記載の方法。
前記リピドイド組成物は腫瘍内投与される、請求項９０～９６のいずれか一項に記載の方法。
前記リピドイド組成物は、化学療法剤の約６～４８時間後に投与される、請求項９０～９７のいずれか一項に記載の方法。
前記リピドイド組成物は、化学療法剤の約６～２４時間後に投与される、請求項９０～９７のいずれか一項に記載の方法。
前記リピドイド組成物は、化学療法剤の約２４時間後に投与される、請求項９０～９７のいずれか一項に記載の方法。
前記がんは固形腫瘍である、請求項８９～１００のいずれか一項に記載の方法。
前記がんは、膀胱がん、乳がん、脳腫瘍、骨がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、頭部がん、頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、中皮腫、骨髄腫、前立腺がん、皮膚がん、甲状腺がん、卵巣がん、または子宮体がんである、請求項８９～１００のいずれか一項に記載の方法。
対象において抗がん免疫応答を誘発する、請求項８９～１０２のいずれか一項に記載の方法。
必要とする対象においてウイルス感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物を対象に投与することを含む、方法。
ウイルス感染を処置する方法である、請求項１０４に記載の方法。
ウイルス感染を予防する方法である、請求項１０４に記載の方法。
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎、ノロウイルス、フニン（junin）、デングウイルス、コロナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペス、トリインフルエンザ、水痘、口唇ヘルペス、風邪、腺熱、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、咽頭炎、肺炎、風疹、重症急性呼吸器症候群、および下気道または上気道感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス）である、請求項１０４～１０６のいずれか一項に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルス感染はインフルエンザウイルス感染である、請求項１０７に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルス感染である、請求項１０７に記載のリピドイド組成物。
前記ウイルス感染はコロナウイルス感染である、請求項１０７に記載のリピドイド組成物。
前記コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１１０に記載のリピドイド組成物。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、またはオミクロン株である、請求項１１１に記載のリピドイド組成物。
対象において免疫応答を誘発する、請求項１０４～１１２のいずれか一項に記載の方法。
対象において抗ウイルス免疫応答を誘発する、請求項１０４～１１２のいずれか一項に記載の方法。
ウイルス感染に対して対象にワクチン接種する、請求項１０４～１１４のいずれか一項に記載の方法。
化学療法剤および請求項１～８３のいずれか一項に記載のリピドイド組成物を含むキット
化学療法剤および請求項８４～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
前記化学療法剤は細胞傷害性である、請求項１１６または１１７に記載のキット。
前記化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗腫瘍抗生物質、またはトポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、またはコルチコステロイドである、請求項１１６～１１８のいずれか一項に記載のキット。
前記化学療法剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、チオテパ、トラベクテジン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アザシチジン、５－フルオロウラシル（５－Ｆｕ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、トリフルリジン、チピラシル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、イリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン、エトポシド、ミトキサントロン、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、エリブリン、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、ミトタン、オマセタキシン、ペガスパルガーゼ、プロカルバジン、ロミデプシン、またはボリノスタットである、請求項１１６～１１８のいずれか一項に記載のキット。
前記化学療法剤はドキソルビシンである、請求項１２０に記載のキット。