JP7080826B2 - カチオン性スルホンアミドアミノ脂質および両親媒性両性イオンアミノ脂質 - Google Patents
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Description
本開示は全体として、脂質およびナノ粒子の分野に関する。特に、本開示は、核酸を含む組成物に関する。より詳細には、本開示は、核酸の送達のための脂質組成物に関する。
数多くの遺伝的疾患は、核酸治療用物質によって矯正することができる。しかしながら、これらの療法は、核酸薬物を細胞に輸送する送達システムを必要とする。最適な送達担体の継続的な検索が行われている。カチオン性/イオン性脂質、コレステロール、脂質PEG、およびDSPCのような構造的脂質を含有する製剤化された脂質ナノ粒子(LNP)は、現在、最も効果的なsiRNA送達システムであり、第2相および第3相臨床試験において用いられている。しかし、将来の治療標的に対処し、既存の物質による現在の制限を克服するために新しい脂質、デンドリマー、および脂質様物質が必要とされる。
いくつかの局面において、本開示は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
X1は-S(O)2O-、-OP(O)OReO-、-(CHRf)zC(O)O-、または-NRgRhRi +であり、ここで、
Re、Rg、Rh、およびRiは各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、
Rfは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または最後の10種の基のいずれかの置換型であり、かつ
zは1、2、3、または4であり、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Z1は-N+R3R4-または-OP(O)O-O-であり、
Aは-NRa-、-S-、または-O-であり、ここで、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、またはRaはR3もしくはR4のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、もしくは-Z2A'R7であり、ここで、
Z2はアルカンジイル(C≦6)、置換アルカンジイル(C≦6)、もしくは下記式の基であり、
式中、
Z5およびZ6は各々独立してアルカンジイル(C≦6)もしくは置換アルカンジイル(C≦6)であり、
X2およびX3は各々独立して-O-、-S-、もしくは-NRm-であり、
ここで、
Rmは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
aは0、1、2、3、4、5、もしくは6であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-Z3A''R8であり、ここで、
Z3はアルカンジイル(C≦6)、置換アルカンジイル(C≦6)、もしくは下記式の基であり、
式中、
Z7およびZ8は各々独立してアルカンジイル(C≦6)もしくは置換アルカンジイル(C≦6)であり、
X4およびX5は各々独立して-O-、-S-、もしくは-NRn-であり、ここで、
Rnは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
bは0、1、2、3、4、5、もしくは6であり、
A''は-CHRk-、-S-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12であり、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦6)、置換アルカンジイル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
Z9およびZ10は各々独立してアルカンジイル(C≦6)、または置換アルカンジイル(C≦6)であり、
X6およびX7は各々独立して-O-、-S-、または-NRo-であり、ここで、
Roは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
cは0、1、2、3、4、5、または6であり、
A'''は-CHRk-、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは0、1、2、3、または4であり、
R3およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R3もしくはR4はRaと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
ただしX1が正に帯電すると、Z1は負に帯電し、X1が負に帯電すると、Z1は正に帯電することを条件とする。
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Aは-NRa-、-S-、または-O-であり、ここで、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、またはRaはR3もしくはR4のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、
ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R3およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R3もしくはR4はRaと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Aは-NRa-または-O-であり、ここで、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、またはRaはR3もしくはR4のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、もしくは-Z2A'R7であり、ここで、
Z2はアルカンジイル(C≦4)もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-Z3A''R8であり、ここで、
Z3はアルカンジイル(C≦4)もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12から選択され、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R3およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R3もしくはR4はRaと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
式中、
Y1はアルカンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Aは-NRa-または-O-であり、ここで、
Raは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、またはRaはR3もしくはR4のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R3およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R3もしくはR4はRaと一緒になり、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルコキシジイル(C≦8)、アルキルアミノジイル(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、もしくは-Z2A'R7であり、ここで、
Z2はアルカンジイル(C≦4もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-Z3A''R8であり、ここで、
Z3はアルカンジイル(C≦4)もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびR2は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5は-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NH)R8であり、ここで、
tは1または2であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
R6はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)であり、かつ
R2は-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7または-(CH2)sC(O)(NH)R7であり、ここで、
