TW202413424A - 免疫調節蛋白及相關方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供免疫調節蛋白及包含其之組合物(例如醫藥組合物)；以及製備該等免疫調節蛋白及組合物之方法。本文所提供之免疫調節蛋白可用於治療IL-10反應性疾病之醫藥組合物及方法中。
Description
本發明係關於結合至人類介白素-10受體(hIL-10R)之免疫調節多肽及蛋白質以及編碼該等免疫調節多肽及蛋白質之聚核苷酸。本發明進一步關於其製備及利用方法。
人類IL-10(hIL-10)係一種多效性免疫調節細胞介素，主要靶向抗原呈現細胞，諸如單核球及巨噬細胞，由此抑制促炎性細胞介素諸如TNFα、IL-1β、IL-6及IL-8之釋放。hIL-10亦藉由減少主要組織相容性複合體(MHC)-II及共刺激分子之表現來干擾抗原呈現。hIL-10還藉由抑制CD4+ T細胞分化所需之細胞介素IL-12及IL-23之表現起作用以抑制T細胞反應。除此等消炎特性外，亦已知hIL-10具有促炎性功能。舉例而言，經顯示，hIL-10刺激CD8+ T細胞並促進B細胞之存活、增殖及分化。
本文尤其提供免疫調節多肽及其編碼聚核苷酸；包含該等免疫調節多肽之融合物及結合物；製造方法；醫藥組合物；及使用方法，包括例如治療促炎性疾病(例如自體免疫疾病)之方法、促進免疫反應之方法、治療病毒感染之方法及診斷方法。
因此，在一個態樣中，本文提供經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合人類IL-10受體(hIL-10R)(例如hIL-10Rα)。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一個態樣中，本文提供經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10R (例如hIL-10Rα)。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一個態樣中，本文提供經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10R (例如hIL-10Rα)。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
應理解，以下實施例中之任一者適用於前述與經分離之多肽及蛋白質相關之態樣中之任一者。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質(a)以小於約500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、40 pM、30 pM、20 pM、10 pM、9 pM、8 pM、7 pM、6 pM、5 pM、4 pM、3 pM、2 pM、1 pM、0.9 pM、0.8 pM、0.7 pM、0.6 pM、0.5 pM、0.4 pM、0.3 pM、0.2 pM或0.1 pM之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞；或(b)以約500 pM - 0.1 pM、400 pM - 0.1 pM、300 pM - 0.1 pM、200 pM - 0.1 pM、100 pM - 0.1 pM、50 pM - 0.1 pM、25 pM - 0.1 pM、10 pM - 0.1 pM、5 pM - 0.1 pM或1 pM - 0.1 pM、500 pM - 0.5 pM、400 pM - 0.5 pM、300 pM - 0.5 pM、200 pM - 0.5 pM、100 pM - 0.5 pM、50 pM - 0.5 pM、25 pM - 0.5 pM、10 pM - 0.5 pM、5 pM - 0.5 pM或1 pM - 0.5 pM之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞。在一些實施例中，EC50係藉由本文實例3中所描述之分析測定。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質(a)以比參考hIL-10多肽(例如SEQ ID NO:2)之EC50高至少約4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞；或(b)以比參考hIL-10多肽(例如SEQ ID NO:2)之EC50高約10-150倍、20-150倍、30-150倍、40-150倍、50-150倍、60-150倍、70-150倍、80-150倍、90-150倍、100-150倍、110-150倍、120-150倍、130-150倍或140-150倍之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞。在一些實施例中，EC50係藉由本文實例3中所描述之分析測定。
在一些實施例中，該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rα。在一些實施例中，該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rβ。在一些實施例中，該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rα及hIL-10Rβ。
在一些實施例中，該多肽或蛋白質係hIL-10R(例如hIL-10Rα、hIL-10Rβ)促效劑。在一些實施例中，該多肽或蛋白質係hIL-10R(例如hIL-10Rα、hIL-10Rβ)拮抗劑。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質進一步包含可操作地連接至該多肽或蛋白質之N末端的同源或異源信號肽。
在一些實施例中，該經分離之多肽或蛋白質係經分離之蛋白質。
在一個態樣中，本文提供多肽，其包含可操作地連接至異源部分的本文所描述之多肽或蛋白質。
在一個態樣中，本文提供融合多肽或蛋白質，其包含可操作地連接至異源多肽或蛋白質的本文所描述之多肽或蛋白質。
在一些實施例中，該異源多肽或蛋白質包含半衰期延長多肽或蛋白質。
在一些實施例中，該異源多肽或蛋白質包含免疫球蛋白(Ig)(例如人類Ig(hIg)、鼠類Ig(mIg))Fc區。在一些實施例中，該Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。在一些實施例中，該Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區。
在一些實施例中，該Ig係hIg。在一些實施例中，該hIg係人類IgG (hIgG)。在一些實施例中，該hIgG係hIgG1或hIgG4。
在一些實施例中，該Ig係mIg。在一些實施例中，該mIg係mIgG1。在一些實施例中，該mIg係mIgG2a。
在一些實施例中，該Ig(例如hIg、mIg)Fc區相對於參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含一或多個胺基酸取代，相對於該參考hIg Fc區，該一或多個胺基酸取代減弱或消除以下效應功能中之一或多者：抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)及/或對一或多種人類Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之親和力。
在一些實施例中，該Ig (例如hIg、mIg) Fc區實質上不介導ADCC，實質上不介導CDC，及/或不結合至一或多種人類Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb (例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))。
在一些實施例中，該Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置S228處之胺基酸取代、在胺基酸位置F234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。在一些實施例中，該Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置S228處之脯胺酸、在胺基酸位置F234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。
在一些實施例中，該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。在一些實施例中，該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。在一些實施例中，該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸、在胺基酸位置L235處之丙胺酸及/或在位置P329處之甘胺酸。
在一些實施例中，該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。在一些實施例中，該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)。在一些實施例中，該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)、在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在位置P329處之甘胺酸。
在一些實施例中，本文所描述之多肽或蛋白質經由肽鍵直接可操作地連接至異源多肽或蛋白質。
在一些實施例中，本文所描述之多肽或蛋白質經由肽連接子間接可操作地連接至異源多肽或蛋白質。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含甘胺酸或甘胺酸及絲胺酸胺基酸殘基或由其組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸包含以下或由以下組成：(a) SEQ ID NO: 49-57中之任一者的胺基酸序列；或(b) 包含1、2或3個胺基酸取代或由其組成的SEQ ID NO: 49-57中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之多肽或蛋白質及該異源多肽或蛋白質。在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之多肽或蛋白質、肽連接子及該異源多肽或蛋白質。在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：信號肽、本文所描述之多肽或蛋白質、肽連接子及該異源多肽或蛋白質。在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該異源多肽或蛋白質及本文所描述之多肽或蛋白質。在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該異源多肽或蛋白質、肽連接子及本文所描述之多肽或蛋白質。在一些實施例中，該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：信號肽、該異源多肽或蛋白質、肽連接子及本文所描述之經分離之多肽或蛋白質。
在一個態樣中，本文提供融合蛋白，其包含第一多肽或蛋白質及第二多肽或蛋白質，其中該第一多肽或蛋白質包含可操作地連接至本文所描述之第一多肽或蛋白質(例如本文所描述之第一免疫調節蛋白)之第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區；且其中該第二多肽或蛋白質包含可操作地連接至本文所描述之第二多肽或蛋白質(例如本文所描述之第二免疫調節蛋白)之第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區。
在一些實施例中，該第一Fc區與該第二Fc區締合形成二聚體。
在一些實施例中，該第一多肽或蛋白質包含與該第二多肽或蛋白質之胺基酸序列至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區；且該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。在一些實施例中，該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區；且該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區。
在一些實施例中，該第一Ig Fc區之Ig係hIg且該第二Ig Fc區之Ig係hIg。在一些實施例中，該第一hIg Fc區之hIg係hIgG且該第二hIg Fc區之hIg係hIgG。在一些實施例中，該第一hIg Fc區之hIgG係hIgG4且該第二hIg Fc區之hIgG係hIgG4。在一些實施例中，該第一hIg Fc區之hIgG係hIgG1且該第二hIg Fc區之hIgG係hIgG1。
在一些實施例中，該第一Ig Fc區之Ig係hIg且該第二Ig Fc區之Ig係mIg。在一些實施例中，該第一mIg Fc區之mIg係mIgG且該第二mIg Fc區之mIg係mIgG。在一些實施例中，該第一mIg Fc區之mIg係mIgG1且該第二mIg Fc區之mIg係mIgG1。在一些實施例中，該第一mIg Fc區之mIg係mIgG2A且該第二mIg Fc區之mIg係mIgG2a。
在一些實施例中，該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區及該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區各自相對於參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含一或多個胺基酸取代，相對於該參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區，該一或多個胺基酸取代減弱或消除以下效應功能中之一或多者：ADCC、CDC及/或對一或多種Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之結合親和力。
在一些實施例中，該融合蛋白實質上不介導ADCC，實質上不介導CDC及/或不結合至一或多種Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb (例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))。
在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置S228處之胺基酸取代、在胺基酸位置F234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置E235處之胺基酸取代。在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置S228處之脯胺酸、在胺基酸位置F234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置E235處之丙胺酸。
在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)。在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)、在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置P329處之甘胺酸。
在一些實施例中，該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
在一些實施例中，該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區包含與該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區之胺基酸序列至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區及本文所描述之第一多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區及本文所描述之第二多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)。
在一些實施例中，該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區、第一肽連接子及本文所描述之第一蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白)；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區、第二肽連接子及本文所描述之第二蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白)。
在一些實施例中，該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之第一多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)及該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之第二多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)及該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區。
在一些實施例中，該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之第一多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)、第一肽連接子及該第一Ig (例如hIg、mIg) Fc區；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：本文所描述之第二多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白)、第二肽連接子及該第二Ig (例如hIg、mIg) Fc區。
在一些實施例中，該第一肽連接子及該第二肽連接子之胺基酸序列各自包含甘胺酸或甘胺酸及絲胺酸胺基酸殘基或由其組成。在一些實施例中，該第一肽連接子及該第二肽連接子之胺基酸各自包含以下或由以下組成：(a) SEQ ID NO: 49-57中之任一者的胺基酸序列；或(b) 包含1、2或3個胺基酸取代或由其組成的SEQ ID NO: 49-57中之任一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79達100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，該多肽或融合蛋白包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。
在一個態樣中，本文提供結合物，其包含可操作地連接至異源部分的本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)。
在一個態樣中，本文提供免疫原性肽或蛋白質，其包含(a)本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)之至少一部分；及/或(b)包含至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)的本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)，且其中該免疫原性肽或蛋白質不特異性結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)或相對於參考多肽或蛋白質以較低之親和力結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)。
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200或250個胺基酸。在一些實施例中，該免疫原性肽或蛋白質包含約10-250個、10-200個、10-100個、10-90個、10-80個、10-70個、10-60個、10-50個、10-40個、10-30個、10-20個、10-250個、20-250個、30-250個、40-250個、50-250個、60-250個、70-250個、80-250個、90-250個、100-250個、10-200個、20-200個、30-200個、40-200個、50-200個、60-200個、70-200個、80-200個、90-200個或100-200個胺基酸。
在一些實施例中，該免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列相對於參考多肽或蛋白質包含至少2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)。
在一些實施例中，該免疫原性肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者的至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸之連續片段至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，該免疫原性肽或蛋白質包含除至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)外與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，其中該免疫原性多肽或蛋白質係與佐劑一起調配。
在一個態樣中，本文提供特異性結合至本文所描述之蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)的經分離之抗體。
在一個態樣中，本文提供聚核苷酸，其編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、或本文所描述之抗體。
在一些實施例中，該聚核苷酸係RNA(例如mRNA)或DNA。
在一個態樣中，本文提供mRNA聚核苷酸，其編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、或本文所描述之抗體。
在一些實施例中，mRNA包含異源5'-非轉譯區(UTR)、3'-UTR或5'-UTR及3'-UTR兩者。在一些實施例中，mRNA包含聚腺苷酸序列。在一些實施例中，mRNA包含5'帽結構。
在一些實施例中，該聚核苷酸或該mRNA聚核苷酸包含至少一個變異核苷酸。在一些實施例中，該聚核苷酸或mRNA聚核苷酸之核酸序列分別經密碼子最佳化。
在一個態樣中，本文提供表現載體，其包含本文所描述之聚核苷酸或本文所描述之mRNA聚核苷酸。在一些實施例中，該表現載體係病毒載體或質體。
在一個態樣中，本文提供細胞(例如宿主細胞)，其包含本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體或本文所描述之運載體(carrier)。
在一個態樣中，本文提供運載體，其包含本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體或本文所描述之細胞。在一些實施例中，該運載體係脂質奈米粒子、脂質體、脂質複合物(lipoplex)或奈米脂質體。
在一個態樣中，本文提供脂質奈米粒子，其包含本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體或本文所描述之細胞。
在一個態樣中，本文提供疫苗組合物，其包含本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(或其編碼核酸分子(或編碼該核酸分子之載體))。
在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供套組，其包含本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物；及視情況選用的有關使用前述中之任一或多者的說明書。
在一個態樣中，本文提供向個體遞送多肽、蛋白質、融合蛋白、結合物、聚核苷酸、mRNA聚核苷酸、表現載體、細胞、運載體、脂質奈米粒子、免疫原性肽或蛋白質、抗體、疫苗組合物或醫藥組合物之方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此向個體遞送該多肽、蛋白質、融合多肽、融合蛋白、結合物、免疫原性肽或蛋白質、抗體、mRNA聚核苷酸、表現載體、細胞、運載體、脂質奈米粒子、疫苗組合物或醫藥組合物。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在醫學中之用途。
在一個態樣中，本文提供刺激有需要之個體體內之IL-10路徑的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此刺激該個體體內之IL-10路徑。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於刺激有需要之個體體內之IL-10路徑的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此刺激該個體體內之IL-10路徑。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於刺激有需要之個體體內之IL-10路徑之藥劑中的用途，該刺激包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此刺激該個體體內之IL-10路徑。
在一個態樣中，本文提供治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係促炎性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係自體免疫疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係代謝性發炎性疾病。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係促炎性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係自體免疫疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係代謝性發炎性疾病。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病之藥劑中的用途，該治療、預防或改善包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係促炎性疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係自體免疫疾病。在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係代謝性發炎性疾病。
在一個態樣中，本文提供抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應之藥劑中的用途，該抑制或預防包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供誘導有需要之個體對免疫原之耐受性的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此誘導該個體對免疫原之耐受性。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於誘導有需要之個體對免疫原之耐受性的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此誘導該個體對免疫原之耐受性。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於誘導有需要之個體對免疫原之耐受性之藥劑中的用途，該誘導包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此誘導該個體對免疫原之耐受性。
在一個態樣中，本文提供抑制有需要之個體體內之IgE表現的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此抑制該個體體內之IgE表現。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於抑制有需要之個體體內之IgE表現的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此抑制該個體體內之IgE表現。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於抑制有需要之個體體內之IgE表現之藥劑中的用途，該抑制包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此抑制該個體體內之IgE表現。
在一些實施例中，一或多種促炎性細胞介素(例如IFNγ、TNFα、IL-17A)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
在一些實施例中，免疫原特異性免疫球蛋白之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
在一些實施例中，IgE(例如免疫原特異性IgE，例如過敏原特異性IgE)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
在一些實施例中，該個體患有IL-10反應性疾病(例如本文所描述之IL-10反應性疾病(例如自體免疫疾病(例如GvHD、過敏性疾病等))。
在一些實施例中，在向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物之前，該個體已接受投與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))。
在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係該一或多種免疫抑制劑(例如該一或多種類固醇(例如皮質類固醇))難治的。
在一些實施例中，本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物係與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))組合投與該個體。
在一些實施例中，免疫原係過敏原。在一些實施例中，該個體已接受投與過敏原特異性療法(例如，如本文所描述(例如該個體已接受投與至少1次(例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次劑量(例如遞增劑量)之過敏原))。在一些實施例中，該過敏原特異性療法誘導該個體對免疫原之一定程度的耐受性。
在一些實施例中，本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物之投與將增強該免疫原特異性療法誘導的耐受性之程度。
在一些實施例中，該個體曾接受同種異體或自體細胞、組織或器官移植。在一些實施例中，該免疫原係同種異體或自體細胞、組織或器官之部分。在一些實施例中，該個體患有移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病係急性或慢性的。
在一個態樣中，本文提供誘導有需要之個體體內之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此誘導該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於誘導有需要之個體體內之免疫反應的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此誘導該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於誘導有需要之個體體內之免疫反應之藥劑中的用途，該誘導包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此誘導該個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，由此預防、治療或改善該個體之病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒(orf virus)、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)感染。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物，其係用於預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此預防、治療或改善該個體之病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽)、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之mRNA、本文所描述之表現載體、本文所描述之細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之脂質奈米粒子、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物在製造用於預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染之藥劑中的用途，該預防、治療或改善包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此預防、治療或改善該個體之病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供確定個體體內病毒之存在的方法，該方法包含(a)自個體獲得樣品或提供已自個體獲得之樣品，及(b)確定該樣品中本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在或不存在。
在一些實施例中，該樣品係血液、細胞、組織或唾液，或鼻拭子。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，本文所描述之抗體被用於確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供診斷個體之病毒感染的方法，該方法包含(a)自個體獲得樣品或提供已自個體獲得之樣品；(b)確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸；及(c)若在步驟(b)中確定樣品中存在本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸，則將該個體診斷為患有病毒感染。在一些實施例中，該方法為活體外方法。
在一些實施例中，該樣品係血液、細胞、組織或唾液，或鼻拭子。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，本文所描述之抗體被用於確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供治療個體之病毒感染的方法，該方法包含(a)接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在；(b)將該個體診斷為患有病毒感染；及(c)投與治療劑以治療該病毒感染。
在一些實施例中，該樣品係血液、細胞、組織或唾液，或鼻拭子。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，本文所描述之抗體被用於確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供用於治療個體之病毒感染的方法中治療病毒感染之治療劑，該方法包含(a)接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在；(b)將該個體診斷為患有病毒感染；及(c)投與該治療劑以治療該病毒感染。
在一些實施例中，該樣品係血液、細胞、組織或唾液，或鼻拭子。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，本文所描述之抗體被用於確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
在一個態樣中，本文提供用於治療病毒感染之治療劑在製造用於治療個體之病毒感染之藥劑中的用途，該治療包含(a)接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在；(b)將該個體診斷為患有病毒感染；及(c)投與該治療劑以治療該病毒感染。
在一些實施例中，該樣品係血液、細胞、組織或唾液，或鼻拭子。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，本文所描述之抗體被用於確定本文所描述之多肽或蛋白質(例如本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質)(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒感染。
相關申請
本申請案主張2022年8月1日申請之美國系列第63/394,155號、2023年2月6日申請之美國系列第63/483,419號及2023年5月17日申請之美國系列第63/502,864號之優先權，各案之全部內容以引用的方式併入本文中。
儘管hIL-10已被評價為用於治療不同自體免疫疾病之治療劑，但在各情形中，其顯示出有限的功效。hIL-10之生物活性形式係一種不穩定的同二聚體，在活體內展現出短半衰期、易於降解及低效力。本發明者已特定地鑑別出結合至hIL-10R(例如hIL-10Rα)之免疫調節蛋白及多肽，該等免疫調節蛋白及多肽尤其展現一或多種相對於hIL-10改善之特性，例如增加的對hIL-10R(例如hIL-10Rα)之結合親和力、增加之效力、增強的對一或多種促炎性細胞介素之抑制等。因此，本文所揭示之新穎免疫調節蛋白可以用於調節免疫反應及治療疾病(例如IL-10反應性疾病)。因此，本發明尤其提供用於治療疾病(例如IL-10反應性疾病)之醫藥組合物的新穎免疫調節蛋白。
5.1 定義
本文使用之章節標題僅出於組織目的，而不應被視為限制所描述之主題。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習所主張主題所屬領域之技術者通常所理解相同之含義。應理解，前述大體描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。
除非另外具體陳述，否則本文中單數之使用包括複數。舉例而言，除非上下文另外明確規定，否則如本文所使用，單數形式「一個(種)(a)」、「一個(種)(an)」及「該(等)」包括複數個(種)指示物。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」，不具限制性。
應理解，每當本文中用語言「包含(comprising)」描述各態樣時，則亦另外提供用術語「由……組成」及「基本上由……組成」所描述之類似態樣。
當在本文中使用時，術語「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之各者具有或不具有另一者之特定揭示內容。因此，如本文在片語諸如「A及/或B」中所使用，術語「及/或」意欲包括「A及B」；「A或B」；「A」(單獨A)；及「B」(單獨B)。同樣，如片語諸如「A、B及/或C」中所使用，術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
如本文所描述，除非另外指示，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值且在適當時包括其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
術語「約」係指一個值或組成在特定值或組成之可接受誤差範圍內，該誤差範圍係由一般熟習此項技術者確定，將部分地取決於量測或測定該值或組成之方式，亦即，量測系統之侷限性。當本文中提供特定值或組成時，除非另有說明，否則「約」之含義應假定為在該特定值或組成之可接受的誤差範圍內。
當在本文中描述蛋白質及/或多肽時，應理解，本文還提供編碼該蛋白質或多肽之聚核苷酸(例如RNA(例如mRNA)或DNA核酸分子)。
當本文描述蛋白質、多肽、核酸分子、載體、運載體等時，應理解，本文還提供該等蛋白質、多肽、核酸分子、載體、運載體等之經分離形式。
當本文描述蛋白質、多肽、核酸分子等時，應理解，本文還提供該等蛋白質、多肽、核酸分子等之重組形式。
當本文描述多肽或多肽集合時，應理解，本文還提供包含摺疊成其三維結構(亦即，三級或四級結構)之多肽或多肽集合的蛋白質，且反之亦然。
如本文所使用，術語「佐劑」係指當投與個體時引起對該個體之免疫系統之刺激的物質。
如本文所使用，術語「投與」係指使用熟習此項技術者已知之各種方法及遞送系統中之任一者，以物理方式將藥劑，例如治療劑(或在個體之體內代謝或改變以在活體內產生治療劑的該治療劑之前驅物)或疫苗引入個體體內。投與亦可例如執行一次、複數次及/或歷經一或多個延長之時段。
如本文所使用，術語「親和力」係指一種蛋白質(例如配體)與另一蛋白質(例如受體)之結合的強度。蛋白質之親和力係藉由解離常數Kd量測，Kd定義為[配體]×[受體]/[配體-受體]，其中[配體-受體]係配體-受體複合物之莫耳濃度，[配體]係未結合之配體之莫耳濃度且[受體]係未結合之受體之莫耳濃度。親和力常數Ka係由1/Kd定義。量測親和力之標準方法係一般熟習此項技術者已知的。量測親和力之例示性方法描述於本文中，參見例如§5.2.2。
如本文所使用，術語「抗體(antibody)」或「抗體(antibodies)」係以最廣泛意義使用且涵蓋各種免疫球蛋白(Ig)(例如人類Ig(hIg)、鼠類Ig(mIg))結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性(例如雙特異性、三特異性)抗體及抗體片段，只要其展現所希望的抗原結合活性即可(亦即，抗原結合片段或變異體)。因此，術語抗體包括例如全長抗體；全長抗體之抗原結合片段；包含抗體CDR、VH區及/或VL區之分子；及抗體樣骨架(例如纖維結合蛋白)。抗體之實例包括但不限於單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體、駱駝化抗體、胞內抗體、親和抗體、雙功能抗體、三功能抗體、異源結合抗體、抗體-藥物結合物、單域抗體(例如VHH、(VHH)
2)、單鏈抗體、單鏈Fv(scFv；(scFv)
2)、Fab片段(例如Fab、單鏈Fab(scFab)、F(ab')
2片段、二硫鍵連接之Fv(sdFv)、Fc融合物(例如Fab-Fc、scFv-Fc、VHH-Fc、(scFv)
2-Fc、(VHH)
2-Fc)及以上任一者之抗原結合片段，及包含以上任一者之結合物或融合蛋白。抗體可為Ig同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD或IgA)、Ig之任何種類(例如IgG
1、IgG
2、IgG
3、IgG
4、IgA
1或IgA
2)或任何亞類(例如IgG
2a或IgG
2b)。在某些實施例中，本文所描述之抗體係IgG抗體，或者其種類(例如人類IgG
1或IgG
4)或亞類。在某些實施例中，本文所描述之抗體係mIgG抗體，或者其種類(例如mIgG1或mIgG2a)或亞類。在一些實施例中，抗體係人類、人源化或嵌合IgG
1或IgG
4單株抗體。在一些實施例中，術語抗體係指單株或多株抗體群體。本文所描述之抗體可藉由此項技術中已知任何標準方法產生，例如在宿主細胞中重組產生，參見例如§5.5；或合成產生。
術語「CH1」與「CH1區」在本文中可互換地使用且指免疫球蛋白重鏈之第一恆定區。例示性參考hIgG1 CH1區之胺基酸序列示於SEQ ID NO:531中；且例示性參考hIgG4 CH1區之胺基酸序列示於SEQ ID NO:534中。
術語「CH2」與「CH2區」在本文中可互換地使用且指免疫球蛋白重鏈之第二恆定區。例示性參考hIgG1 CH2區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 13中；且例示性參考hIgG4 CH2區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 24中。
術語「CH3」與「CH3區」在本文中可互換地使用且指免疫球蛋白重鏈之第三恆定區。例示性參考hIgG1 CH3區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 14中；且例示性參考hIgG4 CH3區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 25中。
如本文所使用，術語「結合」係指蛋白質或多肽與部分(例如小分子、多肽、聚核苷酸、碳水化合物、脂質、合成聚合物(例如聚乙二醇(PEG)聚合物)等)之化學結合。該部分可直接連接至蛋白質或多肽或經由連接子(例如，如本文所描述)間接連接。化學結合方法以及市售結合試劑及套組係此項技術中眾所周知的，該等結合試劑及套組之詳細使用說明書可自商業供應商獲得。
如本文所使用，關於聚核苷酸之術語「來源於」係指與參考聚核苷酸(例如天然存在之聚核苷酸)具有至少70%序列一致性之聚核苷酸或其片段。關於多肽或蛋白質之術語「來源於」係指多肽或蛋白質包含與參考多肽或蛋白質(例如天然存在之多肽或蛋白質)之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列。如本文所使用，術語「來源於」並不表示用於獲得聚核苷酸、多肽或蛋白質之任何特定製程或方法。舉例而言，該聚核苷酸、多肽或蛋白質可為重組產生的或化學合成的。
如本文所使用，術語「診斷(diagnosing)」或「診斷(diagnosis)」係指對於疾病(例如感染，例如病毒感染)之存在、不存在、嚴重程度或治療過程之確定。術語「診斷」涵蓋初始確定以及在初始確定之後的後續確定(例如監測)。
如本文所使用，術語「疾病」係指損害生理功能之任何異常狀況。該術語廣泛地用於涵蓋損害生理功能之任何病症、疾患、異常、病變、疾病、病況或症候群，不管病因之性質如何。
術語「DNA」與「聚脫氧核糖核苷酸」在本文中可互換地使用且指包括經由磷酸二酯鍵聚合在一起之多個脫氧核糖核苷酸的巨分子。脫氧核糖核苷酸係核苷酸，其中該糖係脫氧核糖。
術語「EC50」或「半數最大有效濃度」係一種藥劑(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽)之效力的量度且指在特定暴露時段之後誘導在基線與最大反應之間之一半反應所需的藥劑(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽)之濃度。量測蛋白質或多肽之EC50的分析係此項技術中之標準分析，另參見例如§5.2.2。在一些實施例中，EC50係根據本文實例3中所描述之方法量測。
當關於抗體使用時，術語「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區之生物活性，因此，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能包括但不限於抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa))及Clq結合。
如本文所使用，術語「Fc區」係指Ig重鏈之C末端區，其自N末端至C末端包含至少一個可操作地連接至CH3區之CH2區。在一些實施例中，Fc區包含可操作地連接至CH2區之N末端的Ig鉸鏈區或Ig鉸鏈區之至少一部分。在一些實施例中，相對於參考Fc區，該Fc區經工程改造，參見例如§5.3.1.3。具有經工程改造之Fc區之蛋白質的額外實例可見於Saunders 2019 (K. O. Saunders, 「Conceptual Approaches to Modulating Antibody Effector Functions and Circulation Half-Life」, 2019, Frontiers in Immunology, 第10卷, Art. 1296, 第1-20頁，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
如本文所使用，關於多肽或蛋白質之術語「功能變異體」係指與參考多肽或蛋白質之胺基酸序列相比較，包含至少一個但不超過15%、不超過12%、不超過10%、不超過8%胺基酸變化(例如取代、缺失、添加)的多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質保持該參考多肽或蛋白質之至少一種特定功能。蛋白質之功能變異體無需保留參考多肽或蛋白質(例如野生型)之所有功能。在一些情況下，選擇性減少或消除一或多種功能。在一些實施例中，參考多肽或蛋白質係野生型蛋白質。舉例而言，hIL-10多肽或蛋白質之功能變異體可以指相較於參考hIL-10蛋白質(例如野生型)包含一或多個胺基酸取代但保持特異性結合hIL--10R之能力的hIL-10蛋白質。
如本文所使用，關於多肽或蛋白質之術語「功能片段」係指保留至少一種特定功能的參考多肽或蛋白質之片段。該多肽或蛋白質之功能片段無需保留參考多肽或蛋白質之所有功能。在一些情況下，選擇性減少或消除一或多種功能。在一些實施例中，參考多肽或蛋白質係野生型蛋白質。舉例而言，hIL-10之功能片段可以指保持特異性結合IL-10R之能力的hIL-10之片段。
如本文所使用，術語「融合」及其文法等效表述係指至少一第一多肽與一第二多肽之可操作連接，其中該第一多肽與該第二多肽並非天然地發現可操作地連接在一起。舉例而言，該第一多肽與該第二多肽係來源於不同蛋白質。術語融合涵蓋至少兩個多肽經由肽鍵進行之直接連接以及經由連接子(例如肽連接子)進行之間接連接。
如本文所使用，術語「融合蛋白」及其文法等效表述係指包含可操作地連接至另一多肽之至少一個多肽的蛋白質，其中該第一多肽與該第二多肽不同且並非天然地發現可操作地連接在一起。舉例而言，該融合蛋白之第一多肽與第二多肽各自來源於不同蛋白質。該融合蛋白之至少兩個多肽可經由肽鍵直接可操作地連接；或可經由連接子(例如肽連接子)間接可操作地連接。因此，例如，術語融合多肽涵蓋多肽A經由肽鍵直接可操作地連接至多肽B(多肽A-多肽B)的實施例，以及多肽A經由肽連接子可操作地連接至多肽B(多肽A-肽連接子-多肽B)的實施例。
如本文所使用，術語「半衰期延長部分」係指在投與個體(例如人類個體)時，當與多肽或蛋白質(主題多肽或蛋白質)結合或以其他方式可操作地連接(例如融合)時增加主題多肽或蛋白質之活體內半衰期的部分(例如小分子、多肽、聚核苷酸、碳水化合物、脂質、合成聚合物(例如PEG聚合物)等)。該多肽或蛋白質之藥物動力學特性可利用此項技術中已知之活體內模型評價。
如本文所使用，術語「半衰期延長多肽」或「半衰期延長蛋白質」係指在投與個體(例如人類個體)時，當可操作地連接至另一多肽或蛋白質(主題多肽或蛋白質)時增加主題多肽或蛋白質之活體內半衰期的多肽或蛋白質。該多肽或蛋白質之藥物動力學特性可利用此項技術中已知之活體內模型評價。
如本文所使用，當用於參照第二要素描述第一要素時，術語「異源」意謂第一要素及第二要素在自然界中不會如所描述之安置方式存在。舉例而言，包含「異源部分」之多肽意謂這樣一種多肽，該多肽接合至在自然界中未與該多肽接合之部分(例如小分子、多肽、聚核苷酸、碳水化合物、脂質、合成聚合物(例如PEG聚合物)等)。在一個實施例中，該異源部分並非來源於包含SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的多肽或蛋白質。舉例而言，異源部分之非限制性實例係異源多肽(如本文所定義)。在一個實施例中，該異源多肽係來源於除包含SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之多肽或蛋白質外的多肽或蛋白質之多肽。舉例而言，本文所描述之異源多肽的非限制性實例係人類Ig Fc區。
如本文所使用，術語「異源信號肽」係指在自然界中未可操作地連接至主題多肽或蛋白質的信號肽。舉例而言，關於包含可操作地連接至人類IL-12的來自人類IL-2之信號肽的多肽，人類IL-2信號肽將構成異源信號肽。術語「信號肽」與「信號序列」在本文中可互換地使用。
術語「鉸鏈」或「鉸鏈區」在本文中可互換地使用且指免疫球蛋白重鏈之鉸鏈區。例示性參考hIgG1鉸鏈區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 12中；且例示性參考hIgG4鉸鏈區之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 22中。
如本文所使用，術語「同源信號肽」係指在自然界中可操作地連接至主題多肽或蛋白質的信號肽。舉例而言，關於包含可操作地連接至人類IL-2的來自人類IL-2之信號肽的多肽，人類IL-2信號肽將構成同源信號肽。
如本文所使用，術語「人類介白素10」或「hIL-10」係指經由人類IL-10受體介導信號傳導的人類免疫調節細胞介素。例示性參考成熟hIL-10蛋白質之胺基酸序列示於SEQ ID NO:2中。
如本文所使用，術語「人類IL-10受體」或「hIL-10R」係指包含hIL-10Rα及hIL-10Rβ之人類異二聚體細胞表面複合物，經由該受體，hIL-10介導信號傳導。
如本文所使用，術語「人類IL-10受體α」或「hIL-10Rα」係指hIL-10受體之α (alpha)次單元。例示性參考成熟hIL-10Rα多肽之胺基酸序列示於SEQ ID NO:4中。
如本文所使用，術語「人類IL-10受體β」或「hIL-10Rβ」係指hIL-10受體之β (beta)次單元。例示性參考成熟hIL-10Rβ多肽之胺基酸序列示於SEQ ID NO:6中。
如本文所使用，術語「變異型Ig Fc融合多肽或蛋白質」係指包含本文所描述之免疫調節多肽或蛋白質及Ig Fc區之融合多肽或蛋白質，其中相對於不包含一或多個變化之參考Ig Fc融合蛋白，該Ig Fc區包含一或多個減弱或消除一或多種Fc效應功能之變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))。
如本文所使用，術語「IL-10反應性疾病」係指經由刺激IL-10路徑將減輕或改善一或多種症狀的疾病。
如本文所使用，術語「免疫原」係指能夠誘導人體免疫反應(例如適應性免疫反應)之物質。免疫原可具有一或多種具有等效生物及免疫活性之同功異型物、序列變異體或剪接變異體，且因此，出於本發明之目的，其亦被視為免疫原之免疫原性等效物。
如本文所使用，術語「免疫原性肽或蛋白質」係指包含免疫原之肽或蛋白質。
如本文所使用，術語「組合」意思指，將兩種(或更多種)不同藥劑或治療投與個體作為特定疾病或病況之指定治療方案的一部分。治療方案限定各藥劑之投與劑量及週期性，使得個別藥劑對個體之作用重疊。在一些實施例中，兩種或更多種藥劑之遞送係同時或並行的，且該等藥劑可經共同調配。在其他實施例中，該兩種或更多種藥劑並非共同調配的，而是作為規定方案之一部分依序投與。在一些實施例中，組合投與兩種或更多種藥劑或治療使得症狀減輕，或與病況相關之其他參數大於單獨或在不存在另一藥劑或治療的情況下遞送一種藥劑或治療所觀察到的參數。兩種治療之效果可為部分相加的、完全相加的或大於相加的(例如協同作用)。各治療劑之依序或實質上同時投與可藉由任何適當的途徑實現，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑及肌肉內途徑。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。
如本文所使用，關於多肽、蛋白質或聚核苷酸之術語「經分離」係指多肽、蛋白質或聚核苷酸實質上不含在天然狀態中與其相關聯之其他細胞組分。
如本文所使用，術語「部分」一般用於描述能夠可操作地連接至本文所描述之多肽或蛋白質的任何巨分子或微分子。例示性部分包括但不限於小分子、多肽、聚核苷酸(例如DNA、RNA)、碳水化合物、脂質、合成聚合物(例如PEG聚合物)。
如本文所使用，術語「經修飾核苷酸」、「核苷酸修飾」或關於核苷酸或核酸序列之術語「修飾」及類似表述之使用係指包含化學修飾，例如經修飾之糖部分、經修飾之核鹼基及/或經修飾之核苷間鍵或其任何組合的核苷酸。例示性修飾提供於本文中，參見例如§5.4.4.2。在本發明之某些實施例中，若存在於RNA分子內，則包括被確認為核苷酸之天然存在形式的脫氧核苷酸被視為構成經修飾核苷酸。
如本文所使用，術語「獲得樣品」係指樣品之獲取。該術語包括自個體直接獲取及經由一或多個第三方間接獲取，其中該等第三方中之一者直接自個體獲取樣品。
如本文所使用，術語「可操作地連接」係指呈功能關係之兩個部分的連接。舉例而言，當一多肽與另一多肽同框連接(直接連接或經由肽連接子間接連接)，使得兩個多肽均有功能(例如本文所描述之融合蛋白或多肽)時，該多肽係可操作地連接至該另一多肽。或例如，若轉錄調節聚核苷酸，例如啟動子、強化子或其他表現控制元件影響編碼蛋白質之聚核苷酸的轉錄，則該轉錄調節聚核苷酸可操作地連接至該編碼蛋白質之聚核苷酸。術語「可操作地連接」亦可指一個部分與例如聚核苷酸或多肽之結合(例如PEG聚合物與蛋白質或多肽之結合)。
兩個序列(例如肽或蛋白質(胺基酸序列)或聚核苷酸(核酸序列))之間之「一致性百分比」的測定可使用數學演算法實現。用於比較兩個序列之數學演算法之特定非限制性實例為Karlin S及Altschul SF (1990) PNAS 87: 2264-2268之演算法，如在Karlin S及Altschul SF (1993) PNAS 90: 5873-5877中所修改，其各自以全文引用之方式併入本文中。將此類演算法併入Altschul SF等人, (1990) J Mol Biol 215: 403之NBLAST及XBLAST程式中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。BLAST核苷酸搜索可利用NBLAST核苷酸程式參數集執行，例如對於分數=100，字長=12，以獲得與本文所描述之核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜索可利用XBLAST程式參數集執行，例如對於分數50，字長=3，以獲得與本文所描述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得帶空位的比對以實現比較目的，可如Altschul SF等人(1997) Nuc Acids Res 25: 3389-3402中所描述，利用帶空位之BLAST(Gapped BLAST)，該文獻以全文引用之方式併入本文中。或者，可使用PSI BLAST進行迭代搜索，由此偵測分子間之遠距離關係(同上)。當利用BLAST、帶空位之BLAST及PSI Blast程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數(參見例如全球資訊網上之國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)，ncbi.nlm.nih.gov)。用於序列比較之數學演算法的另一個具體非限制性實例為Myers及Miller, 1988, CABIOS 4:11-17之演算法，該文獻以全文引用之方式併入本文中。將此類演算法併入ALIGN程式(2.0版)中，該ALIGN程式為GCG序列比對軟體套件之一部分。當利用ALIGN程式來比較胺基酸序列時，可使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12及空位罰分4。兩個序列之間的一致性百分比可在允許或不允許有空位的情況下，使用與上文所描述類似的技術來測定。在計算一致性百分比時，通常僅對精確匹配進行計數。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」意謂適合於向動物，例如人類個體投與的組合物，且其包含治療劑及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂欲與人類及/或非人類動物之組織接觸使用，而無過量毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，與合理的治療效益/風險比相稱的物質。
如本文所使用，術語「聚腺苷酸序列」係指腺苷核苷酸序列，通常位於編碼線性RNA之3'端處，具有至多約1000個腺苷核苷酸。在一些實施例中，聚腺苷酸序列基本上為均聚的，例如含例如100個腺苷核苷酸之聚腺苷酸序列具有基本上100個核苷酸的長度。在其他實施例中，聚腺苷酸序列可間雜有至少一個不同於腺苷核苷酸之核苷酸，例如含100個腺苷核苷酸之聚腺苷酸序列可具有超過100個核苷酸之長度(包含100個腺苷核苷酸且另外，還包含不同於腺苷核苷酸的該至少一個核苷酸或核苷酸鏈段)。須理解，如本文所定義之「聚腺苷酸序列」通常與mRNA有關，然而，在本發明之情形下，該術語同樣與DNA分子(例如「聚胸苷酸序列」)中之相應序列有關。
術語「聚核苷酸」與「核酸分子」在本文中可互換地使用且指DNA或RNA聚合物。核酸分子可為單股或雙股的；含有天然、非天然或經改變之核苷酸；且含有天然、非天然或經改變之核苷酸間鍵聯，諸如胺基磷酸酯鍵聯或硫代磷酸酯鍵聯，而非在未經修飾之核酸分子之核苷酸之間發現的磷酸二酯。核酸分子包括但不限於藉由此項技術中可使用的任何手段獲得的所有核酸分子，包括但不限於重組手段，例如使用一般選殖技術自重組文庫或細胞基因體選殖核酸分子，並進行聚合酶鏈反應，及其類似手段；以及藉由合成手段。熟練技術人員應瞭解，除非另外指出，否則本申請案中所示之核酸序列將在代表性DNA序列中列舉胸苷(T)，但若該序列表示RNA(例如mRNA)，則胸苷(T)將被取代為尿嘧啶(U)。因此，由特定序列標識號標識的DNA編碼之RNA聚核苷酸中之任一者亦可包含由該DNA編碼之相應RNA(例如mRNA)序列，其中該DNA序列之每個胸苷(T)均經尿嘧啶(U)取代。
如本文所使用，術語「多肽」係指藉由肽鍵連接的至少2個(例如至少5個)胺基酸之聚合物。術語「多肽」不表示胺基酸之聚合物鏈之具體長度。其在此項技術中常用於指將較短的胺基酸聚合物(例如約2-50個胺基酸)稱為肽；且將較長的胺基酸聚合物(例如大致超過50個胺基酸)稱為多肽。然而，術語「肽」與「多肽」在本文中可互換地使用。
如本文所使用，術語「蛋白質」係指摺疊成三維結構的一或多個多肽。當本文涵蓋多肽時，應理解，本文還提供包含該等多肽之蛋白質(亦即，摺疊成三維結構之多肽)。在一些實施例中，本文中之免疫調節多肽或蛋白質係免疫調節蛋白。
「防治性」治療係出於降低發展病變之風險之目的，向未展現疾病之病徵或僅展現早期病徵之個體投與的治療。
術語「RNA」與「聚核糖核苷酸」在本文中可互換地使用且指包括經由磷酸二酯鍵聚合在一起之多個核糖核苷酸的巨分子。核糖核苷酸係核苷酸，其中糖係核糖。RNA可以含有經修飾之核苷酸；且含有天然、非天然或經改變之核苷酸間鍵聯，諸如胺基磷酸酯鍵聯或硫代磷酸酯鍵聯，而非在未經修飾之核酸分子之核苷酸之間發現的磷酸二酯鍵聯。
如本文所使用，術語「樣品」涵蓋自個體獲得的多種生物試樣。例示性樣品類型包括例如血液及其他生物來源之液體樣品(包括但不限於全血、外周血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、尿液、唾液、羊膜液、大便、滑液等)、鼻咽拭子；固體組織樣品，諸如生物檢體(或來源於其之細胞及其子代)、組織培養物(或來源於其之細胞及其子代)及細胞培養物(或來源於其之細胞及其子代)。該術語亦包括在自個體獲取後以任何方式操作的樣品，諸如藉由離心、過濾、洗滌、沈澱、透析、層析、溶解、用試劑處理、富集某些細胞群體、冷藏、冷凍、染色等。
如本文所使用，術語「可轉譯RNA」係指編碼至少一種多肽且可經轉譯以在活體外、活體內、原位或離體產生之編碼蛋白質的任何RNA。可轉譯RNA可為編碼多肽之mRNA或環狀RNA。
如本文所使用，術語「(scFv)
2」係指包含可操作地連接(例如經由肽連接子)之第一scFv及第二scFv的抗體。第一scFv與第二scFv可特異性結合相同或不同抗原。在一些實施例中，第一scFv與第二scFv藉由肽連接子可操作地連接。
如本文所使用，術語「scFv-Fc」係指包含可操作地連接(例如經由肽連接子)至Fc域或Fc域之次單元之scFv的抗體。在一些實施例中，scFv僅可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域。在一些實施例中，第一scFv可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域且第二scFv可操作地連接至第二Fc域。
如本文所使用，術語「(scFv)
2-Fc」係指可操作地連接(例如經由肽連接子)至Fc域或Fc域之次單元的(scFv)
2。在一些實施例中，(scFv)
2僅可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域。在一些實施例中，第一(scFv)
2可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域且第二(scFv)
2可操作地連接至第二Fc域。
如本文所使用，術語「單域抗體」或「sdAb」係指具有單一單體可變抗體域之抗體。sdAb能夠特異性結合至特定抗原。VHH(如本文所定義)係sdAb之實例。
如本文所使用，術語「信號肽」或「信號序列」係指可引導蛋白質轉運或定位至某一細胞器、細胞隔室或細胞外輸出之序列(例如胺基酸序列)。該術語涵蓋信號序列肽及編碼信號肽之核酸序列。因此，在核酸之上下文中提及的信號肽係指編碼該信號肽之核酸序列。
如本文所使用，術語「特異性結合」係指相對於其他胺基酸序列，第一蛋白質(例如配體)與第二蛋白質(例如配體之同源受體)之間之優先相互作用，亦即，顯著較高之結合親和力。在本文中，當提及第一蛋白質或多肽「特異性結合」至第二蛋白質或多肽時，應理解，該第一蛋白質或多肽特異性結合至該第二蛋白質或多肽之抗原決定基。術語「抗原決定基」係指第一蛋白質或多肽特異性識別的第二蛋白質或多肽之部分。術語特異性結合包括分子與不同物種之相同抗原決定基之交叉反應。舉例而言，特異性結合人類IL-10之抗體可與另一物種(例如食蟹獼猴、鼠類等)之IL-10交叉反應且在本文中仍被視為特異性結合人類IL-10。蛋白質可特異性結合多於一種不同蛋白質。
如本文所使用，術語「個體」包括任何動物，諸如人類或其他動物。在一些實施例中，個體為脊椎動物(例如哺乳動物、鳥類、魚類、爬蟲動物或兩棲動物)。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，該方法個體係非人類哺乳動物。在一些實施例中，個體係非人類哺乳動物，諸如非人類靈長類動物(例如猴、猿)、有蹄類動物(例如牛、水牛、綿羊、山羊、豬、駱駝、駱馬、羊駝、鹿、馬、驢)、肉食動物(例如狗、貓)、嚙齒動物(例如大鼠、小鼠)或兔類動物(例如兔)。在一些實施例中，個體係鳥類，諸如禽類分類雞形目(例如雞、火雞、雉雞、鵪鶉)、雁形目(例如鴨、鵝)、古頜總目(例如鴕鳥、鴯鶓)、鴿形目(例如鴿(pigeon)、白鴿(dove))或鸚形目(例如鸚鵡)的成員。
如本文所使用，術語治療劑之「治療有效量」係指當單獨或與另一治療劑組合使用時改善疾病病況，例如保護個體免於發生疾病(或感染)；改善疾病或感染之症狀，例如降低疾病或感染症狀之嚴重程度、降低疾病或感染症狀之頻率或持續時間、增加無疾病或感染症狀時段；預防或減少由疾病或感染引起之損害或殘疾；或促進疾病(或感染)消退的治療劑之任何量。治療劑改善疾病病況之能力可使用熟練從業者已知之多種方法，諸如在臨床試驗期間於人類個體中、在預測於人體中之功效的動物模型系統中或藉由在活體外分析中分析該藥劑之活性來評價。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及類似表述係指減少或改善疾病或感染及/或與之相關之症狀或獲得所希望的藥理學及/或生理作用。應瞭解，雖然不排除，但治療疾病或感染不需要完全消除該疾病或感染或與之相關之症狀。在一些實施例中，作用係治療性的，亦即(但不限於)作用部分或完全降低、減小、消除、減輕、緩解疾病及/或可歸因於疾病或感染之不良症狀，降低其強度或治癒疾病及/或可歸因於疾病或感染之不良症狀。在一些實施例中，作用係預防性的，亦即，作用防止或預防疾病或感染之發生或復發。為此，本發明所揭示之方法包含投與治療有效量的如本文所描述之組合物。
術語「VL」與「VL域」可互換地用於指抗體之輕鏈可變區。
術語「VH」及「VH域」可互換地用於指抗體之重鏈可變區。
如本文所使用，術語「VHH」係指具有單一單體重鏈可變抗體域(VH)的一種類型之單域抗體(sdAb)。此類抗體可見於天然地缺乏輕鏈之駱駝哺乳動物(例如駱駝、羊駝)或由該等駱駝哺乳動物產生，或者合成產生。
如本文所使用，術語「(VHH)
2」係指包含可操作地連接(例如經由肽連接子)之第一VHH及第二VHH的抗體。第一VHH與第二VHH可特異性結合相同或不同抗原。在一些實施例中，第一VHH與第二VHH係藉由肽連接子可操作地連接。
如本文所使用，術語「VHH-Fc」係指包含可操作地連接(例如經由肽連接子)至Fc域或Fc域之次單元之VHH的抗體。在一些實施例中，VHH僅可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域。在一些實施例中，第一VHH可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域且第二VHH可操作地連接至第二Fc域。
如本文所使用，術語「(VHH)
2-Fc」係指可操作地連接(例如經由肽連接子)至Fc域或Fc域之次單元的(VHH)
2。在一些實施例中，(VHH)
2僅可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域。在一些實施例中，第一(VHH)
2可操作地連接至第一Fc域及第二Fc域對中之第一Fc域且第二(VHH)
2可操作地連接至第二Fc域。
如本文所使用，術語「5'-非轉譯區」或「5'-UTR」係指核酸分子中位於編碼序列之5'端(亦即，「上游」)且不轉譯成蛋白質的部分。通常，5'-UTR以轉錄起始位點開始且在編碼序列之起始密碼子之前終止。5'-UTR可包含用於控制基因表現之元件，亦稱為調控元件。該等調控元件可例如為核糖體結合位點、miRNA結合位點等。5'-UTR可經轉錄後修飾，例如藉由酶或轉錄後添加5'-帽結構修飾。
如本文所使用，術語「3'-非轉譯區」或「3'-UTR」係指核酸分子中位於編碼序列之3'端(亦即，下游)且不轉譯成蛋白質的部分。3'-UTR可位於核酸序列之編碼序列與(視情況選用之)末端聚腺苷酸序列之間。3'-UTR可包含用於控制基因表現的元件，又稱為調控元件。該等調控元件可例如為核糖體結合位點、miRNA結合位點等。
5.2 免疫調節蛋白