sは1または2であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1または2であり、かつ
rは1または2である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)であり、
R6は-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立してアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7または-(CH2)sC(O)(NH)R7であり、
式中、
sは1または2であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
R2は-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立してアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7または-(CH2)sC(O)(NH)R7であり、
式中、
sは1または2であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1または2であり、かつ
rは1または2である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5は-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8または-(CH2)tC(O)(NH)R8であり、ここで、
tは1または2であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
R6は-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7または-(CH2)sC(O)(NH)R7であり、ここで、
sは1または2であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
R2は-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7または-(CH2)sC(O)(NH)R7であり、ここで、
sは1または2であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1または2であり、かつ
rは1または2である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12から選択され、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦4)、置換アルカンジイル(C≦4)、または下記式の基であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6、)または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NH)R12から選択され、ここで、
uは1または2であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
Rfは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または最後の10種の基のいずれかの置換型であり、
zは1、2、3、または4であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12から選択され、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
Reは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、
R1は下記式の基であり、
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12から選択され、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
Ra、R3、およびR4は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-Z2A'R7であり、ここで、
Z2はアルカンジイル(C≦4)もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびX1は各々独立して-Z3A''R8であり、ここで、
Z3はアルカンジイル(C≦4)もしくは置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、もしくは置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4である。
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、もしくはアルキル(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-NH2、-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)sCH(OH)R7、-(CH2)sC(O)OR7もしくは-(CH2)sC(O)(NRb)R7であり、ここで、
sは1、2、3、もしくは4であり、
Rbは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R7はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であるか、または
R5、R6、およびX1は各々独立して-(CH2)tCH(OH)R8、-(CH2)tC(O)OR8、-(CH2)tC(O)(NRc)R8であり、ここで、
tは1、2、3、もしくは4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、または
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4である。
Z3はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
tは1、2、3、または4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
Z3はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
tは1、2、3、または4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
Z3はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
tは1、2、3、または4であり、
Rcは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R8はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12から選択され、ここで、
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。
式中、
Y2はアレーンジイル(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、-(CH2)uCH(OH)R12、-(CH2)uC(O)OR12、-(CH2)uC(O)(NRd)R12から選択され、ここで、
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
Z4はアルカンジイル(C≦4)または置換アルカンジイル(C≦4)であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、
Rlは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ(C≦24)、または置換アシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
uは1、2、3、または4であり、
Rdは水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
R12はアルキル(C6~24)、置換アルキル(C6~24)、アルケニル(C6~24)、置換アルケニル(C6~24)である。
式中、
R1、R2、およびR3は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R4、R5、およびR6は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R4はR5もしくはR6のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
mおよびnは各々独立して1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1は水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R4、R5、およびR6は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、もしくは置換アルキル(C≦6)であるか、または
R4はR5もしくはR6のどちらかと一緒になり、アルカンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
mおよびnは各々独立して1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1、R2、およびR3は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
mおよびnは各々独立して1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:
式中、
R1、R2、およびR3は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、または置換アルキル(C≦6)であり、かつ
mは1、2、3、4、または5である。
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4である。
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型である。
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型である。
式中、
R7およびR8は各々独立して水素、アルキル(C≦6)、置換アルキル(C≦6)、または下記式の基であり、
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4である。
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型である。
式中、
R9は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R10はアルキル(C≦24)、アルケニル(C≦24)、またはどちらかの基の置換型である。
式中、
R11は水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、またはこれらの基のどちらかの置換型である。
(A) 請求項1~274のいずれか一項記載の化合物と、
(B) 核酸と
を含む組成物を提供する。
式中、
n1は1~250の整数であり、かつ
n2およびn3は各々独立して5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23から選択される。
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
X 1 は-S(O) 2 O - 、-OP(O)OR e O - 、-(CHR f ) z C(O)O - 、または-NR g R h R i + であり、ここで、
R e 、R g 、R h 、およびR i は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、
R f は水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル (C≦12) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、アシル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または最後の10種の基のいずれかの置換型であり、かつ
zは1、2、3、または4であり、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) -アルカンジイル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロアレーンジイル (C≦12) -アルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Z 1 は-N + R 3 R 4 -または-OP(O)O - O-であり
Aは-NR a -、-S-、または-O-であり、ここで、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、またはR a はR 3 もしくはR 4 のどちらかと一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、もしくはアルキル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、もしくは-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C≦6) 、置換アルカンジイル (C≦6) 、もしくは下記式の基であり、
式中、
Z 5 およびZ 6 は各々独立してアルカンジイル (C≦6) もしくは置換アルカンジイル (C≦6) であり、
X 2 およびX 3 は各々独立して-O-、-S-、もしくは-NR m -であり、
ここで、
R m は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
aは0、1、2、3、4、5、もしくは6であり、
A'は-CHR j -、-S-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、
R b は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、
R 7 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であるか、または
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦6) 、置換アルカンジイル (C≦6) 、もしくは下記式の基であり、
式中、
Z 7 およびZ 8 は各々独立してアルカンジイル (C≦6) もしくは置換アルカンジイル (C≦6) であり、
X 4 およびX 5 は各々独立して-O-、-S-、もしくは-NR n -であり、ここで、
R n は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
bは0、1、2、3、4、5、もしくは6であり、
A''は-CHR k -、-S-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 であり、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦6) 、置換アルカンジイル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
Z 9 およびZ 10 は各々独立してアルカンジイル (C≦6) または置換アルカンジイル (C≦6) であり、
X 6 およびX 7 は各々独立して-O-、-S-、または-NR o -であり、ここで、
R o は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
cは0、1、2、3、4、5、または6であり、
A'''は-CHR k -、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは0、1、2、3、または4であり、
R 3 およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、または
R 3 もしくはR 4 はR a と一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数であり、
ただしX 1 が正に帯電すると、Z 1 は負に帯電し、X 1 が負に帯電すると、Z 1 は正に帯電することを条件とする。