IL-10係IL-10細胞介素家族之基本成員，包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24及IL-26。hIL-10係部分起作用以抑制炎性免疫反應的重要免疫調節細胞介素。hIL-10強效地抑制若干細胞類型中諸如IFN-γ、TNFα、IL-1β及IL-6之類促炎性細胞介素的產生且部分地藉由抑制IL-12之表現來防止樹突狀細胞成熟。hIL-10亦抑制對細胞介導之免疫至關重要的MHC及共刺激分子之表現。儘管主要充當消炎細胞介素，但hIL-10在本質上為多效性的，已知其亦介導促炎性作用，包括刺激CD8+ T細胞中IFN-γ及顆粒酶B之產生。
由hIL-10誘導之細胞反應需要hIL-10受體(hIL-10R)之特異性識別及組裝。hIL-10R包含兩個不同的次單元，即hIL-10Rα次單元及hIL-10Rβ次單元。儘管總體架構類似，但相對於α次單元，hIL-10Rβ對hIL-10展現較低的親和力。歸因於hIL-10Rα及hIL-10Rβ對hIL-10之親和力的此種差異，各受體次單元在活化hIL-10細胞反應方面具有不同的功能。更特定言之，hIL-10Rα一般充當hIL-10結合次單元，其控制hIL-10對選擇性表現hIL-10Rα次單元之免疫細胞的細胞特異性及細胞靶向。而hIL-10Rβ次單元充當感測劑，有效地感測hIL-10與IL-10Rα之結合且基於hIL-10/hIL-10Rα相互作用之動力學活化信號傳導。
參考不成熟hIL-10多肽及成熟hIL-10多肽之胺基酸序列分別示於SEQ ID NO:1及2中。參考不成熟hIL-10Rα多肽及成熟hIL-10Rα多肽之胺基酸序列分別示於SEQ ID NO:3及4中。參考不成熟hIL-10Rβ多肽及成熟hIL-10Rβ多肽之胺基酸序列分別示於SEQ ID NO:5及6中。參見本文中之表1。
表1.參考hIL-10、hIL-10Rα及hIL-10Rβ多肽之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| hIL-10 (不成熟-信號肽加下劃線) | MHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 1 |
| hIL-10 (成熟-無信號肽) | SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 2 |
| hIL-10Rα (不成熟-信號肽加下劃線) | MLPCLVVLLAALLSLRLGSDAHGTELPSPPSVWFEAEFFHHILHWTPIPNQSESTCYEVALLRYGIESWNSISNCSQTLSYDLTAVTLDLYHSNGYRARVRAVDGSRHSNWTVTNTRFSVDEVTLTVGSVNLEIHNGFILGKIQLPRPKMAPANDTYESIFSHFREYEIAIRKVPGNFTFTHKKVKHENFSLLTSGEVGEFCVQVKPSVASRSNKGMWSKEECISLTRQYFTVTNVIIFFAFVLLLSGALAYCLALQLYVRRRKKLPSVLLFKKPSPFIFISQRPSPETQDTIHPLDEEAFLKVSPELKNLDLHGSTDSGFGSTKPSLQTEEPQFLLPDPHPQADRTLGNREPPVLGDSCSSGSSNSTDSGICLQEPSLSPSTGPTWEQQVGSNSRGQDDSGIDLVQNSEGRAGDTQGGSALGHHSPPEPEVPGEEDPAAVAFQGYLRQTRCAEKATKTGCLEEESPLTDGLGPKFGRCLVDEAGLHPPALAKGYLKQDPLEMTLASSGAPTGQWNQPTEEWSLLALSSCSDLGISDWSFAHDLAPLGCVAAPGGLLGSFNSDLVTLPLISSLQSSE | 3 |
| hIL-10Rα (成熟-無信號肽) | HGTELPSPPSVWFEAEFFHHILHWTPIPNQSESTCYEVALLRYGIESWNSISNCSQTLSYDLTAVTLDLYHSNGYRARVRAVDGSRHSNWTVTNTRFSVDEVTLTVGSVNLEIHNGFILGKIQLPRPKMAPANDTYESIFSHFREYEIAIRKVPGNFTFTHKKVKHENFSLLTSGEVGEFCVQVKPSVASRSNKGMWSKEECISLTRQYFTVTNVIIFFAFVLLLSGALAYCLALQLYVRRRKKLPSVLLFKKPSPFIFISQRPSPETQDTIHPLDEEAFLKVSPELKNLDLHGSTDSGFGSTKPSLQTEEPQFLLPDPHPQADRTLGNREPPVLGDSCSSGSSNSTDSGICLQEPSLSPSTGPTWEQQVGSNSRGQDDSGIDLVQNSEGRAGDTQGGSALGHHSPPEPEVPGEEDPAAVAFQGYLRQTRCAEKATKTGCLEEESPLTDGLGPKFGRCLVDEAGLHPPALAKGYLKQDPLEMTLASSGAPTGQWNQPTEEWSLLALSSCSDLGISDWSFAHDLAPLGCVAAPGGLLGSFNSDLVTLPLISSLQSSE | 4 |
| hIL-10Rβ (不成熟-信號肽加下劃線) | MAWSLGSWLGGCLLVSALGMVPPPENVRMNSVNFKNILQWESPAFAKGNLTFTAQYLSYRIFQDKCMNTTLTECDFSSLSKYGDHTLRVRAEFADEHSDWVNITFCPVDDTIIGPPGMQVEVLADSLHMRFLAPKIENEYETWTMKNVYNSWTYNVQYWKNGTDEKFQITPQYDFEVLRNLEPWTTYCVQVRGFLPDRNKAGEWSEPVCEQTTHDETVPSWMVAVILMASVFMVCLALLGCFALLWCVYKKTKYAFSPRNSLPQHLKEFLGHPHHNTLLFFSFPLSDENDVFDKLSVIAEDSESGKQNPGDSCSLGTPPGQGPQS | 5 |
| hIL-10Rβ (成熟-無信號肽) | MVPPPENVRMNSVNFKNILQWESPAFAKGNLTFTAQYLSYRIFQDKCMNTTLTECDFSSLSKYGDHTLRVRAEFADEHSDWVNITFCPVDDTIIGPPGMQVEVLADSLHMRFLAPKIENEYETWTMKNVYNSWTYNVQYWKNGTDEKFQITPQYDFEVLRNLEPWTTYCVQVRGFLPDRNKAGEWSEPVCEQTTHDETVPSWMVAVILMASVFMVCLALLGCFALLWCVYKKTKYAFSPRNSLPQHLKEFLGHPHHNTLLFFSFPLSDENDVFDKLSVIAEDSESGKQNPGDSCSLGTPPGQGPQS | 6 |
在一個態樣中，本發明提供特異性結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)之免疫調節蛋白及多肽(以及其功能片段及變異體)。本文所提供之免疫調節蛋白及多肽之胺基酸序列示於表2中。免疫調節蛋白及多肽之不成熟形式(亦即，含有天然信號肽)之胺基酸序列示於SEQ ID NO:108-118或127-290。免疫調節蛋白及多肽之成熟形式(亦即，缺乏天然信號肽)之胺基酸序列示於SEQ ID NO:119-126或291-454。
信號肽係使用標準方法以計算方式預測(參見例如Teufel, F., Almagro Armenteros, J.J., Johansen, A.R.等人, SignalP 6.0 predicts all five types of signal peptides using protein language models. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01156-3，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。一般熟習此項技術者應知曉如何使用此項技術中已知之標準方法，以實驗方式鑑別及/或驗證以計算方式預測之信號肽，例如宿主細胞中免疫調節蛋白之表現及所表現蛋白質之細胞內形式及細胞外形式的定序(參見例如Zhang Z, Henzel WJ. Signal peptide prediction based on analysis of experimentally verified cleavage sites. Protein Sci. 2004;13(10):2819-2824. doi:10.1110/ps.04682504，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
表2.免疫調節蛋白之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| 免疫調節蛋白(IMP)-1 具有信號肽 | MGKRAFVVSVAMALLGIYVITNTVNARHCMFGDSLRNSPDMKNMLQDLRGGYSGSGIKRTFQGKDTLDSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPTDSVKQLGEKLHTLNQKFGECPRWFPCYYNTTPAVENVKSVFSKLQERGVYKAMSEFDIFINYIETYTTMK | 108 |
| IMP-2 具有信號肽 | MARRLTVASCGSVSLLAAFAAVLLIGCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 109 |
| IMP-3 具有信號肽 | MSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 110 |
| IMP-4 具有信號肽 | MANVVYVVLVISIMMANIHVSKTYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 111 |
| IMP-5 具有信號肽 | MQGLQLLRGLLCCGVFAAASSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 112 |
| IMP-6 具有信號肽 | MRRRRSFGIVVSGAIRTLLMVAVVAVSVRGHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 113 |
| IMP-7 具有信號肽 | MGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 114 |
| IMP-8 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 115 |
| IMP-9 具有信號肽 | MALAHQLPVWIFSIWILYFTLPLSEERVLPLRGNCKLLLQDTVIPNLLYSMRSIFQDIKPYFQGKDSLNNLLLSGQLLEDLQSPIGCDALSEMIQFYLEEVMPQAEIHHPKHKNSVMQLGETLHTLISQLQECTALFPCKHKSLGAQKIKEEVSKLGQYGIIKAVAEFDIFINYMESYFGVK | 116 |
| IMP-10 具有信號肽 | MRRRRRSFGIIVAGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLHEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHVFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 117 |
| IMP-11 具有信號肽 | MRRRRSFGIVVAGAIGTLLMMAVVVFSAHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRALHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 118 |
| IMP-12 具有信號肽 | MSKNKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKP | 127 |
| IMP-13 具有信號肽 | MSNNKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKT | 128 |
| IMP-14 具有信號肽 | MPNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 129 |
| IMP-15 具有信號肽 | MSNKKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYKESEEDRQQCSSSSFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTK | 130 |
| IMP-16 具有信號肽 | MSNNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDKQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 131 |
| IMP-17 具有信號肽 | MSKNKVLVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDKQQCGSNGGPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 132 |
| IMP-18 具有信號肽 | MSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDRQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 133 |
| IMP-19 具有信號肽 | MSNNKILLCVAIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDKQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 134 |
| IMP-20 具有信號肽 | MSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCIQYEESEEDKQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIRFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 135 |
| IMP-21 具有信號肽 | MSKNKFLVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLREKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKT | 136 |
| IMP-22 具有信號肽 | MSKNKILVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDKQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 137 |
| IMP-23 具有信號肽 | MSNNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDKQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPRAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 138 |
| IMP-24 具有信號肽 | MSNNKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSGSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 139 |
| IMP-25 具有信號肽 | MSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYEESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 140 |
| IMP-26 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYEESDEDKQQCSSSTGAPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 141 |
| IMP-27 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYEETKEDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 142 |
| IMP-28 具有信號肽 | MSKNKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGDYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 143 |
| IMP-29 具有信號肽 | MSNNKILVCVVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCEDKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDILINYIESYMTTKM | 144 |
| IMP-30 具有信號肽 | MSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYEESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMATKM | 145 |
| IMP-31 具有信號肽 | MFRALLLCCLALLAGVWADNRYDGQDGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTDQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 146 |
| IMP-32 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESREDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 147 |
| IMP-33 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYEESKEDEQQCSGSNGASASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 148 |
| IMP-34 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESGEDEQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 149 |
| IMP-35 具有信號肽 | MSKNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESREDEQQCSGSNGASASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 150 |
| IMP-36 具有信號肽 | MPGAALLYCLFFVTGVWAESENNCTHFPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLNGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSGGGGPDIKEHVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKNKK | 151 |
| IMP-37 具有信號肽 | MSNNKILVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESDEDKQHCSSSNGASASSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 152 |
| IMP-38 具有信號肽 | MSNNKILVCVAIILTYTLYTNAYCVEYLESEEDKQQCGSNGASSSSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDVKEHVNSLAEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 153 |
| IMP-39 具有信號肽 | MSNNKILVCVAIILTYTLYTNAYCVEYLESEEDKQQCGSNGASSSSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVAQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 154 |
| IMP-40 具有信號肽 | ILVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 155 |
| IMP-41 具有信號肽 | ILVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQAFSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 156 |
| IMP-42 具有信號肽 | LVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESREDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 157 |
| IMP-43 具有信號肽 | MGLRSGLTLQCLVILQCLVMLYLAPACKGVSNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPHAKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRR | 158 |
| IMP-44 具有信號肽 | LVCVAIILTYTLYTDAYCVEYLESREDEQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 159 |
| IMP-45 具有信號肽 | ILVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSPGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 160 |
| IMP-46 具有信號肽 | MANVIYVVLALNILLSQIHVSNPYCTSCSYRDCTEDEDQKQQCEGGLRSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMT | 161 |
| IMP-47 具有信號肽 | ILVCFVIILTYTLYTDAYCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMPRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 162 |
| IMP-48 具有信號肽 | MANVIYVVLALNILLSQFHVSNPYCTSCSHRDCTEDDEQKQQCEGGSGGLGSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMT | 163 |
| IMP-49 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPGAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 164 |
| IMP-50 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGSTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 165 |
| IMP-51 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKAR | 166 |
| IMP-52 具有信號肽 | MGPRAGLALQCLLLLYLAPACKGVSNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPNAKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKTRR | 167 |
| IMP-53 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTIRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 168 |
| IMP-54 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDSLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 169 |
| IMP-55 具有信號肽 | MERRLMVTLQCLVLLYLAPECGSTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 170 |
| IMP-56 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLFLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 171 |
| IMP-57 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEKVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 172 |
| IMP-58 具有信號肽 | MERRLMVTLQCLVLLYLAPECGSTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDAVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 173 |
| IMP-59 具有信號肽 | MELRSGLTLQCLVMLQCLVMLYLAPACKGASNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFRGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPHSKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKGKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKLRR | 174 |
| IMP-60 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFHIFINYIEAYMTIKAR | 175 |
| IMP-61 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGEMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 176 |
| IMP-62 具有信號肽 | MELSLGLTLHFLVFLCLAPACGRAETCGNIPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAEAMSLKSQEHVNFLGENLNTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKLRR | 177 |
| IMP-63 具有信號肽 | MAYGKKIVAASLLVIPAYVVFTNATANNRAQKCFCFDGSNAGNSEETNTAAFQKKCDSEIPESLPYMLRDLRNSSVQTRRYFQEKDEENSPLLTQKLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAEDSNPSAKDSVTSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVENLKSKFGDLGNQGVHKAMSEFDIFINYIETYMTTKMK | 178 |
| IMP-64 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLETVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 179 |
| IMP-65 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 180 |
| IMP-66 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 181 |
| IMP-67 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTMVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 182 |
| IMP-68 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKSTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 183 |
| IMP-69 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDMLFSRLEEYLHSRK | 184 |
| IMP-70 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVLPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 185 |
| IMP-71 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 186 |
| IMP-72 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTINNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 187 |
| IMP-73 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMHSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 188 |
| IMP-74 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIIFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 189 |
| IMP-75 具有信號肽 | MGSRPVRVCGSSNLLCLLLLILVVLVAVVIDRGCWASSKPPVDCDPIHGTLSRIIKEVRTGYGSIKQALQSKDTVYYVSLFHESLLREMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFQCGYDNTTLSGLHSLVSSLDTLYKHMLKCPALACTGQTPAWTQFLETEHKLDPWKGTIKATAEMDLLVNYLETFLAQS | 190 |
| IMP-76 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFDRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 191 |
| IMP-77 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQHEDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 192 |
| IMP-78 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGMVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 193 |
| IMP-79 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVVDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 194 |
| IMP-80 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRITFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 195 |
| IMP-81 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRIKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 196 |
| IMP-82 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQCEDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 197 |
| IMP-83 具有信號肽 | MLSVMVFSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 198 |
| IMP-84 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 199 |
| IMP-85 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEILFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 200 |
| IMP-86 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 201 |
| IMP-87 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPRLKTELHSMRSTLESIYKDMQQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 202 |
| IMP-88 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 203 |
| IMP-89 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAEKKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 204 |
| IMP-90 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTIKNTKPQCRPEDYASRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 205 |
| IMP-91 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIMFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 206 |
| IMP-92 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKSATTTIKNTKPRCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 207 |
| IMP-93 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIIFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDYVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 208 |
| IMP-94 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 209 |
| IMP-95 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPRCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 210 |
| IMP-96 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 211 |
| IMP-97 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIIFFLGASEEAKPATTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 212 |
| IMP-98 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLNELDTLFSRLEEYLHSRK | 213 |
| IMP-99 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 214 |
| IMP-100 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLCVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 215 |
| IMP-101 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQKAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 216 |
| IMP-102 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTIKNTKPQCRPEDYASRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKSLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 217 |
| IMP-103 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEKAKSATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYSGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 218 |
| IMP-104 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQKAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 219 |
| IMP-105 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTMIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 220 |
| IMP-106 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMWQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 221 |
| IMP-107 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDFRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 222 |
| IMP-108 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 223 |
| IMP-109 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 224 |
| IMP-110 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTMIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 225 |
| IMP-111 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLRELDTLFSRLEEYLHSRK | 226 |
| IMP-112 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 227 |
| IMP-113 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWRCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 228 |
| IMP-114 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVMIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLCVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 229 |
| IMP-115 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAAATTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 230 |
| IMP-116 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFIRLEEYLHSRK | 231 |
| IMP-117 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGRSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 232 |
| IMP-118 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESICKDMRQRPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 233 |
| IMP-119 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPAATTTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDFRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 234 |
| IMP-120 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLPGHQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 235 |
| IMP-121 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILSLYVFSCAIASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 236 |
| IMP-122 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILSLYVFSCAIASAKKCNDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 237 |
| IMP-123 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVIFLSLYVFSCVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 238 |
| IMP-124 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILSLYVFSCVVAYAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLNKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 239 |
| IMP-125 具有信號肽 | MKTSTKIILFCYVILSLYVFSCVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFIKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 240 |
| IMP-126 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILYVFSCTVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 241 |
| IMP-127 具有信號肽 | MKTSTKIILFCYVILSLYVFSCVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFIKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 242 |
| IMP-128 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILYLFSCTVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 243 |
| IMP-129 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKAVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 244 |
| IMP-130 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVILYLFSCTVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTRCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKERLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNELKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 245 |
| IMP-131 具有信號肽 | MERRLVVTLQCLVLLYLAPECGGTDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKMPLTSCRKKEFTKP | 246 |
| IMP-132 具有信號肽 | MGSRRLSRCSLATAVCLVAIVVAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVRETLQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNTTLNALHFLSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 247 |
| IMP-133 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFLLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 248 |
| IMP-134 具有信號肽 | MRRRRSFGVVVVGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRTIYTSIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNEIMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 249 |
| IMP-135 具有信號肽 | MGSRPARMCGLSNLLCLLLVVLVAVVIHRGCGASKPPVDCDPIHGTLSRIIKEVRTGYGSIKQALQSKDTVYYVSLFHENLLNEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFQCGYDNTTLDGLHSLVSSLDALYKHMLKCPALACTGQTPAWTQFLETEHKLDPWKGTIKATAEMDLLVNYLETFLAQS | 250 |
| IMP-136 具有信號肽 | MLSMMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISR | 251 |
| IMP-137 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCVSVSVAALSAQR | 252 |
| IMP-138 具有信號肽 | MININILSLLILILSIYANAIIDTCYDDQERERTKSNSISSVTPEMCKGLKQLVSTKLKDARQKEKSVRDYFTSRDNDLDFMLLQGVKETHKKTCGCYVLYLLLSFYGKTIRDTIQSNKHKNLNTELTNLAVSVLSLEDLLEACGITCNPKKDSLLKRIEEYMKEHGDDAIYKVIGEIEFLFQAIEKHVY | 253 |
| IMP-139 具有信號肽 | MINISINILSLLILILSIYANSIIDMCYDDQERERTKSNSISSITPDMCKGLKQLVATKLKDARQKEKLVNSYFTSRDNDLTYMLLQGVRETHKKPCGCYVLYLLLTFYRKTIKDTIQSKKHESINTELTNLAVTVLSLEDLLEACGITCNPKKDSLLKRIEGYTKEHGDDAIYKVIGEIDFLFQAIERHVY | 254 |
| IMP-140 具有信號肽 | MININILSLLILILSIYANAIIDTCYDDQERERTKSNSISSVTPEMCKGLKQLVATKLKDARQKEKLVNDYFTGRDNDLSYMLLQGVRETHKKPCGCYVLYLLLSFYRKTIRDTIQSNKHASINAELTNLAVSVLSLEDLLDACGITCNPKKDSLLKRIEEYMKEHGDDAIYKLIGEIEFLFQAIERHVYT | 255 |
| IMP-141 具有信號肽 | MININILSLLILILSIYANAIIDTYDEDEDEDSIKLSSIGSITPEMCKNLKQLVASKLKDIRQKEKSLRDYFTNLDDELDYMLLQGVGENHKKKCGCYILHLLLKFYSKTIRNTIQSEKHKNVNLELTNIAVSMLALEDLLEKCGITCNPKKDPLLKRIEDYMKQHGDDGVNKAIAELEFLFQMIEKQVYI | 256 |
| IMP-142 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 257 |
| IMP-143 具有信號肽 | MMLALAMMLMALGPLSTNAMYVQHGSDYCTTTVHADIASAISGMRAEYDSGLGHYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMINNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQAAMLLNKCAKQLGCYHIPFDVETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 258 |
| IMP-144 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDSDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 259 |
| IMP-145 具有信號肽 | MFQLEGIVLLVYLANWVSPATIKCVGMSTLFNPELIQLRRLFGDGIKDFFQNKDEDLDNAFLNEDVQRELASDCGCDHLMDMLSLYVNDTIPKGMKTEDAPSGLGQMGQLMSSLYRKMDMCWSELGCSHNTRLTLQEYADKKGGWDNKALGESDILFDALELFFSKIK | 260 |
| IMP-146 具有信號肽 | MMTTLALVMTLMALSTNAMYVQHGSDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNNGLGDYFKSLAPHPNNPYDTDDYKYMINSTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDVETLHEAHPNDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 261 |
| IMP-147 具有信號肽 | MITLALVMTLMALGPLSTNAMYARRSGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNSGLRDYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMLNNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDESHQLAMMKLATHTMQTAMMLNKCAAQLGCYHIPFDLETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMITNEI | 262 |
| IMP-148 具有信號肽 | MMTTLALVMTLMALATNAMYVQHGSDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNNGLGDYFKSLAPHPNNPYDTDDYKYMINSTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDVETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 263 |
| IMP-149 具有信號肽 | MSGTSNKKFVFLVAIAVAICMMSSVSSNVHSGTEDNPCTNSKTVLNTLLNQIKQEYINNLLPYYKALTPKPVDVFDDSYTYSIQSTDYNCYTIYETLNFLLGDVFPRATTDATVRLSLAKIATSSQQASMLMNLCKKELACGPAPFDMIKLYHDTKEYGADNIMGTLDTPFQYFVIV | 264 |
| IMP-150 具有信號肽 | MLALAMVLMALGPLSTNAMYVQHGRGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYDSGLGHYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMINNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAEQLGCYHIPFDVEILHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 265 |
| IMP-151 具有信號肽 | MFLAVLLTATIFFEARGAPATTPKDSCVYLIGQTPQLLRQLRNAYQAIIGADGSGVDEDDMPIYPSDVMNELASTSVACDAIKKVLTMNIGILPNVTAAYPDKKSEVDEIGDNLSRLHQNIVNCRDFLKCEDLPHWHQMAENYKEKPMQGFSEMDFVFQSVEKFLVAKDVKNMKTKRKH | 266 |
| IMP-152 具有信號肽 | MLKQIIVVCIVAMAAVFADDDPCTNVKTQLNTLFNQIKTEYDTNLKTYYQSIAPSAFDPFNNTNYLYSVQGNDYKCYTIFETLSFLMGDVYPRATTNESVRLSLAKVATSSTQGAMVMNLCRQQLGCGPPPFDAKTLYDDRAEYGADDIMATLDTALAKFKLVLESENVV | 267 |
| IMP-153 具有信號肽 | MLKQIIVVCIVAMAAVFADDDPCTNVKTQLNTLFNQIKTEYDTNLKTYYQSIAPSAFDPFNNTNYLYSVQGNDYKCYTIFETLSFLMGDVYPRATTNESVRLSLAKVATSSTQGAMVMNLCREQLGCGPPPFDAKTLYDDRAEYGADDIMATLDTALAKFKLVLESENVV | 268 |
| IMP-154 具有信號肽 | MITLALVMTLMALGPLSTNGVHARRRGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNSGLGDYFKSLVPHPDNPYDTDDYKHMIDNANSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDLETLREAPPADVMASLDTALNLMSMITNEI | 269 |
| IMP-155 具有信號肽 | MDAQFLLLIVLALPASFAASLSTHYNNYDLTRIATIDKDVCKRVAQHINDDFVNMRKLYETQLKNYFQQLVPNPTDVFKDDSYMYMINGTDYNCHIIYETMRFLSGDVFPFATETEAELQYMWKMMLGVSQLSAYIGNCYQYFKCGPAPFDPQVLYHDRELFHADTVMAYLDTAFSHFTL | 270 |
| IMP-156 具有信號肽 | MKLYFYCIFFYKIIVTISLNCGIEHNELNNIKNIFFKVRNVVQADDVDHNLRILTPALLNNITVSETCFFIYDMFELYLNDVFVKYTNTALKLNILKSLSSVANNFLAIFNKVKKRRVKKNTVNVLEIKKLLLIDNNCKKLFSEIDIFLTWVMAKI | 271 |
| IMP-157 具有信號肽 | MKLYFYCIFFYKIIVTISLNCGIEHNELNNIKNIFFKVRNVVQADDVDHNLRILTPALLNNITVSETCFFIYDMFELYLNDVFVKYTNTALKLNILKSLSSVANNFLAIFNKVKKRRVKKNNVNVLEIKKLLLIDNNCKKLFSEIDIFLTWVMAKI | 272 |
| IMP-158 具有信號肽 | MFLAVLLTATIFFEARGAPATTPKDSCVYLIGQTPQLLRQLRNAYQAIIGADGSGVDEDDMPIYPSDVMNELASTSVACDAIKKVLTMNIGILPNVTAAYPDKKSEVDEIGDNLSRLHQNIVNCVSRTQHLCYD | 273 |
| IMP-159 具有信號肽 | MFRASLLCCLVLLAGVWADNKYDSESGDDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSPDQDKNKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 274 |
| IMP-160 具有信號肽 | MFRASLLCCLVLLAGVWADNKYDSESGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTGQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 275 |
| IMP-161 具有信號肽 | MFRASLLCCLVLLAGVWADNKYDSESGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTDQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 276 |
| IMP-162 具有信號肽 | MFRASLLCCLVLLAGVWADNKYDSESGDDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTGQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 277 |
| IMP-163 具有信號肽 | MFRALLLCCLALLAGVWADNRYDGQDGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSPDQDKNKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 278 |
| IMP-164 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTAIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 279 |
| IMP-165 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGAFEEAKPATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFDRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAEKKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 280 |
| IMP-166 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFYRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 281 |
| IMP-167 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 282 |
| IMP-168 具有信號肽 | MKTNTKIILFCYVIFLSLYVFSCVVASTKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 283 |
| IMP-169 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 284 |
| IMP-170 具有信號肽 | MSNFRILSLLIFSLIVHVNAMIGTCYDEDEEIERLKSNSISSITPGMCRNLKHSVMIRLIDARQIEASIRSYFTDGDNNLSFMLLQGIREISKKKCGCYILNLMLRFYIQTIKHTILSNKHKDMNLELTNLAVTILSLESLLEKCGVTCNPVKDPLLTRIEEYTRKHGDNAIYKTIGELEFLFDAIEKFV | 285 |
| IMP-171 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLRSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 286 |
| IMP-172 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLRSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVNGM | 287 |
| IMP-173 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 288 |
| IMP-174 具有信號肽 | MARFIYVVLLCLVFDAAQSAAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHHTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 289 |
| IMP-175 具有信號肽 | MLSVMVSSSLVLIVFLLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLVGHVGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 290 |
| IMP-1 無信號肽 | RHCMFGDSLRNSPDMKNMLQDLRGGYSGSGIKRTFQGKDTLDSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPTDSVKQLGEKLHTLNQKFGECPRWFPCYYNTTPAVENVKSVFSKLQERGVYKAMSEFDIFINYIETYTTMK | 119 |
| IMP-2 無信號肽 | CQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 120 |
| IMP-3 無信號肽 | YCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 121 |
| IMP-4 無信號肽 | YCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 122 |
| IMP-5 無信號肽 | RSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 123 |
| IMP-6 無信號肽 | HEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 124 |
| IMP-7 無信號肽 | KGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 125 |
| IMP-8 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 126 |
| IMP-12 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKP | 291 |
| IMP-13 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKT | 292 |
| IMP-14 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 293 |
| IMP-15 無信號肽 | YCVEYKESEEDRQQCSSSSFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTK | 294 |
| IMP-16 無信號肽 | YCVEYAESDEDKQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 295 |
| IMP-17 無信號肽 | YCVEYEESEEDKQQCGSNGGPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 296 |
| IMP-18 無信號肽 | YCVEYAESDEDRQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 297 |
| IMP-19 無信號肽 | YCVEYEESEEDKQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 298 |
| IMP-20 無信號肽 | YCIQYEESEEDKQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIRFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 299 |
| IMP-21 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLREKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKT | 300 |
| IMP-22 無信號肽 | YCVEYEESEEDKQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 301 |
| IMP-23 無信號肽 | YCVEYAESDEDKQQCSGSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPRAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 302 |
| IMP-24 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSGSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 303 |
| IMP-25 無信號肽 | YCVEYEESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 304 |
| IMP-26 無信號肽 | YCVEYEESDEDKQQCSSSTGAPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 305 |
| IMP-27 無信號肽 | YCVEYEETKEDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 306 |
| IMP-28 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGDYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 307 |
| IMP-29 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCEDKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDILINYIESYMTTKM | 308 |
| IMP-30 無信號肽 | YCVEYEESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMATKM | 309 |
| IMP-31 無信號肽 | DNRYDGQDGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTDQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 310 |
| IMP-32 無信號肽 | YCVEYLESREDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 311 |
| IMP-33 無信號肽 | YCVEYEESKEDEQQCSGSNGASASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 312 |
| IMP-34 無信號肽 | YCVEYLESGEDEQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 313 |
| IMP-35 無信號肽 | YCVEYLESREDEQQCSGSNGASASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 314 |
| IMP-36 無信號肽 | ESENNCTHFPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLNGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSGGGGPDIKEHVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKNKK | 315 |
| IMP-37 無信號肽 | YCVEYLESDEDKQHCSSSNGASASSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 316 |
| IMP-38 無信號肽 | YCVEYLESEEDKQQCGSNGASSSSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDVKEHVNSLAEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 317 |
| IMP-39 無信號肽 | YCVEYLESEEDKQQCGSNGASSSSPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVAQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKS | 318 |
| IMP-40 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 319 |
| IMP-41 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQAFSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 320 |
| IMP-42 無信號肽 | YCVEYLESREDEQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 321 |
| IMP-43 無信號肽 | VSNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPHAKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRR | 322 |
| IMP-44 無信號肽 | YCVEYLESREDEQQCGSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 323 |
| IMP-45 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSPGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 324 |
| IMP-46 無信號肽 | YCTSCSYRDCTEDEDQKQQCEGGLRSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMT | 325 |
| IMP-47 無信號肽 | YCVEYEESEEDRQQCSSSNFPASLPHMPRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIES | 326 |
| IMP-48 無信號肽 | YCTSCSHRDCTEDDEQKQQCEGGSGGLGSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMT | 327 |
| IMP-49 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPGAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 328 |
| IMP-50 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 329 |
| IMP-51 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKAR | 330 |
| IMP-52 無信號肽 | VSNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPNAKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKTRR | 331 |
| IMP-53 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTIRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 332 |
| IMP-54 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDSLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 333 |
| IMP-55 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 334 |
| IMP-56 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLFLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 335 |
| IMP-57 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEKVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 336 |
| IMP-58 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDAVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 337 |
| IMP-59 無信號肽 | ASNCGNLPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFRGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPHSKEHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKGKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKLRR | 338 |
| IMP-60 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFHIFINYIEAYMTIKAR | 339 |
| IMP-61 無信號肽 | EMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTIKAR | 340 |
| IMP-62 無信號肽 | ETCGNIPHMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNILLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAEAMSLKSQEHVNFLGENLNTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKLRR | 341 |
| IMP-63 無信號肽 | TANNRAQKCFCFDGSNAGNSEETNTAAFQKKCDSEIPESLPYMLRDLRNSSVQTRRYFQEKDEENSPLLTQKLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAEDSNPSAKDSVTSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVENLKSKFGDLGNQGVHKAMSEFDIFINYIETYMTTKMK | 342 |
| IMP-64 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLETVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 343 |
| IMP-65 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 344 |
| IMP-66 無信號肽 | ATTTTKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 345 |
| IMP-67 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTMVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 346 |
| IMP-68 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKSTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 347 |
| IMP-69 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDMLFSRLEEYLHSRK | 348 |
| IMP-70 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVLPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 349 |
| IMP-71 無信號肽 | AATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 350 |
| IMP-72 無信號肽 | ATTTTINNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 351 |
| IMP-73 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMHSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 352 |
| IMP-74 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 353 |
| IMP-75 無信號肽 | SKPPVDCDPIHGTLSRIIKEVRTGYGSIKQALQSKDTVYYVSLFHESLLREMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFQCGYDNTTLSGLHSLVSSLDTLYKHMLKCPALACTGQTPAWTQFLETEHKLDPWKGTIKATAEMDLLVNYLETFLAQS | 354 |
| IMP-76 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFDRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 355 |
| IMP-77 無信號肽 | AATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQHEDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 356 |
| IMP-78 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGMVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 357 |
| IMP-79 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVVDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 358 |
| IMP-80 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRITFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 359 |
| IMP-81 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRIKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 360 |
| IMP-82 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQCEDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 361 |
| IMP-83 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 362 |
| IMP-84 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 363 |
| IMP-85 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEILFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 364 |
| IMP-86 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 365 |
| IMP-87 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPRLKTELHSMRSTLESIYKDMQQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 366 |
| IMP-88 無信號肽 | AATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 367 |
| IMP-89 無信號肽 | AATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAEKKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 368 |
| IMP-90 無信號肽 | AATTTTIKNTKPQCRPEDYASRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 369 |
| IMP-91 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIMFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 370 |
| IMP-92 無信號肽 | ATTTIKNTKPRCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 371 |
| IMP-93 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDYVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGMRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 372 |
| IMP-94 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 373 |
| IMP-95 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPRCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 374 |
| IMP-96 無信號肽 | AATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 375 |
| IMP-97 無信號肽 | ATTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 376 |
| IMP-98 無信號肽 | AATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLNELDTLFSRLEEYLHSRK | 377 |
| IMP-99 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDALFSRLEEYLHSRK | 378 |
| IMP-100 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLCVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 379 |
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| IMP-102 無信號肽 | AATTTTIKNTKPQCRPEDYASRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKSLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 381 |
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| IMP-107 無信號肽 | AATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDFRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 386 |
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| IMP-109 無信號肽 | ATTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 388 |
| IMP-110 無信號肽 | ATTTTTTMIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 389 |
| IMP-111 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLRELDTLFSRLEEYLHSRK | 390 |
| IMP-112 無信號肽 | AKPAATTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 391 |
| IMP-113 無信號肽 | ATTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWRCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 392 |
| IMP-114 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLCVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 393 |
| IMP-115 無信號肽 | ATTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 394 |
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| IMP-117 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGRSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 396 |
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| IMP-119 無信號肽 | AKPAATTTTTTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDFRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 398 |
| IMP-120 無信號肽 | ATIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLPGHQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 399 |
| IMP-121 無信號肽 | CAIASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 400 |
| IMP-122 無信號肽 | CAIASAKKCNDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 401 |
| IMP-123 無信號肽 | CVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 402 |
| IMP-124 無信號肽 | CVVAYAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLNKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 403 |
| IMP-125 無信號肽 | CVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFIKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 404 |
| IMP-126 無信號肽 | KKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 405 |
| IMP-127 無信號肽 | CVVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFIKIKSFVQNNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEQIKNIITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENNDEIKTVKAIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYVEKYIVKT | 406 |
| IMP-128 無信號肽 | CTVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTSCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 407 |
| IMP-129 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKAVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 408 |
| IMP-130 無信號肽 | CTVASAKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQNNDKENMMLLSQSMLDKLTRCIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHIKNKITSIGEKLKSLKERLISCDFLHCENHDEIKAVKTIFNELKDKGIYKAMGEFDIFINHLEKYIVKK | 409 |
| IMP-131 無信號肽 | TDQCDNFPQMLRDLRDAFSRVKTFFQTKDEVDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPEAKDHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQIKMPLTSCRKKEFTKP | 410 |
| IMP-132 無信號肽 | KGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVRETLQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNTTLNALHFLSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 411 |
| IMP-133 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 412 |
| IMP-134 無信號肽 | AHDHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRTIYTSIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNEIMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 413 |
| IMP-135 無信號肽 | ASKPPVDCDPIHGTLSRIIKEVRTGYGSIKQALQSKDTVYYVSLFHENLLNEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFQCGYDNTTLDGLHSLVSSLDALYKHMLKCPALACTGQTPAWTQFLETEHKLDPWKGTIKATAEMDLLVNYLETFLAQS | 414 |
| IMP-136 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISR | 415 |
| IMP-137 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCVSVSVAALSAQR | 416 |
| IMP-138 無信號肽 | IIDTCYDDQERERTKSNSISSVTPEMCKGLKQLVSTKLKDARQKEKSVRDYFTSRDNDLDFMLLQGVKETHKKTCGCYVLYLLLSFYGKTIRDTIQSNKHKNLNTELTNLAVSVLSLEDLLEACGITCNPKKDSLLKRIEEYMKEHGDDAIYKVIGEIEFLFQAIEKHVY | 417 |
| IMP-139 無信號肽 | NSIIDMCYDDQERERTKSNSISSITPDMCKGLKQLVATKLKDARQKEKLVNSYFTSRDNDLTYMLLQGVRETHKKPCGCYVLYLLLTFYRKTIKDTIQSKKHESINTELTNLAVTVLSLEDLLEACGITCNPKKDSLLKRIEGYTKEHGDDAIYKVIGEIDFLFQAIERHVY | 418 |
| IMP-140 無信號肽 | IIDTCYDDQERERTKSNSISSVTPEMCKGLKQLVATKLKDARQKEKLVNDYFTGRDNDLSYMLLQGVRETHKKPCGCYVLYLLLSFYRKTIRDTIQSNKHASINAELTNLAVSVLSLEDLLDACGITCNPKKDSLLKRIEEYMKEHGDDAIYKLIGEIEFLFQAIERHVYT | 419 |
| IMP-141 無信號肽 | IIDTYDEDEDEDSIKLSSIGSITPEMCKNLKQLVASKLKDIRQKEKSLRDYFTNLDDELDYMLLQGVGENHKKKCGCYILHLLLKFYSKTIRNTIQSEKHKNVNLELTNIAVSMLALEDLLEKCGITCNPKKDPLLKRIEDYMKQHGDDGVNKAIAELEFLFQMIEKQVYI | 420 |
| IMP-142 無信號肽 | AAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 421 |
| IMP-143 無信號肽 | MYVQHGSDYCTTTVHADIASAISGMRAEYDSGLGHYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMINNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQAAMLLNKCAKQLGCYHIPFDVETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 422 |
| IMP-144 無信號肽 | AAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDSDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 423 |
| IMP-145 無信號肽 | ATIKCVGMSTLFNPELIQLRRLFGDGIKDFFQNKDEDLDNAFLNEDVQRELASDCGCDHLMDMLSLYVNDTIPKGMKTEDAPSGLGQMGQLMSSLYRKMDMCWSELGCSHNTRLTLQEYADKKGGWDNKALGESDILFDALELFFSKIK | 424 |
| IMP-146 無信號肽 | MYVQHGSDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNNGLGDYFKSLAPHPNNPYDTDDYKYMINSTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDVETLHEAHPNDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 425 |
| IMP-147 無信號肽 | MYARRSGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNSGLRDYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMLNNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDESHQLAMMKLATHTMQTAMMLNKCAAQLGCYHIPFDLETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMITNEI | 426 |
| IMP-148 無信號肽 | MYVQHGSDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNNGLGDYFKSLAPHPNNPYDTDDYKYMINSTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDVETLHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 427 |
| IMP-149 無信號肽 | NVHSGTEDNPCTNSKTVLNTLLNQIKQEYINNLLPYYKALTPKPVDVFDDSYTYSIQSTDYNCYTIYETLNFLLGDVFPRATTDATVRLSLAKIATSSQQASMLMNLCKKELACGPAPFDMIKLYHDTKEYGADNIMGTLDTPFQYFVIV | 428 |
| IMP-150 無信號肽 | MYVQHGRGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYDSGLGHYFKSLVPHPDNPYDTDDYKYMINNTNSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAEQLGCYHIPFDVEILHEAHPDDVMASLDTALNLMSMVTNEI | 429 |
| IMP-151 無信號肽 | APATTPKDSCVYLIGQTPQLLRQLRNAYQAIIGADGSGVDEDDMPIYPSDVMNELASTSVACDAIKKVLTMNIGILPNVTAAYPDKKSEVDEIGDNLSRLHQNIVNCRDFLKCEDLPHWHQMAENYKEKPMQGFSEMDFVFQSVEKFLVAKDVKNMKTKRKH | 430 |
| IMP-152 無信號肽 | DDDPCTNVKTQLNTLFNQIKTEYDTNLKTYYQSIAPSAFDPFNNTNYLYSVQGNDYKCYTIFETLSFLMGDVYPRATTNESVRLSLAKVATSSTQGAMVMNLCRQQLGCGPPPFDAKTLYDDRAEYGADDIMATLDTALAKFKLVLESENVV | 431 |
| IMP-153 無信號肽 | DDDPCTNVKTQLNTLFNQIKTEYDTNLKTYYQSIAPSAFDPFNNTNYLYSVQGNDYKCYTIFETLSFLMGDVYPRATTNESVRLSLAKVATSSTQGAMVMNLCREQLGCGPPPFDAKTLYDDRAEYGADDIMATLDTALAKFKLVLESENVV | 432 |
| IMP-154 無信號肽 | RRRGDYCTTTVRADIASAISGMRAEYNSGLGDYFKSLVPHPDNPYDTDDYKHMIDNANSYNCHALQSTINALLGMYGYVDIDEPHQLAMMKLATHTMQTAMLLNKCAAQLGCYHIPFDLETLREAPPADVMASLDTALNLMSMITNEI | 433 |
| IMP-155 無信號肽 | ASLSTHYNNYDLTRIATIDKDVCKRVAQHINDDFVNMRKLYETQLKNYFQQLVPNPTDVFKDDSYMYMINGTDYNCHIIYETMRFLSGDVFPFATETEAELQYMWKMMLGVSQLSAYIGNCYQYFKCGPAPFDPQVLYHDRELFHADTVMAYLDTAFSHFTL | 434 |
| IMP-156 無信號肽 | LNCGIEHNELNNIKNIFFKVRNVVQADDVDHNLRILTPALLNNITVSETCFFIYDMFELYLNDVFVKYTNTALKLNILKSLSSVANNFLAIFNKVKKRRVKKNTVNVLEIKKLLLIDNNCKKLFSEIDIFLTWVMAKI | 435 |
| IMP-157 無信號肽 | LNCGIEHNELNNIKNIFFKVRNVVQADDVDHNLRILTPALLNNITVSETCFFIYDMFELYLNDVFVKYTNTALKLNILKSLSSVANNFLAIFNKVKKRRVKKNNVNVLEIKKLLLIDNNCKKLFSEIDIFLTWVMAKI | 436 |
| IMP-158 無信號肽 | APATTPKDSCVYLIGQTPQLLRQLRNAYQAIIGADGSGVDEDDMPIYPSDVMNELASTSVACDAIKKVLTMNIGILPNVTAAYPDKKSEVDEIGDNLSRLHQNIVNCVSRTQHLCYD | 437 |
| IMP-159 無信號肽 | DNKYDSESGDDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSPDQDKNKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 438 |
| IMP-160 無信號肽 | DNKYDSESGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTGQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 439 |
| IMP-161 無信號肽 | DNKYDSESGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTDQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 440 |
| IMP-162 無信號肽 | DNKYDSESGDDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSTGQEKDKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 441 |
| IMP-163 無信號肽 | DNRYDGQDGNDCPTLPTSLPHMLHELRAAFSRVKTFFQMKDQLDNMLLDGSLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHSPDQDKNKVNSLGEKLKTLRVRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSAFSKLQEKGVYKAMSEFDIFINYIEAYMTTKMKN | 442 |
| IMP-164 無信號肽 | ATTAIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 443 |
| IMP-165 無信號肽 | ATTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFDRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAEKKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 444 |
| IMP-166 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFYRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 445 |
| IMP-167 無信號肽 | ATTTTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 446 |
| IMP-168 無信號肽 | STKKCDDVSFDYILKDLRSEFSKIKSFVQDNDQENMMLLSQSMLDKLTSRIGCKSLSDMIKFYLNDVLPNAEKIEHMKNKITSIGEKLKSLKEKLISCDFLHCENHDEIKTVKTIFNKLKDKGIYKAMGEFDIFINYLEKYIVKK | 447 |
| IMP-169 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 448 |
| IMP-170 無信號肽 | MIGTCYDEDEEIERLKSNSISSITPGMCRNLKHSVMIRLIDARQIEASIRSYFTDGDNNLSFMLLQGIREISKKKCGCYILNLMLRFYIQTIKHTILSNKHKDMNLELTNLAVTILSLESLLEKCGVTCNPVKDPLLTRIEEYTRKHGDNAIYKTIGELEFLFDAIEKFV | 449 |
| IMP-171 無信號肽 | QCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLRSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 450 |
| IMP-172 無信號肽 | QCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLRSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVNGM | 451 |
| IMP-173 無信號肽 | QCRKGTITIRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHYTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQFALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 452 |
| IMP-174 無信號肽 | AAQCRKGTITSRLKMLRTAFEKVREFYEDRDEEETALASTEHLHGPESCSVIDELITHHTKCVIPAANEEEGADLLSLDTLQVALENVKGLLANCQEEFGCKPPFSMRDYKKQYRQLNKEKNAGMIKAMGELGMLFNGIEERVIGM | 453 |
| IMP-175 無信號肽 | ATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLVGHVGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 454 |
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽特異性結合hIL-10Rα。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽特異性結合hIL-10Rβ。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽特異性結合hIL-10Rα及hIL-10Rβ兩者。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽特異性結合hIL-10Rα及hIL-10Rβ兩者，但結合hIL-10Rα之親和力高於結合hIL-10Rβ之親和力。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽係hIL-10R促效劑。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽係hIL-10Rα促效劑。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽係hIL-10Rβ促效劑。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽係hIL-10Rα促效劑及hIL-10Rβ促效劑兩者。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與表2中所示多肽之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表2中所示多肽之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表2中所示多肽之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表2中所示多肽之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與表2中所示多肽之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與表2中所示多肽之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表2中所示多肽之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表2中所示多肽之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表2中所示多肽之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與表2中所示多肽之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1個或更多但小於15%(小於12%、小於10%、小於8%)之胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含表2中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 108-454中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108-454中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%, 小於10%, 小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108-114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 119-125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 119-125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119-125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111、113或115中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 109-111或113中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 108、112、114或116-118中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122、124或126中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 120-122或124中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 119、123或125中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在本文所提及之免疫調節蛋白或多肽的一些實施例中，SEQ ID NO: 108、111-119或122-126可為較佳的。有利地，該等免疫調節蛋白或多肽可以比hIL-10高之效力接合hIL-10R。因此，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，本文所提及之免疫調節蛋白或多肽，SEQ ID NO:112-115或123-126可為更佳的。有利地，該等免疫調節蛋白或多肽可在抑制促炎性細胞介素，例如IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IL-4中之一或多者的產生方面特別有效。舉例而言，該等免疫調節蛋白或多肽可比hIL-10更有效地抑制促炎性細胞介素之產生。除接合hIL-10R之效力高於hIL-10之效力外，此亦為較佳的。因此，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在本文所提及之免疫調節蛋白或多肽的一些實施例中，SEQ ID NO: 114或125可為較佳的。有利地，該等免疫調節蛋白或多肽可以比hIL-10高的效力接合hIL-10R。因此，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 114或125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 114或125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 114或125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在本文所提及之免疫調節蛋白或多肽的一些實施例中，SEQ ID NO: 114可為較佳的。有利地，該等免疫調節蛋白或多肽可以比hIL-10高的效力接合hIL-10R。因此，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 114中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 114中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在本文所提及之免疫調節蛋白或多肽的一些實施例中，SEQ ID NO: 125可為較佳的。有利地，該等免疫調節蛋白或多肽可以比hIL-10高的效力接合hIL-10R。因此，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 125中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
5.2.1 信號肽
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含可操作地連接至該免疫調節蛋白或多肽之N末端的同源或異源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:108-454中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的同源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:108-454中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的異源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:119-126或291-454中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的同源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:119-126或291-454中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的異源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:108-118或127-290中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的同源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:108-118或127-290中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的異源信號肽。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:114或125中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的同源信號肽。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽包含SEQ ID NO:114或125中之任一者中所示之胺基酸序列且包含可操作地連接至該多肽之N末端的異源信號肽。
常用信號肽係此項技術中已知的，例如人類介白素2(hIL-2)、人類抑瘤素M(hOSM)、人類胰凝乳蛋白酶原(hCTRB1)、人類胰蛋白酶原2(hTRY2)及人類胰島素(hINS)之天然信號肽。一般技術者可使用此項技術中已知之標準方法確定適當的信號肽。例示性信號肽之胺基酸序列提供於表3中。
表3.例示性信號肽之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| hIL-2 | MYRMQLLSCIALSLALVTNS | 7 |
| hOSM | MGVLLTQRTLLSLVLALLFPSMASM | 8 |
| hCTRB1 | MASLWLLSCFSLVGAAFG | 9 |
| hTRY2 | MNLLLILTFVAAAVA | 10 |
| hINS | MALWMRLLPLLALLALWGPDPAAA | 11 |
在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含表3中所示信號肽中之任一者的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含表3中所示信號肽中之任一者的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、缺失、添加)的表3中所示信號肽中之任一者的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含表3中所示信號肽中之任一者的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸取代的表3中所示信號肽中之任一者的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 7-11中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 7-11中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、缺失、添加)的SEQ ID NO: 7-11中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 7-11中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，信號肽之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸取代的SEQ ID NO: 7-11中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
5.2.2 免疫調節蛋白之效力及親和力
在一些實施例中，相對於在不存在免疫調節蛋白或多肽(或融合物或結合物(例如免疫調節融合蛋白或多肽))之情況下STAT3之含量或相對於在存在適合對照(例如參考hIL-10蛋白質或多肽(例如SEQ ID NO:1或2)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之情況下STAT3之含量，免疫調節蛋白質或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中STAT3之含量增加。在一些實施例中，相對於在不存在免疫調節蛋白或多肽(或融合物或結合物(例如免疫調節融合蛋白或多肽))之情形或相對於在存在適合對照(例如參考hIL-10蛋白質或多肽(例如SEQ ID NO:1或2)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之情況下磷酸化STAT3之含量，免疫調節蛋白質或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加且其EC50小於約500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、40 pM、30 pM、20 pM、10 pM、9 pM、8 pM、7 pM、6 pM、5 pM、4 pM、3 pM、2 pM、1 pM、0.9 pM、0.8 pM、0.7 pM、0.6 pM、0.5 pM、0.4 pM、0.3 pM、0.2 pM或0.1 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))較佳地使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加，且其EC50小於約25 pM，諸如小於約10 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加，且其EC50為約500 pM - 0.1 pM、400 pM - 0.1 pM、300 pM - 0.1 pM、200 pM - 0.1 pM、100 pM - 0.1 pM、50 pM - 0.1 pM、25 pM - 0.1 pM、10 pM - 0.1 pM、5 pM - 0.1 pM或1 pM - 0.1 pM、500 pM - 0.5 pM、400 pM - 0.5 pM、300 pM - 0.5 pM、200 pM - 0.5 pM、100 pM - 0.5 pM、50 pM - 0.5 pM、25 pM - 0.5 pM、10 pM - 0.5 pM、5 pM - 0.5 pM或1 pM - 0.5 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加，且其EC50不超過約0.1 pM、0.2 pM、0.3 pM、0.4 pM、0.5 pM、0.6 pM、0.7pm、0.8 pM、0.9 pM、1.0 pM、5 pM、10 pM、20 pM、30 pM、40 pM、50 pM、60 pM、70 pM、80 pM、90 pM、100 pM、200 pM、300 pM、400 pM或500 pM。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者中所示胺基酸序列的參考免疫調節融合蛋白或多肽)))之EC50高至少約4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))使在表面上表現hIL-10R之細胞中磷酸化STAT3之含量增加，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之EC50高約4-150倍、10-150倍、20-150倍、30-150倍、40-150倍、50-150倍、60-150倍、70-150倍、80-150倍、90-150倍、100-150倍、110-150倍、120-150倍、130-150倍或140-150倍。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50小於約500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、40 pM、30 pM、20 pM、10 pM、9 pM、8 pM、7 pM、6 pM、5 pM、4 pM、3 pM、2 pM、1 pM、0.9 pM、0.8 pM、0.7 pM、0.6 pM、0.5 pM、0.4 pM、0.3 pM、0.2 pM或0.1 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))較佳地結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50小於約25 pM，諸如小於約10 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50為約500 pM - 0.1 pM、400 pM - 0.1 pM、300 pM - 0.1 pM、200 pM - 0.1 pM、100 pM - 0.1 pM、50 pM - 0.1 pM、25 pM - 0.1 pM、10 pM - 0.1 pM、5 pM - 0.1 pM或1 pM - 0.1 pM、500 pM - 0.5 pM、400 pM - 0.5 pM、300 pM - 0.5 pM、200 pM - 0.5 pM、100 pM - 0.5 pM、50 pM - 0.5 pM、25 pM - 0.5 pM、10 pM - 0.5 pM、5 pM - 0.5 pM或1 pM - 0.5 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50不超過約0.1 pM、0.2 pM、0.3 pM、0.4 pM、0.5 pM、0.6 pM、0.7pm、0.8 pM、0.9 pM、1.0 pM、5 pM、10 pM、20 pM、30 pM、40 pM、50 pM、60 pM、70 pM、80 pM、90 pM、100 pM、200 pM、300 pM、400 pM或500 pM。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之EC50高至少約4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10R之細胞，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之EC50高約10-150倍、20-150倍、30-150倍、40-150倍、50-150倍、60-150倍、70-150倍、80-150倍、90-150倍、100-150倍、110-150倍、120-150倍、130-150倍或140-150倍。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10Rα之細胞，且其EC50小於約500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、40 pM、30 pM、20 pM、10 pM、9 pM、8 pM、7 pM、6 pM、5 pM、4 pM、3 pM、2 pM、1 pM、0.9 pM、0.8 pM、0.7 pM、0.6 pM、0.5 pM、0.4 pM、0.3 pM、0.2 pM或0.1 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))較佳地結合至在表面上表現hIL-10Rα之細胞，且其EC50小於約25 pM，諸如小於約10 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10RαR之細胞，且其EC50為約500 pM - 0.1 pM、400 pM - 0.1 pM、300 pM - 0.1 pM、200 pM - 0.1 pM、100 pM - 0.1 pM、50 pM - 0.1 pM、25 pM - 0.1 pM、10 pM - 0.1 pM、5 pM - 0.1 pM或1 pM - 0.1 pM、500 pM - 0.5 pM、400 pM - 0.5 pM、300 pM - 0.5 pM、200 pM - 0.5 pM、100 pM - 0.5 pM、50 pM - 0.5 pM、25 pM - 0.5 pM、10 pM - 0.5 pM、5 pM - 0.5 pM或1 pM - 0.5 pM。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10Rα之細胞，且其EC50不超過約0.1 pM、0.2 pM、0.3 pM、0.4 pM、0.5 pM、0.6 pM、0.7pm、0.8 pM、0.9 pM、1.0 pM、5 pM、10 pM、20 pM、30 pM、40 pM、50 pM、60 pM、70 pM、80 pM、90 pM、100 pM、200 pM、300 pM、400 pM或500 pM。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10Rα之細胞，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之EC50高至少約4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍。在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))結合至在表面上表現hIL-10Rα之細胞，且其EC50比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如包含SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之EC50高約10-150倍、20-150倍、30-150倍、40-150倍、50-150倍、60-150倍、70-150倍、80-150倍、90-150倍、100-150倍、110-150倍、120-150倍、130-150倍或140-150倍。
適於量測本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之EC50的分析係標準分析且為一般熟習此項技術者所知。舉例而言，EC50可藉由構築劑量-反應曲線且檢查不同濃度之免疫調節蛋白或多肽在特定功能分析中誘導活性之作用(例如STAT3信號傳導、STAT3磷酸化、STAT3誘導性SEAP表現)來測定。測定本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(包括本文所描述之免疫調節融合蛋白)之EC50的例示性方法係利用hIL-10 HEKBlue報導體細胞株(InvivoGen #hkb-il10)。hIL-10 HEKBlue報導體細胞株表現hIL-10Rα及hIL-10Rβ次單元、人類STAT3及STAT3誘導性SEAP(分泌性胚胎鹼性磷酸酶)報導體。由此，蛋白質與hIL-10R之結合觸發JAK1/STAT3信號傳導及隨後SEAP之產生，此可使用此項技術中已知標準方法定量。另外，例如磷酸化STAT3之含量可藉由以下方式評估：使表現hIL-10R之細胞與一或多種濃度的本文所描述之免疫調節蛋白或多肽接觸，溶解該等細胞，並例如藉由西方墨點法(Western blot)、基於FRET之分析或化學發光分析(例如基於AlphaLISA之分析)評估磷酸化STAT3之含量。基於細胞之分析中的細胞可為重組表現hIL-10R及/或人類STAT3之細胞，諸如HEK293細胞；或天然地表現hIL-10R及人類STAT3之細胞。
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(或本文所描述之融合物或結合物(例如本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽))以相對於參考hIL-10蛋白質或多肽(例如包含SEQ ID NO:1或2中所示胺基酸序列之參考hIL-10蛋白質或多肽)(或本文所描述之參考融合物或結合物(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如參考免疫調節融合蛋白或多肽(例如SEQ ID NO:102-105中之任一者)))之親和力較高的親和力結合至hIL-10R(例如hIL-10Rα)。結合親和力可藉由此項技術中已知之標準分析來量測。舉例而言，結合親和力可藉由此項技術中已知之常用方法表面電漿子共振(SPR)(例如基於BIAcore®之分析)量測(參見例如Wilson, Science 295:2103, 2002；Wolff等人, Cancer Res. 55:2560, 1993；及美國專利第5,283,173號、第5,468,614號，各文獻之完整內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。SPR量測感測器表面處分子之濃度隨著分子與表面結合或自表面解離之變化。SPR信號之變化與接近表面之質量濃度的變化成正比，由此允許量測兩個分子(例如蛋白質)之間的結合動力學。複合物之解離常數可藉由監測緩衝液越過晶片時折射率隨時間之變化來測定。
用於量測一種蛋白質與另一蛋白質之結合(例如本文所描述之蛋白質或多肽與hIL-10R之結合)的其他適合之分析包括例如免疫分析，諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)及放射免疫分析(RIA)，或藉由經螢光、UV吸收、圓二色性或核磁共振(NMR)監測蛋白質之光譜或光學特性之變化來測定結合。其他例示性分析包括但不限於西方墨點法、分析型超速離心、光譜法、流式細胞分析技術、定序及用於偵測蛋白質之結合的其他方法。
5.3 免疫調節多肽/蛋白質融合物及結合物
在一些實施例中，免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)可操作地連接至異源部分(例如異源多肽)，分別形成融合或結合蛋白質或多肽。因此，本文進一步尤其提供包含免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)及一或多種異源蛋白質(或其功能片段、功能變異體或域)之融合蛋白。本文進一步尤其提供包含免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)(或編碼免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)之核酸分子)及一或多個異源部分的結合物。
異源部分包括但不限於蛋白質、肽、小分子、核酸分子(例如DNA、RNA、DNA/RNA雜交分子)、碳水化合物、脂質及合成聚合物(例如PEG聚合物)。在一些實施例中，異源部分係可偵測部分(例如多肽或蛋白質，例如螢光多肽或蛋白質)。
在一些實施例中，異源部分係半衰期延長部分。例示性半衰期延長部分包括但不限於免疫球蛋白(例如人類Ig(hIg)、鼠類Ig(mIg))、Ig(例如hIg、mIg)之片段、Ig(例如hIg、mIg)恆定區、Ig(例如hIg、mIg)恆定區之片段、Ig(例如hIg、mIg)Fc區、人類轉鐵蛋白、人類血清白蛋白(HSA)、HSA結合蛋白或肽及聚乙二醇(PEG)(及其聚合物)。在一些實施例中，異源多肽係半衰期延長多肽。例示性半衰期延長多肽包括但不限於Ig、Ig之片段、一或多個Ig重鏈恆定區、Ig恆定區之片段、Ig Fc區、hIg、hIg之片段、一或多個hIg重鏈恆定區、hIg恆定區之片段、hIg Fc區、mIg、mIg之片段、一或多個mIg重鏈恆定區、mIg恆定區之片段、mIg Fc區、人類轉鐵蛋白、人類血清白蛋白(HSA)及HSA結合蛋白或肽。與半衰期延長部分融合或結合的本文所描述之免疫調節蛋白或多肽可利用此項技術中已知之標準活體內方法評價其藥物動力學特性。
5.3.1 Ig融合蛋白及多肽
5.3.1.1 抗體融合蛋白及多肽