[本発明1002]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、アルケンジイル (C≦12) 、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) -アルカンジイル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロアレーンジイル (C≦12) -アルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Aは-NR a -、-S-、または-O-であり、ここで、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、またはR a はR 3 もしくはR 4 のどちらかと一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、もしくはアルキル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、もしくは-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'は-CHR j -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、
R b は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、
R 7 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であるか、または
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R 3 およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、または
R 3 もしくはR 4 はR a と一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1003]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001または本発明1002の化合物:
式中、
Y 1 はアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) -アルカンジイル (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
Aは-NR a -または-O-であり、ここで、
R a は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、またはR a はR 3 もしくはR 4 のどちらかと一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、もしくはアルキル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、もしくは-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'は-CHR j -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、
R b は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、
R 7 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であるか、または
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R 3 およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、または
R 3 もしくはR 4 はR a と一緒になり、アルカンジイル (C≦8) 、アルケンジイル (C≦8) 、アルコキシジイル (C≦8) 、アルキルアミノジイル (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1004]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001~1003のいずれかの化合物:
式中、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、もしくはアルキル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、もしくは-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'は-CHR j -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、
R b は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、
R 7 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であるか、または
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4であり、
R a 、R 3 、およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1005]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001または本発明1002の化合物:
式中、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R a 、R 3 、およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1006]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中、
R f は水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル (C≦12) 、アリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、アシル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、アシルオキシ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または最後の10種の基のいずれかの置換型であり、
zは1、2、3、または4であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R a 、R 3 、およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1007]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中、
R e は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、
R 1 は下記式の基であり、
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4であり、
R a 、R 3 、およびR 4 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
m、n、およびpは各々独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択される整数である。
[本発明1008]
R a が水素である、本発明1001、1004、1005、1006、または1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 3 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1001、1004、1005、または1006~1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 4 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1001、1004、1005、または1006~1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
mが1または2である、本発明1001、1004、1005、または1006~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
nが2または3である、本発明1001、1004、1005、または1006~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
pが1、2、または3である、本発明1001、1004、1005、または1006~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 1 が下記式の基である、本発明1001~1004または1006~1013のいずれかの化合物:
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、もしくはアルキル (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'は-CHR j -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、