在一些實施例中，異源多肽包含抗體。抗體融合物可用於進一步使免疫調節蛋白或多肽例如靶向表現特定細胞表面蛋白質之指定細胞類型。例示性抗體包括全長抗體、scFv、Fab、單域抗體(例如VHH)、scFv-Fc、Fab-Fc及單域抗體-Fc(例如VHH-Fc)。
5.3.1.2 Ig融合蛋白及多肽
在一些實施例中，異源多肽包含一或多個Ig重鏈恆定區(例如CH2區、CH3區、鉸鏈Fc區(例如在一些實施例中，較佳地為Fc區)。在一些實施例中，Ig係IgG。在一些實施例中，IgG係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4(例如在一些實施例中，較佳地為IgG4)。
在一些實施例中，異源多肽包含IgG CH2區及IgG CH3區或由其組成。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分IgG鉸鏈區、IgG CH2區及IgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：IgG鉸鏈區、IgG CH2區及IgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：IgG1 CH2區及IgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分IgG1鉸鏈區、IgG1 CH2區及IgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：IgG1鉸鏈區、IgG1 CH2區及IgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：IgG4 CH2區及IgG4 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分IgG4鉸鏈區、IgG4 CH2區及IgG4 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：IgG4鉸鏈區、IgG4 CH2區及IgG4 CH3區。
在一些實施例中，異源多肽包含Ig Fc區或由其組成。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區、CH2區及CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG鉸鏈區之至少一部分、IgG CH2區及IgG CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG鉸鏈區、IgG CH2區及IgG CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG1鉸鏈區之至少一部分、IgG1 CH2區及IgG1 CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG1鉸鏈區、IgG1 CH2區及IgG1 CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG4鉸鏈區之至少一部分、IgG4 CH2區及IgG4 CH3區。在一些實施例中，Ig Fc區包含以下或由以下組成：IgG4鉸鏈區、IgG4 CH2區及IgG4 CH3區。
在一些實施例中，異源多肽包含一或多個hIg重鏈恆定區(例如CH2區、CH3區、鉸鏈區、Fc區)。在一些實施例中，該hIg係人類IgG (hIgG)。在一些實施例中，該hIgG係hIgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，該hIgG係IgG1或IgG4。在一些實施例中，該hIgG係hIgG1。在一些實施例中，該hIgG係hIgG4。
在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG CH2區及hIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分hIgG鉸鏈區、hIgG CH2區及hIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG鉸鏈區、hIgG CH2區及hIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG1 CH2區及hIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分hIgG1鉸鏈區、hIgG1 CH2區及hIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG1鉸鏈區、hIgG1 CH2區及hIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG4 CH2區及hIgG4 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分hIgG4鉸鏈區、hIgG4 CH2區及hIgG4 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：hIgG4鉸鏈區、hIgG4 CH2區及hIgG4 CH3區。
在一些實施例中，異源多肽包含hIg Fc區或由hIg Fc區組成。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區、CH2區及CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG鉸鏈區之至少一部分、hIgG CH2區及hIgG CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG鉸鏈區、hIgG CH2區及hIgG CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG1鉸鏈區之至少一部分、hIgG1 CH2區及hIgG1 CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG1鉸鏈區、hIgG1 CH2區及hIgG1 CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG4鉸鏈區之至少一部分、hIgG4 CH2區及hIgG4 CH3區。在一些實施例中，hIg Fc區包含以下或由以下組成：hIgG4鉸鏈區、hIgG4 CH2區及hIgG4 CH3區。
可併入本文所描述之實施例(例如融合蛋白及多肽)之一或多者中的例示性參考hIgG1及hIgG4重鏈恆定區以及hIg輕鏈恆定區之胺基酸序列提供於表4中。
表4.例示性hIg重鏈恆定區組分及hIg輕鏈恆定區之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| hIgG1 CH1區 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV | 531 |
| hIgG1鉸鏈區 | EPKSCDKTHTCP | 12 |
| hIgG1 CH2區 | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK | 13 |
| hIgG1 CH3區 具有C末端離胺酸 | GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 14 |
| hIgG1 CH3區 不含C末端離胺酸 | GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 15 |
| hIgG1 CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 16 |
| hIgG1 CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 17 |
| hIgG1部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 18 |
| hIgG1部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 19 |
| hIgG1鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 20 |
| hIgG1鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 21 |
| hIgG1 CH1+鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 532 |
| hIgG1 CH1 +鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 533 |
| hIgG4 CH1區 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV | 534 |
| hIgG4鉸鏈區 | ESKYGPPCPSCP | 22 |
| hIgG4鉸鏈區 (變異體) | AESKYGPPCPSCP | 23 |
| hIgG4 CH2區 | APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK | 24 |
| hIgG4 CH3區 具有C末端離胺酸 | GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 25 |
| hIgG4 CH3區 不含C末端離胺酸 | GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 26 |
| hIgG4 CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 27 |
| hIgG4 CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 28 |
| hIgG4部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | PCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 29 |
| hIgG4部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | PCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 30 |
| hIgG4鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 31 |
| hIgG4鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 32 |
| hIgG4鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 (變異體) 具有C末端離胺酸 | AESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 33 |
| hIgG4鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 (變異體) 不含C末端離胺酸 | AESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 34 |
| hIgG4 CH1 +鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 535 |
| hIgG4 CH1 +鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 536 |
| Ig輕鏈κ恆定區(κCL) | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 537 |
| Ig輕鏈λ恆定區(λCL) | GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS | 538 |
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列由表4中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表4中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列由SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者的胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 16-21或27-34中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代，或由其組成。
在異源多肽包含CH3區(例如包含Fc區、鉸鏈區、CH2區及CH3區等)之一些實施例中，該CH3區不含C末端離胺酸(例如根據SEQ ID NO: 20編號為SEQ ID NO: 20之殘基232；或例如根據SEQ ID NO: 31編號為SEQ ID NO: 31之殘基229)。在一些實施例中，該CH3區進一步缺乏C末端甘胺酸(例如根據SEQ ID NO: 20編號為SEQ ID NO: 20之殘基231；或例如根據SEQ ID NO: 31編號為SEQ ID NO: 31之殘基228)。
在一些實施例中，異源多肽包含一或多個mIg重鏈恆定區(例如CH2區、CH3區、鉸鏈區、Fc區)。在一些實施例中，mIg係mIgG (mIgG)。在一些實施例中，mIgG係mIgG1、mIgG2a、mIgG2c、mIgG2b或mIgG3。在一些實施例中，mIgG係mIgG1或mIgG2a。在一些實施例中，mIgG係mIgG1。在一些實施例中，mIgG係mIgG2a。
在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG CH2區及mIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分mIgG鉸鏈區、mIgG CH2區及mIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG鉸鏈區、mIgG CH2區及mIgG CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG1 CH2區及mIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分mIgG1鉸鏈區、mIgG1 CH2區及mIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG1鉸鏈區、mIgG1 CH2區及mIgG1 CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG2CH2區及mIgG2a CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：部分mIgG2鉸鏈區、mIg2CH2區及mIgG2a CH3區。在一些實施例中，異源多肽包含以下或由以下組成：mIgG2鉸鏈區、mIgG2CH2區及mIgG2a CH3區。
在一些實施例中，異源多肽包含mIg Fc區或由mIg Fc區組成。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：鉸鏈區、CH2區及CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG鉸鏈區之至少一部分、mIgG CH2區及mIgG CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG鉸鏈區、mIgG CH2區及mIgG CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG1鉸鏈區之至少一部分、mIgG1 CH2區及mIgG1 CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG1鉸鏈區、mIgG1 CH2區及mIgG1 CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG2鉸鏈區之至少一部分、mIgG2 CH2區、及IgG2a CH3區。在一些實施例中，mIg Fc區包含以下或由以下組成：mIgG2鉸鏈區、mIgG2 CH2區及mIgG2a CH3區。
可併入本文所描述之實施例(例如融合蛋白及多肽)之一或多者中的例示性參考mIgG1及mIgG2a重鏈恆定區之胺基酸序列提供於表10中。
表10.例示性mIg重鏈恆定區組分之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| mIgG1 CH1區 | AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKI | 539 |
| mIgG1鉸鏈區 | VPRDCGCKPCICT | 455 |
| mIgG1 CH2區 | VPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTK | 456 |
| mIgG1 CH3區 具有C末端離胺酸 | GRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK | 457 |
| mIgG1 CH3區 不含C末端離胺酸 | GRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG | 458 |
| mIgG1 CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | VPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK | 459 |
| mIgG1 CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | VPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG | 460 |
| mIgG1鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK | 461 |
| mIgG1鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK | 462 |
| mIgG2a鉸鏈區 | EPRGPTIKPCPPCKCP | 463 |
| mIgG2a CH2區 | APNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVT | 464 |
| mIgG2a CH3區 具有C末端離胺酸 | LTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 465 |
| mIgG2a CH3區 不含C末端離胺酸 | LTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 466 |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 467 |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 468 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 469 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 470 |
| mIgG2a CH1區 +鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 具有C末端離胺酸 | AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 540 |
| mIgG2a CH1區 +鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 不含C末端離胺酸 | AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFLLKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 541 |
| Ig輕鏈κ恆定區(κCL) | RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC | 542 |
| Ig輕鏈λ恆定區(λCL) | QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS | 543 |
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列由表10中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含表10中所示之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列由SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者的胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)，或由其組成。
在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代，或由其組成。在一些實施例中，異源多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 459-462或467-470中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代，或由其組成。
在異源多肽包含CH3區(例如包含Fc區；鉸鏈區、CH2區及CH3區等)之一些實施例中，該CH3區不含C末端離胺酸(例如根據SEQ ID NO: 461編號為SEQ ID NO: 461之殘基227；或例如根據SEQ ID NO: 469編號為SEQ ID NO: 469之殘基223)。在一些實施例中，該CH3區進一步缺乏C末端甘胺酸(例如根據SEQ ID NO: 461編號為SEQ ID NO: 461之殘基226；或例如根據SEQ ID NO:469編號為SEQ ID NO: 469之殘基222)。
5.3.1.3 Ig效應功能
在一些實施例中，本文所描述之融合蛋白或多肽的Ig(例如hIg、mIg)Fc區相對於參考(例如野生型)Ig(例如hIg、mIg)Fc區展現減弱的一或多種Fc效應功能。例示性Ig(例如hIg、mIg)Fc效應功能包括但不限於抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)及對一或多種人類Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之結合親和力。
可進行此項技術中已知之標準活體外及/或活體內分析以評價Fc效應功能，包括ADCC、CDC、ADCP、Fc受體(例如Fcγ受體)結合親和力及C1q結合親和力中之任一或多者。
舉例而言，ADCC活性可利用此項技術中已知之標準(放射性及非放射性)方法(參見例如WO2006/082515、WO2012/130831)，各案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)評估。舉例而言，ADCC活性可使用鉻-5(
51Cr)分析評估。簡言之，將
51Cr預先裝載至表現CD20之目標細胞中，將NK細胞添加至培養物中，並評估細胞培養物上清液中之放射性(指示NK細胞對目標細胞之溶解)。亦可利用類似非放射性分析，該等分析採用類似方法，但目標細胞預先裝載有螢光染料，諸如鈣黃綠素-AM、CFSE、BCECF或鑭系螢光團(銪)。參見例如Parekh, Bhavin S等人, 「Development and validation of an antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity-reporter gene assay. 」 mAbs 第4,3卷(2012): 310-8. Doi:10.4161/mabs.19873，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。例示性市售非放射性分析包括例如用於流式細胞分析技術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, Calif.；及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, Wis.)。可以用於評估本文所描述之融合蛋白之ADCC活性的活體外分析之額外非限制性實例包括以下中所描述者：US5500362；US5821337；Hellstrom, I.等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83 (1986) 7059-7063；Hellstrom, I.等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82 (1985) 1499-1502；及Bruggemann, M.等人, J. Exp. Med. 166 (1987) 1351-1361，該等文獻各自之全部內容以引用的方式併入本文中。替代地或另外，本文所描述之融合蛋白的ADCC活性可在活體內評估，例如在動物模型，諸如Clynes等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95 (1998) 652-656中所揭示之動物模型中評估，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
C1q結合分析可用於評估本文所描述之hIg融合蛋白或多肽結合C1q(或以比參考融合蛋白低的親和力結合)且因此缺乏(或具有減弱的)CDC活性的能力。本文所描述之hIg融合蛋白或多肽與C1q之結合可藉由此項技術中已知用於測定Fc-C1q相互作用的多種活體外分析(例如基於生物化學或免疫之分析)測定，包括例如平衡方法(例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)或放射免疫分析(RIA))，或動力學方法(例如表面電漿子共振(SPR)分析)，及其他方法，諸如間接結合分析、競爭性抑制分析、螢光共振能量轉移(FRET)、凝膠電泳及層析(例如凝膠過濾)。此等及其他方法可利用所檢查之組分中之一或多者上的標記及/或採用多種偵測方法，包括但不限於發色、螢光、發光或同位素標記。結合親和力及動力學之詳細描述可見於例如Paul, W. E.編輯, Fundamental Immunology, 第4版, Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)中，其全部內容以引用的方式併入本文中。舉例而言，參見例如WO2006/029879及WO2005/100402中所描述之C1q及C3c結合ELISA，該等申請之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。另外的CDC活性分析包括例如以下中所描述者：Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202 (1996) 163；Cragg, M. S.等人, Blood 101 (2003) 1045-1052；以及Cragg, M. S.及Glennie, M. J., Blood 103 (2004) 2738-2743)，各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
ADCP活性可藉由此項技術中已知之活體外或活體內方法以及市售分析量測(參見例如van de Donk NW, Moreau P, Plesner T等人, 「Clinical efficacy and management of monoclonal antibodies targeting CD38 and SLAMF7 in multiple myeloma」, Blood, 127(6):681-695 (2016)，各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。舉例而言，可使用基於初代細胞之ADCP分析，在該分析中，使用標準程序將新鮮人類外周血液單核細胞(PBMC)分離，將單核球分離並使其在培養物中分化成巨噬細胞。將巨噬細胞添加至含有表現CD20的經螢光標記之目標細胞及本文所描述之融合蛋白的培養物中進行螢光標記。吞噬事件可使用FACS篩選及/或顯微鏡檢查進行分析。亦可使用上述分析之經修飾報導體形式，其採用穩定表現FcγRIIa(CD32a)的經工程改造之細胞株作為效應細胞株(例如經工程改造之T細胞株，例如THP-1)，移除對初代細胞之需求。例示性ADCP分析描述於例如以下中：Ackerman, M. E.等人, A robust, high-throughput assay to determine the phagocytic activity of clinical antibody samples. J. Immunol. Methods 366, 8-19 (2011)；及Mcandrew, E. G.等人, Determining the phagocytic activity of clinical antibody samples. J. Vis. Exp. 3588 (2011). Doi:10.3791/3588；該等文獻各自之全部內容以引用的方式併入本文中。
本文所描述之hIg融合蛋白或多肽與Ig(例如hIg、mIg)Fc受體之結合可藉由此項技術中已知用於測定Fc-Fc受體相互作用(亦即，Fc區與Fc受體之特異性結合)的多種活體外分析(例如基於生物化學或免疫之分析)測定。常用分析包括平衡方法(例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)或放射免疫分析(RIA))，或動力學方法(例如表面電漿子共振(SPR)分析)，及其他方法，諸如間接結合分析、競爭性抑制分析、螢光共振能量轉移(FRET)、凝膠電泳及層析(例如凝膠過濾)。此等及其他方法可利用所檢查之組分中之一或多者上的標記及/或採用多種偵測方法，包括但不限於發色、螢光、發光或同位素標記。結合親和力及動力學之詳細描述可見於例如Paul, W. E.編輯, Fundamental Immunology, 第4版, Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，本文所描述之融合蛋白或多肽的Ig(例如hIg、mIg)Fc區不同(例如包含一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失、添加等))(在本文中稱為「變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合多肽或蛋白質」)。在一些實施例中，相對於不包含修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失、添加等))之參考Ig(例如hIg、mIg)Fc，該一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失、添加等))減少或消除一或多種Fc效應功能。
在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現不可偵測或減弱之ADCC。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現不可偵測或減弱之CDC。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現不可偵測或減弱之ADCP。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對一或多種Fc受體(例如人類Fc受體)(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之結合親和力。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa之結合親和力。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對FcγRI之結合親和力。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對FcγIIa之結合親和力。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對FcγIIIa之結合親和力。在一些實施例中，與不包含Ig(例如hIg、mIg)Fc修飾(例如一或多個變化(例如一或多個胺基酸取代、缺失或添加))之參考融合蛋白或多肽相比較，變異型Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽展現減弱的或不展現對C1q之結合親和力。
減弱或消除一或多種Ig(例如hIg、mIg)Fc效應功能之胺基酸取代係此項技術中已知的。參見例如Saunders Kevin, 「Conceptual Approaches to Modulating Antibody Effector Functions and Circulation Half-Life」, Frontiers in Immunology, 第10卷(2019年6月7日) DOI=10.3389/fimmu.2019.01296，該文獻之完整內容以引用的方式併入本文中用於所有目的，更特定地參見例如Saunders之表3。
在一些實施例中，變異型Ig Fc融合蛋白或多肽包括含一或多個胺基酸變化之hIg Fc區。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽包括含一或多個胺基酸變化之hIg4 Fc區。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG4 Fc區包含在胺基酸位置S228、F234及/或L235處之胺基酸取代。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG4Fc區包含以下胺基酸取代：S228P、F234A及/或L235A。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG4 Fc區包含以下胺基酸取代：S228P、F234A及/或L235E。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG4 Fc包含以下胺基酸取代：S228P及/或L235E。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽包括含一或多個胺基酸變化之hIgG1 Fc區。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG1 Fc區包含在胺基酸位置L234、L235及/或P329處之胺基酸取代。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG1 Fc區包含以下胺基酸取代：L234A及/或L235A。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG1 Fc區包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及P329G。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，hIgG1 Fc區包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及P329A。
此項技術中已知的展現減弱之一或多種效應功能的例示性變異型hIg Fc區之胺基酸序列提供於表5中。
表5.例示性變異型Ig Fc區之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| hIgG1 CH2區 + CH3區 L234A/L235A 具有C末端離胺酸 | PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 35 |
| hIgG1 CH2區 + CH3區 L234A/L235A 不含C末端離胺酸 | PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 36 |
| hIgG1部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A 具有C末端離胺酸 | TCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 37 |
| hIgG1部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A 不含C末端離胺酸 | TCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 38 |
| hIgG1 鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A 具有C末端離胺酸 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 39 |
| hIgG1 鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A 不含C末端離胺酸 | EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG | 40 |
| hIgG4 CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 具有C末端離胺酸 | APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 41 |
| hIgG4 CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 不含C末端離胺酸 | APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 42 |
| hIgG4部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 具有C末端離胺酸 | PCPSCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 43 |
| hIgG4部分鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 不含C末端離胺酸 | PCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 44 |
| hIgG4 鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 具有C末端離胺酸 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 45 |
| hIgG4 鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 S228P/F234A/L235A 不含C末端離胺酸 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 46 |
| hIgG4 鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 (變異體) S228P/F234A/L235A 具有C末端離胺酸 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 47 |
| hIgG4鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 (變異體) S228P/F234A/L235A 不含C末端離胺酸 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG | 48 |
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽包含hIg Fc區，其包含與表5中所示多肽之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽可包含hIg Fc區，其包含與表5中所示多肽之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽可包含hIg Fc區，其包含與表5中所示多肽之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽可包含hIg Fc區，其包含與表5中所示多肽之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽較佳可包含hIg Fc區，其包含與表5中所示多肽之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含表5中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 35-48中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含hIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 35-48中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型hIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含hIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 35-48中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽包括含一或多個胺基酸變化之mIgG2a Fc區。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含在胺基酸位置L234、L235及/或P329處之胺基酸取代。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234P及/或L235P。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234P、L235P及P329G。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234P、L235P及P329A。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽包括含一或多個胺基酸變化之mIgG2a Fc區。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含在胺基酸位置L234、L235及/或P329處之胺基酸取代。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234A及/或L235A。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及P329G。在一些實施例中，根據Kabat之EU編號，mIgG2a Fc區包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及P329A。
此項技術中已知的展現減弱之一或多種效應功能的例示性變異型mIg Fc區之胺基酸序列提供於表11中。
表11.例示性變異型mIg Fc區之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 L234P/L235P 具有C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 471 |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 L234P/L235P 不含C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 472 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234P/L235P /P329G 具有C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 473 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234P/L235P /P329G 不含C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 474 |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 L234A/L235A 具有C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFAAKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 475 |
| mIgG2a CH2區 + CH3區 L234A/L235A 不含C末端離胺酸 | APNAAGGPSVFIFAAKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 476 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A/P329G 具有C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCAACKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 477 |
| mIgG2a鉸鏈區 + CH2區 + CH3區 L234A/L235A/P329G 不含C末端離胺酸 | EPRGPTIKPCAACKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG | 478 |
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽包含mIg Fc區，其包含與表11中所示多肽之胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽可包含mIg Fc區，其包含與表11中所示多肽之胺基酸序列至少85%一致之胺基酸序列。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽可包含mIg Fc區，其包含與表11中所示多肽之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽可包含mIg Fc區，其包含與表11中所示多肽之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽較佳可包含mIg Fc區，其包含與表11中所示多肽之胺基酸序列100%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含表11中所示多肽之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 471-478中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含mIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含mIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含mIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含mIg Fc區，其包含與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 471-478中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含mIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含hIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含mIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含mIg Fc區，其由與SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，變異型mIg Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含mIg Fc區，其包含SEQ ID NO: 471-478中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
5.3.2 連接子
如本文所描述，異源部分(例如異源多肽)可直接可操作地連接至或間接可操作地連接至免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)。在一些實施例中，異源多肽經由肽鍵直接可操作地連接至免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)。在一些實施例中，異源多肽經由肽連接子間接可操作地連接至免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)。
在一些實施例中，肽連接子係以下中之一者或任何組合：可裂解連接子、不可裂解連接子、可撓性連接子、剛性連接子、螺旋連接子及/或非螺旋連接子。
在一些實施例中，肽連接子包含自或自約2-30個、5-30個、10-30個、15-30個、20-30個、25-30個、2-25個、5-25個、10-25個、15-25個、20-25個、2-20個、5-20個、10-20個、15-20個、2-15個、5-15個、10-15個、2-10個或5-10個胺基酸殘基。在一些實施例中，肽連接子包含至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子包含以下或由以下組成：約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子包含以下或由以下組成：不超過約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個胺基酸殘基。
在一些實施例中，肽連接子之胺基酸序列包含以下或由以下組成：甘胺酸、絲胺酸、或甘胺酸及絲胺酸胺基酸殘基。在一些實施例中，肽連接子之胺基酸序列包含以下或由以下組成：甘胺酸、絲胺酸及脯胺酸胺基酸殘基。
可併入本文所描述之實施例(例如融合蛋白及多肽)中之一或多者中的例示性肽連接子之胺基酸序列係表6中提供之集合。
表6.例示性肽連接子之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| A | GGGGGGGS | 49 |
| B | GGGGGGGSGGGGGGGS | 50 |
| C | GGGGGGGSGGGGGGGSGGGGGGGS | 51 |
| D | GGGGS | 52 |
| E | GGGGSGGGGS | 53 |
| F | GGGGSGGGGSGGGGS | 54 |
| G | GGGS | 55 |
| H | GGGSGGGS | 56 |
| I | GGGSGGGSGGGS | 57 |
在一些實施例中，肽連接子之胺基酸序列包含表6中所示連接子中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，肽連接子之胺基酸序列由表6中所示連接子中之任一者的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含表6中所示之連接子中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、缺失、添加)的表6中所示之連接子中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含表6中所示之連接子中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸取代的表6中所示之連接子中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 49-57中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列由SEQ ID NO: 49-57中之任一者的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 49-57中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如胺基酸取代、缺失或添加)。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、缺失、添加)的SEQ ID NO: 49-57中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 49-57中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸取代的SEQ ID NO: 49-57中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)的SEQ ID NO: 51中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列包括含1、2或3個胺基酸取代的SEQ ID NO: 51中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列由SEQ ID NO: 51之胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列由SEQ ID NO: 51之胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列由含1、2或3個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)的SEQ ID NO: 51中之任一者的胺基酸序列組成。在一些實施例中，該肽連接子之胺基酸序列由含1、2或3個胺基酸取代的SEQ ID NO: 51中之任一者的胺基酸序列組成。
5.3.3 定向
異源部分(例如異源多肽)及免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)可以任何組態或次序佈置，只要該免疫調節蛋白或多肽(例如本文所描述)維持介導其功能(例如結合至hIL-10R)之能力即可，且在異源部分(例如異源多肽)具有特定功能之實施例中，異源部分(例如異源多肽)可介導其功能。
在一些實施例中，異源部分係異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))，形成融合多肽或蛋白質。在一些實施例中，融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：免疫調節多肽(例如本文所描述)及異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))。在一些實施例中，融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：免疫調節多肽(例如本文所描述)、肽連接子(例如本文所描述)及異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))。在此特定之定向中，免疫調節多肽(例如本文所描述)之N末端直接或經由肽連接子(例如本文所描述)間接可操作地連接至異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))之C末端。
在一些實施例中，融合多肽自N末端至C末端包含：異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))及免疫調節多肽(例如本文所描述)。在一些實施例中，融合多肽自N末端至C末端包含：異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))、肽連接子(例如本文所描述)及免疫調節多肽(例如本文所描述)。在此特定之定向中，免疫調節多肽(例如本文所描述)之C末端直接或經由肽連接子(例如本文所描述)間接可操作地連接至異源多肽(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc區))之N末端。
5.3.4 多聚融合蛋白
在一個態樣中，本文提供多聚(例如二聚)蛋白質，其包含至少兩種本文所描述之多肽或蛋白質融合物或結合物(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)。在一些實施例中，蛋白質係二聚體。在一些實施例中，蛋白質係同二聚體。在一些實施例中，蛋白質係異二聚體。在一些實施例中，至少兩種本文中之多肽或蛋白質融合物(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)或結合物經由共價或非共價相互作用締合。在一些實施例中，至少兩種本文中之多肽或蛋白質融合物(例如本文所描述之Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)或結合物經由至少一種共價相互作用締合。在一些實施例中，至少兩種多肽或蛋白質融合物(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)或結合物經由一或多個二硫鍵締合。在一些實施例中，至少兩種多肽或蛋白質融合物(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)或結合物經由1、2、3、4個或更多個二硫鍵締合。
在一些實施例中，蛋白質係二聚體，其包含本文所描述之第一多肽或蛋白質融合物(例如hIg Fc融合蛋白或多肽)或結合物及本文所描述之第二多肽或蛋白質融合物(例如Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽)或結合物，其中該第一多肽包含與第二多肽之胺基酸序列至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，第一多肽可包含與第二多肽之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列。舉例而言，第一多肽可包含與第二多肽之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列。舉例而言，第一多肽可包含與第二多肽之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列。舉例而言，第一多肽較佳可包含與第二多肽之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，蛋白質係二聚體，其包含第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽及第二Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽。在一些實施例中，二聚體蛋白質係同二聚體。在一些實施例中，二聚體蛋白質係異二聚體。在一些實施例中，第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽包含與第二Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
例示性二聚體Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白包括例如這樣一種蛋白質，該蛋白質包含：(i)第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽，其自N末端至C末端包含：第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述)、第一肽連接子(例如本文所描述)及第一免疫調節多肽(例如本文所描述)；及(ii)第二Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽，其自N末端至C末端包含：第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述)、第二肽連接子(例如本文所描述)及第二免疫調節多肽(例如本文所描述)。在一些實施例中，第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列與第二Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在此具體實施例中，免疫調節多肽(例如本文所描述)之N末端經由肽連接子(例如本文所描述)可操作地連接至Ig(例如hIg、mIg)Fc區之C末端。
另一例示性二聚體Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白包括例如這樣一種蛋白質，該蛋白質包含：(i)第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽，其自N末端至C末端包含：第一免疫調節多肽(例如本文所描述)、第一肽連接子(例如本文所描述)及第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述)；及(ii)第二免疫調節多肽(例如本文所描述)、第二肽連接子(例如本文所描述)及第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區(例如本文所描述)。在一些實施例中，第一Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列與第二Ig(例如hIg、mIg)Fc融合蛋白或多肽之胺基酸序列至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在此具體實施例中，免疫調節多肽(例如本文所描述)之C末端經由肽連接子(例如本文所描述)可操作地連接至Ig(例如hIg、mIg)Fc區之N末端。
5.3.5 例示性Ig融合蛋白及多肽
本文所描述之例示性免疫調節融合多肽及蛋白質(IFP)之胺基酸序列提供於表7中。包含SEQ ID NO:58-68或80-90中之任一者之胺基酸序列的IFP 1-11各自N末端至C末端包含hIL-2信號序列(hIL-2ss)、效應功能減弱之hIgG4 Fc區、肽連接子及本文中標識之免疫調節蛋白(IMP 1-11)(例如參見表2，SEQ ID NO:108-126)。包含SEQ ID NO:69-79或91-101中之任一者之胺基酸序列的IFP 1-11各自N末端至C末端包含效應功能減弱之hIgG4 Fc區、肽連接子及本文中標識之免疫調節蛋白(IMP 1-11)(例如參見表2，SEQ ID NO:108-126)。m2a-IFP-7包含效應功能減弱之mIgG2a Fc區且m1-IFP-7包含mIgG1 Fc區。表7中所提供之融合多肽及蛋白質僅為例示性的，且並不意欲為限制性的。類似融合蛋白可利用表2中所列的另外的IMP，例如IMP 12-175中之任一者製備。
表7.例示性Ig融合蛋白及多肽之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| IFP-1 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGKRAFVVSVAMALLGIYVITNTVNARHCMFGDSLRNSPDMKNMLQDLRGGYSGSGIKRTFQGKDTLDSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPTDSVKQLGEKLHTLNQKFGECPRWFPCYYNTTPAVENVKSVFSKLQERGVYKAMSEFDIFINYIETYTTMK | 58 |
| IFP-2 具有信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMARRLTVASCGSVSLLAAFAAVLLIGCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 59 |
| IFP-3 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 60 |
| IFP-4 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMANVVYVVLVISIMMANIHVSKTYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 61 |
| IFP-5 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMQGLQLLRGLLCCGVFAAASSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 62 |
| IFP-6 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVSGAIRTLLMVAVVAVSVRGHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 63 |
| IFP-7 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 64 |
| m2a-IFP-7 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 479 |
| m1-IFP-7 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 480 |
| IFP-8 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 65 |
| IFP-9 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMALAHQLPVWIFSIWILYFTLPLSEERVLPLRGNCKLLLQDTVIPNLLYSMRSIFQDIKPYFQGKDSLNNLLLSGQLLEDLQSPIGCDALSEMIQFYLEEVMPQAEIHHPKHKNSVMQLGETLHTLISQLQECTALFPCKHKSLGAQKIKEEVSKLGQYGIIKAVAEFDIFINYMESYFGVK | 66 |
| IFP-10 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRRSFGIIVAGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLHEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHVFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 67 |
| IFP-11 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVAGAIGTLLMMAVVVFSAHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRALHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 68 |
| IFP-1 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGKRAFVVSVAMALLGIYVITNTVNARHCMFGDSLRNSPDMKNMLQDLRGGYSGSGIKRTFQGKDTLDSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPTDSVKQLGEKLHTLNQKFGECPRWFPCYYNTTPAVENVKSVFSKLQERGVYKAMSEFDIFINYIETYTTMK | 69 |
| IFP-2 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMARRLTVASCGSVSLLAAFAAVLLIGCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 70 |
| IFP-3 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 71 |
| IFP-4 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMANVVYVVLVISIMMANIHVSKTYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 72 |
| IFP-5 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMQGLQLLRGLLCCGVFAAASSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 73 |
| IFP-6 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVSGAIRTLLMVAVVAVSVRGHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 74 |
| IFP-7 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 75 |
| m2a-IFP-7 不含hIL-2信號肽 | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 481 |
| m1-IFP-7 不含hIL-2信號肽 | VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 482 |
| IFP-8 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 76 |
| IFP-9 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMALAHQLPVWIFSIWILYFTLPLSEERVLPLRGNCKLLLQDTVIPNLLYSMRSIFQDIKPYFQGKDSLNNLLLSGQLLEDLQSPIGCDALSEMIQFYLEEVMPQAEIHHPKHKNSVMQLGETLHTLISQLQECTALFPCKHKSLGAQKIKEEVSKLGQYGIIKAVAEFDIFINYMESYFGVK | 77 |
| IFP-10 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRRSFGIIVAGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLHEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHVFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 78 |
| IFP-11 不含hIL-2信號肽 | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVAGAIGTLLMMAVVVFSAHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRALHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 79 |
| IFP-1 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGKRAFVVSVAMALLGIYVITNTVNARHCMFGDSLRNSPDMKNMLQDLRGGYSGSGIKRTFQGKDTLDSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPTDSVKQLGEKLHTLNQKFGECPRWFPCYYNTTPAVENVKSVFSKLQERGVYKAMSEFDIFINYIETYTTMK | 80 |
| IFP-2 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMARRLTVASCGSVSLLAAFAAVLLIGCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 81 |
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| IFP-4 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMANVVYVVLVISIMMANIHVSKTYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 83 |
| IFP-5 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMQGLQLLRGLLCCGVFAAASSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 84 |
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| IFP-8 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 87 |
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| IFP-10 具有hIL-2信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRRSFGIIVAGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLHEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHVFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 89 |
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| IFP-3 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMSNNKILVCAVIILTYTLYTDAYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 93 |
| IFP-4 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMANVVYVVLVISIMMANIHVSKTYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 94 |
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| IFP-6 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVSGAIRTLLMVAVVAVSVRGHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 96 |
| IFP-7 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMGSRRLSRCSFATAVCLVAIVAAVAAKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 97 |
| IFP-8 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMLSVMVSSSLVLIVFFLGASEEAKPATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 98 |
| IFP-9 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMALAHQLPVWIFSIWILYFTLPLSEERVLPLRGNCKLLLQDTVIPNLLYSMRSIFQDIKPYFQGKDSLNNLLLSGQLLEDLQSPIGCDALSEMIQFYLEEVMPQAEIHHPKHKNSVMQLGETLHTLISQLQECTALFPCKHKSLGAQKIKEEVSKLGQYGIIKAVAEFDIFINYMESYFGVK | 99 |
| IFP-10 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRRSFGIIVAGAIGTLLMMAVVVLSAHDHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLHEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRASHLDYDNSTLNGLHVFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 100 |
| IFP-11 不含hIL-2信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRRRRSFGIVVAGAIGTLLMMAVVVFSAHEHKEVPPACDPVHGNLAGIFKELRATYASIREGLQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRALHLDYDNSTLNGLHAFASSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 101 |
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| IFP-2 具有hIL2-信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 484 |
| IFP-3 具有hIL2-信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 485 |
| IFP-4 具有hIL2-信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 486 |
| IFP-5 具有hIL2-信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 487 |
| IFP-6 具有hIL2-信號肽 | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 488 |
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| IFP-2 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSCQLESGEALPLGSRSADSRSVDGQRVPAPQNNYPGLLRDLRLGYEGFKQKVTDSHPDETLLGSSRLAGDLKGPLRCQALSEMIQFLLQVVLPDAENSRQDLRSQFSTLGDRITGLRQQLRRDPTVFPCESRSDGVSDLRSAYTRLGSTGAEKVLSEFDIFINYIEAYVTSV | 512 |
| IFP-3 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSYCVEYAESDEDRQQCSSSSNFPASLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLNSMLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPDIKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKRVFNMLQERGVYKAMSEFDIFINYIESYMTTKM | 513 |
| IFP-4 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSYCTSCSHHQCTEDENQKQDCEDANHSLPHMLRELRAAFGKVKTFFQMKDQLHSLLLTQSLLDDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENHGPEEHDNSLSEHGPDVKEHVNSLGEKLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEKVKRVFSELQERGVYKAMSEFDIFINYIETYMTT | 514 |
| IFP-5 具有hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSRSPKNKPSIDCNPQTGDFVNMLKSMRQDYSRIRDTLHDRDKLHSSLLTGALLDEMMGYSGCRTTLLLMEHYLDTWYPAAYRHHLYDNQTLVVVDRMGSTLVALLKAMVQCPMLACGAPSPAMDKMLQQEAKMKKYTGVYKGISETDLLLGYLELYMMKFKR | 515 |
| IFP-6 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSHEHKVPPACDPVHGNLAGIFKELRAIYASIREALQKKDTVYYTSLFNDRVLQEMLSPMGCRVTNELMEHYLDGVLPRAAHFDYDNSTLNGLHAFTSSMQALYQHMLKCPALACTGKTPAWMYFLEVEHKLNPWRGTAKAAAEADLLLNYLETFLLQF | 516 |
| IFP-7 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSKGRDSKPSPACDPMHGALAGIFKELRTTYRSVREALQTKDTVYYVSLFHEQLLQEMLSPVGCRVTNELMQHYLDGVLPRAFHCGYDNATLNALHALSSSLSTLYQHMLKCPALACTGQTPAWTQFLDTEHKLDPWKGTVKATAEMDLLLNYLETFLLQS | 517 |
| IFP-8 不含hIL2-信號肽 | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSATTTIKNTKPQCRPEDYATRLQDLRVTFHRVKPTLQREDDYSVWLDGTVVKGCWGCSVMDWLLRRYLEIVFPAGDHVYPGLKTELHSMRSTLESIYKDMRQCPLLGCGDKSVISRLSQEAERKSDNGTRKGLSELDTLFSRLEEYLHSRK | 518 |
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與表7中所示多肽的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表7中所示多肽的胺基酸序列至少85%一致之胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表7中所示多肽的胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與表7中所示多肽的胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與表7中所示多肽的胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與表7中所示多肽的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表7中所示多肽的胺基酸序列至少85%一致之胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表7中所示多肽的胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與表7中所示多肽的胺基酸序列至少95%一致之胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與表7中所示多肽的胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含表7中所示多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-101或479-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 58-68或479-480中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 69-79或481-482中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 80-90中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 80-90中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 80-90中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 91-101中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 91-101中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 91-101中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 483-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 483-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 483-492中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 483-492中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 483-492中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 493-510中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 493-510中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 493-510中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 511-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 511-518中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 511-518中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在本文所提及之免疫調節融合蛋白或多肽中，在一些實施例中，SEQ ID NO: 58、61-69或72-79可為較佳的。有利地，該等免疫調節融合蛋白或多肽可以比hIL-10高的效力接合hIL-10R。因此，在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在本文所提及之免疫調節融合蛋白或多肽的一些實施例中，SEQ ID NO:62-65或73-76可為較佳的。有利地，該等免疫調節融合蛋白或多肽可在抑制促炎性細胞介素，例如IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IL-4中之一或多者的產生方面特別有效。舉例而言，該等免疫調節融合蛋白或多肽可比hIL-10更有效地抑制促炎性細胞介素之產生。在一些實施例中，除接合hIL-10R之效力高於hIL-10之效力外，此亦為較佳的。因此，免疫調節融合蛋白或多肽可包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可較佳地由與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、479、480、481、482、489、490、491、499、500、501、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 64、75、86、97、489、499、509或517中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失等)或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且進一步包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可包含與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者的胺基酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。舉例而言，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列組成。免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列組成。在一些實施例中，免疫調節融合蛋白或多肽之胺基酸序列較佳可由與SEQ ID NO: 479、480、481、482、490、491、500或501中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列組成。
在一些實施例中，將本文所描述之免疫調節融合蛋白或多肽(例如IFP 1-11中之任一者，參見表7，例如SEQ ID NO:58-101中之任一者)與呈相同型式的參考hIL-10 Fc融合蛋白相比較。例示性參考hIL-10-Fc融合蛋白之胺基酸序列提供於表8中。一般熟習此項技術者可根據需要容易地確定適當的參考融合蛋白。
表8.例示性參考hIL-10 Fc及GFP-Fc融合蛋白及多肽之胺基酸序列
| 描述 | 胺基酸序列 | SEQ ID NO |
| 參考hIL-10 hIg Fc融合蛋白 (變異體) (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 102 |
| 參考hIL-10 hIg Fc融合蛋白 (變異體) (不含信號序列) | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 103 |
| 參考hIL-10 hIg Fc融合蛋白 (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 104 |
| 參考hIL-10 hIg Fc融合蛋白 (不含信號序列) | ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 105 |
| 參考GFP hIg Fc融合物 (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATNGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTISFKDDGTYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNFNSHNVYITADKQKNGIKANFKIRHNVEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITHGMDELYKRPAANDENYAASV | 106 |
| 參考GFP hIg Fc融合物 (不含信號序列) | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGGGGGGGGSGGGGSGGGGSMRKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATNGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTISFKDDGTYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNFNSHNVYITADKQKNGIKANFKIRHNVEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITHGMDELYKRPAANDENYAASV | 107 |
| 參考hIL-10 mIgG1 Fc融合蛋白 (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 519 |
| 參考hIL-10 mIgG1 Fc融合蛋白 (不含信號序列) | VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 520 |
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| 參考hIL-10 mIgG2a Fc融合蛋白 (不含信號序列) | EPRGPTIKPCLLCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 522 |
| 參考hIL-10 mIgG2a Fc融合蛋白 變異型Fc (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 523 |
| 參考hIL-10 mIgG2a Fc融合蛋白 變異型Fc (不含信號序列) | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN | 524 |
| 參考mIgG2a Fc融合蛋白 變異型Fc (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 525 |
| 參考mIgG2a Fc融合蛋白 變異型Fc (不含信號序列) | EPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK | 526 |
| 參考mIgG1 Fc融合蛋白 (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSP | 527 |
| 參考mIgG1 Fc融合蛋白 (不含信號序列) | VPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSP | 528 |
| 參考hIgG4 Fc融合蛋白 變異型Fc (具有信號序列) | MYRMQLLSCIALSLALVTNSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSL | 529 |
| 參考hIgG4 Fc融合蛋白 變異型Fc (不含信號序列) | AESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSL | 530 |
在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含表8中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 102中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 103中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 104中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 105中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 106中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 107中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 519中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 520中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 521中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 522中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 523中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 524中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 525中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 526中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 527中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 528中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 529中所示多肽之胺基酸序列。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列包含SEQ ID NO: 530中所示多肽之胺基酸序列。
在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由表8中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 102中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 103中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 104中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 105中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 106中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 107中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 519中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 520中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 521中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 522中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 523中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 524中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 525中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 526中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 527中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 528中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 529中所示多肽之胺基酸序列組成。在一些實施例中，參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列由SEQ ID NO: 530中所示多肽之胺基酸序列組成。
5.4 免疫原性肽及蛋白質
在一個態樣中，本文提供免疫原性肽或蛋白質，其包含(a)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之至少一部分；或(b)包含至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)的本文所描述之免疫調節蛋白或多肽；且其中該免疫原性肽或蛋白質不特異性結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)或相對於本文所描述之參考免疫調節蛋白或多肽以較低之親和力結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)。
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含以下或由以下組成：至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200或250個胺基酸。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含以下或由以下組成：約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200或250個胺基酸。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含以下或由以下組成：不超過約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200或250個胺基酸。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含以下或由以下組成：約10-250個、10-200個、10-100個、10-90個、10-80個、10-70個、10-60個、10-50個、10-40個、10-30個、10-20個、10-250個、20-250個、30-250個、40-250個、50-250個、60-250個、70-250個、80-250個、90-250個、100-250個、10-200個、20-200個、30-200個、40-200個、50-200個、60-200個、70-200個、80-200個、90-200個或100-200個胺基酸。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含以下或由以下組成：約10-200個、10-100個、10-90個、10-80個、10-70個、10-60個、10-50個、10-40個、10-30個或10-20個胺基酸。
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質進一步包含一或多個異源肽或蛋白質元件，或編碼至少一個異源肽或蛋白質元件的本文所描述之核酸分子。在一些實施例中，該至少一個異源肽或蛋白質元件可賦予免疫原性肽或蛋白質另外的功能，例如促進或改善編碼之免疫原性肽或蛋白質(例如信號肽(例如本文所描述))的分泌；促進或改善編碼的本文所描述之免疫原性肽或蛋白質於質膜中之錨定(例如經由跨膜元件)；促進或改善免疫原複合物之形成(例如經由多聚域或免疫原叢集元件)；或者促進或改善病毒樣顆粒形成(VLP形成序列)。
對hIL-10R(例如hIL-10Rα)之結合及/或親和力可使用此項技術中已知且本文所描述之標準方法評估，參見例如§5.2.2。
5.4.1 免疫調節蛋白之部分
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之至少一部分。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個鄰接胺基酸或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個鄰接胺基酸或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的不超過約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個鄰接胺基酸或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的約10-200個、10-100個、10-90個、10-80個、10-70個、10-60個、10-50個、10-40個、10-30個、10-20個鄰接胺基酸或由其組成。
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列的一部分至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸之連續片段至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸之連續片段至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的不超過約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸之連續片段至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)或由其組成。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)或由其組成。
在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸取代。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個胺基酸取代或由其組成。
5.4.2 免疫調節蛋白之變異體
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，相對於本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列，其包含1或多個但小於15% (小於12%、小於10%、小於8%)胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少一個胺基酸取代或缺失或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少一個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸取代或由其組成。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其包含不超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個胺基酸取代或由其組成。
在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含除至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)外與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的有至少10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，免疫原性肽或蛋白質包含除至少一個胺基酸取代外，與本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之胺基酸序列至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
5.4.3 基於肽及蛋白質之疫苗
在一些實施例中，本文所描述之免疫原性肽或蛋白質形成醫藥組合物(例如基於肽或蛋白質之疫苗組合物)的基礎。因此，在一個態樣中，本文提供包含本文所描述之免疫原性肽或蛋白質之醫藥組合物(例如疫苗組合物)。
在一些實施例中，疫苗組合物包含複數種免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)。在一些實施例中，醫藥組合物(例如疫苗組合物)包含複數種實質上相同的免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)。在一些實施例中，醫藥組合物(例如疫苗組合物)包含複數種不同的免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)。在一些實施例中，醫藥組合物(例如疫苗組合物)包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種不同的免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)。在一些實施例中，醫藥組合物(例如疫苗組合物)包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種不同的免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)或由其組成。在一些實施例中，醫藥組合物(例如疫苗組合物)包含至少一種(例如2、3、4、5、6種)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質及至少一種來自不同病毒之免疫原性肽或蛋白質。
5.4.4 基於核酸之疫苗
在一些實施例中，編碼本文所描述之免疫原性肽或蛋白質的核酸分子(在本文中又稱為「免疫原性核酸分子」)形成醫藥組合物(例如疫苗組合物(例如基於核酸之疫苗))的基礎。在一些實施例中，核酸分子係RNA(例如mRNA或環狀RNA)或DNA。在一些實施例中，核酸分子係mRNA。在一些實施例中，核酸分子係環狀RNA(參見例如WO2019118919，該案之完整內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
在一些實施例中，編碼免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)之核酸分子的區段包含約30至約20000個核苷酸、約50至約20000個核苷酸、約500至約10000個核苷酸、約1000至約10000個核苷酸、約1000至約5000個核苷酸或約2000至約5000個核苷酸。在一些實施例中，編碼免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)之核酸分子的區段包含至少30個核苷酸、50個核苷酸、100個核苷酸、200個核苷酸、300個核苷酸、400個核苷酸、500個核苷酸、1000個核苷酸、2000個核苷酸、3000個核苷酸或5000個核苷酸。
在一些實施例中，與參考核酸序列相比較，該核酸分子經修飾或變化(與參考核酸序列相比較)，例如以賦予以下中之一或多者：(a)改善的對活體內降解之抗性、(b)改善的活體內穩定性、(c)減少的二級結構及/或(d)改善的活體內可轉譯性。改變包括但不限於例如密碼子最佳化、核苷酸修飾(參見例如以下描述)等。
在一些實施例中，核酸序列經密碼子最佳化，例如以在人體中表現。在一些實施例中，密碼子最佳化可用於匹配目標及宿主生物體中之密碼子頻率以確保正確摺疊；偏向鳥苷(G)及/或胞嘧啶(C)含量以增加核酸穩定性；最大限度地減少可能損害基因構築或表現之串聯重複密碼子或鹼基串；定製轉錄及轉譯控制區；插入或移除蛋白質運輸序列；在所編碼蛋白質中移除/添加轉譯後改變位點(例如醣基化位點)；添加、移除或改組蛋白質域；插入或缺失限制位點；修飾核糖體結合位點及mRNA降解位點；調節轉譯速率以允許蛋白質之各個域正確摺疊；或者減少或消除聚核苷酸內之問題二級結構。在一些實施例中，經密碼子最佳化之核酸序列顯示以上中之一或多者(與參考核酸序列相比較)。在一些實施例中，與參考核酸序列相比較，經密碼子最佳化之核酸序列顯示以下中之一或多者：改善的對活體內降解之抗性、改善的活體內穩定性、減少的二級結構及/或改善的活體內可轉譯性。密碼子最佳化方法、工具、演算法及服務為此項技術中已知的，非限制性實例包括來自GeneArt (Life Technologies)及DNA2.0 (Menlo Park Calif.)的服務。在一些實施例中，開讀框(ORF)序列係使用最佳化演算法最佳化。在一些實施例中，核酸序列經修飾或變化以使G及/或C核苷酸之數目相較於參考核酸序列達到最佳。G及C核苷酸之數目增加可藉由用含有G或C核苷酸之密碼子取代含有腺苷(A)或胸苷(T)(或尿嘧啶(U))核苷酸之密碼子產生。
在一些實施例中，醫藥組合物包含編碼複數種免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)的複數個實質上相同之核酸分子。在一些實施例中，醫藥組合物包含編碼複數種不同免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)的複數個不同之核酸分子。在一些實施例中，醫藥組合物包含編碼至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種不同免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同之核酸分子。在一些實施例中，醫藥組合物包含以下或由以下組成：編碼1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種不同免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同之核酸分子。
5.4.4.1 DNA核酸
在一些實施例中，核酸分子係DNA。在一些實施例中，DNA係包含在質體內或包含在病毒載體內的線性編碼DNA構築體。在一些具體實例中，DNA係線性編碼DNA構築體。在一些實施例中，DNA包含在質體內。在一些實施例中，DNA包含在病毒載體內。有關RNA及DNA核酸之病毒載體的更詳細描述提供於§5.7.2中。
編碼DNA亦可包含一或多個異源核酸元件以介導編碼區之表現。此等包括例如一或多個啟動子、一或多個強化子、一或多個聚腺苷酸化信號、合成內含子、轉錄終止信號、聚腺苷酸化序列及其他轉錄調控元件。一般熟習此項技術者熟悉表現編碼DNA所需之轉錄調控元件且可相應地使表現構築體(例如線性DNA或質體)達到最佳。
在一些實施例中，啟動子可操作地連接至編碼免疫原性肽或蛋白質之各別編碼核酸序列。一般熟習此項技術者將意識到可以使用的各種啟動子，例如來自猿猴病毒40(SV40)之啟動子、小鼠乳房腫瘤病毒(MMTV)啟動子、人類免疫缺乏病毒(HIV)啟動子、牛免疫缺乏病毒(BIV)長末端重複序列(LTR)啟動子、莫洛尼病毒(Moloney virus)啟動子、禽類白血病病毒(ALV)啟動子、細胞巨大病毒(CMV)啟動子諸如CMV即刻早期啟動子、埃-巴二氏病毒(EBV)啟動子，或勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)啟動子。啟動子亦可為來自人類基因，諸如來自人類肌動蛋白、人類肌凝蛋白、人類血紅蛋白、人類肌肉肌酸或人類金屬硫蛋白之啟動子。啟動子亦可為天然或合成的組織特異性啟動子，諸如肌肉或皮膚特異性啟動子。此類啟動子之實例描述於美國專利申請公開案第US20040175727號中，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。例示性聚腺苷酸化信號包括但不限於牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化位點、SV40聚腺苷酸化信號及LTR聚腺苷酸化信號。
在一些實施例中，DNA包含在質體內。一般熟習此項技術者將意識到用於感興趣DNA表現之適合質體。舉例而言，可產生適合質體DNA以允許使用如W02009150222A2中所描述及PCT請求項1至33 (與W02009150222A2之請求項1至33相關之揭示內容)中所定義的載體，在細胞株中，例如昆蟲細胞株中高效產生所編碼之免疫原，該案全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
5.4.4.2 RNA核酸
在一些實施例中，核酸分子係RNA。在一些實施例中，RNA係選自mRNA、自我複製型RNA、環狀RNA(例如共價閉合RNA)、病毒RNA或複製子RNA。
在一些實施例中，RNA係mRNA。mRNA分子之鹼基組分通常包括至少一個編碼區(在本文中為編碼至少一種本文所描述之免疫原性肽或蛋白質的編碼區)、5'-非轉譯區(UTR)、3'-UTR、5'帽及聚腺苷酸尾。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含至少一個異源UTR。UTR可帶有確定可操作地連接一或多個編碼序列之RNA(例如mRNA)轉換、穩定性、定位及/或表現的調控序列元件。異源UTR可來源於天然存在之基因或可以合成方式工程改造。在一些實施例中，5'-UTR包含用於控制基因表現之元件，例如核糖體結合位點、miRNA結合位點。5'-UTR可例如藉由酶或轉錄後添加5'帽結構進行轉錄後修飾或變化。在一些具體實例中，3'-UTR包含聚腺苷酸化信號。在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含至少一個編碼本文所描述之免疫原性肽或蛋白質之編碼區及5'-UTR及/或3'-UTR。在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含可操作地連接到至少一個異源5'-UTR及至少一個3'-UTR的至少一個編碼本文所描述之免疫原性肽蛋白質的編碼序列。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含聚腺苷酸序列。聚腺苷酸序列可包含約10至500個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:544)、10至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:545)、20至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:546)、30至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:547)、40至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:548)或50至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:549)。在一些實施例中，聚腺苷酸序列包含至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:550)。在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含聚腺苷酸序列。聚腺苷酸序列可包含約10至500個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:544)、10至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:545)、20至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:546)、30至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:547)、40至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:548)或50至200個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:549)，其中該核酸分子之3'末端核苷酸係腺苷。在一些實施例中，聚腺苷酸序列包含至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400或500個腺苷核苷酸(SEQ ID NO:550)，其中該核酸分子之3'末端核苷酸係腺苷。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含5'-帽結構。在一些實施例中，5'-帽結構使RNA(例如mRNA)穩定，增強所編碼之免疫原的表現及/或減少先天免疫系統之刺激(例如在投與個體之後)。
例示性5'-帽結構包括但不限於帽0(第一個核鹼基之甲基化，例如m7GpppN)、帽1(m7GpppN相鄰核苷酸之核糖的另外甲基化)、帽2(在m7GpppN下游第2個核苷酸之核糖的另外甲基化)、帽3(在m7GpppN下游第3個核苷酸之核糖的另外甲基化)、帽4(在m7GpppN下游第4個核苷酸之核糖的另外甲基化)、ARCA(抗反向帽類似物)、經修飾之ARCA(例如經硫代磷酸酯修飾之ARCA)、肌苷、N1-甲基-鳥苷、2'-氟-鳥苷、7-去氮-鳥苷、8-側氧基-鳥苷、2-胺基-鳥苷、LNA-鳥苷及2-疊氮基-鳥苷。在一些實施例中，5'帽結構包含m7G、帽0、帽1、帽2、經修飾之帽O或經修飾之帽1結構。
在一些實施例中，RNA (例如mRNA)包含核苷酸類似物/修飾，例如主鏈修飾、糖修飾及/或鹼基修飾。在本發明之情形中，主鏈修飾係RNA(例如mRNA)之核苷酸之主鏈的磷酸酯經化學修飾的修飾。在本發明之情形中，糖修飾係RNA(例如mRNA)之核苷酸之糖的化學修飾。在本發明之情形中，鹼基修飾係RNA(例如mRNA)之核苷酸之鹼基部分的化學修飾。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含至少一個經修飾之核苷酸。例示性核苷酸類似物/修飾包括但不限於2-胺基-6-氯嘌呤核糖苷-5'-三磷酸酯、2-胺基嘌呤-核糖苷-5'-三磷酸酯；2-胺基腺苷-5'-三磷酸酯、2'-胺基-2'-去氧胞苷-三磷酸酯、2-硫代胞苷-5'-三磷酸酯、2-硫代尿苷-5'-三磷酸酯、2'-氟胸苷-5'-三磷酸酯、2'-O-甲基-肌苷-5'-三磷酸酯、4-硫代尿苷-5'-三磷酸酯、5-胺基烯丙基胞苷-5'-三磷酸酯、5-胺基烯丙基尿苷-5'-三磷酸酯、5-溴胞苷-5'-三磷酸酯、5-溴尿苷-5'-三磷酸酯、5-溴-2'-去氧胞苷-5'-三磷酸酯、5-溴-2'-去氧尿苷-5'-三磷酸酯、5-碘胞苷-5'-三磷酸酯、5-碘-2'-去氧胞苷-5'-三磷酸酯、5-碘尿苷-5'-三磷酸酯、5-碘-2'-去氧尿苷-5'-三磷酸酯、5-甲基胞苷-5'-三磷酸酯、5-甲基尿苷-5'-三磷酸酯、5-丙炔基-2'-去氧胞苷-5'-三磷酸酯、5-丙炔基-2'-去氧尿苷-5'-三磷酸酯、6-氮雜胞苷-5'-三磷酸酯、6-氮雜尿苷-5'-三磷酸酯、6-氯嘌呤核糖苷-5'-三磷酸酯、7-去氮腺苷-5'-三磷酸酯、7-去氮鳥苷-5'-三磷酸酯、8-氮腺苷-5'-三磷酸酯、8-疊氮腺苷-5'-三磷酸酯、苯并咪唑-核糖苷-5'-三磷酸酯、N1-甲基腺苷-5'-三磷酸酯、N1-甲基鳥苷-5'-三磷酸酯、N6-甲基腺苷-5'-三磷酸酯、O6-甲基鳥苷-5'-三磷酸酯、假尿苷-5'-三磷酸酯或嘌呤黴素-5'-三磷酸酯、黃苷-5'-三磷酸酯。尤佳為用於鹼基修飾之核苷酸，其選自由以下組成的經鹼基修飾之核苷酸之群：5-甲基胞苷-5'-三磷酸酯、7-去氮鳥苷-5'-三磷酸酯、5-溴胞苷-5'-三磷酸酯及假尿苷-5'-三磷酸酯、吡啶-4-酮核苷、5-氮雜-尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代尿苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羥基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-去氮-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮-假尿苷、二氫尿苷、二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷及4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、5-氮雜-胞苷、假異胞苷、3-甲基-胞苷、N4-乙醯基胞苷、5-甲醯基胞苷、N4-甲基胞苷、5-羥甲基胞苷、1-甲基-假異胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假異胞苷、2-硫代胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-假異胞苷、4-硫代-1-甲基-1-去氮-假異胞苷、1-甲基-1-去氮-假異胞苷、澤布拉林(zebularine)、5-氮雜-澤布拉林、5-甲基-澤布拉林、5-氮雜-2-硫代-澤布拉林、2-硫代澤布拉林、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假異胞苷及4-甲氧基-1-甲基-假異胞苷、2-胺基嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、7-去氮-腺嘌呤、7-去氮-8-氮雜-腺嘌呤、7-去氮-2-胺基嘌呤、7-去氮-8-氮雜-2-胺基嘌呤、7-去氮-2,6-二胺基嘌呤、7-去氮-8-氮雜-2,6-二胺基嘌呤、1-甲基腺苷、N6-甲基腺苷、N6-異戊烯基腺苷、N6-(順-羥基異戊烯基)腺苷、2-甲硫基-N6-(順-羥基異戊烯基)腺苷、N6-甘胺醯基胺甲醯基腺苷、N6-蘇胺醯基胺甲醯基腺苷、2-甲硫基-N6-蘇胺醯基胺甲醯基腺苷、N6,N6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲硫基-腺嘌呤及2-甲氧基-腺嘌呤、肌苷、1-甲基-肌苷、懷俄苷(wyosine)、懷俄丁苷(wybutosine)、7-去氮-鳥苷、7-去氮-8-氮雜-鳥苷、6-硫代-鳥苷、6-硫代-7-去氮-鳥苷、6-硫代-7-去氮-8-氮雜-鳥苷、7-甲基-鳥苷、6-硫代-7-甲基-鳥苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鳥苷、1-甲基鳥苷、N2-甲基鳥苷、N2,N2-二甲基鳥苷、8-側氧基-鳥苷、7-甲基-8-側氧基-鳥苷、1-甲基-6-硫代-鳥苷、N2-甲基-6-硫代-鳥苷及N2,N2-二甲基-6-硫代-鳥苷、5'-O-(1-硫代磷酸酯)-腺苷、5'-O-(1-硫代磷酸酯)-胞苷、5'-O-(1-硫代磷酸酯)-鳥苷、5'-O-(1-硫代磷酸酯)-尿苷、5'-O-(1-硫代磷酸酯)-假尿苷、6-氮雜-胞苷、2-硫代-胞苷、α-硫代-胞苷、假異胞苷、5-胺基烯丙基-尿苷、5-碘-尿苷、N1-甲基-假尿苷、5,6-二氫尿苷、α-硫代-尿苷、4-硫代-尿苷、6-氮雜-尿苷、5-羥基-尿苷、脫氧-胸苷、5-甲基-尿苷、吡咯并-胞苷、肌苷、α-硫代鳥苷、6-甲基-鳥苷、5-甲基-胞苷、8-側氧基-鳥苷、7-去氮-鳥苷、N1-甲基-腺苷、2-胺基-6-氯-嘌呤、N6-甲基-2-胺基-嘌呤、假異胞苷、6-氯-嘌呤、N6-甲基-腺苷、α-硫代腺苷、8-疊氮基-腺苷及7-去氮-腺苷。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含假尿苷、N1-甲基假尿苷、N1-乙基假尿苷、2-硫代尿苷、4'-硫代尿苷、5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿苷、2-硫代-1-甲基-1-去氮-假尿苷、2硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-5-氮雜-尿苷、2-硫代-二氫假尿苷、2-硫代-二氫尿苷、2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-2-硫代-假尿苷、4-甲氧基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、4-硫代-假尿苷、5-氮雜-尿苷、二氫假尿苷、5-甲氧基尿苷及/或2'-O-甲基尿苷。
在一些實施例中，RNA(例如mRNA)包含一或多種假尿苷(ψ)、N 1-甲基假尿苷(m1ψ)、5-甲基胞嘧啶及5-甲氧基尿苷。在一些實施例中，RNA(例如mRNA)之編碼序列中基本上所有，例如基本上100%的尿嘧啶具有化學修飾，較佳地，化學修飾係在尿嘧啶之5位中。將經修飾之核苷酸，諸如假尿苷(ψ)、N1-甲基假尿苷(m1ψ)、5-甲基胞嘧啶及/或5-甲氧基尿苷併入編碼序列中可為有利的，因為不想要的先天性免疫反應(在投與編碼RNA或疫苗時)可經調節或減少(必要時)。
在一個實施例中，編碼本文所描述之免疫原的mRNA包含：(i)5'-帽結構；(ii)5'-UTR；(iii)N1-甲基-假尿苷、胞嘧啶、腺嘌呤及鳥嘌呤；(iv) 3'-UTR；及(v)聚腺苷酸區。
本文所描述之RNA(例如mRNA)可藉由例如活體外轉錄產生。活體外轉錄係一般熟習此項技術者熟知的用於產生RNA(例如mRNA)之方法。一般而言，RNA係藉由適當DNA模板之DNA依賴性活體外轉錄獲得，該DNA模板例如為線性化質體DNA模板或PCR擴增之DNA模板。用於控制RNA活體外轉錄之啟動子可以為用於任何DNA依賴性RNA聚合酶之任何啟動子。DNA依賴性RNA聚合酶之實例為T7、T3、SP6或Syn5 RNA聚合酶。在一些情況下，DNA模板在經歷RNA活體外轉錄之前，用適合限制酶線性化。用於RNA活體外轉錄之試劑通常包括：帶有對其各別RNA聚合酶諸如噬菌體編碼之RNA聚合酶具有高結合親和力之啟動子序列(T7、T3、SP6或Syn5)的DNA模板(線性化質體DNA或PCR產物)；用於四種鹼基(腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤及尿嘧啶)之三磷酸核糖核苷酸(NTP)；能夠結合至DNA模板內之啟動子序列(例如T7、T3、SP6或Syn5 RNA聚合酶)之DNA依賴性RNA聚合酶；視情況選用的使任何潛在地污染性核糖核酸酶失活的核糖核酸酶(RNase)抑制劑；視情況選用的用於降解焦磷酸之焦磷酸酶，其可抑制RNA活體外轉錄；MgCh，供應Mg2+離子作為該聚合酶之輔因子；用於維持適合pH值的緩衝液(TRIS或HEPES)，其亦可含有抗氧化劑(例如DTT)，及/或聚胺，諸如最佳濃度之亞精胺，例如包含TRIS-檸檬酸鹽之緩衝液系統，如W02017109161中所揭示。所獲得的RNA(例如mRNA)產物可根據此項技術中已知之方法純化。舉例而言，使用PureMessenger®(CureVac, Tubingen, Germany；根據W02008077592之RP-HPLC)及/或切向流過濾(如WO2016193206中所描述)及/或寡聚d(T)純化(參見WO2016180430)；或使用RP-HPLC，例如使用反相高壓液相層析(RP-HPLC)，各參考文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
5.5 製備多肽及蛋白質之方法
本文所描述之任何蛋白質或多肽，例如包括本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)或本文所描述之抗體(參見例如§5.9)可使用此項技術中已知之標準方法產生。舉例而言，以上各者可藉由重組技術在宿主細胞(例如昆蟲細胞、哺乳動物細胞、細菌)中產生，該等宿主細胞已用編碼主題多肽(例如免疫調節多肽、融合多肽、免疫原性肽或蛋白質、或者抗體)之核酸表現載體(例如質體、病毒載體(例如桿狀病毒表現載體))轉染或轉導。此類一般方法為此項技術中之常識。表現載體通常含有表現卡匣，其包括能夠引起編碼感興趣蛋白質或多肽之核酸分子之表現的核酸序列，諸如一或多個啟動子、一或多個強化子、聚腺苷酸化信號及類似物。一般熟習此項技術者將意識到，可使用各種啟動子及強化子元件獲得核酸分子在宿主細胞中之表現。舉例而言，啟動子可為組成性的或受調控的，且可獲自各種來源，例如病毒、原核或真核來源，或為人工設計的。轉染或轉導後，將含有編碼感興趣蛋白質或多肽之表現載體的宿主細胞在有助於表現編碼免疫原性肽或蛋白質之核酸分子條件下培養。培養基可自各種供應商獲得，且適合培養基可針對宿主細胞常規地選擇以表現感興趣蛋白質或多肽。宿主細胞可貼壁或懸浮培養物，且一般熟習此項技術者可使用於所選特定宿主細胞之培養方法最佳化。舉例而言，懸浮細胞可在例如分批法或分批補料方法中於例如生物反應器中培養。所產生之蛋白質或多肽可自細胞培養物，藉由例如管柱層析法，以流體流穿(flow-flow through)或結合-溶離模式分離。實例包括但不限於離子交換樹脂及親和樹脂，諸如扁豆凝集素瓊脂糖及混合模式陽離子交換-疏水相互作用管柱(CEX-HIC)。蛋白質或多肽可經濃縮，藉由超過濾交換緩衝液，且由超過濾得到的滲餘物可經由適當過濾器，例如0.22µm過濾器過濾。參見例如Hacker, David (編輯), Recombinant Protein Expression in Mammalian Cells: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press (2018)；及McPherson等人, 「Development of a SARS Coronavirus Vaccine from Recombinant Spike Protein Plus Delta Inulin Adjuvant」, 第4章, Sunil Thomas (編輯), Vaccine Design: Methods and Protocols: 第1卷: Vaccines for Human Diseases, Methods in Molecular Biology, Springer, New York, 2016。亦參見美國專利5,762,939，各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
本文所描述之蛋白質及多肽(例如包括本文所描述之免疫調節蛋白及多肽、融合蛋白及多肽、免疫原性肽及蛋白質以及抗體)可合成地產生。本文所描述之蛋白質及多肽(例如包括本文所描述之免疫調節蛋白及多肽、融合蛋白及多肽、免疫原性肽及蛋白質以及抗體)且尤其是本文所描述之免疫原性肽及蛋白質可藉由使用基於卵製造方法產生。
在一些態樣及實施例中，本發明之特徵在於製備本文所描述之蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)的方法。該方法包括(a)重組表現該蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)；(b)富集，例如純化該蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)；(c)評價該蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)中製程雜質或污染物之存在；及(d)若該蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)滿足有關該製程雜質或污染物之臨限值規範，則將該蛋白質或多肽(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合蛋白或多肽、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質或者本文所描述之抗體)調配為醫藥組合物。所評價的製程雜質或污染物可為例如以下中之一或多者：製程相關雜質，諸如宿主細胞蛋白質、宿主細胞DNA或細胞培養物組分(例如誘導劑、抗生素或培養基組分)；產物相關雜質(例如前驅物、片段、聚集物、降解產物)；或污染物，例如內毒素、細菌、病毒污染物。
5.6 核酸分子
在一個態樣中，本文提供編碼本文所描述之任何蛋白質(包括例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9))的聚核苷酸(例如DNA、RNA)。在一些實施例中，該聚核苷酸係DNA聚核苷酸或RNA聚核苷酸。在一些實施例中，該聚核苷酸係mRNA聚核苷酸。
在一些實施例中，聚核苷酸經密碼子最佳化。密碼子最佳化可用於匹配目標及宿主生物體中之密碼子頻率以確保正確摺疊；偏向鳥苷(G)及/或胞嘧啶含量以增加核酸穩定性；最大限度地減少可能損害基因構築或表現之串聯重複密碼子或鹼基串；定製轉錄及轉譯控制區；插入或移除蛋白質運輸序列；在所編碼蛋白質中移除/添加轉譯後改變位點(例如醣基化位點)；添加、移除或改組蛋白質域；插入或缺失限制位點；修飾核糖體結合位點及mRNA降解位點；調節轉譯速率以允許蛋白質之各個域正確摺疊；或者減少或消除聚核苷酸內之問題二級結構。在一些實施例中，經密碼子最佳化之核酸序列顯示以上中之一或多者(與參考核酸序列相比較)。在一些實施例中，與參考核酸序列相比較，經密碼子最佳化之核酸序列顯示以下中之一或多者：改善的對活體內降解之抗性、改善的活體內穩定性、減少的二級結構及/或改善的活體內可轉譯性。密碼子最佳化方法、工具、演算法及服務為此項技術中已知的，非限制性實例包括來自GeneArt (Life Technologies)及DNA2.0 (Menlo Park Calif.)的服務。在一些實施例中，開讀框(ORF)序列係使用最佳化演算法最佳化。在一些實施例中，核酸序列經修飾以使G及/或C核苷酸之數目相較於參考核酸序列達到最佳。G及C核苷酸之數目增加可藉由用含有G或C核苷酸之密碼子取代含有腺苷(A)或胸苷(T)(或尿嘧啶(U))核苷酸之密碼子產生。
5.7 載體
在一個態樣中，本文提供載體，其包含本文所描述之聚核苷酸(例如DNA、RNA)(例如§5.6中所描述之聚核苷酸)(例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)或本文所描述之抗體(參見例如§5.9))。在一些實施例中，該載體係病毒載體。在一些實施例中，該載體係非病毒載體(例如質體、微型環)。
5.7.1 非病毒載體
在一些實施例中，載體係非病毒載體。在一些實施例中，該載體係微型環。在一些實施例中，該載體係質體。一般熟習此項技術者將意識到用於感興趣DNA表現之適合質體。舉例而言，可產生質體DNA以允許例如使用如W02009150222A2中所描述及PCT請求項1至33 (與W02009150222A2之請求項1至33相關之揭示內容)中所定義的載體，在細胞株中，例如昆蟲細胞株中高效產生所編碼之核酸內切酶，該案全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
5.7.2 病毒載體
在一些實施例中，編碼本文所描述之免疫原性肽或蛋白質的核酸分子(例如DNA或RNA)係包含在病毒載體中。因此，本文還提供包含編碼本文所描述之免疫原性肽或蛋白質之核酸分子的病毒載體。此類載體可藉由一般熟習此項技術者熟知之方法容易地操作。所使用之載體可為適於選殖可用於轉錄感興趣核酸分子之核酸的任何載體。
病毒載體包括基於RNA及基於DNA之載體。載體可設計成滿足多種規範。舉例而言，病毒載體可經工程改造成能夠或不能在原核及/或真核細胞中複製。在一些實施例中，載體係複製缺陷的。在一些實施例中，載體係複製勝任型的。載體可經工程改造或選擇，使得其將(或不會)完全或部分整合至宿主細胞基因體中，產生(或不產生(例如游離型表現))在基因體中包含所需核酸之穩定宿主細胞。
例示性病毒載體包括但不限於腺病毒載體、腺相關病毒載體、慢病毒載體、逆轉錄病毒載體、痘病毒載體、副痘病毒載體、牛痘病毒載體、禽痘病毒載體、疱疹病毒載體、腺相關病毒載體、α病毒載體、慢病毒載體、棒狀病毒載體、麻疹病毒、新城疫病毒載體、微小RNA病毒載體或淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒載體。在一些實施例中，病毒載體係腺病毒載體、腺相關病毒載體、慢病毒載體、指環載體(anellovector)(如例如美國專利11,446,344中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
在一些實施例中，載體係腺病毒載體(例如人類腺病毒載體，例如HAdV或AdHu)。在一些實施例中，腺病毒載體缺失E1區，使得其在人體細胞中呈複製缺陷。腺病毒之其他區(諸如E3及E4)亦可缺失。例示性腺病毒載體包括但不限於例如W02005071093或WQ2006048215中所描述之彼等腺病毒載體，各案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。在一些實施例中，所使用的基於腺病毒之載體為猴腺病毒，藉此避免在疫苗接種之後被預先存在的針對諸如AdHu5之常見人類實體的抗體抑制免疫反應。例示性猴腺病毒載體包括AdCh63(參見例如W02005071093，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)或AdCh68。