R b は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、
R 7 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であるか、または
R 5 、R 6 、およびX 1 は各々独立して-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) もしくは置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、もしくは置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは1、2、3、または4である。
[本発明1015]
rが1または2である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R 5 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 5 が-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 6 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 6 が-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 6 が-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型である、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 6 が-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) またはこの基の置換型である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R 2 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 2 が-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 8 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1014~1021のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Z 3 がアルカンジイル (C1~2) である、本発明1014~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Z 3 が置換アルカンジイル (C1~2) である、本発明1014~1023のいずれかの化合物。
[本発明1026]
A''が-CHR k -である、本発明1014~1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R k がヒドロキシである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R k がアシルオキシ (C≦24) または置換アシルオキシ (C≦24) である、本発明1026の化合物。
[本発明1029]
A''が-C(O)O-である、本発明1014~1025のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 8 がアルキル (C6~24) または置換アルキル (C6~24) である、本発明1014~1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 8 がアルケニル (C6~24) または置換アルケニル (C6~24) である、本発明1014~1029のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R 2 が-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 1 が下記式の基である、本発明1001および1005~1013のいずれかの化合物:
式中、
Y 2 はアレーンジイル (C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり、
R 9 、R 10 、およびR 11 は各々独立して水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、または-Z 4 A'''R 12 から選択され、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) であり、かつ
xおよびyは1、2、3、または4である。
[本発明1034]
Y 2 がヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) または置換ヘテロシクロアルカンジイル (C≦12) である、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
Y 2 がアレーンジイル (C≦12) または置換アレーンジイル (C≦12) である、本発明1033の化合物。
[本発明1036]
Y 2 がアルコキシジイル (C≦12) または置換アルコキシジイル (C≦12) である、本発明1033の化合物。
[本発明1037]
R 9 が-Z 4 A'''R 12 であり、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1033~1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R 10 が-Z 4 A'''R 12 であり、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、または置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1033~1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R 11 が-Z 4 A'''R 12 であり、ここで、
Z 4 はアルカンジイル (C≦4) または置換アルカンジイル (C≦4) であり、
A'''は-CHR k -、-C(O)O-、または-C(O)NR l -であり、
R l は水素、アルキル (C≦6) 、または置換アルキル (C≦6) であり、かつ
R k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ (C≦24) 、または置換アシルオキシ (C≦24) であり、かつ
R 12 はアルキル (C6~24) 、置換アルキル (C6~24) 、アルケニル (C6~24) 、置換アルケニル (C6~24) である、
本発明1033~1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
Z 4 がアルカンジイル (C1~2) である、本発明1033~1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
Z 4 が置換アルカンジイル (C1~2) である、本発明1033~1039のいずれかの化合物。
[本発明1042]
A'''が-CHR k -である、本発明1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R k がヒドロキシである、本発明1042の化合物。
[本発明1044]
R k がアシルオキシ (C≦24) または置換アシルオキシ (C≦24) である、本発明1042の化合物。
[本発明1045]
A'''が-C(O)O-である、本発明1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R 12 がアルキル (C6~24) または置換アルキル (C6~24) である、本発明1033~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
R 12 がアルケニル (C6~24) または置換アルケニル (C6~24) である、本発明1033~1045のいずれかの化合物。
[本発明1048]
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1 、R 2 、およびR 3 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 7 およびR 8 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R 4 、R 5 、およびR 6 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、または
R 4 はR 5 もしくはR 6 のどちらかと一緒になり、アルカンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、アルキルアミノジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
mおよびnは各々独立して1、2、3、4、または5である。
[本発明1049]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1048の化合物:
式中、
R 1 は水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 7 およびR 8 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4であり、
R 4 、R 5 、およびR 6 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、もしくは置換アルキル (C≦6) であるか、または
R 4 はR 5 もしくはR 6 のどちらかと一緒になり、アルカンジイル (C≦12) 、アルコキシジイル (C≦12) 、アルキルアミノジイル (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつ
mおよびnは各々独立して1、2、3、4、または5である。
[本発明1050]
R 2 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1048または本発明1049の化合物。
[本発明1051]
R 2 が下記式の基である、本発明1048または本発明1049の化合物:
式中、
R 7 およびR 8 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4である。
[本発明1052]
qが1または2である、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
rが1、2、または3である、本発明1051または本発明1052の化合物。
[本発明1054]
R 3 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1048および1050~1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
R 4 が水素である、本発明1048、1049および1050~1054のいずれかの化合物。
[本発明1056]
R 5 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1048~1055のいずれかの化合物。
[本発明1057]
R 6 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1048~1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
mが2、3、または4である、本発明1048~1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
nが2、3、または4である、本発明1048、1049および1050~1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 1 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1048~1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R 1 が下記式の基である、本発明1048~1059のいずれかの化合物:
式中、
R 7 およびR 8 は各々独立して水素、アルキル (C≦6) 、置換アルキル (C≦6) 、または下記式の基であり、
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり、
qは1、2、または3であり、かつ
rは0、1、2、3、または4である。
[本発明1062]
R 7 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1061の化合物。
[本発明1063]
R 7 が下記式である、本発明1061の化合物:
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である。
[本発明1064]
R 9 がハロである、本発明1063の化合物。
[本発明1065]
R 9 がヒドロキシである、本発明1063の化合物。
[本発明1066]
R 9 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1063の化合物。
[本発明1067]
R 9 がアシルオキシ (C≦8) または置換アシルオキシ (C≦8) である、本発明1063の化合物。
[本発明1068]
R 10 がアルキル (C≦24) または置換アルキル (C≦24) である、本発明1063~1067のいずれかの化合物。
[本発明1069]
R 10 がアルケニル (C≦24) または置換アルケニル (C≦24) である、本発明1063~1067のいずれかの化合物。
[本発明1070]
R 8 がアルキル (C≦6) または置換アルキル (C≦6) である、本発明1061~1069のいずれかの化合物。
[本発明1071]
R 8 が下記式である、本発明1061~1069のいずれかの化合物:
式中、
R 9 は水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり、かつ
R 10 はアルキル (C≦24) 、アルケニル (C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である。
[本発明1072]
R 9 がハロである、本発明1071の化合物。
[本発明1073]
R 9 がヒドロキシである、本発明1071の化合物。
[本発明1074]
R 9 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1071の化合物。
[本発明1075]
R 9 がアシルオキシ (C≦8) または置換アシルオキシ (C≦8) である、本発明1071の化合物。
[本発明1076]
R 10 がアルキル (C≦24) または置換アルキル (C≦24) である、本発明1071~1075のいずれかの化合物。
[本発明1077]
R 10 がアルケニル (C≦24) または置換アルケニル (C≦24) である、本発明1071~1075のいずれかの化合物。
[本発明1078]
qが1または2である、本発明1061~1077のいずれかの化合物。
[本発明1079]
rが1、2、または3である、本発明1061~1078のいずれかの化合物。
[本発明1080]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1048または本発明1049の化合物:
式中、
R 11 は水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、またはこれらの基のどちらかの置換型である。
[本発明1081]
(A) 本発明1001~1080のいずれかの化合物と、
(B) 核酸と
を含む、組成物。
[本発明1082]
核酸が治療用核酸である、本発明1081の組成物。
[本発明1083]
核酸がsiRNAである、本発明1082の組成物。
[本発明1084]
核酸がtRNAである、本発明1082の組成物。
[本発明1085]
核酸がmRNAである、本発明1082の組成物。
[本発明1086]
核酸がsgRNAである、本発明1082の組成物。
[本発明1087]
ステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む、本発明1081~1086のいずれかの組成物。
[本発明1088]
リン脂質をさらに含む、本発明1081~1087のいずれかの組成物。
[本発明1089]
PEG脂質をさらに含む、本発明1081~1088のいずれかの組成物。
[本発明1090]
PEG脂質が下記である、本発明1089の組成物:
式中、
n 1 は1~250の整数であり、かつ
n 2 およびn 3 は各々独立して5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23から選択される。
[本発明1091]
約5:1~約1000:1の化合物対核酸のモル比を含む、本発明1081~1090のいずれかの組成物。
[本発明1092]