病毒載體可經由使用包裝/生產者細胞株(例如哺乳動物細胞株)，使用一般熟習此項技術者已知之標準方法產生。一般而言，將編碼轉殖基因(例如本文所描述之免疫原性肽或蛋白質)(連同額外元件，例如啟動子、側接該轉殖基因之反向末端重複序列(ITR)的核酸構築體)(例如質體)、編碼例如病毒複製及結構蛋白之質體，連同一或多種輔助質體轉染至宿主細胞株(亦即，包裝/生產者細胞株)中。在一些情況下，取決於病毒載體，亦可能需要包括來自另一病毒之輔助基因之輔助質體(例如在腺相關病毒載體之情形中)。真核表現質體可購自多種供應商，例如以下質體系列：pcDNA™、pCR3.1™、pCMV™、pFRT™、pVAX1™、pCI™、Nanoplasmid™及Pcaggs。一般熟習此項技術者將意識到可採用多種轉染方法及任何適合的轉染方法(例如使用生物化學物質作為運載體(例如脂染胺)、藉由機械手段或藉由電穿孔)。細胞在適合質體表現之條件下培養足以質體表現之時間。病毒粒子可使用一般熟習此項技術者已知之標準方法，自細胞培養基純化。舉例而言，藉由離心，隨後例如層析或超過濾。
5.8 細胞
在一個態樣中，本文提供包含以下任一者或多者之細胞(例如宿主細胞)：本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)或本文所描述之運載體(參見例如§5.10)。
在一些實施例中，細胞係真核細胞。在一些實施例中，細胞係哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞係動物細胞。在一些實施例中，細胞係人體細胞。在一些實施例中，細胞係活體外細胞。在一些實施例中，細胞係活體內細胞。在一些實施例中，細胞係離體細胞。
可利用此項技術中已知之標準方法將前述中之任一者(例如免疫調節蛋白、融合蛋、載體、聚核苷酸、運載體等)遞送至細胞(例如宿主細胞)中。可利用此項技術中已知之標準方法在活體外或離體培養細胞(例如宿主細胞)。
5.9 抗體
在一個態樣中，本文提供特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽且抑制免疫調節蛋白或多肽與hIL-10R(例如hIL-10Rα)之結合的抗體(以及其功能片段及變異體)。該抗體可為例如全長抗體、Fab、scFv或單域抗體。在一些實施例中，將該抗體(例如特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之抗體)用標籤(例如螢光標籤)標記以幫助偵測。在一些實施例中，抗體被用於治療方法中，例如預防或治療病毒感染之方法(參見例如§5.13.8)中。在一些實施例中，抗體被用於診斷方法中，例如診斷患有病毒感染之個體的方法(參見例如§5.13.9)中。在一些實施例中，抗體被包含在本文所描述之套組(參見例如§5.14)中。
5.10 運載體
在一個態樣中，本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)或本文所描述之載體(參見例如§5.7)係在運載體內調配。
因此，本發明尤其提供運載體，其包含以下中之任一或多者：本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸(例如編碼本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體等之聚核苷酸)或本文所描述之載體(例如包含本文所描述之聚核苷酸的載體)。
前述中之任一者(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)可囊封於運載體內，以化學方式與運載體結合，與運載體締合。在此情形中，術語「締合」係指前述中之任一者(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)與一或多個運載體分子(例如基於脂質之運載體的一或多種脂質，例如LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體)形成較大複合物或組裝體的基本上穩定之組合，而非共價結合。在此情形中，術語「囊封」係指前述中之任一者(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)併入運載體(例如基於脂質之運載體，例如LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體)中，其中該分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)完全包含在運載體(例如基於脂質之運載體，例如LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體)之內部空間內。
例示性運載體包括但不限於基於脂質之運載體(例如脂質奈米粒子(LNP)、脂質體、脂質複合物及奈米脂質體)。在一些實施例中，運載體係基於脂質之運載體。在一些實施例中，運載體係LNP。在一些實施例中，LNP包含陽離子性脂質、中性脂質、膽固醇及/或PEG脂質。基於脂質之運載體在以下§5.10.1中有進一步描述。
5.10.1 基於脂質之運載體
在一些實施例中，本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)、本文所描述之細胞(參見例如§5.8)；疫苗組合物(參見例如§5.4)或本文所描述之醫藥組合物(參見例如§5.12)係囊封於一或多種脂質(例如陽離子性脂質及/或中性脂質)中或與一或多種脂質締合，由此形成基於脂質之運載體，諸如脂質奈米粒子(LNP)、脂質體、脂質複合物或奈米脂質體。
在一些實施例中，前述中之任一者(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)係囊封於一或多種脂質(例如陽離子性脂質及/或中性脂質)中，由此形成基於脂質之運載體，諸如脂質奈米粒子(LNP)、脂質體、脂質複合物或奈米脂質體。在一些實施例中，該分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)與一或多種脂質(例如陽離子性脂質及/或中性脂質)締合，由此形成基於脂質之運載體，諸如脂質奈米粒子(LNP)、脂質體、脂質複合物或奈米脂質體。在一些實施例中，該分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)係囊封於LNP(例如，如本文所描述)中。LNP在§5.10.1.1中有進一步詳細描述。用於mRNA遞送之LNP的使用進一步詳述於例如Hou X等人, Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Nat Rev Mater. 2021;6(12):1078-1094. doi: 10.1038/s41578-021-00358-0. Epub 2021年8月10日. PMID: 34394960; PMCID: PMC8353930中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
該等分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)可完全或部分位於LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體之內部空間中、脂質層/膜內或與脂質層/膜之外表面締合。將該分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)併入LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體中的一個目的係保護該分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)免受可能含有酶或化學試劑或條件之環境影響，該等酶或化學試劑或條件將來自引起分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)之快速排泄的分子或條件之分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)降解。另外，將該等分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體、系統等)併入LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體中可促進該等分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)之吸收，並因此可增強蛋白質或聚核苷酸(例如RNA，例如mRNA)之治療作用。因此，將一分子(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)併入LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體中可特別適於本文所描述之醫藥組合物，例如用於肌肉內及/或皮內投與。
LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體可以具有不同大小，諸如但不限於多層囊泡(MLV)，其可為數百奈米直徑且可含有一系列藉由較窄水性隔室分隔開之同心雙層、直徑可小於50 nm的小單層囊泡(SUV)，及直徑可在50 nm與500 nm之間的大單層囊泡(LUV)。在一些實施例中，LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體具有約10至500 nm、10至400 nm、10至300 nm、10至200 nm、10至100 nm或10至50 nm之直徑。在一些實施例中，LNP、脂質體、脂質複合物及/或奈米脂質體具有至少約10 nm、20 nm、30 nm、40 nm、50 nm、60 nm、70 nm、80 nm、90 nm、100 nm、150 nm、200 nm、250 nm、300 nm、350 nm、400 nm、450 nm或500 nm之直徑。
5.10.1.1 脂質奈米粒子(LNP)
在一些實施例中，本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(例如編碼本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之mRNA)(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)、本文所描述之細胞(參見例如§5.8)；疫苗組合物(參見例如§5.4)或本文所描述之醫藥組合物(參見例如§5.12)係包含在LNP中。在一些實施例中，LNP包括一或多種離子性脂質，諸如非陽離子性脂質(例如中性或陰離子性、或兩性離子性脂質)；一或多種經結合脂質(諸如PEG結合之脂質或結合至WO2019217941之表5中所描述之聚合物的脂質；該案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)；一或多種固醇(例如膽固醇)。在一些實施例中，製劑包含陽離子性脂質、中性脂質、膽固醇及PEG脂質，且具有在50-200 nm之間，例如在80 nm與160 nm之間的平均粒度。
可用於奈米粒子形成(例如LNP)之脂質包括例如以引用之方式併入的WO2019217941之表4中所描述的脂質，例如含有脂質之奈米粒子可包含WO2019217941之表4中之一或多種脂質。LNP可包括另外的元件，諸如聚合物，諸如WO2019217941之表5中所描述的聚合物，該案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，經結合脂質當存在時，可包括以下中之一或多者：PEG-二醯基甘油(DAG) (諸如1-(單甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻醯基甘油(PEG-DMG))、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神經醯胺(Cer)、聚乙二醇化磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、PEG琥珀酸酯二醯基甘油(PEGS-DAG) (諸如4-0-(2',3'-二(十四醯氧基)丙基-l-0-(w-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG))、PEG二烷氧基丙基胺基甲酸酯、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺鈉鹽及以引用之方式併入的WO2019051289之表2中所描述的脂質，以及前述之組合。
在一些實施例中，可併入脂質奈米粒子中的固醇包括膽固醇或膽固醇衍生物中之一或多者，諸如W02009/127060或US2010/0130588中者，該等專利之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。另外的例示性固醇包括植物固醇，包括Eygeris等人(2020), dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01386中所描述者，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，脂質粒子包含可離子化脂質、非陽離子性脂質、抑制粒子聚集之經結合脂質及固醇。此等組分之量可獨立地變化且實現所需特性。舉例而言，在一些實施例中，脂質奈米粒子包括：可離子化脂質，其量為總脂質之約20莫耳%至約90莫耳% (在其他實施例中，其可為20-70% (mol)、30-60% (mol)或40-50% (mol)；脂質奈米粒子中存在之總脂質的約50莫耳%至約90莫耳%)；非陽離子性脂質，其量為總脂質之約5莫耳%至約30莫耳%；經結合脂質，其量為總脂質之約0.5莫耳%至約20莫耳%；及固醇，其量為總脂質之約20莫耳%至約50莫耳%。總脂質與核酸之比率可視需要變化。舉例而言，總脂質與核酸之(質量或重量)比率可為約10:1至約30:1。
在一些實施例中，脂質與核酸之比率(質量/質量比；w/w比率)可在以下範圍內：約1:1至約25:1、約10:1至約14:1、約3:1至約15:1、約4:1至約10:1、約5:1至約9:1、或約6:1至約9:1。脂質及核酸之量可經調整以提供所需N/P比率，例如3、4、5、6、7、8、9、10或更高之N/P比率。一般而言，脂質奈米粒子調配物之總脂質含量可在約5 mg/ml至約30 mg/mL之範圍內。
可用於(例如與其他脂質組分組合)形成用以遞送本文所描述之藥劑(例如蛋白質、聚核苷酸、載體等)的脂質奈米粒子的脂質化合物之非限制性實例包括
在一些實施例中，使用包括式(i)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(ii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(iii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(iv)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(v)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(vi)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(vii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(viii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(ix)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
其中
X
1係O、NR
1或直接鍵，X
2係C2-5伸烷基，X
3係C(=O)或直接鍵，R
1係H或Me，R
3係C1-3烷基，R
2係C1-3烷基，或R
2連同其所連接之氮原子及X
2之1-3個碳原子一起形成4員、5員或6員環，或X
1係NR
1，R
1及R
2連同其所連接之氮原子一起形成5員或6員環，或R
2連同R
3及其所連接之氮原子一起形成5員、6員或7員環，Y
1係C2-12伸烷基，Y
2係選自
(呈任一定向)、(呈任一定向)、(呈任一定向)，
n係0至3，R
4係C1-15烷基，Z
1係C1-6伸烷基或直接鍵，
Z
2係
(呈任一定向)或不存在，其限制條件為，若Z
1係直接鍵，則Z
2不存在；
R
5係C5-9烷基或C6-10烷氧基，R
6係C5-9烷基或C6-10烷氧基，W係亞甲基或直接鍵，且R
7係H或Me，或其鹽，其限制條件為，若R
3及R
2係C2烷基，則X
1係O，X
2係直鏈C3伸烷基，X
3係C(=0)，Y
1係直鏈Ce伸烷基，(Y
2)n-R
4為
，
R
4係直鏈C5烷基，Z
1係C2伸烷基，Z
2不存在，W係亞甲基，且R
7係H，則R
5及R
6不為Cx烷氧基。
在一些實施例中，使用包括式(x)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(xi)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
，其中R=
在一些實施例中，LNP包括式(xiii)之化合物及式(xiv)之化合物。
在一些實施例中，使用包括式(xv)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
在一些實施例中，使用包括式(xvi)之調配物的LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。
，其中X=
在一些實施例中，用於形成用於遞送本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)之脂質奈米粒子的脂質化合物係藉由以下反應中之一者製備：
。
在一些實施例中，使用包括式(xxi)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。在一些實施例中，式(xxi)之LNP係WO2021113777所描述之LNP(例如式(1)之脂質，諸如WO2021113777之表1的脂質，該案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
其中
各n獨立地為2-15之整數；L
1及L
3各自獨立地為-OC(O)-*或-C(O)O-*，其中「*」指示與R
1或R
3之連接點；
R
1及R
3各自獨立地為視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之直鏈或分支鏈C
9-C
20烷基或C
9-C
20烯基：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；且
R
2係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，使用包括式(xxii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。在一些實施例中，式(xxii)之LNP係WO2021113777所描述之LNP(例如式(2)之脂質，諸如WO2021113777之表2的脂質)。
其中
各n獨立地為1-15之整數；
R
1及R
2各獨立地選自由以下組成之群：
，
R
3係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，使用包括式(xxiii)之LNP將本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)遞送至細胞。在一些實施例中，式(xxiii)之LNP係WO2021113777所描述之LNP(例如式(3)之脂質，諸如WO2021113777之表3的脂質)。
其中
X係選自-O-、-S-或-OC(O)-*，其中*指示與R
1之連接點；
R
1係選自由以下組成之群：
且R
2係選自由以下組成之群：
在一些實施例中，本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)係提供於包括可離子化脂質之LNP中。在一些實施例中，可離子化脂質係8-((2-羥乙基)(6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯(SM-102)；例如，如US9,867,888 (以全文引用之方式併入本文中)之實例1中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質係十八碳-9,12-二烯酸(9Z,12Z)-3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯(LP01)，例如，如WO2015/095340 (以全文引用之方式併入本文中)之實例13中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質係9-((4-二甲胺基)丁醯基)氧基)十七烷二酸二((Z)-壬-2-烯-1-基酯) (L319)，例如，如US2012/0027803 (以全文引用之方式併入本文中)之實例7、8或9中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質係1,1'-((2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)乙基)氮二基)雙(十二碳-2-醇) (C12-200)，例如，如WO2010/053572 (以全文引用之方式併入本文中)之實例14及16中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質係咪唑膽固醇酯(ICE)脂質3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(3S,10R,13R,17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-十四氫-lH-環戊并[a]菲-3-基酯，例如來自WO2020/106946 (其全部內容以引用之方式併入本文中用於所有目的)之結構(I)。
在一些實施例中，可離子化脂質可為陽離子性脂質、可離子化陽離子性脂質(例如可取決於pH而以帶正電或中性形式存在之陽離子性脂質)或可易於質子化之含胺脂質。在一些實施例中，陽離子性脂質係能夠在例如生理條件下帶正電之脂質。例示性陽離子性脂質包括一或多個帶正電荷之胺基。在一些實施例中，脂質粒子包含陽離子性脂質與以下中之一或多者的調配物：中性脂質、可離子化含胺脂質、可生物降解的炔烴脂質、類固醇、包括多不飽和脂質之磷脂、結構性脂質(例如固醇)、PEG、膽固醇及聚合物結合之脂質。在一些實施例中，陽離子性脂質可為可離子化陽離子性脂質。本文所揭示之例示性陽離子性脂質可具有超過6.0之有效pKa。在一些實施例中，脂質奈米粒子可包括具有不同於第一陽離子性脂質之有效pKa(例如大於第一有效pKa)的第二陽離子性脂質。脂質奈米粒子可包括在40莫耳%與60莫耳%之間的陽離子性脂質、中性脂質、類固醇、聚合物結合之脂質以及囊封在該脂質奈米粒子內或與該脂質奈米粒子締合的本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)。在一些實施例中，核酸係與陽離子性脂質共調配。核酸可吸附至LNP(例如包括陽離子性脂質之LNP)的表面。在一些實施例中，核酸可囊封於LNP，例如包括陽離子性脂質之LNP中。在一些實施例中，脂質奈米粒子可包括例如塗覆有靶向劑之靶向部分。在一些實施例中，LNP調配物為可生物降解的。在一些實施例中，包括一或多種本文所描述之脂質(例如式(i)、(ii)、(ii)、(vii)及/或(ix))的脂質奈米粒子囊封至少1%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或100%的本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)。
可用於脂質奈米粒子調配物中的例示性可離子化脂質包括但不限於WO2019051289之表1中所列者，該案全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。另外的例示性脂質包括但不限於以下各式中之一或多者：US2016/0311759之X；US20150376115或US2016/0376224中之I；US20160151284之I、II或III；US20170210967之I、IA、II或IIA；US20150140070之I-c；US2013/0178541之A；US2013/0303587或US2013/0123338之I；US2015/0141678之I；US2015/0239926之II、III、IV或V；US2017/0119904之I；WO2017/117528之I或II；US2012/0149894之A；US2015/0057373之A；WO2013/116126之A；US2013/0090372之A；US2013/0274523之A；US2013/0274504之A；US2013/0053572之A；W02013/016058之A；W02012/162210之A；US2008/042973之I；US2012/01287670之I、II、III或IV；US2014/0200257之I或II；US2015/0203446之I、II或III；US2015/0005363之I或III；US2014/0308304之I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、IIC、IID或III-XXIV；US2013/0338210之；W02009/132131之I、II、III或IV；US2012/01011478之A；US2012/0027796之I或XXXV；US2012/0058144之XIV或XVII；US2013/0323269之；US2011/0117125之I；US2011/0256175之I、II或III；US2012/0202871之I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII；US2011/0076335之I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XII、XIII、XIV、XV或XVI；US2006/008378之I或II；US2013/0123338之I；US2015/0064242之I或X-A -Y-Z；US2013/0022649之XVI、XVII、或XVIII；US2013/0116307之I、II或III；US2013/0116307之I、II或III；US2010/0062967之I或II；US2013/0189351之I-X；US2014/0039032之I；US2018/0028664之V；US2016/0317458之I；US2013/0195920之I；US10,221,127之5、6或10；WO2018/081480之III-3；WO2020/081938之I-5或I-8；US9,867,888之18或25；US2019/0136231之A；WO2020/219876之II；US2012/0027803之1；US2019/0240349之OF-02；US10,086,013之23；Miao等人(2020)之cKK-E12/A6；WO2010/053572之C12-200；Dahlman等人(2017)之7C1；Whitehead等人之304-O13或503-O13；US9,708,628之TS-P4C2；WO2020/106946之I；WO2020/106946之I；及WO2021/113777之(1)、(2)、(3)或(4)。例示性脂質進一步包括WO2021/113777之表1-16中之任一者的脂質。各參考文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，可離子化脂質係MC3 (6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,28,31-四烯-19-基-4-(二甲基胺基)丁酸酯(DLin-MC3-DMA或MC3)，例如WO2019051289A9 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例9中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質係脂質ATX-002，例如WO2019051289A9(其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)之實例10中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質係(13Z,16Z)-A,A-二甲基-3-壬基二十二碳-13,16-二烯-1-胺(化合物32)，例如WO2019051289A9 (其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)之實例11中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質係化合物6或化合物22，例如WO2019051289A9(其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)之實例12中所描述。
例示性非陽離子性脂質包括但不限於二硬脂醯基-sn-甘油基-磷酸乙醇胺、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯乙醇胺(POPE)、二油醯基磷脂醯乙醇胺4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸酯(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、單甲基磷脂醯乙醇胺(諸如16-O-單甲基PE)、二甲基磷脂醯乙醇胺(諸如16-O-二甲基PE)、18-l-反PE、1-十八醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、卵磷脂醯膽鹼(EPC)、二油醯基磷脂醯絲胺酸(DOPS)、鞘磷脂(SM)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油(DMPG)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、二芥醯基磷脂醯膽鹼(DEPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯甘油(POPG)、二反油醯基磷脂醯乙醇胺(DEPE)、卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、鞘磷脂、卵鞘磷脂(ESM)、腦磷脂、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、二鯨蠟基磷酸酯、溶血磷脂醯膽鹼、二亞油醯基磷脂醯膽鹼或其混合物。應理解，亦可使用其他二醯基磷脂醯膽鹼及二醯基磷脂醯乙醇胺磷脂。此等脂質中之醯基較佳為衍生自具有C10-C24碳鏈之脂肪酸之醯基，例如月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基或油醯基。在一些實施例中，另外的例示性脂質包括但不限於以引用之方式併入本文中的Kim等人(2020) dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01386中所描述者。在一些實施例中，此類脂質包括可改良mRNA (例如DGTS)之肝臟轉染的植物脂質。
適合用於脂質奈米粒子之非陽離子性脂質之其他實例包括但不限於非磷脂質，諸如硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙醯棕櫚酸酯、甘油蓖麻油酸酯、硬脂酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、兩性丙烯酸聚合物、三乙醇胺-月桂基硫酸酯、烷基-芳基硫酸酯聚乙氧基化脂肪酸醯胺、溴化二(十八烷基)二甲基銨、腦醯胺、鞘磷脂及其類似物。其他非陽離子性脂質描述於WO2017/099823或美國專利公開案US2018/0028664中，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，非陽離子性脂質係油酸或者US2018/0028664之式I、II或IV的化合物，該專利全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
非陽離子性脂質可佔例如脂質奈米粒子中存在之總脂質的0-30% (mol)。在一些實施例中，非陽離子性脂質含量為脂質奈米粒子中存在的總脂質之5-20% (mol)或10-15% (mol)。在一些實施例中，可離子化脂質與中性脂質之莫耳比在約2:1至約8:1之範圍內(例如約2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1)。
在一些實施例中，脂質奈米粒子不包括任何磷脂。
在一些實施例中，脂質奈米粒子進一步包括提供膜完整性之組分，諸如固醇。可用於脂質奈米粒子中的一種例示性固醇係膽固醇及其衍生物。膽固醇衍生物之非限制性實例包括極性類似物，諸如5a-膽甾烷醇、53-糞甾醇、膽固醇基-(2'-羥基)-乙基醚、膽固醇基-(4'-羥基)-丁基醚及6-酮膽甾烷醇；非極性類似物，諸如5a-膽甾烷、膽甾烯酮、5a-膽甾烷酮、5p-膽甾烷酮及癸酸膽固醇酯；以及其混合物。在一些實施例中，膽固醇衍生物係極性類似物，例如膽固醇基-(4'-羥基)-丁基醚。例示性膽固醇衍生物描述於PCT公開案W02009/127060及美國專利公開案US2010/0130588中，其各自之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，提供膜完整性之組分(諸如固醇)可佔脂質奈米粒子中存在的總脂質之0-50% (mol) (例如0-10%、10-20%、20-30%、30-40%或40-50%)。在一些實施例中，此類組分為脂質奈米粒子之總脂質含量的20-50% (mol)、30-40% (mol)。
在一些實施例中，脂質奈米粒子可包括聚乙二醇(PEG)或經結合脂質分子。一般而言，此等物質用於抑制脂質奈米粒子之聚集及/或提供空間穩定化。例示性經結合脂質包括但不限於PEG-脂質結合物、聚㗁唑啉(POZ)-脂質結合物、聚醯胺-脂質結合物(諸如ATTA-脂質結合物)、陽離子性聚合物脂質(CPL)結合物及其混合物。在一些實施例中，經結合脂質分子為PEG-脂質結合物，例如(甲氧基聚乙二醇)結合之脂質。
例示性PEG-脂質結合物包括但不限於PEG-二醯基甘油(DAG) (諸如l-(單甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻醯基甘油(PEG-DMG))、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-腦醯胺(Cer)、聚乙二醇化磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、PEG琥珀酸酯二醯基甘油(PEGS-DAG) (諸如4-0-(2',3'-二(十四醯氧基)丙基-l-0-(w-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG))、PEG二烷氧基丙基胺基甲酸酯、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺鈉鹽或其混合物。另外的例示性PEG-脂質結合物描述於例如US5,885,6l3、US6,287,59l、US2003/0077829、US2003/0077829、US2005/0175682、US2008/0020058、US2011/0117125、US2010/0130588、US2016/0376224、US2017/0119904及US/099823中，其各自之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。在一些實施例中，PEG-脂質係US2018/0028664之式III、III-a-I、III-a-2、III-b-1、III-b-2或V之化合物，其內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PEG-脂質具有US20150376115或US2016/0376224之式II，其各自之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。在一些實施例中，PEG-DAA結合物可為例如PEG-二月桂基氧基丙基、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基、PEG-二棕櫚基氧基丙基或PEG-二硬脂基氧基丙基。PEG-脂質可為以下中之一或多者：PEG-DMG、PEG-二月桂基甘油、PEG-二棕櫚醯基甘油、PEG-二硬脂基甘油、PEG-二月桂基甘油醯胺、PEG-二肉豆蔻基甘油醯胺、PEG-二棕櫚醯基甘油醯胺、PEG-二硬脂基甘油醯胺、PEG-膽固醇(1-[8'-(膽甾-5-烯-3[β]-氧基)甲醯胺基-3',6'-二氧雜辛基]胺甲醯基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMB (3,4-二-十四氧基苯甲基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)醚)及1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。在一些實施例中，PEG-脂質包括PEG-DMG、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。在一些實施例中，PEG-脂質包括選自以下之結構：
。
在一些實施例中，亦可使用與除PEG外之分子結合的脂質代替PEG-脂質。舉例而言，可使用聚㗁唑啉(POZ)-脂質結合物、聚醯胺-脂質結合物(諸如ATTA-脂質結合物)及陽離子性聚合物脂質(GPL)結合物代替PEG-脂質或除PEG-脂質。
例示性經結合脂質，亦即PEG-脂質、(POZ)-脂質結合物、ATTA-脂質結合物及陽離子性聚合物脂質描述於WO2019051289A9之表2中所列PCT及LIS專利申請案中，該等申請案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，PEG或經結合脂質可佔脂質奈米粒子中存在的總脂質之0-20% (mol)。在一些實施例中，PEG或經結合脂質含量係脂質奈米粒子中存在的總脂質之0.5-10%或2-5% (mol)。可離子化脂質、非陽離子性脂質、固醇及PEG/經結合脂質之莫耳比可視需要變化。舉例而言，脂質粒子可包括：按組合物之莫耳量或總重量計30-70%之可離子化脂質；按組合物之莫耳量或總重量計0-60%之膽固醇；按組合物之莫耳量或總重量計0-30%之非陽離子性脂質；及按組合物之莫耳量或總重量計1-10%之經結合脂質。較佳地，該組合物包括：按組合物之莫耳量或總重量計30-40%之可離子化脂質；按組合物之莫耳量或總重量計40-50%之膽固醇；及按組合物之莫耳量或總重量計10-20%之非陽離子性脂質。在一些其他實施例中，該組合物為：按組合物之莫耳量或總重量計50-75%之可離子化脂質；按組合物之莫耳量或總重量計20-40%之膽固醇；及按組合物之莫耳量或總重量計5至10%之非陽離子性脂質；以及按組合物之莫耳量或總重量計1-10%之經結合脂質。該組合物可以含有：按組合物之莫耳量或總重量計60-70%之可離子化脂質；按組合物之莫耳量或總重量計25-35%之膽固醇；及按組合物之莫耳量或總重量計5-10%之非陽離子性脂質。組合物亦可含有按組合物之莫耳量或總重量計至多90%之可離子化脂質及按組合物之莫耳量或總重量計2至15%之非陽離子性脂質。調配物亦可為例如包括以下之脂質奈米粒子調配物：按組合物之莫耳量或總重量計8-30%之可離子化脂質、按組合物之莫耳量或總重量計5-30%之非陽離子性脂質及按組合物之莫耳量或總重量計0-20%之膽固醇；按組合物之莫耳量或總重量計4-25%之可離子化脂質、按組合物之莫耳量或總重量計4-25%之非陽離子性脂質、按組合物之莫耳量或總重量計2至25%之膽固醇、按組合物之莫耳量或總重量計10至35%之經結合脂質及按組合物之莫耳量或總重量計5%之膽固醇；或按組合物之莫耳量或總重量計2-30%之可離子化脂質、按組合物之莫耳量或總重量計2-30%之非陽離子性脂質、按組合物之莫耳量或總重量計1至15%之膽固醇、按組合物之莫耳量或總重量計2至35%之經結合脂質及按組合物之莫耳或總重量計1-20%之膽固醇；或甚至是按組合物之莫耳量或總重量計至多90%之可離子化脂質及按組合物之莫耳量或總重量計2-10%之非陽離子性脂質；或甚至是按組合物之莫耳量或總重量計100%之陽離子性脂質。在一些實施例中，脂質粒子調配物包括莫耳比為50:10:38.5:1.5之可離子化脂質、磷脂、膽固醇及PEG化脂質。在一些其他實施例中，脂質粒子調配物包括莫耳比為60:38.5:1.5之可離子化脂質、膽固醇及PEG化脂質。
在一些實施例中，脂質粒子包括可離子化脂質、非陽離子性脂質(例如磷脂)、固醇(例如膽固醇)及PEG化脂質，其中可離子化脂質之脂質莫耳比在20至70莫耳%範圍內，其目標為40-60；非陽離子性脂質之莫耳百分比在0至30範圍內，其目標為0至15；固醇之莫耳百分比在20至70範圍內，其目標為30至50；且PEG化脂質之莫耳百分比在1至6範圍內，其目標為2至5。
在一些實施例中，脂質粒子包括莫耳比為50:10:38.5:1.5之可離子化脂質/非陽離子性脂質/固醇/經結合脂質。
在一些實施例中，本發明提供脂質奈米粒子調配物，其包括磷脂、卵磷脂、磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺。
在一些實施例中，亦可包括一或多種另外的化合物。該等化合物可分開投與，或該等另外的化合物可包括在本文所描述之脂質奈米粒子中。換言之，脂質奈米粒子可含有除該藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)外的其他化合物，或至少一種不同於該第一藥劑的本文所描述之第二藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)。在不受限制之情況下，其他另外的化合物可選自由以下組成之群：小或大有機或無機分子、單醣、雙醣、三醣、寡醣、多醣、蛋白質、肽類似物及其衍生物、肽模擬物、核酸、核酸類似物及衍生物、由生物材料製成之萃取物或其任何組合。
在一些實施例中，LNP包括可生物降解之可離子化脂質。在一些實施例中，LNP包括(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯，亦稱為(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯)或另一可離子化脂質。參見例如WO2019/067992、WO/2017/173054、WO2015/095340及WO2014/136086之脂質，其各自之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的，以及其中提供之參考文獻。在一些實施例中，在LNP脂質之情形中，術語陽離子性與可離子化可互換，例如其中可離子化脂質取決於pH值而為陽離子性的。
在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可在數十奈米與數百奈米之間，例如藉由動態光散射(DLS)所量測。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約40 nm至約150 nm，諸如約40 nm、45 nm、50 nm、55 nm、60 nm、65 nm、70 nm、75 nm、80 nm、85 nm、90 nm、95 nm、100 nm、105 nm、110 nm、115 nm、120 nm、125 nm、130 nm、135 nm、140 nm、145 nm或150 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約50 nm至約100 nm、約50 nm至約90 nm、約50 nm至約80 nm、約50 nm至約70 nm、約50 nm至約60 nm、約60 nm至約100 nm、約60 nm至約90 nm、約60 nm至約80 nm、約60 nm至約70 nm、約70 nm至約100 nm、約70 nm至約90 nm、約70 nm至約80 nm、約80 nm至約100 nm、約80 nm至約90 nm、或約90 nm至約100 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約70 nm至約100 nm。在一個特定實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約80 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約100 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑在約1 mm至約500 mm、約5 mm至約200 mm、約10 mm至約100 mm、約20 mm至約80 mm、約25 mm至約60 mm、約30 mm至約55 mm、約35 mm至約50 mm、或約38 mm至約42 mm之範圍內。
在一些情況下，LNP可為相對均質的。多分散性指數可用於指示LNP之均質性，例如脂質奈米粒子之粒度分佈。較小(例如小於0.3)的多分散性指數一般指示窄粒徑分佈。LNP可具有約0至約0.25，諸如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24或0.25之多分散性指數。在一些實施例中，LNP之多分散性指數可為約0.10至約0.20。
LNP之ζ電位可用於指示組合物之動電位。在一些實施例中，ζ電位可描述LNP之表面電荷。具有相對較低正或負電荷之脂質奈米粒子一般為合乎需要的，因為帶較高電荷之物質可能不合需要地與細胞、組織及體內其他元件相互作用。在一些實施例中，LNP之ζ電位可為約-10 mV至約+20 mV、約-10 mV至約+15 mV、約-10 mV至約+10 mV、約-10 mV至約+5 mV、約-10 mV至約0 mV、約-10 mV至約-5 mV、約-5 mV至約+20 mV、約-5 mV至約+15 mV、約-5 mV至約+10 mV、約-5 mV至約+5 mV、約-5 mV至約0 mV、約0 mV至約+20 mV、約0 mV至約+15 mV、約0 mV至約+10 mV、約0 mV至約+5 mV、約+5 mV至約+20 mV、約+5 mV至約+15 mV或約+5 mV至約+10 mV。
本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)之囊封效率描述相對於所提供之初始量在製備之後經LNP囊封或以其他方式與LNP締合的本文所描述之藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)的量。囊封效率宜較高(例如接近100%)。囊封效率可例如藉由比較在用一或多種有機溶劑或清潔劑使脂質奈米粒子破裂之前及之後，含有脂質奈米粒子之溶液中該藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)的量來量測。陰離子交換樹脂可用於量測溶液中游離藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)的量。螢光可用於量測溶液中游離藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)的量。對於本文所描述之脂質奈米粒子，藥劑(例如本文所描述之蛋白質、聚核苷酸、載體等)之囊封效率可為至少50%，例如50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實施例中，囊封效率可為至少80%。在一些實施例中，囊封效率可為至少90%。在一些實施例中，囊封效率可為至少95%。
LNP可視情況包括一或多種包衣。在一些實施例中，LNP可調配成具有包衣之膠囊、膜或錠劑。包括本文所描述之組合物的膠囊、膜或錠劑可具有任何有用的大小、抗拉強度、硬度或密度。
LNP之另外的例示性脂質、調配物、方法及表徵係藉由WO2020/061457及WO2021/113777教示，各案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。LNP之其他例示性脂質、調配物、方法及表徵係藉由Hou等人, Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Nat Rev Mater (2021). doi.org/10.1038/s41578-021-00358-0，其以全文引用的方式併入本文中(參見例如Hou等人之圖2的例示性脂質及脂質衍生物)，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，使用Lipofectamine MessengerMax (Thermo Fisher)或TransIT-mRNA轉染試劑(Mirus Bio)進行活體外或離體細胞脂質體轉染。在某些實施例中，LNP係使用GenVoy_ILM可離子化脂質混合物(Precision NanoSystems)調配。在某些實施例中，LNP係使用2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-KC2-DMA)或二亞油基甲基-4-二甲基胺基丁酸酯(DLin-MC3-DMA或MC3)調配，其調配物及活體內用途教示於Jayaraman等人, Angew Chem Int Ed Engl 51(34):8529-8533 (2012)中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
可用於遞送核酸的另外的特定LNP調配物描述於US8158601及US8168775中，各案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的，該等LNP調配物包括用於以名稱ONPATTRO出售之帕替斯喃(patisiran)中的調配物。LNP之例示性劑量可包括約0.1、0.25、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10或100 mg/kg(RNA)。包括聚核糖核苷酸(例如環狀聚核糖核苷酸、線性多核糖核苷酸)之AAV的例示性劑量可包括約10
11、10
12、10
13及10
14vg/kg之MOI。
5.11 佐劑
本文所描述之醫藥組合物(例如包括疫苗組合物)(例如包含免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)或編碼該免疫原性肽或蛋白質(例如本文所描述)之聚核苷酸(例如DNA、RNA(例如mRNA))的醫藥組合物及疫苗組合物)可包含一或多種佐劑或與一或多種佐劑共投與。佐劑係此項技術中已知的，用以進一步增加對免疫原之免疫反應。佐劑之一般類別包括但不限於無機佐劑、小分子佐劑、水包油乳液、脂質或聚合物、肽或肽聚糖、碳水化合物或多醣、基於RNA之佐劑、基於DNA之佐劑、病毒粒子、細菌佐劑、無機奈米粒子及多組分佐劑。佐劑之實例包括但不限於鋁鹽，諸如氫氧化鋁及/或磷酸鋁；油-乳液組合物(或水包油組合物)，包括角鯊烯-水乳液，諸如MF59(參見例如WO90/14837)、MF59、AS03及Montanide；皂素調配物，諸如QS21及免疫刺激複合物(ISCOMS)(參見例如US5,057,540；WO90/03184、WO96/11711、WO2004/004762、WO2005/002620，各案之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)；魚精蛋白或魚精蛋白鹽(例如硫酸魚精蛋白)；鈣鹽；細菌或微生物衍生物，其實例包括單磷醯基脂質A(MPL)、3-O-去醯化MPL(3dMPL)、含有CpG模體之聚核苷酸、ADP-核糖化細菌毒素或其突變體，諸如大腸桿菌熱不穩定性腸毒素LT、霍亂毒素CT及其類似物；真核蛋白(例如抗體或其片段(例如針對免疫原本身或CD1a、CD3、CD7、CD80)及針對受體之配體(例如CD40L、GMCSF、GCSF等)。
例示性基於RNA之佐劑包括但不限於Poly IC、Poly IC:LC、髮夾RNA，例如具有含5'PPP之序列、病毒序列、含polyU之序列、dsRNA、天然或合成免疫刺激性RNA序列、核酸類似物、視情況環狀GMP-AMP或環狀二核苷酸，諸如環狀二-GMP及免疫刺激性鹼基類似物，例如C8取代或N7,C8雙取代之鳥嘌呤核糖核苷酸。例示性基於DNA之佐劑包括但不限於CpG、dsDNA或者天然或合成免疫刺激性DNA序列。例示性基於細菌之佐劑包括但不限於：細菌佐劑為鞭毛蛋白、LPS或細菌毒素，例如腸毒素、熱不穩定性毒素及霍亂毒素。例示性碳水化合物或多醣佐劑包括但不限於葡聚糖(分支微生物多醣)、硫酸葡聚糖、香菇多糖、酵母聚糖、β葡聚糖、Deltin、甘露聚糖及幾丁質。例示性小分子佐劑包括但不限於咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)及加德莫特(gardiquimod)。例示性脂質或聚合物佐劑包括但不限於聚合物奈米粒子(例如PLGA、PLG、PLA、PGA或PHB)、脂質體(例如病毒顆粒及CAF01)、LNP或其組分、脂多醣(LPS)(例如單磷醯基脂質A(MPLA)或葡糖哌喃糖基脂質A(GLA))、脂肽(例如Pam2(Pam2CSK4)或Pam3(Pam3CSK4))及醣脂(例如海藻糖二黴菌酸酯)。例示性肽或肽聚糖包括但不限於N-乙醯基-胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(MDP)、鞭毛蛋白-融合蛋白、甘露糖結合之凝集素(MBL)、細胞介素及趨化因子。例示性無機奈米粒子佐劑包括但不限於金奈米棒、基於二氧化矽之奈米粒子(例如中孔二氧化矽奈米粒子(MSN))。例示性多組分佐劑包括但不限於AS01、AS03、AS04、完全弗氏佐劑(Complete Freunds Adjuvant)及CAF01。
5.12 醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含以下中之任一或多者：本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)、本文所描述之細胞(參見例如§5.8)或本文所描述之運載體(參見例如§5.10)，及醫藥學上可接受之賦形劑(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA，其全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的)。
本文還提供醫藥組合物，其包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞或本文所描述之運載體，其中該醫藥組合物沒有預定臨限量或可偵測量的製程雜質或污染物，例如沒有預定臨限量或可偵測量的製程相關雜質，諸如宿主細胞蛋白質、宿主細胞DNA或細胞培養物組分(例如誘導劑、抗生素或培養基組分)；產物相關雜質(例如前驅物、片段、聚集物、降解產物)；或污染物，例如內毒素、細菌、病毒污染物。
在一個態樣中，本文提供製備本文所描述之醫藥組合物之方法，其包含提供本文所描述之免疫調節蛋白質或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞或本文所描述之運載體；並藉由添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑將其調配成醫藥學上可接受之組合物。
可接受之賦形劑(例如運載體及穩定劑)較佳在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；或間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣或其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
醫藥組合物可經調配以用於向個體投與之任何途徑。熟習此項技術者知曉投與本文所描述之醫藥組合物以便誘導針對醫藥組合物中之一或多種免疫原之免疫反應的各種可能性。非限制性實施例包括非經腸投與，諸如肌肉內、皮內、皮下、經皮或黏膜投與，例如經吸入、鼻內、經口及類似投與途徑。在一個實施例中，該醫藥組合物係調配成用於藉由肌肉內、皮內或皮下注射投與。在一個實施例中，該醫藥組合物係調配成用於藉由肌肉內注射投與。在一個實施例中，該醫藥組合物係調配成用於藉由皮內注射投與。在一個實施例中，該醫藥組合物係調配成用於藉由皮下注射投與。可注射劑可製備成習知形式，如液體溶液或懸浮液形式。可注射劑可含有一或多種賦形劑。例示性賦形劑包括例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，必要時，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑或其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或環糊精。在一些實施例中，該醫藥組合物係調配成單次劑量。在一些實施例中，該等醫藥組合物係調配為多次劑量。
用於本文所描述之非經腸製劑中的醫藥學上可接受之賦形劑包括例如水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑，或其他醫藥學上可接受之物質。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖或乳酸林格氏注射液。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的非水性非經腸媒劑包括植物來源之非揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油或花生油。可將抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至本文所描述之非經腸製劑中並包裝於多劑量容器中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨或苄索氯銨。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的等張劑包括氯化鈉或右旋糖。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的緩衝劑包括磷酸鹽或檸檬酸鹽。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的抗氧化劑包括硫酸氫鈉。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的懸浮劑及分散劑包括羧基甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN
®80)。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的金屬離子鉗合劑或螯合劑係EDTA。可併入本文所描述之調配物中之一或多者中的醫藥載劑亦包括用於水混溶性媒劑的乙醇、聚乙二醇或丙二醇；或用於pH調節的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
擬用於醫藥組合物中的精確劑量亦將取決於投與途徑及由其引起之病況的嚴重程度，且應根據從業者之判斷及各個體之情況來決定。舉例而言，有效劑量亦可取決於投與手段、目標部位、個體之生理狀態(包括年齡、體重及健康狀況)、投與之其他藥物或療法為防治性還是治療性而變化。治療劑量較佳經調定以使安全性及功效最佳。
5.13 使用方法
本文提供利用本文所描述之任何一或多種藥劑的各種方法，該任何一或多種藥劑包括例如本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)、本文所描述之細胞(參見例如§5.8)；本文所描述之運載體(參見例如§5.10)、本文所描述之疫苗組合物(參見例如§5.4)或本文所描述之醫藥組合物(參見例如§5.12)。例示性個體包括哺乳動物，例如人類、非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物。在一些實施例中，個體係人類。
在一些實施例中，個體在編碼IL-10(例如hIL-10)、IL-10Rα(例如hIL-10Rα)及/或IL-10Rβ(例如hIL-10Rβ)之基因中展現基因突變。在一些實施例中，基因突變與疾病之發展(例如相對於未展現基因突變之個體，疾病之早期發展)(例如發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Chron's disease)、潰瘍性結腸炎，參見例如§5.13.3)))相關。
欲根據本文所描述之方法中之任一者投與個體的本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞、本文所描述之運載體、疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物的劑量可根據一般熟習此項技術者已知之標準技術確定，包括投與途徑、個體之年齡及體重，以及所使用佐劑之類型(若存在的話)。
5.13.1 遞送方法
在一個態樣中，本文提供向個體遞送以下之方法：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，該方法包含向該個體投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此向該個體遞送該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物係以足以向該個體遞送該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物的量及持續時間投與該個體。
5.13.2 刺激IL-10路徑之方法
在一個態樣中，本文提供刺激有需要之個體體內之IL-10路徑的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此刺激該個體體內之IL-10路徑。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物係以足以刺激該個體體內IL-10路徑之量及持續時間投與該個體。
個體體內IL-10路徑之刺激可藉由熟習此項技術者已知之方法量測。舉例而言，已知活體外IL-10抑制內毒素(例如大腸桿菌脂多醣(LPS))誘導單核球產生促炎性細胞介素，諸如IL-1β、TNFα、IL-6及IL-8。因此，可利用基於細胞之離體刺激分析來評估個體體內IL-10路徑之活化。舉例而言，可在投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、疫苗組合物或該醫藥組成物之前及之後自個體獲得全血樣品(例如可在投與後多個時間點獲得樣品)。全血樣品中之細胞可經培養並用內毒素(例如大腸桿菌LPS)刺激且評估已知藉由IL-10路徑下調的一或多種促炎性細胞介素(例如TNFα、IL-1β)之含量。細胞介素表現可使用此項技術中已知之方法，例如酶聯免疫吸附分析法(ELISA)、放射免疫分析(RAI)評估。參見例如Chernoff, A E等人, 「A randomized, controlled trial of IL-10 in humans. Inhibition of inflammatory cytokine production and immune responses.」 Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) 第154,10卷(1995): 5492-9；及Huhn, R D等人, 「Pharmacodynamics of subcutaneous recombinant human interleukin-10 in healthy volunteers.」 Clinical pharmacology and therapeutics 第62,2卷(1997): 171-80. Doi:10.1016/ S0009-9236(97)90065-5，該等文獻各自之全部內容以引用的方式併入本文中。
5.13.3 治療或預防IL-10反應性疾病之方法
在一個態樣中，本文提供治療、改善或預防有需要之個體之IL-10反應性疾病的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此治療、改善或預防該IL-10反應性疾病。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物係以足以治療、改善或預防個體之IL-10反應性疾病之量及持續時間投與個體。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於治療、改善或預防個體之IL-10反應性疾病。
在一個態樣中，本文提供以下各物的用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於治療、改善或預防個體之IL-10反應性疾病。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供治療、改善或預防個體之IL-10反應性疾病用的藥劑。
在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病、自體免疫疾病或代謝性發炎性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係自體免疫疾病，例如發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病)、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬或自體免疫肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病，例如細胞介素風暴、關節炎(例如骨關節炎)或移植物抗宿主疾病(例如在器官、組織或細胞移植情形中)。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係過敏，例如過敏性哮喘或食物過敏。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係感染性疾病，例如病毒感染，例如C型肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係纖維變性疾病，例如肺纖維化、肝纖維化、胰臟炎、慢性腎病、心血管纖維化或心肌梗塞。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係動脈疾病，例如動脈粥樣硬化。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係與妊娠相關之疾病，例如子癇前症或發炎驅動之胎兒死亡。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係神經系統疾病，例如神經退化性疾病(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病性神經疼痛或周邊神經疼痛。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係癌症。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係代謝性發炎性症候群。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病。在一些實施例中，個體患有胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。在一些實施例中，代謝性發炎性症候群包含胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係肝臟疾病。在一些實施例中，肝臟疾病係脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
5.13.4 抑制或預防免疫反應之方法
在一個態樣中，本文提供抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此抑制或預防個體體內之免疫反應。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係以足以抑制或預防該個體體內之免疫反應之量及持續時間投與該個體。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於抑制或預防個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供以下各物的用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於抑制或預防個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供抑制或預防個體體內之免疫反應用的藥劑。
在一些實施例中，一或多種促炎性細胞介素(例如IFNγ、TNFα、IL-17A)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，IFNγ、TNFα及/或IL-17A中之一或多者之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，免疫球蛋白(例如IgA、IgG、IgE、IgM、IgD)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，免疫原特異性免疫球蛋白(例如IgA、IgG、IgE、IgM、IgD)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，IgE(例如免疫原特異性IgE，例如過敏原特異性IgE)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
蛋白質(例如促炎性細胞介素、Ig(例如IgE))之含量可利用此項技術中已知之標準方法量測。舉例而言，可利用標準活體外蛋白質(例如細胞介素、Ig(例如IgE))定量分析(例如市售分析)測定來自個體(例如人類個體)之樣品(例如血液、血清、細胞、組織)中給定蛋白質(例如細胞介素、Ig(例如IgE))之含量。舉例而言，可利用多重及單一分析物ELISA(如本文所描述)，參見例如Liu, C., Chu, D., Kalantar-Zadeh, K., George, J., Young, H. A., Liu, G., Cytokines: From Clinical Significance to Quantification.