約1:1~約20:1の化合物対ステロイドまたはステロイド誘導体の比を含む、本発明1081~1091のいずれかの組成物。
[本発明1093]
約1:1~約9:1の化合物対リン脂質の比を含む、本発明1081~1092のいずれかの組成物。
[本発明1094]
約2.5:1~約100:1の化合物対PEG脂質の比を含む、本発明1081~1093のいずれかの組成物。
[本発明1095]
約25:57:15:3~約75:19:5:1の化合物対ステロイドまたはステロイド誘導体対リン脂質対PEG脂質の比を含む、本発明1081~1094のいずれかの組成物。
[本発明1096]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1081~1095のいずれかの組成物。
[本発明1097]
エアロゾル、静脈内、腹腔内、皮下、局所、または経口投与用に製剤化されている、本発明1096の組成物。
[本発明1098]
注射用に製剤化されている、本発明1096の組成物。
[本発明1099]
その必要がある患者における疾患または障害を処置する方法であって、本発明1081~1098のいずれかの組成物の薬学的有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1100]
疾患または障害が遺伝的疾患である、本発明1099の方法。
[本発明1101]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1100~1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
第2の治療様式をさらに含む、本発明1100~1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
疾患または障害が、がんである、本発明1099の方法。
[本発明1104]
がんが、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1103の方法。
[本発明1105]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、泌尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、本発明1103の方法。
[本発明1106]
第2のがん療法をさらに含む、本発明1103~1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
患者が哺乳動物である、本発明1099~1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
患者がヒトである、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記組成物を1回投与する段階を含む、本発明1099~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記組成物を2回以上投与する段階を含む、本発明1099~1108のいずれかの方法。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の特定の態様を示すものの、詳細な説明および具体的な実施例は、この詳細な説明から当業者には本開示の趣旨および範囲内のさまざまな変更および修正が明らかになるものと思われるので、実例としてのみ与えられたものであると理解されるべきである。
本開示は、1つまたは複数のスルホン酸またはスルホンアミドのようなスルホン酸誘導体を含有するアミノ脂質組成物を提供する。これらの化合物を1つまたは複数のヘルパー脂質と組み合わせて、水溶液中にナノ粒子を形成させることができ、これを用いて、核酸に基づく治療剤を輸送することができる。いくつかの態様において、本組成物は、がん、嚢胞性線維症、または他の遺伝性障害のような疾患または障害を処置すべくsiRNA、sgRNA、mRNAまたはtRNA治療用物質を輸送するために用いることができる。
本開示によって提供される化合物(本明細書においてアミノ脂質、化合物、本開示の化合物としても記載される)は、例えば、上記の概要の節および添付の特許請求の範囲に示される。それらは、実施例の節において概説された方法を用いて作出されうる。これらの方法は、当業者によって適用される有機化学の原理および技法を用いてさらに修飾および最適化することができる。そのような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられるMarch’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)に教示されている。
は三重結合を意味する。記号
は任意の結合を表し、これは存在する場合、単結合または二重結合のどちらかである。記号
は単結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式
は
を含む。そのような環原子は2つ以上の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合記号「-」は、1個または2個のステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。そうではなく、それは全ての立体異性体およびその混合物を網羅する。記号
は結合を横切って垂直に描かれた場合
、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に特定するのを補助するために、結合点は、典型的には、より大きな基についてこのようなやり方でのみ特定されることに留意されたい。記号
は、くさびの太端に結合した基が「頁の外」にある単結合を意味する。記号
は、くさびの太端に結合した基が「頁の中に」ある単結合を意味する。記号
は、二重結合の周りの幾何(例えば、EまたはZのどちらか)が定義されていない単結合を意味する。それゆえ、両方の選択肢、およびそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗示する。炭素原子上の太点は、その炭素に結合している水素が紙面の外へ配向していることを示す。
において、環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、いずれかの環原子に結合した任意の水素原子に取って代わりうる。基「R」が、例えば式:
にあるように、縮合環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、特別の定めのない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに結合した任意の水素に取って代わりうる。置換可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描かれた水素(例えば、上記の式中の窒素に結合した水素)、含意された水素(例えば、示されていないが、存在するものと理解される上記の式の水素)、明確に定義された水素、および存在が環原子の同一性に依る任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素)が含まれる。描かれた例において、Rは、縮合環系の5員環または6員環のどちらかに存在しうる。上記の式において、括弧で囲まれた基「R」の直後の下付き文字「y」は数値変数を表す。特別の定めのない限り、この変数は、環または環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ制限される、0、1、2、または2より大きい任意の整数とすることができる。
は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、Rが、この用語が上記で定義される通りのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2により置き換えられている。
が挙げられる。
が挙げられる。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基をいう。「ヘテロアレーン」は、Rがヘテロアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。ピリジンおよびキノリンはヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2により置き換えられている。
が挙げられる。「N-ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基をいう。N-ピロリジニルはそのような基の一例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2により置き換えられている。