Adv. Sci.2021, 8, 2004433. https://doi.org/10.1002/advs.202004433；及Liu BM, Martins TB, Peterson LK, Hill HR. Clinical significance of measuring serum cytokine levels as inflammatory biomarkers in adult and pediatric COVID-19 cases: A review.
Cytokine. 2021;142:155478. doi:10.1016/j.cyto.2021.155478, Ansotegui IJ, Melioli G, Canonica GW等人, IgE allergy diagnostics and other relevant tests in allergy, a World Allergy Organization position paper [published correction appears in World Allergy Organ J. 2021年6月17日;14(7):100557]. World Allergy Organ J. 2020;13(2):100080. 2020年2月25日公佈. doi:10.1016/j.waojou.2019.100080；Liang Y, Ganley-Leal LM. A simple method for measuring human cell-bound IgE levels in whole blood.
J Immunol Methods. 2009;343(2):134-139. doi:10.1016/j.jim. 2009.01.012；各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，個體患有IL-10反應性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病、自體免疫疾病或代謝性發炎性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係自體免疫疾病，例如發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病)、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬或自體免疫肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病，例如細胞介素風暴、關節炎(例如骨關節炎)或移植物抗宿主疾病(例如在器官、組織或細胞移植情形中)。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係過敏，例如過敏性哮喘或食物過敏(例如對以下中之任一者過敏：牛奶、蛋、魚類、貝類、樹堅果、花生、小麥或大豆)。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係感染性疾病，例如病毒感染，例如C型肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係纖維變性疾病，例如肺纖維化、肝纖維化、胰臟炎、慢性腎病、心血管纖維化或心肌梗塞。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係動脈疾病，例如動脈粥樣硬化。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係與妊娠相關之疾病，例如子癇前症或發炎驅動之胎兒死亡。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係神經系統疾病，例如神經退化性疾病(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病性神經疼痛或周邊神經疼痛。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係癌症。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係代謝性發炎性症候群。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病。在一些實施例中，個體患有胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。在一些實施例中，代謝性發炎性症候群包含胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。在一些實施例中，該個體曾接受同種異體細胞、組織或器官移植。在一些實施例中，該個體患有移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病係急性或慢性的。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係肝臟疾病。在一些實施例中，肝臟疾病係脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))難治的。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係標準護理療法難治的。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。在一些實施例中，在向個體投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體、該疫苗組合物或該醫藥組合物之前，個體已接受投與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。
5.13.5 誘導或增強對免疫原之耐受性的方法
在一個態樣中，本文提供誘導或增強有需要之個體對免疫原之耐受性的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此誘導或增強個體對免疫原之耐受性。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係以足以誘導或增強該個體對免疫原之耐受性之量及持續時間投與該個體。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於誘導或增強個體對免疫原之耐受性。
在一個態樣中，本文提供以下各物之用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於誘導或增強個體對免疫原之耐受性。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供誘導或增強個體對免疫原之耐受性用的藥劑。
在一些實施例中，一或多種促炎性細胞介素(例如IFNγ、TNFα、IL-17A)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，IFNγ、TNFα及/或IL-17A中之一或多者之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，免疫球蛋白(例如IgA、IgG、IgE、IgM、IgD)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，免疫原特異性免疫球蛋白(例如IgA、IgG、IgE、IgM、IgD)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。在一些實施例中，IgE(例如免疫原特異性IgE，例如過敏原特異性IgE)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。促炎性細胞介素或Ig(例如IgE)之含量可利用此項技術中已知且本文所描述之標準方法量測。參見例如§5.13.4。
在一些實施例中，個體患有IL-10反應性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病、自體免疫疾病或代謝性發炎性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係自體免疫疾病，例如發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病)、類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬或自體免疫肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病，例如細胞介素風暴、關節炎(例如骨關節炎)或移植物抗宿主疾病(例如在器官、組織或細胞移植情形中)。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係過敏，例如過敏性哮喘或食物過敏。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係感染性疾病，例如病毒感染，例如C型肝炎。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係纖維變性疾病，例如肺纖維化、肝纖維化、胰臟炎、慢性腎病、心血管纖維化或心肌梗塞。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係動脈疾病，例如動脈粥樣硬化。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係與妊娠相關之疾病，例如子癇前症或發炎驅動之胎兒死亡。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係神經系統疾病，例如神經退化性疾病(例如帕金森氏病)、神經病性神經疼痛或周邊神經疼痛。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係癌症。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係代謝性發炎性症候群。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病。在一些實施例中，個體患有胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。在一些實施例中，代謝性發炎性症候群包含胰島素抵抗、動脈粥樣硬化或2型糖尿病中之一或多者。
在一些實施例中，該IL-10反應性疾病係一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))難治的。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係標準護理療法難治的。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。在一些實施例中，在向個體投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物之前，個體已接受投與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。
在一些實施例中，免疫原係過敏原。在一些實施例中，該個體已接受投與過敏原特異性療法(例如，如本文所描述(例如該個體已接受投與至少1次(例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次劑量(例如遞增劑量)之過敏原))。在一些實施例中，該過敏原特異性療法誘導該個體對免疫原之一定程度的耐受性。在一些實施例中，投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物增強該免疫原特異性療法誘導之耐受性程度。
在一些實施例中，該個體曾接受同種異體或自體細胞、組織或器官移植。在一些實施例中，該免疫原係同種異體或自體細胞、組織或器官之部分。在一些實施例中，該個體患有移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該移植物抗宿主疾病係急性或慢性的。
5.13.6 減少IgE表現之方法
在一個態樣中，本文提供減少有需要之個體體內之IgE表現的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此抑減少個體體內之IgE表現。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係以足以減少該個體體內之IgE表現之量及持續時間投與該個體。IgE之含量可利用此項技術中已知且本文所描述之標準方法量測。參見例如§5.13.4。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於減少個體體內之IgE表現。
在一個態樣中，本文提供以下各物的用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於減少個體體內之IgE表現。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供減少個體體內之IgE表現用的藥劑。
在一些實施例中，個體患有IL-10反應性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係促炎性疾病、自體免疫疾病或代謝性發炎性疾病。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係過敏，例如過敏性哮喘或食物過敏。在一些實施例中，免疫原係過敏原。在一些實施例中，該個體已接受投與過敏原特異性療法(例如，如本文所描述(例如該個體已接受投與至少1次(例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次劑量(例如遞增劑量)之過敏原))。在一些實施例中，該過敏原特異性療法誘導該個體對免疫原之一定程度的耐受性。在一些實施例中，投與hIL-10R結合蛋白增強免疫原特異性療法誘導的耐受性程度。
在一些實施例中，IL-10反應性疾病係一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))難治的。在一些實施例中，IL-10反應性疾病係標準護理療法難治的。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。在一些實施例中，在向個體投與該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物之前，個體已接受投與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))。在一些實施例中，免疫抑制劑係蛋白質(例如抗體、融合蛋白)或小分子。在一些實施例中，免疫抑制劑係類固醇(例如皮質類固醇)。
5.13.7 誘導或增強免疫反應之方法
在一個態樣中，本文提供誘導或增強有需要之個體體內之免疫反應的疫苗及方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此誘導或增強個體體內之免疫反應。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係以足以誘導或增強該個體體內之免疫反應之量及持續時間投與該個體。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於誘導或增強個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供以下各物的用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於誘導或增強個體體內之免疫反應。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供誘導或增強個體體內之免疫反應用的藥劑。
在一些實施例中，該方法包含投與本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(或編碼其之核酸分子)或者包含其之融合蛋白、結合物、載體、宿主細胞、運載體或醫藥組合物。在一些實施例中，其中免疫反應係免疫原特異性的。
增強免疫反應(例如免疫原特異性免疫反應)包括例如增加免疫反應之持續時間、增加免疫反應之量值及/或改變免疫反應之性質。
個體體內之免疫反應可藉由熟習此項技術者已知之常用方法量測。舉例而言，可採用血清學分析，藉由量測在投與後抗免疫原(例如抗免疫調節蛋白)IgG抗體來偵測體液反應。舉例而言，酶聯免疫吸附分析(ELISA)係用於偵測及定量熟習此項技術者熟知之抗體的標準實驗室測試。一般而言，自同意個體收集血液，離心並根據標準技術分離出血清。重組目標免疫原(例如免疫調節多肽或蛋白質)係固定於微量盤各孔中。將微量盤藉由與不相關免疫原(例如牛血清白蛋白)一起培育來阻斷。製備來自個體之血清樣品並添加至經阻斷之孔中以允許免疫原特異性抗體與固定免疫原之結合。使用結合至先前結合之抗體(例如抗人類IgG抗體)的二次經標記抗體偵測經結合抗體。參見例如Yannick G.等人, Humoral Responses and Serological Assays in SARS-CoV-2 Infections, Frontiers in Immunology, 第11卷(2020) 10.3389/fimmu.2020.610688；Forgacs David等人, SARS-CoV-2 mRNA Vaccines Elicit Different Responses in Immunologically Naïve and Pre-Immune Humans; Front. Immunol., 第12卷(2021年9月27日) https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728021，各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
亦可利用基於細胞之分析偵測基於細胞之免疫反應(例如T細胞免疫反應)。舉例而言，免疫原特異性T細胞(例如CD4+或CD8+ T細胞)可使用酶聯免疫斑點(ELISpot)、細胞內細胞介素染色(ICS)分析或活化誘導之標記物分析(AIM)量測。此等分析各自常用於偵測針對疫苗的基於細胞之(例如T細胞)免疫反應且為一般熟習此項技術者熟知的。參見例如Bowyer, Georgina等人, 「Activation-induced Markers Detect Vaccine-Specific CD4⁺ T Cell Responses Not Measured by Assays Conventionally Used in Clinical Trials.」 Vaccines 第6,3卷 50. 2018年7月31日, doi:10.3390/vaccines6030050，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
5.13.8 預防或治療病毒感染之方法
在一個態樣中，本文提供預防、改善或治療個體之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)；由此預防、改善或治療個體之病毒感染。在一些實施例中，該免疫調節蛋白或多肽、該融合多肽或蛋白質、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該載體、該宿主細胞、該運載體或該醫藥組合物係以足以預防、改善或治療個體之病毒感染之量及持續時間投與該個體。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於預防、改善或治療個體之病毒感染。
在一個態樣中，本文提供以下各物的用途：(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於預防、改善或治療個體之病毒感染。
在一個態樣中，本文提供(i)本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(例如描述於§5.2中)；(ii)本文所描述之融合多肽或蛋白質(例如描述於§5.3中)；(iii)本文所描述之結合物(例如描述於§5.3中)；(iv)本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(例如描述於§5.4中)；(v)本文所描述之抗體(例如描述於§5.5中)；(vi)本文所描述之聚核苷酸(例如描述於§5.6中)；(vii)本文所描述之載體(例如描述於§5.7中)；(viii)本文所描述之細胞(例如描述於§5.8中)；(ix)本文所描述之運載體(例如描述於§5.10中)；(x)本文所描述之疫苗組合物(例如描述於§5.4中)；或(xi)本文所描述之醫藥組合物(例如描述於§5.12中)，其用於製造供預防、改善或治療個體之病毒感染用的藥劑。
在一些實施例中，醫藥組合物係作為防治性治療投與個體。在一些實施例中，醫藥組合物係在感染或疾病之至少一種症狀發作之後作為治療投與。本文所描述之醫藥組合物可在同源或異源初始免疫-增強免疫方案中作為初始免疫及/或增強免疫投與。
在一些實施例中，醫藥組合物預防病毒感染，減小病毒感染之可能性或嚴重程度，減小在病毒攻擊之後發展確定之感染的可能性，預防或延遲與病毒感染相關之疾病的一或多種症狀之發作，減小該疾病之一或多種症狀的頻率及/或嚴重程度，及/或減小與疾病相關之住院或死亡的風險。
在一個態樣中，本文提供治療個體之病毒感染的方法，該方法包含(a)接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中本文所描述之免疫調節蛋白(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之免疫調節蛋白之聚核苷酸(或其片段或變異體)的存在；(b)將該個體診斷為患有病毒感染；及(c)投與治療劑以治療病毒感染。
例示性病毒感染包括但不限於疱疹病毒科(Herpesviridae)病毒(疱疹病毒)(例如β疱疹病毒(例如細胞巨大病毒、鼠巨細胞病毒、長鼻動物病毒(proboscivirus)、誇維病毒(quwivirus)、玫瑰疹病毒(roseolovirus))；γ疱疹病毒(例如博薩病毒(bossavirus)、淋巴潛隱病毒(lymphocryptovirus)、瑪卡病毒(macavirus)、曼蒂卡病毒(manticavirus)、帕塔吉病毒(patagivirus)、細小病毒(percavirus)、蛛猴病毒(rhadinovirus))；α疱疹病毒(例如傳染性喉氣管炎病毒(iltovirus)、馬立克病毒(mardivirus)、盾板病毒(scutavirus)、單純病毒(simplexvirus)、水痘病毒(varicellovirus))感染。在一些實施例中，該病毒係人類疱疹病毒科病毒。在一些實施例中，該病毒係細胞巨大病毒(例如人類細胞巨大病毒)。在一些實施例中，病毒係埃-巴二氏病毒(例如人類埃-巴二氏病毒)。
在一些實施例中，病毒係痘病毒科病毒(痘病毒)(例如脊索痘病毒(chordopoxvirus)(例如副痘病毒(例如傳染性化膿性病毒)、偽牛痘病毒))。在一些實施例中，病毒係脊索痘病毒(例如人類脊索痘病毒)。在一些實施例中，病毒係副痘病毒(例如人類副痘病毒)(例如傳染性化膿性病毒(例如人類傳染性化膿性病毒))。在一些實施例中，病毒係傳染性化膿性病毒(例如人類傳染性化膿性病毒)。在一些實施例中，病毒係偽牛痘病毒(例如人類偽牛痘病毒)。
用於治療病毒感染之適當治療劑可由一般熟習此項技術者根據標準實踐選擇。舉例而言，抗病毒劑可為附著抑制劑、附著後侵入抑制劑、融合抑制劑、進入抑制劑、脫殼抑制劑、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑及/或整合酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係衣殼抑制劑、分泌抑制劑、微小RNA、反義RNA劑、RNAi劑或設計用於抑制病毒RNA之其他藥劑。在一些實施例中，抗病毒劑係小分子、脂質、聚核苷酸、肽或抗體。在一些實施例中，抗病毒劑係小分子抗病毒劑。在一些實施例中，抗病毒劑係核苷類似物、肽或非核糖體肽。
在一些實施例中，抗病毒劑靶向DNA病毒。在一些實施例中，抗病毒劑靶向RNA病毒。在一些實施例中，抗病毒劑例如針對多種類型之病毒具有廣譜活性，且能夠靶向DNA病毒及RNA病毒兩者。
抗病毒劑可藉由靶向特定病毒功能，諸如抑制病毒核酸聚合酶、病毒蛋白酶、病毒整合酶或病毒神經胺酸酶起作用。在另一實施例中，抗病毒劑藉由靶向成功病毒複製所需之宿主細胞功能，諸如病毒進入宿主細胞、核酸合成、蛋白質合成、病毒衣殼組裝或病毒離開宿主細胞來起作用。
例示性抗病毒劑包括但不限於阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、金剛胺(amantadine)、安普利近(ampligen)、安普那韋(amprenavir)、烏米芬韋(umifenovir)、舒發錠(atripia)、阿紮那韋(alazanavir)、吉他韋(biktarvy)、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、布爾韋肽(bulevirtide)、波昔普韋(boceprevir)、氯喹、西多福韋(cidofovir)、考比司他(cobicistat)、可比韋(combivir)、達卡他韋(daclatasvir)、達盧那韋(darunavir)、地拉韋啶(delavirdine)、達可揮(descovy)、去羥肌苷(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、多替拉韋(dolutegravir)、多拉韋林(doravirine)、乙去氧尿啶(edoxudine)、依法韋侖(efavirenz)、埃替格韋(elvitegravir)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、恩替卡韋(entecavir)、依曲韋林(etravirine)、恩司特韋(ensitrelvir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipirvir)、福米韋生(fomivirsen)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鈉(foscamet)、更昔洛韋(ganciclovir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、伊巴他濱(ibacitabine)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、異丙肌苷(imunovir)、伊維菌素(ivermectin)、茚地那韋(indinavir)、拉米夫定(lamivudine)、來特莫韋(letermovir)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、美替沙腙(methisazone)、嗎啉脒胍(moroxydine)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、諾爾韋(norvir)、奧司他韋(oseltamivir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramvir)、普可那利(pleconaril)、匹可那利(pieconaril)、拉替拉韋(raltegravir)、利匹韋林(rilpivirine)、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(remdesivir)、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、索非布韋(sofosbuvir)、他瑞韋林他立韋林(taribavirin)、特拉匹韋(telaprevir)、替諾福韋(tenofovir)、替比夫定(telbivudine)、三協唯(trizivir)、替拉那韋(tipranavir)、特魯瓦達(truvada)、曲金剛胺(tromantadine)、曲氟尿苷(trifluridine)、阿糖腺苷(vidarabine)、烏米芬韋、烏米芬韋、伐昔洛韋(valaciclovir)、維克韋羅(vicriviroc)、阿糖腺苷、紮西他濱(zalcitabine)、紮那米韋(zanamivir)及紮克韋啶(zicovidinr)。
5.13.9 診斷方法
本文進一步提供診斷方法。本文所描述之一些方法(例如診斷方法(參見例如§5.13.9)及治療方法(參見例如§5.13.8))利用來自個體之樣品。適合樣品來源、大小等可由一般熟習此項技術者根據所選方法中之用途來確定。例示性個體樣品包括但不限於血液、血漿、細胞、組織、唾液樣品及鼻拭子。其他樣品包括但不限於精液、痰液、黏液、汗液、尿液及糞便。本文中之診斷方法可為活體外方法。
在一個態樣中，本文提供確定個體體內病毒之存在的方法，該方法包含(a)自個體獲得樣品；及(b)確定該樣品中本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在或不存在。
在一個態樣中，本文提供診斷個體體內之病毒感染的方法，該方法包含(a)自個體獲得樣品；(b)確定該樣品中本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在或不存在；及(c)若在步驟(b)中確定本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)或編碼本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(或其片段或變異體)之聚核苷酸存在於樣品中，則將該個體診斷為患有病毒感染。
在一些實施例中，將本文所描述之抗體(例如特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之抗體)用於任一診斷方法中以便確定本文所描述之免疫調節蛋白(或其片段或變異體)之存在或不存在。在一些實施例中，將該抗體(例如特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之抗體)用標籤(例如螢光標籤)標記以幫助偵測。
例示性病毒感染包括但不限於疱疹病毒科病毒(疱疹病毒)(例如β疱疹病毒(例如細胞巨大病毒、鼠巨細胞病毒、長鼻動物病毒、誇維病毒、玫瑰疹病毒)；γ疱疹病毒(例如博薩病毒、淋巴潛隱病毒、瑪卡病毒、曼蒂卡病毒、帕塔吉病毒、細小病毒、蛛猴病毒)；α疱疹病毒(例如傳染性喉氣管炎病毒、馬立克病毒、盾板病毒、單純病毒、水痘病毒)感染。在一些實施例中，該病毒係人類疱疹病毒科病毒。在一些實施例中，該病毒係細胞巨大病毒(例如人類細胞巨大病毒)。在一些實施例中，病毒係埃-巴二氏病毒(例如人類埃-巴二氏病毒)。
在一些實施例中，病毒係痘病毒科病毒(痘病毒)(例如脊索痘病毒(例如副痘病毒(例如傳染性化膿性病毒)、偽牛痘病毒))。在一些實施例中，病毒係脊索痘病毒(例如人類脊索痘病毒)。在一些實施例中，病毒係副痘病毒(例如人類副痘病毒)(例如傳染性化膿性病毒(例如人類傳染性化膿性病毒))。在一些實施例中，病毒係傳染性化膿性病毒(例如人類傳染性化膿性病毒)。在一些實施例中，病毒係偽牛痘病毒(例如人類偽牛痘病毒)。
5.14 套組
在一個態樣中，本文提供套組，其包含本文所描述之免疫調節蛋白或多肽(參見例如§5.2)、本文所描述之融合蛋白或多肽(參見例如§5.3)、本文所描述之結合物(參見例如§5.3)、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質(參見例如§5.4)、本文所描述之抗體(參見例如§5.9)、本文所描述之聚核苷酸(參見例如§5.6)、本文所描述之載體(參見例如§5.7)、本文所描述之細胞(參見例如§5.8)；本文所描述之運載體(參見例如§5.10)、本文所描述之疫苗組合物(參見例如§5.4)或本文所描述之醫藥組合物(參見例如§5.12)。此外，該套組可包含用於溶解或稀釋之液體媒劑，及/或技術說明書。該套組之技術說明書可含有關於投與及劑量以及個體群之資訊。
在一些實施例中，本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、本文所描述之結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物係提供於該套組之獨立部分中，其中本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物視情況經凍乾、噴霧乾燥或噴霧-冷凍乾燥。該套組可進一步含有用於溶解經乾燥或凍乾的本文所描述之免疫調節蛋白或多肽、本文所描述之融合多肽或蛋白質、結合物、本文所描述之免疫原性肽或蛋白質、本文所描述之抗體、本文所描述之聚核苷酸、本文所描述之載體、本文所描述之宿主細胞、本文所描述之運載體、本文所描述之疫苗組合物或本文所描述之醫藥組合物的媒劑(例如緩衝溶液)作為一部分。
在一些實施例中，該套組包含單劑量容器。在一些實施例中，該套組包含多劑量容器。在一些實施例中，該套組包含投與裝置(例如用於皮內注射之注射器或用於肌肉內注射之注射筒)。在一些實施例中，該套組包含在獨立容器中之佐劑。該套組可進一步含有關於在投與之前混合佐劑或有關共投與的技術說明書。
在一些實施例中，該套組包含特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽的本文所描述之抗體。在一些實施例中，將該抗體(例如特異性結合本文所描述之免疫調節蛋白或多肽之抗體)用標籤(例如螢光標籤)標記以幫助偵測。在一些實施例中，該套組包含一或多種用於本文所描述之樣品的試劑(例如緩衝劑)。在一些實施例中，該套組係用於確定個體體內病毒之存在的方法或診斷患有病毒感染之個體的方法中。
本文所描述之套組中之任一者均可用於本文所描述之任何方法(參見例如§5.13)中。
6. 實例
6.1 實例1.免疫調節蛋白鑑別及表現
本發明者經由搜索、篩選及分析病毒基因體中尤其具有例如結合hIL-10R之能力之蛋白質的方法鑑別出免疫調節蛋白1-175(IMP 1-175)(SEQ ID NO:108-454)。
在所鑑別的175種IMP中，產生一組97種免疫調節融合蛋白(IFP)，其各自包含以下中之任一者：IMP 1-12、21、26-27、31-32、36、38、41、49-50、53、55、58、62、67-70、72-73、75-82、84、86-87、89、91、93、95、97-100、102-103、106-109、111-112、115、117-118、120-127、129-130、132、134-136、138-158 (成熟序列分別如SEQ ID NO: 108-127、136、141-142、146-147、151、153、156、164-165、168、170、173、177、182-185、187-188、190-197、199、201-202、204、206、208、210、212-215、217-218、221-224、226-227、230、232-233、235-242、244-245、247、249-251、253-273中所示)，包括IFP 1-11(SEQ ID NO: 58-68)。各IFP自N末端至C末端包含hIL-2信號序列、效應功能減弱之hIgG4 Fc區、肽連接子及一個本文所鑑別之IMP(亦即，以下中之一者：IMP 1-12、21、26-27、31-32、36、38、41、49-50、53、55、58、62、67-70、72-73、75-82、84、86-87、89、91、93、95、97-100、102-103、106-109、111-112、115、117-118、120-127、129-130、132、134-136、138-158(成熟序列分別如SEQ ID NO: 108-127、136、141-142、146-147、151、153、156、164-165、168、170、173、177、182-185、187-188、190-197、199、201-202、204、206、208、210、212-215、217-218、221-224、226-227、230、232-233、235-242、244-245、247、249-251、253-273中所示)，包括例如IMP 1-11(參見SEQ ID NO:108-118)中之一者)。使用此項技術中已知的標準方法產生IFP。簡言之，合成編碼各融合蛋白之DNA聚核苷酸並將其插入表現質體中。使用Expi293表現套組(Thermo Fisher #A14635)，根據製造商之方案轉染Expi293細胞(Thermo Fisher #A14527)。簡言之，使Expi293細胞在37℃、8% CO
2下於Expi293生長培養基(Thermo Fisher #A1435101)中懸浮生長。在轉染之前，使用血球計對細胞計數以確保每毫升250-300萬個細胞之密度及超過95%之生存率。在2.5 ml含有細胞之培養基(每個反應750-900萬個細胞)中執行轉染。將1 µg/ml質體DNA與Opti-MEM一起在室溫(RT)下預培育5分鐘並將ExpiFectamine與Opti-MEM一起在室溫下預培育5分鐘。隨後，將質體混合物與ExpiFectamine混合物混合，並在室溫下培育10-20分鐘。培育之後，將混合物添加至Expi293細胞中並培育隔夜。轉染後第1天，將ExpiFectamine增強劑1及ExpiFectamine增強劑2添加至細胞培養物中。轉染後第3天，取出上清液並維持在-20℃，且丟棄細胞。一小組所產生之IFP(亦即，IFP 1-11)之胺基酸序列示於SEQ ID NO:58-68中及表7中。同樣，產生呈相同型式的參考hIL-10 Fc融合蛋白。參考hIL-10 Fc融合蛋白之胺基酸序列示於SEQ ID NO:102中。
使用hIgG ELISA(Abcam #195215)，根據製造商之方案測定上清液中各IFP之濃度。簡言之，在振盪下，將轉染上清液與抗IgG抗體一起培育40分鐘，隨後在洗滌緩衝液PT中洗滌兩次。接著，將上清液與TMB顯色溶液一起培育5-20分鐘，且隨後與終止溶液一起培育以強化信號。使用96孔盤讀取器在450 nm下測定比色強度以便定量各樣品中IFP之含量。產生濃度大於或等於6 ng/mL的97種IFP中之各者。舉例而言，
圖 1顯示IFP 1-11及參考人類IL-10的表現量。
6.2 實例2. 免疫調節蛋白的基於序列及結構之相似性
使用主成份分析(PCA)，依據序列及結構相似性對IMP 1-175(SEQ ID NO:108-454)進行叢集。如
圖 6中所示，序列及結構相似的IMP叢集顯而易見。如實例1中所描述產生的97種IMP表示來自各叢集的多個物種。叢集「0」包括IMP-8、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、129、133、164、165、166、167、169及175。叢集「1」包括IMP-1、2、3、4、9、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、131、159、160、161、162及163。叢集「2」包括IMP-138、139、140、141、142、144、145、151、152、153、158、170、171、172、173及174。叢集「4」例如包括IMP-121、122、123、124、125、126、127、128、130、156、157及168。叢集「5」例如包括IMP-5、6、7、10、11、75、132、134、135、136、137、149及155。
6.3 實例3.免疫調節融合蛋白與hIL-10R之接合
使用此項技術中已知的基於細胞之報導體分析，即hIL-10 HEKBlue報導體細胞株(InvivoGen #hkb-il10)評估實例1中產生之97種IFP接合hIL-10R的能力。hIL-10 HEKBlue報導體細胞株表現hIL-10Rα及hIL-10Rβ次單元、人類STAT3及STAT3誘導性SEAP(分泌性胚胎鹼性磷酸酶)報導體。由此，蛋白質與hIL-10R之結合觸發JAK1/STAT3信號傳導及隨後SEAP之產生，此可使用此項技術中已知之標準方法定量。該分析係根據製造商之說明書進行。簡言之，在37℃、5% CO
2下，將hIL-10 HEKBlue報導體細胞株(InvivoGen #hkb-il10)與劑量滴定之IFP(亦即，所產生之97種IFP中之一者)(8至24種劑量)一起於含10%熱滅活胎牛血清(FBS)之DMEM培養基中培育20-24小時。隨後，將QuantiBlue受質(InvivoGen #rep-qbs)添加至樣品中並培育1-3小時。使用96孔盤讀取器在620-655 nm測定比色強度。如
圖 2A 至圖 2K中所示，例如，IFP-1-11接合hIL-10R，且IFP 1、4-7及8-11以比hIL-10高的效力接合hIL-10R。
測定測試之所有97種IFP對hIL-10R之平均EC50值為22.43 pM。舉例而言，關於IFP 1-11中之各者對hIL-10R的單個(IFP-3-4)或一式兩份(IFP-1-2、5-7及8-11)測定值的平均EC50範圍示於表9中。另外，表9中亦測定並提供基於所測定之EC50的IFP 1-11組中各IFP之相對親和力。「++++」指示IFP組中的最高效力，其中較低效力者按效力遞減的次序表示為+++、++及+。表9中進一步提供各IFP相對於參考Fc-hIL-10融合蛋白的EC50之倍數差異。
表9.免疫調節融合蛋白之IL-10R結合特徵
| 描述 | 近似平均 EC50 範圍 (pM) | 各 IFP 之相對效力 | 相對於參考 Fc-hIL-10 的近似平均 EC50 倍數差異 |
| IFP-1 (SEQ ID NO: 58) | ＜1 | ++++ | ＞100倍增高 |
| IFP-2 (SEQ ID NO: 59) | ＞200 | + | ＜1倍增高 |
| IFP-3 (SEQ ID NO: 60) | ＞200 | + | ＜1倍增高 |
| IFP-4 (SEQ ID NO: 61) | ＜5 | +++ | 25-50倍增高 |
| IFP-5 (SEQ ID NO: 62) | 5-20 | +++ | 5-20倍增高 |
| IFP-6 (SEQ ID NO: 63) | ＜5 | +++ | 25-50倍增高 |
| IFP-7 (SEQ ID NO: 64) | ＜5 | +++ | 25-50倍增高 |
| IFP-8 (SEQ ID NO: 65) | ＜5 | +++ | 50-100倍增高 |
| IFP-9 (SEQ ID NO: 66) | 5-20 | ++ | 5-20倍增高 |
| IFP-10 (SEQ ID NO: 67) | 5-20 | +++ | 5-20倍增高 |
| IFP-11 (SEQ ID NO: 68) | ＜1 | ++++ | ＞100倍增高 |
| 參考hIL-10 Fc融合蛋白 (SEQ ID NO: 102) | 50-100 | + | N/A |
另外，使用hIL-10 HEKBlue報導體細胞株(InvivoGen #hkb-il10)評估在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合的抗hIL-10Rα次單元單株抗體存在下IFP 1-11接合hIL-10R之能力(如上文所描述)。該分析係根據製造商之說明書進行。簡言之，將IL-10 HEKBlue報導體細胞株與劑量滴定(8至24種劑量)的IFP(亦即，IFP 1-11中之一者)一起在阻止hIL-10與hIL-10Rα(Invitrogen #16-7108-85)之結合的抗hIL-10Rα次單元單株抗體存在下培育，或與恆定劑量之IFP(亦即，IFP 1-11中之一者)一起在劑量滴定之阻斷抗體(8至24種劑量)存在下培育。在37℃、5% CO
2下，將細胞在含10%熱滅活FBS之DMEM培養基中培育20-24小時。將QuantiBlue受質添加至樣品中並培育1-3小時。使用96孔盤讀取器在620-655 nm測定比色強度。如
圖 3A 至圖 3L中所示，與hIL-10相比，IFP-1、5-7、8及10-11在抗hIL-10Rα抗體存在下接合hIL-10R。
6.4 實例4. 免疫調節融合蛋白對促炎性細胞介素之活體外抑制
在活體外評估IFP 1-11抑制經刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)產生促炎性細胞介素的能力。簡言之，將供體hPBMC解凍並將其於含2% AB型人類血清之HPLM培養基中以200,000個細胞/孔之濃度平板接種於96孔盤中。將PBMC用IFP(亦即，IFP 1-11中之一者)預處理並在37℃、5% CO
2下培育20分鐘。預處理之後，將hPBMC用(i)10 ng/mL LPS(Thermo Fisher #00-4976-03)或(ii)100 ng/mL抗CD3(BioLegend #300332)及抗CD28(BioLegend 302902)抗體刺激，並在37℃、5% CO
2下培育24小時。隨後，將細胞以500g短暫離心1分鐘並取出上清液用於多重ELISA分析。使用V-Plex促炎性組合2人類套組(Meso Scale Diagnostics #K15346D-2)，根據製造商之方案測定hPBMC刺激之上清液中IFN-γ、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8及TNFα中之一或多者的濃度。簡言之，將培養盤洗滌3次，添加hPBMC刺激之上清液，並將培養盤密封且在振盪下，在室溫下培育2小時。將培養盤洗滌3次，添加偵測抗體，且隨後密封並在室溫下培育2小時。隨後，將培養盤洗滌3次並添加讀取緩衝液T。使用MSD儀器及Discovery Workbench執行分析。亦測試Fc-GFP融合蛋白作為陰性對照。Fc-GFP對照之胺基酸序列示於SEQ ID NO:106中。
如
圖 4A 至圖 4F中所示，IFP-5-7及8高度抑制IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IL-4中之各者的產生(在IFP-6之情況下，僅測定細胞介素IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α之表現)。如
圖 4A中所示，hIL-10在本實例中並未展現對指定促炎性細胞介素之抑制。此可能歸因於相較於IFP-5-8，hIL-10相對較低的效力(參見表9)。另外，經顯示，IFP-5-7及8抑制促炎性細胞介素產生達到比hIL-10高得多的程度(比較
圖 4A(Fc-hIL-10)與
圖 4C-F(分別為IFP-5-8))。
6.5 實例5. 單獨及與地塞米松組合的免疫調節融合蛋白對促炎性細胞介素之活體外抑制。
評估單獨及與皮質類固醇地塞米松組合的IFP-7在活體外抑制經刺激人類外周血液單核細胞(hPBMC)產生促炎性細胞介素的能力。簡言之，藉由此項技術中已知之標準方法將供體hPBMC解凍並將其於含2% AB型人類血清之HPLM培養基中以200,000個細胞/孔之濃度平板接種於96孔盤中。將細胞用100 nM地塞米松+IFP-7(SEQ ID NO:64)或參考hIL-10 Fc融合蛋白(SEQ ID NO:102)預處理並在37℃、5% CO
2下培育20分鐘。預處理之後，將細胞用100 ng/mL抗CD3(BioLegend #300332)及抗CD28(BioLegend 302902)抗體刺激且隨後在37℃、5% CO
2下培育24小時。24小時之後，將細胞以500g短暫離心1分鐘並取出上清液用於多重ELISA分析。使用V-Plex促炎性組合2人類套組(Meso Scale Diagnostics #K15346D-2)，根據製造商之方案測定上清液中IFNγ、TNFα及IL-17a之濃度。簡言之，將該盤洗滌3次，添加上清液，接著將盤密封並在振盪下，在室溫下培育2小時。隨後，將該盤洗滌3次並添加偵測抗體。隨後，將該盤密封並在室溫下培育2小時。將該盤洗滌3次並添加讀取緩衝液T。使用MSD儀器及Discovery Workbench執行分析。
如
圖 5中所示，IFP-7完全抑制TNFα產生，幾乎完全抑制IFNγ產生且部分抑制IL-17a產生。添加維持劑量之地塞米松對此等3種細胞介素之最大抑制水平無另外的影響(
圖 5)。與參考hIL-10 Fc融合蛋白相比較，IFP-7顯示對於促炎性細胞介素表現之較強抑制作用，該參考hIL-10 Fc融合蛋白僅部分抑制IFNγ產生，完全抑制TNFα產生且對IL-17a水平具有最小作用(
圖 5)。另外，IFP-7在抑制IFNγ、TNFα及IL-17a表現方面比單獨地塞米松強效(資料未示出)。
6.6 實例6. 用免疫調節融合蛋白與地塞米松之組合治療的異種移植小鼠中人類免疫細胞植入及T細胞表型的活體內評估。
在異種移植小鼠模型中評估IFP-7對人類免疫細胞植入及T細胞表型的作用。簡言之，藉由流體動力遞送向6週齡的雄性NSG(NOD SCIDγ)小鼠投與100µg編碼IFP-7(SEQ ID NO:64)、參考hIL-10 Fc融合蛋白(SEQ ID NO:102)或對照人類Fc區(SEQ ID NO:530)之質體，體積為2 mL。次日，對小鼠給予100 Rads照射，且隨後藉由靜脈內投與在尾靜脈接種1000萬個hPBMC。在hPBMC植入後第4天、第10天、第14天及第20天，對小鼠給予靜脈內劑量的於200 μL PBS中之100µg地塞米松(Sigma #D2915)或媒劑對照。
hPBMC植入後第14天，藉由尾靜脈抽血分離外周血液及血漿。對於免疫表型分析，將血液樣品中之紅血球用ACK(氯化銨-氯化鉀)溶解緩衝液溶解，固定並透性化，接著針對以下標記物染色：mCD45 (TFS #407-0451-82)、hCD45 (TFS #78-9459-42)、hCD20 (TFS #404-0209-42)、hCD4 (TFS #69-0049-42)、hCD62L (TFS #63-0629-42)、hCD56 (TFS #64-0566-42)、hCD27 (TFS #11-0271-82)、hFOXP3 (TFS #12-4774-42)、hCD45RA (TFS #61-0458-42)、hCD3 (TFS #25-0037-42)、hCD25 (TFS #51-0259-42)及hCD8 (TFS #56-0088-42)。使用Attune NXT流式細胞儀量測樣品並使用FlowJo分析。將hCD45+細胞植入以hCD45+細胞對mCD45+細胞之比率量測。CD4+ FOXP3- T細胞係表徵為：mCD45-, hCD45+, hCD3+, hCD56-, hCD4+, hFOXP3-。亦計算原初(hCD27+、hCD45Ra+)或效應(hCD27-、hCD45Ra-)hCD4+ FOXP3- T細胞的百分比。
如
圖 7中所示，用地塞米松及IFP-7治療引起人類免疫細胞(亦即，hCD45+細胞)植入相對於未治療及人類Fc對照的明顯減少。另外，與用地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白或未治療及地塞米松+人類Fc對照治療之小鼠相比較，地塞米松及IFP-7治療組中原初hCD4+ FOXP3- T細胞之百分比明顯較高(
圖 8A)；且與用地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白治療或未治療及地塞米松+人類Fc對照治療之小鼠相比較，地塞米松及IFP-7治療組中效應hCD4+ FOXP3- T細胞之百分比明顯較低(
圖 8B)。
6.7 實例7. 免疫調節融合蛋白與地塞米松之組合對促炎性細胞介素之活體內抑制。
在異種移植小鼠模型中評估IFP-7抑制促炎性細胞介素表現之能力。簡言之，藉由流體動力遞送向6週齡的雄性NSG(NOD SCIDγ)小鼠投與100µg編碼IFP-7(SEQ ID NO:64)、參考hIL-10 Fc融合蛋白(SEQ ID NO:102)或人類Fc區(SEQ ID NO:530)之質體，體積為2 mL。次日，對小鼠給予100 Rads照射，且隨後藉由靜脈內投與在尾靜脈接種1000萬個hPBMC。在hPBMC植入後第4天、第10天、第14天及第20天，對小鼠給予靜脈內劑量的於200 μL PBS中之100µg地塞米松(Sigma #D2915)或媒劑對照。
PBMC植入後第14天，藉由尾靜脈抽血分離外周血液及血漿。藉由MSD(Meso Scale Discovery)表徵血漿中IFNγ之濃度。將分析盤用洗滌緩衝液洗滌3次之後，將經稀釋樣品及已知濃度之標準品添加至該盤中並培育2小時。將該盤洗滌3次之後，將樣品與抗IFNγ偵測抗體(Meso Scale Diagnostics #K15346D-2)一起培育2小時，隨後最終洗滌3次。使用MESO QuickPlex SQ 120MM讀取樣品並使用Discovery Workbench Desktop分析軟體分析資料。
如
圖 9中所示，與用地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白或兩種對照(人類Fc對照及未治療對照)治療之小鼠相比較，用地塞米松及IFP-7治療引起明顯較低的IFNγ表現。
6.8 實例8. 在臨床前GVHD小鼠模型中免疫調節融合蛋白與地塞米松之組合的活體內評估。
在臨床前移植物抗宿主疾病(GVHD)異種移植小鼠模型中評估IFP-7對小鼠體重及存活的影響。簡言之，藉由流體動力遞送向6週齡的雄性NSG(NOD SCIDγ)小鼠投與100µg編碼IFP-7(SEQ ID NO:64)、參考hIL-10 Fc融合蛋白(SEQ ID NO:102)或人類Fc區(SEQ ID NO:530)之質體，體積為2 mL。次日，對小鼠給予100 Rads照射，且隨後藉由靜脈內投與在尾靜脈接種1000萬個hPBMC。在hPBMC植入後第4天、第10天、第14天及第20天，對小鼠給予靜脈內劑量的於200 μL PBS中之100µg地塞米松(Sigma #D2915)或媒劑對照。
經由每週3次體重量測及總體存活情況，隨時間監測所有對照組及治療組之小鼠的健康狀況。如
圖 10中所示，用地塞米松及IFP-7治療之小鼠具有正常體重的時段明顯長於用地塞米松及參考hIL-10Fc融合蛋白治療之小鼠或未治療對照。用地塞米松及IFP-7治療之小鼠的存活率亦明顯勝過用地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白治療之小鼠或未治療對照(
圖 11)。
本發明之範圍不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前述描述及附圖，除本文所描述之者以外，本發明之各種修改對於熟習此項技術者將為顯而易見的。該等修改欲在隨附申請專利範圍之範圍內。
本文所引用之所有參考文獻(例如出版物或者專利或專利申請案)均以全文引用之方式併入本文中且用於所有目的，其引用程度如同具體地且個別地指示各個別參考文獻(例如出版物或者專利或專利申請案)係以全文引用之方式併入用於所有目的一般。
其他實施例亦在以下申請專利範圍內。
圖 1係顯示在活體外表現的免疫調節融合蛋白1-11(IFP-1-11)中之各者及參考Fc-hIL-10融合蛋白之含量(ng/mL)的條形圖。
圖 2A係顯示在活體外IFP-1及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2B係顯示在活體外IFP-2及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2C係顯示在活體外IFP-3及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2D係顯示在活體外IFP-4及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2E係顯示在活體外IFP-5及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2F係顯示在活體外IFP-6及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2G係顯示在活體外IFP-7及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2H係顯示在活體外IFP-8及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2I係顯示在活體外IFP-9及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2J係顯示在活體外IFP-10及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 2K係顯示在活體外IFP-11及參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3A係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外參考Fc-hIL-10融合蛋白與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3B係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-1與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3C係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-2與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3D係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-3與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3E係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-4與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3F係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-5與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3G係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-6與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3H係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-7與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3I係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-8與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3J係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-9與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3K係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-10與hIL-10R之接合的線圖。
圖 3L係顯示在阻止hIL-10與hIL-10Rα之結合之抗IL-10Rα抗體的存在及不存在下在活體外IFP-11與hIL-10R之接合的線圖。
圖 4A係顯示用參考Fc-hIL-10融合蛋白或Fc-GFP陰性對照(圖4A中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IFN-γ、IL-1β、IL-8、IL-6、TNFα及IL-4之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 4B係顯示用IFP-2或Fc-GFP陰性對照(圖4B中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IL-1β、IL-8、IL-6及TNFα之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 4C係顯示用IFP-5或Fc-GFP陰性對照(圖4C中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IFN-γ、IL-1β、IL-8、IL-6、TNFα及IL-4之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 4D係顯示用IFP-6或Fc-GFP陰性對照(圖4D中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IL-1β、IL-8、IL-6及TNFα之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 4E係顯示用IFP-7或Fc-GFP陰性對照(圖4E中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IFN-γ、IL-1β、IL-8、IL-6、TNFα及IL-4之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 4F係顯示用IFP-8或Fc-GFP陰性對照(圖4F中稱為「Fc」)處理的經LPS刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IL-1β、IL-8、IL-6及TNFα之表現的雷達圖。標度指示存在的細胞介素相對於Fc-GFP對照組中之水平之百分比。
圖 5係顯示用單獨或與地塞米松(dexamethasone)組合的IFP-7(底部列)或參考hIL-10Fc融合蛋白(頂部列)處理的經刺激之人類外周血液單核細胞(hPBMC)中IFNγ、TNFα及IL-17a之表現的一系列線圖。
圖 6係顯示依據序列及結構類似性進行之IMP 1-175(SEQ ID NO:108-454)之叢集且藉由主成份分析(PCA)觀測的PCA圖。「經取樣」指示在例如本文實例1及3中產生及分析的97種IMP(IMP 1-12、21、26-27、31-32、36、38、41、49-50、53、55、58、62、67-70、72-73、75-82、84、86-87、89、91、93、95、97-100、102-103、106-109、111-112、115、117-118、120-127、129-130、132、134-136、138-158)。「未取樣」指示其他78種IMP。序列叢集於如圖中所示之叢集0-5中。各叢集中之IMP於實例2中闡述。
圖 7係顯示在異種移植小鼠模型中在活體內人類CD45+免疫細胞(hCD45)之植入的條形圖。小鼠係用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松(dexa)及參考hIL-10 Fc融合蛋白、地塞米松(dexa)及人類Fc蛋白治療，或為未治療對照。資料呈現為hCD45+免疫細胞與鼠類CD45+免疫細胞(mCD45)之比率。「*」指示約0.02之P值。「**」指示約0.001-0.005之P值。
圖 8A係顯示在異種移植小鼠模型中在活體內人類原初(CD27+及CD45Ra+)CD4+ FOXP3- T細胞之百分比的條形圖。小鼠係用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松(dexa)及參考hIL-10 Fc融合蛋白、地塞米松(dexa)及人類Fc蛋白治療，或為未治療對照。「*」指示約0.05之P值。「****」指示小於0.0001之P值。
圖 8B係顯示在異種移植GVHD小鼠模型中在活體內人類效應(CD27-及CD45Ra-)CD4+ FOXP3- T細胞之百分比的條形圖。小鼠係用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白、地塞米松及人類Fc治療，或為未治療對照。「**」指示約0.001之P值。「***」指示約0.0009之P值。「****」指示小於0.0001之P值。
圖 9係顯示在異種移植小鼠模型中在活體內IFNγ之表現的條形圖。將小鼠用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白、地塞米松及人類Fc治療，或為未治療對照。「*」指示約0.05之P值。
圖 10係顯示移植物抗宿主疾病(GVHD)之異種移植小鼠模型中小鼠之相對體重的條形圖。小鼠係用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白治療，或為未治療對照，或為不接受hPBMC之對照小鼠。
圖 11係顯示在GVHD異種移植小鼠模型中小鼠之存活率的條形圖。小鼠係用地塞米松(dexa)及IFP-7、地塞米松及參考hIL-10 Fc融合蛋白治療，或為未治療對照，或為不接受hPBMC之對照小鼠。「*」指示約0.02之P值。
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Claims (190)
- 一種經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合人類IL-10受體(hIL-10R)(例如hIL-10Rα)。
- 如請求項1之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。
- 如請求項1或2之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至3中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至4中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至5中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至6中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108、111-119或122-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至3中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至4中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至5中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項1至6中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:112-115或123-126中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 114中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 125中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 一種經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10R (例如hIL-10Rα)。
- 如請求項23之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。
- 如請求項23或24之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項23至25中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項23至26中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項23至27中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 119-126或291-454中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 一種經分離之多肽或蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10R (例如hIL-10Rα)。
- 如請求項29之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質由與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成。
- 如請求項29或30之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約85%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項29至31中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約90%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項29至32中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列至少約95%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如請求項29至33中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質包含與SEQ ID NO: 108-118或127-290中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質 (a) 以小於約500 pM、400 pM、300 pM、200 pM、100 pM、50 pM、40 pM、30 pM、20 pM、10 pM、9 pM、8 pM、7 pM、6 pM、5 pM、4 pM、3 pM、2 pM、1 pM、0.9 pM、0.8 pM、0.7 pM、0.6 pM、0.5 pM、0.4 pM、0.3 pM、0.2 pM或0.1 pM之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞；或 (b) 以約500 pM-0.1 pM、400 pM - 0.1 pM、300 pM - 0.1 pM、200 pM - 0.1 pM、100 pM - 0.1 pM、50 pM - 0.1 pM、25 pM - 0.1 pM、10 pM - 0.1 pM、5 pM - 0.1 pM或1 pM - 0.1 pM、500 pM - 0.5 pM、400 pM - 0.5 pM、300 pM - 0.5 pM、200 pM - 0.5 pM、100 pM - 0.5 pM、50 pM - 0.5 pM、25 pM - 0.5 pM、10 pM - 0.5 pM、5 pM - 0.5 pM或1 pM - 0.5 pM之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質 (a) 以比參考hIL-10多肽(例如SEQ ID NO:2)之EC50高至少約4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞；或 (b) 以比參考hIL-10蛋白質或多肽(例如SEQ ID NO:2)之EC50高約10-150倍、20-150倍、30-150倍、40-150倍、50-150倍、60-150倍、70-150倍、80-150倍、90-150倍、100-150倍、110-150倍、120-150倍、130-150倍或140-150倍之EC50結合至在表面上表現該hIL-10R(例如hIL-10Rα)之細胞。
- 如請求項35或36之經分離之多肽或蛋白質，其中EC50係藉由本文實例3中所描述之分析測定。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rα。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rβ。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質特異性結合hIL-10Rα及hIL-10Rβ。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質係hIL-10R(例如hIL-10Rα、hIL-10Rβ)促效劑。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該多肽或蛋白質係hIL-10R(例如hIL-10Rα、hIL-10Rβ)拮抗劑。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其進一步包含可操作地連接至該多肽或蛋白質之N末端的同源或異源信號肽。
- 如前述請求項中任一項之經分離之多肽或蛋白質，其中該經分離之多肽或蛋白質係經分離之蛋白質。
- 一種多肽，其包含可操作地連接至異源部分的如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質。
- 一種融合多肽或蛋白質，其包含可操作地連接至異源多肽或蛋白質的如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質。
- 如請求項46之融合多肽或蛋白質，其中該異源多肽或蛋白質包含半衰期延長多肽或蛋白質。
- 如請求項46至47中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該異源多肽或蛋白質包含免疫球蛋白(Ig)(例如人類Ig(hIg)、鼠類Ig(mIg))Fc區。
- 如請求項48之融合多肽或蛋白質，其中該Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。
- 如請求項48或49之融合多肽或蛋白質，其中該Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區。
- 如請求項48至50中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIg。
- 如請求項51之融合多肽或蛋白質，其中該hIg係人類IgG(hIgG)。
- 如請求項51至52中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該hIgG係hIgG1或hIgG4。
- 如請求項48至50中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係mIg。
- 如請求項54之融合多肽或蛋白質，其中該mIg係mIgG1。
- 如請求項54之融合多肽或蛋白質，其中該mIg係mIgG2a。
- 如請求項48至56中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig(例如hIg、mIg)Fc區相對於參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含一或多個胺基酸取代，相對於該參考hIg Fc區，該一或多個胺基酸取代減弱或消除以下效應功能中之一或多者：抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)及/或對一或多種人類Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之親和力。
- 如請求項48至57中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig(例如hIg、mIg)Fc區實質上不介導ADCC，實質上不介導CDC，及/或不結合至一或多種人類Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))。
- 如請求項48至58中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置S228處之胺基酸取代、在胺基酸位置F234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
- 如請求項48至59中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置S228處之脯胺酸、在胺基酸位置F234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。
- 如請求項48至58中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
- 如請求項48至58或61中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。
- 如請求項48至58或61至62中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸、在胺基酸位置L235處之丙胺酸及/或在位置P329處之甘胺酸。
- 如請求項48至58中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
- 如請求項48至58或64中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)。
- 如請求項48至58或64至65中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該Fc區之胺基酸序列包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)、在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在位置P329處之甘胺酸。
- 如請求項46至66中任一項之融合多肽或蛋白質，其中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質係經由肽鍵直接可操作地連接至該異源多肽或蛋白質。
- 如請求項46至67中任一項之融合多肽或蛋白質，其中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質係經由肽連接子間接可操作地連接至該異源多肽或蛋白質。
- 如請求項68之融合多肽或蛋白質，其中該肽連接子之胺基酸序列包含甘胺酸或甘胺酸及絲胺酸胺基酸殘基，或由其組成。
- 如請求項68至69中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該肽連接子之胺基酸包含以下或由以下組成：(a)SEQ ID NO:49-57中之任一者之胺基酸序列；或(b)包含1、2或3個胺基酸取代或由其組成的SEQ ID NO:49-57中之任一者之胺基酸序列。
- 如請求項46至70中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質及該異源多肽或蛋白質。
- 如請求項46至71中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、肽連接子及該異源多肽或蛋白質。
- 如請求項46至72中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：信號肽、如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、肽連接子及該異源多肽或蛋白質。
- 如請求項46至70中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該異源多肽或蛋白質及如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質。
- 如請求項46至70或74中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該異源多肽或蛋白質、肽連接子及如請求項1至44中任一項之經分離之多肽或蛋白質。
- 如請求項46至70或74至75中任一項之融合多肽或蛋白質，其中該融合多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：信號肽、該異源多肽或蛋白質、肽連接子及如請求項1至44中任一項之經分離之多肽或蛋白質。
- 一種融合蛋白，其包含第一多肽或蛋白質及第二多肽或蛋白質， 其中該第一多肽或蛋白質包含可操作地連接至如請求項1至44中任一項之第一多肽或蛋白質的第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區；及 其中該第二多肽或蛋白質包含可操作地連接至如請求項1至44中任一項之第二多肽或蛋白質的第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區。
- 如請求項77之融合蛋白，其中該第一Fc區與該第二Fc區締合形成二聚體。
- 如請求項77至78中任一項之融合蛋白，其中該第一多肽或蛋白質包含與該第二多肽或蛋白質之胺基酸序列至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
- 如請求項77至79中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區；且該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區之至少一部分、CH2區及CH3區。
- 如請求項77至80中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區；且該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含鉸鏈區、CH2區及CH3區。
- 如請求項77至81中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區之Ig係hIg且該第二Ig Fc區之Ig係hIg。
- 如請求項82之融合蛋白，其中該第一hIg Fc區之hIg係hIgG且該第二hIg Fc區之hIg係hIgG。
- 如請求項83之融合蛋白，其中該第一hIg Fc區之hIgG係hIgG4且該第一hIg Fc區之hIgG係hIgG4。
- 如請求項83之融合蛋白，其中該第一hIg Fc區之hIg係hIgG1且該第二hIg Fc區之hIgG係hIgG1。
- 如請求項77至81中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區之Ig係hIg且該第二Ig Fc區之Ig係mIg。
- 如請求項86之融合蛋白，其中該第一mIg Fc區之mIg係mIgG且該第二mIg Fc區之hIg係mIgG。
- 如請求項87之融合蛋白，其中該第一mIg Fc區之mIg係mIgG1且該第二mIg Fc區之mIg係mIgG1。
- 如請求項87之融合蛋白，其中該第一mIg Fc區之mIg係mIgG2A且該第二mIg Fc區之mIg係mIgG2a。
- 如請求項77至89中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區及該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區各自相對於參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含一或多個胺基酸取代，相對於該參考Ig(例如hIg、mIg)Fc區，該一或多個胺基酸取代減弱或消除以下效應功能中之一或多者：ADCC、CDC及/或對一或多種Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))之結合親和力。
- 如請求項77至90中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白實質上不介導ADCC，實質上不介導CDC，及/或不結合至一或多種Fc受體(例如Fcγ受體(例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及/或FcγRIIIb(例如FcγRI、FcγIIa及/或FcγIIIa)))。
- 如請求項77至91中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置S228處之胺基酸取代、在胺基酸位置F234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置E235處之胺基酸取代。
- 如請求項77至92中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG4且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置S228處之脯胺酸、在胺基酸位置F234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置E235處之丙胺酸。
- 如請求項77至93中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
- 如請求項77至91或94中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之丙胺酸及/或在胺基酸位置L235處之丙胺酸。
- 如請求項77至91或95中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)。
- 如請求項77至91或95至96中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係hIgG1且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之脯胺酸(或丙胺酸)、在胺基酸位置L235處之脯胺酸(或丙胺酸)及/或在胺基酸位置P329處之甘胺酸。
- 如請求項77至91中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig Fc區及該第二Ig Fc區之Ig係mIgG2a且根據Kabat之EU索引編號，該第一Fc區及該第二Fc區之胺基酸序列各自包含在胺基酸位置L234處之胺基酸取代及/或在胺基酸位置L235處之胺基酸取代。
- 如請求項77至98中任一項之融合蛋白，其中該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區包含與該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區之胺基酸序列至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
- 如請求項77至99中任一項之融合蛋白，其中該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區及如請求項1至44中任一項之第一多肽或蛋白質；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區及如請求項1至44中任一項之第二多肽或蛋白質。
- 如請求項77至100中任一項之融合蛋白，其中該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區、第一肽連接子及如請求項1至44中任一項之第一多肽或蛋白質；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區、第二肽連接子及如請求項1至44中任一項之第二多肽或蛋白質。
- 如請求項77至101中任一項之融合蛋白，其中該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之第一多肽或蛋白質及該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之第二多肽或蛋白質及該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區。
- 如請求項77至98或102中任一項之融合蛋白，其中該第一多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之第一多肽或蛋白質、第一肽連接子及該第一Ig(例如hIg、mIg)Fc區；且該第二多肽或蛋白質自N末端至C末端包含：如請求項1至44中任一項之第二多肽或蛋白質、第二肽連接子及該第二Ig(例如hIg、mIg)Fc區。
- 如請求項101或103之融合蛋白，其中該第一肽連接子及該第二肽連接子之胺基酸序列各自包含甘胺酸或甘胺酸及絲胺酸胺基酸殘基，或由其組成。
- 如請求項101、103或104中任一項之融合蛋白，其中該第一肽連接子及該第二肽連接子之胺基酸各自包含以下或由以下組成：(a)SEQ ID NO:49-57中之任一者之胺基酸序列；或(b)包含1、2或3個胺基酸取代或由其組成的SEQ ID NO:49-57中之任一者之胺基酸序列。
- 如請求項45至105中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至106中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 58、61-69、或72-79中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至107中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至108中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 58、61-69或72-79達100%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至109中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少85%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至110中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO:62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至111中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO: 62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
- 如請求項45至112中任一項之多肽或融合蛋白，其包含與SEQ ID NO:62-65或73-76中之任一者之胺基酸序列100%一致的胺基酸序列。
- 一種結合物，其包含可操作地連接至異源部分的如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質。
- 一種免疫原性肽或蛋白質，其包含 (a) 如請求項1至44中任一項之多肽的至少一部分；及/或 (b) 包含至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)的如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質，且 其中該免疫原性肽或蛋白質不特異性結合hIL-10R(例如hIL-10Rα)或相對於如請求項1至44中任一項之參考多肽或蛋白質以較低之親和力結合該hIL-10R(例如hIL-10Rα)。
- 如請求項115之免疫原性肽或蛋白質，其中該免疫原性肽或蛋白質包含至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200或250個胺基酸。
- 如請求項115至116中任一項之免疫原性肽或蛋白質，其中該免疫原性肽或蛋白質包含約10-250個、10-200個、10-100個、10-90個、10-80個、10-70個、10-60個、10-50個、10-40個、10-30個、10-20個、10-250個、20-250個、30-250個、40-250個、50-250個、60-250個、70-250個、80-250個、90-250個、100-250個、10-200個、20-200個、30-200個、40-200個、50-200個、60-200個、70-200個、80-200個、90-200個或100-200個胺基酸。
- 如請求項115至117中任一項之免疫原性肽或蛋白質，其中相對於如請求項1至44中任一項之參考多肽或蛋白質，該免疫原性肽或蛋白質之胺基酸序列包含至少2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)。
- 如請求項115至118中任一項之免疫原性肽或蛋白質，其中該免疫原性肽或蛋白質包含與SEQ ID NO:108-454中之任一者的至少約10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150或200個胺基酸的連續片段至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
- 如請求項115至119中任一項之免疫原性肽或蛋白質，其中該免疫原性肽或蛋白質包含除至少一個胺基酸變化(例如取代、添加、缺失)外與SEQ ID NO:108-454中之任一者之胺基酸序列至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
- 如請求項115至120中任一項之免疫原性多肽或蛋白質，其中該免疫原性多肽或蛋白質係與佐劑一起調配。
- 一種特異性結合至如請求項1至44中任一項之多肽的經分離之抗體。
- 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115-121中任一項之免疫原性肽或蛋白質或如請求項122之抗體。
- 如請求項123之聚核苷酸，其中該聚核苷酸係RNA(例如mRNA)或DNA。
- 一種mRNA聚核苷酸，其編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115-121中任一項之免疫原性肽或蛋白質或如請求項122之抗體。
- 如請求項125之mRNA聚核苷酸，其中該mRNA包含異源5'-非轉譯區(UTR)、3'-UTR或5'-UTR及3'-UTR兩者。
- 如請求項125至126中任一項之mRNA聚核苷酸，其中該mRNA包含聚腺苷酸(poly(A))序列。
- 如請求項125至127中任一項之mRNA聚核苷酸，其中該mRNA包含5'帽結構。
- 如請求項123至124中任一項之聚核苷酸或如請求項125至128中任一項之mRNA聚核苷酸，其包含至少一個變異核苷酸。
- 如請求項123至124或129中任一項之聚核苷酸或如請求項125至128或129之mRNA聚核苷酸，其中該聚核苷酸或mRNA聚核苷酸之核酸序列分別經密碼子最佳化。
- 一種表現載體，其包含如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸或如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸。
- 如請求項131之表現載體，其中該表現載體係病毒載體或質體。
- 一種細胞(例如宿主細胞)，其包含如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體或如請求項134至135中任一項之運載體。
- 一種運載體，其包含如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體或如請求項133之細胞。
- 如請求項134之運載體，其中該運載體係脂質奈米粒子、脂質體、脂質複合物(lipoplex)或奈米脂質體。
- 一種脂質奈米粒子，其包含如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體或如請求項133之細胞。
- 一種疫苗組合物，其包含如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質(或編碼其之核酸分子(或編碼該核酸分子之載體))。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體或如請求項136之脂質奈米粒子、或如請求項137之疫苗組合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種套組，其包含如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物；及視情況選用的有關使用前述任一或多者的說明書。
- 一種向個體遞送多肽、蛋白質、融合蛋白、結合物、聚核苷酸、mRNA聚核苷酸、表現載體、細胞、運載體、脂質奈米粒子、免疫原性肽或蛋白質、抗體、疫苗組合物或醫藥組合物之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此向個體遞送該多肽、該蛋白質、該融合多肽、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在醫學中的用途。
- 一種刺激有需要之個體體內之IL-10路徑的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，由此刺激該個體體內之IL-10路徑。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於刺激有需要之個體體內之IL-10路徑的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，由此刺激該個體體內之IL-10路徑。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其係用於刺激有需要之個體體內之IL-10路徑，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此刺激該個體體內之IL-10路徑。
- 一種治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其係用於治療、預防或改善有需要之個體之IL-10反應性疾病，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此治療、預防或改善該IL-10反應性疾病。
- 如請求項145至147中任一項之方法或用途，其中該IL-10反應性疾病係促炎性疾病。
- 如請求項145至148中任一項之方法或用途，其中該IL-10反應性疾病係自體免疫疾病。
- 如請求項145至149中任一項之方法或用途，其中該IL-10反應性疾病係代謝性發炎性疾病。
- 一種抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其用於抑制或預防有需要之個體體內之免疫反應，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此抑制或預防該個體體內之免疫反應。
- 一種誘導有需要之個體對免疫原之耐受性的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此誘導該個體對免疫原之耐受性。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於誘導有需要之個體對免疫原之耐受性的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此誘導該個體對免疫原之耐受性。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其用於誘導有需要之個體對免疫原之耐受性，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此誘導該個體對免疫原之耐受性。
- 一種抑制有需要之個體體內之IgE表現的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此抑制該個體體內之IgE表現。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於抑制有需要之個體體內之IgE表現的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此抑制該個體體內之IgE表現。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其用於抑制有需要之個體體內之IgE表現，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此抑制該個體體內之IgE表現。
- 如請求項151至159中任一項之方法或用途，其中一或多種促炎性細胞介素(例如IFNγ、TNFα、IL-17A)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
- 如請求項151至160中任一項之方法或用途，其中免疫原特異性免疫球蛋白之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
- 如請求項151至161中任一項之方法或用途，其中IgE(例如免疫原特異性IgE，例如過敏原特異性之IgE)之含量受到抑制(例如經本文所描述之分析量測)。
- 如請求項151至162中任一項之方法或用途，其中該個體患有IL-10反應性疾病(例如本文所描述之IL-10反應性疾病(例如自體免疫疾病(例如GvHD、過敏性疾病等)))。
- 如請求項151至163中任一項之方法或用途，其中在向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物之前，該個體已接受投與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))。
- 如請求項164之方法或用途，其中該IL-10反應性疾病係該一或多種免疫抑制劑(例如該一或多種類固醇(例如皮質類固醇))難治的。
- 如請求項151至165中任一項之方法或用途，其中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物係與一或多種免疫抑制劑(例如一或多種類固醇(例如皮質類固醇))組合投與該個體。
- 如請求項151至166中任一項之方法或用途，其中該免疫原係過敏原。
- 如請求項151至167中任一項之方法或用途，其中該個體已接受投與過敏原特異性療法(例如，如本文所描述(例如該個體已接受投與至少1次(例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次劑量(例如遞增劑量)之過敏原))。
- 如請求項151至168中任一項之方法或用途，其中該過敏原特異性療法誘導該個體對該免疫原之一定程度的耐受性。
- 如請求項151至169中任一項之方法或用途，其中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物之投與可增強由該免疫原特異性療法所誘導耐受性的程度。
- 如請求項151至170中任一項之方法或用途，其中該個體曾接受同種異體或自體細胞、組織或器官移植。
- 如請求項151至171中任一項之方法或用途，其中該免疫原係同種異體或自體細胞、組織或器官之部分。
- 如請求項151至172中任一項之方法或用途，其中該個體患有移植物抗宿主疾病。
- 如請求項151至173中任一項之方法或用途，其中該移植物抗宿主疾病係急性或慢性。
- 一種誘導有需要之個體體內之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此誘導該個體體內之免疫反應。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於誘導有需要之個體體內之免疫反應的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此誘導該個體體內之免疫反應。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其用於誘導有需要之個體體內之免疫反應，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此誘導該個體體內之免疫反應。
- 一種預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，藉此預防、治療或改善該個體之病毒感染。
- 如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物，其係用於預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染的方法中，該方法包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此預防、治療或改善該個體之病毒感染。
- 一種如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質、如請求項45之多肽或蛋白質、如請求項46至76中任一項之融合多肽或蛋白質、如請求項77至113中任一項之融合蛋白、如請求項114之結合物、如請求項115至121中任一項之免疫原性肽或蛋白質、如請求項122之抗體、如請求項123至124或129至130中任一項之聚核苷酸、如請求項125至130中任一項之mRNA聚核苷酸、如請求項131至132中任一項之表現載體、如請求項133之細胞、如請求項134至135中任一項之運載體、如請求項136之脂質奈米粒子、如請求項137之疫苗組合物或如請求項138之醫藥組合物在製造藥劑中的用途，其用於預防、治療或改善有需要之個體之病毒感染，其包含向該個體投與該多肽或蛋白質、該多肽或蛋白質、該融合多肽或蛋白質、該融合蛋白、該結合物、該免疫原性肽或蛋白質、該抗體、該聚核苷酸、該mRNA聚核苷酸、該表現載體、該細胞、該運載體、該脂質奈米粒子、該疫苗組合物或該醫藥組合物，藉此預防、治療或改善該個體之病毒感染。
- 一種確定個體體內病毒之存在的方法，該方法包含 (a) 自個體獲得樣品，或提供已自個體獲得之樣品，及 (b) 確定該樣品中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或該其片段或變異體)之聚核苷酸的存在或不存在。
- 一種診斷個體之病毒感染的方法，該方法包含 (a) 自個體獲得樣品，或提供已自個體獲得之樣品， (b) 確定如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)之聚核苷酸的存在或不存在，及 (c) 若在步驟(b)中確定該樣品中存在如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)之聚核苷酸，則將該個體診斷為患有該病毒感染。
- 如請求項181或182之方法，其中該方法係活體外方法。
- 一種治療個體之病毒感染的方法，該方法包含 (a) 接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或該其片段或變異體)之聚核苷酸的存在， (b) 將該個體診斷為患有該病毒感染，及 (c) 投與治療劑以治療該病毒感染。
- 一種治療病毒感染之治療劑，該治療劑係用於治療個體之病毒感染的方法中，該方法包含 (a) 接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或該其片段或變異體)之聚核苷酸的存在， (b) 將該個體診斷為患有該病毒感染，及 (c) 投與該治療劑以治療該病毒感染。
- 一種治療病毒感染之治療劑在製造藥劑中的用途，其用於治療個體之病毒感染，其包含 (a) 接收測試結果，該等測試結果確定來自該個體之樣品中如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或其片段或變異體)或編碼如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或該其片段或變異體)之聚核苷酸的存在， (b) 將該個體診斷為患有該病毒感染，及 (c) 投與該治療劑以治療該病毒感染。
- 如請求項181至186中任一項之方法或用途，其中該樣品係血液、細胞、組織或唾液、或鼻拭子。
- 如請求項181至187中任一項之方法或用途，其中該個體係人類。
- 如請求項181至188中任一項之方法或用途，其中如請求項之抗體被用於確定如請求項1至44中任一項之多肽或蛋白質(或該其片段或變異體)之存在或不存在。
- 如請求項181至189中任一項之方法或用途，其中該病毒感染係副痘病毒、細胞巨大病毒、γ疱疹病毒、傳染性化膿性病毒(orf virus)、偽牛痘病毒、β疱疹病毒及埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)感染。
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| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| NZ230747A (en) | 1988-09-30 | 1992-05-26 | Bror Morein | Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina |
| JPH0832638B2 (ja) | 1989-05-25 | 1996-03-29 | カイロン コーポレイション | サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤 |
| US5283173A (en) | 1990-01-24 | 1994-02-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | System to detect protein-protein interactions |
| CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
| US5762939A (en) | 1993-09-13 | 1998-06-09 | Mg-Pmc, Llc | Method for producing influenza hemagglutinin multivalent vaccines using baculovirus |
| US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
| AUPM873294A0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
| EP1027033B1 (en) | 1997-05-14 | 2009-07-22 | The University Of British Columbia | High efficiency encapsulation of nucleic acids in lipid vesicles |
| US20030077829A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-24 | Protiva Biotherapeutics Inc.. | Lipid-based formulations |
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| EP1809753A1 (en) | 2004-11-02 | 2007-07-25 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Adenoviral amplicon and producer cells for the production of replication-defective adenoviral vectors, methods of preparation and use thereof |
| CN101287497B (zh) | 2004-12-27 | 2013-03-06 | 赛伦斯治疗公司 | 涂层脂质复合体和它们的用途 |
| AR052285A1 (es) | 2005-02-07 | 2007-03-07 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de union al antigeno que fijan egfr, vectores que las codifican y usos de las mismas |
| US7404969B2 (en) | 2005-02-14 | 2008-07-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
| DE112007000074T5 (de) | 2006-07-10 | 2009-04-02 | Memsic Inc., Andover | System zum Erfassen einer Gierrate unter Verwendung eines Magnetfeldsensors sowie tragbare elektronische Vorrichtungen unter Verwendung hiervon |
| DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
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| JP2013545727A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | オリゴヌクレオチド送達用の新規低分子量カチオン性脂質 |
| US9617461B2 (en) | 2010-12-06 | 2017-04-11 | Schlumberger Technology Corporation | Compositions and methods for well completions |
| EP2663548B1 (en) | 2011-01-11 | 2017-04-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
| KR20160044598A (ko) | 2011-03-29 | 2016-04-25 | 로슈 글리카트 아게 | 항체 Fc 변이체 |
| WO2012162210A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ring constrained cationic lipids for oligonucleotide delivery |
| WO2013016058A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery |
| EP2760477B1 (en) | 2011-09-27 | 2018-08-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Di-aliphatic substituted pegylated lipids |
| AU2012328570B2 (en) | 2011-10-27 | 2017-08-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof |
| JP6093710B2 (ja) | 2011-11-18 | 2017-03-08 | 日油株式会社 | 細胞内動態を改善したカチオン性脂質 |
| WO2013086322A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents |
| ES2921724T1 (es) | 2011-12-07 | 2022-08-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos |
| US20140308304A1 (en) | 2011-12-07 | 2014-10-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
| JP6182457B2 (ja) | 2011-12-12 | 2017-08-16 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質を含有するドラックデリバリーシステムのための脂質ナノ粒子 |
| WO2013116126A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel low molecular weight, biodegradable cationic lipids for oligonucleotide delivery |
| HUE041494T2 (hu) | 2012-02-24 | 2019-05-28 | Arbutus Biopharma Corp | Trialkil-kationos lipidek és alkalmazási módszereik |
| WO2013148541A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | DIETHER BASED BIODEGRADABLE CATIONIC LIPIDS FOR siRNA DELIVERY |
| EA030650B1 (ru) | 2013-03-08 | 2018-09-28 | Новартис Аг | Липиды и липидные композиции для доставки активных агентов |
| JP6620093B2 (ja) | 2013-07-23 | 2019-12-11 | アービュートゥス バイオファーマ コーポレイションＡｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | メッセンジャーｒｎａを送達するための組成物及び方法 |
| EP3060257B1 (en) | 2013-10-22 | 2021-02-24 | Translate Bio, Inc. | Lipid formulations for delivery of messenger rna |
| US9365610B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-06-14 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asymmetric ionizable cationic lipid for RNA delivery |
| WO2015074085A1 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for rna delivery |
| US10059655B2 (en) | 2013-12-19 | 2018-08-28 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| ES2908827T3 (es) | 2013-12-19 | 2022-05-04 | Novartis Ag | Lípidos y composiciones lipídicas para el suministro de agentes activos |
| CA2953341C (en) | 2014-06-25 | 2023-01-24 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| WO2016180430A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Curevac Ag | Method for producing rna |
| CN107873055B (zh) | 2015-05-29 | 2021-09-17 | 库瑞瓦格房地产有限公司 | 包括至少一个切向流过滤步骤的产生和纯化rna的方法 |
| PL3310764T3 (pl) | 2015-06-19 | 2023-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Podstawione alkenylem 2,5-piperazynodiony i ich zastosowanie w kompozycjach do dostarczania środka do osobnika lub komórki |
| WO2017004143A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| SI3350157T1 (sl) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice |
| AU2016343803B2 (en) | 2015-10-28 | 2021-04-29 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| EP3964200A1 (en) | 2015-12-10 | 2022-03-09 | ModernaTX, Inc. | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents |
| WO2017109161A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Curevac Ag | Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
| WO2017117528A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| TWI773666B (zh) | 2016-03-30 | 2022-08-11 | 美商英特利亞醫療公司 | Crispr/cas 組分之脂質奈米粒子調配物 |
| EP3532103A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle formulations |
| KR20200051708A (ko) | 2017-09-08 | 2020-05-13 | 제너레이션 바이오 컴퍼니 | 비-바이러스성 캡시드-비함유 dna 벡터의 지질 나노입자 제형 |
| PT3688162T (pt) | 2017-09-29 | 2024-04-23 | Intellia Therapeutics Inc | Formulações |
| EP3724208A4 (en) | 2017-12-15 | 2021-09-01 | Flagship Pioneering Innovations VI, LLC | COMPOSITIONS WITH CIRCULAR POLYRIBONUCLEOTIDES AND USES THEREOF |
| WO2019217941A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Beam Therapeutics Inc. | Methods of suppressing pathogenic mutations using programmable base editor systems |
| US20210378980A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-12-09 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
| JP2022505234A (ja) | 2018-10-18 | 2022-01-14 | アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド | 活性剤の脂質ナノ粒子送達のための脂質 |
| AU2019384557A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-06-10 | Translate Bio, Inc. | Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mRNA encoding CFTR |
| US11166996B2 (en) | 2018-12-12 | 2021-11-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Anellovirus compositions and methods of use |
| CA3137956A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Intellia Therapeutics, Inc. | Ionizable amine lipids and lipid nanoparticles |
| CA3160739A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Brian Goodman | Circular rna compositions and methods |
| EP4100426A1 (en) * | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
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