いくつかの局面において、本開示は、2つまたはそれ以上の窒素原子およびスルホン酸またはスルホン酸誘導体、例えばスルホンアミドを含む1つまたは複数のアミノ脂質化合物を提供する。いくつかの態様において、アミノ脂質の1つのクラスは、窒素原子の少なくとも1つが生理学的pHでプロトン化されたアミンである2つまたはそれ以上の窒素原子、2つまたはそれ以上の脂質基、およびスルホンアミド基を含むカチオン性スルホンアミドアミノ脂質である。このクラスのアミノ脂質は、脂質基がアルキル、アルケニル、アルキニル基またはこれらの基の置換型を含むC6~C24脂肪族基である2つまたはそれ以上の脂質基を含む。これらの脂質基は、エステル、アミドまたはエポキシドを通じてアミノ脂質基の残部と連結している。いくつかの態様において、脂質基は、C6~C24アルキルまたは置換アルキル基である。
本開示のいくつかの局面において、1つまたは複数の脂質を本開示のアミノ脂質と混合してナノ粒子組成物を作出する。いくつかの態様において、アミノ脂質は、1、2、3、4、または5種類の異なる脂質と混合される。アミノ脂質は、単一のタイプの複数の異なる脂質と混合できることが企図される。いくつかの態様において、脂質は、ステロイドまたはステロイド誘導体でありうる。他の態様において、脂質はPEG脂質である。他の態様において、脂質はリン脂質である。他の態様において、ナノ粒子組成物は、ステロイドまたはステロイド誘導体、PEG脂質、リン脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本開示のいくつかの局面において、アミノ脂質を1つまたは複数のステロイドまたはステロイド誘導体と混合してナノ粒子組成物を作出する。いくつかの態様において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、任意のステロイドまたはステロイド誘導体を含む。本明細書において用いられる場合、いくつかの態様において、「ステロイド」という用語は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アシル基、または2つまたはそれ以上の炭素原子間の二重結合を含む1つまたは複数の置換をさらに含みうる四環17炭素環構造を有する化合物のクラスである。1つの局面において、ステロイドの環構造は、下記の式に示されるように、3つの縮合シクロヘキシル環および縮合シクロペンチル環を含む:
。いくつかの態様において、ステロイド誘導体は、1つまたは複数の非アルキル置換を有する上記の環構造を含む。いくつかの態様において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、式が、
のようにさらに定義される、ステロールである。本開示のいくつかの態様において、ステロイドまたはステロイド誘導体は、コレスタンまたはコレスタン誘導体である。コレスタンにおいて、環構造は、式:
によってさらに定義される。上記のように、コレスタン誘導体は、上記環系の1つまたは複数の非アルキル置換を含む。いくつかの態様において、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステンまたはコレステン誘導体またはステロールまたはステロール誘導体である。他の態様において、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステン(cholestere)およびステロールまたはその誘導体の両方である。
本開示のいくつかの局面において、アミノ脂質(または化合物)は、ナノ粒子組成物を作出するために1つまたは複数のPEG化脂質(またはPEG脂質)と混合される。いくつかの態様において、本開示は、PEG基が結合した任意の脂質を用いることを含む。いくつかの態様において、PEG脂質は、グリセロール基に結合したPEG鎖をも含むジグリセリドである。他の態様において、PEG脂質は、PEG鎖でリンカー基に結合した1つまたは複数のC6~C24長鎖アルキルまたはアルケニル基またはC6~C24脂肪酸基を含む化合物である。PEG脂質のいくつかの非限定的な例としては、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸、PEGセラミドコンジュゲート化PEG修飾ジアルキルアミンおよびPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミン、PEG修飾ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロールが挙げられる。いくつかの態様においては、PEG修飾ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミンまたはPEG修飾ジミリストイル-sn-グリセロール。いくつかの態様において、PEG修飾は、脂質のPEG成分の分子量によって測定される。いくつかの態様において、PEG修飾は、約100~約5,000の分子量を有する。いくつかの態様において、分子量は、約200~約500または約1,200~約3,000である。本開示において使用されうる脂質のいくつかの非限定的な例は、米国特許第5,820,873号、WO 2010/141069、または米国特許第8,450,298号によって教示されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
式中、 n1は1~100の整数であり、n2およびn3は各々独立して1~29の整数から選択される。いくつかの態様において、n1は5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100、またはその中で導き出せる任意の範囲である。いくつかの態様において、n1は約30~約50である。いくつかの態様において、n2は5~23である。いくつかの態様において、n2は11~約17である。いくつかの態様において、n3は5~23である。いくつかの態様において、n3は11~約17である。
本開示のいくつかの局面において、アミノ脂質は、ナノ粒子組成物を作出するために1つまたは複数のリン脂質と混合される。いくつかの態様においては、リン酸基をも含む任意の脂質。いくつかの態様において、リン脂質は、1つまたは2つの長鎖C6~C24アルキルまたはアルケニル基、グリセロールまたはスフィンゴシン、1つまたは2つのリン酸基、および任意で、有機小分子を含む構造である。いくつかの態様において、有機小分子は、アミノ酸、糖、またはコリンまたはエタノールアミンのような、アミノ置換アルコキシ基である。いくつかの態様において、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの態様において、リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリンである。
1. 核酸
本開示のいくつかの局面において、ナノ粒子組成物は、1つまたは複数の核酸を含む。さらに、本開示は、本明細書において開示される特定の核酸に限定されないことが明らかなはずである。しかしながら、当業者は、ヒト以外の種(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、テナガザル、チンパンジー、類人猿、ヒヒ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよび他の種)由来の核酸を含む核酸のさまざまな他の供給源における関連した同族体を容易に同定することができるので、本開示は、核酸の任意の特定の供給源、配列、またはタイプに範囲が限定されない。本開示において用いられる核酸は、天然に存在する配列に基づく配列を含みうることが企図される。遺伝暗号の縮重を考慮すれば、天然配列のヌクレオチド配列と同一であるヌクレオチドの少なくとも約50%、一般的には少なくとも約60%、より一般的には約70%、最も一般的には約80%、好ましくは少なくとも約90%および最も好ましくは約95%を有する配列。別の態様において、核酸は、天然配列に対する相補配列であり、または75%、80%、85%、90%、95%および100%に相補的である。
上記のように、本開示は、遺伝子または遺伝子産物の発現および/または活性化を低減するための1つまたは複数の阻害性核酸の使用を企図する。阻害性核酸の例としては、siRNA (低分子干渉RNA)、短鎖ヘアピンRNA (shRNA)、二本鎖RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムのような、核酸配列を標的にした分子およびアプタマーのような遺伝子または遺伝子産物を標的にした分子が挙げられるが、これらに限定されることはない。
いくつかの局面において、本組成物はトランスファーRNA (tRNAとして知られる)を含む。本明細書において用いられる場合、トランスファーRNAまたはtRNAという用語は、特に明記しない限り、伝統的なtRNA分子および1つまたは複数の修飾を有するtRNA分子の両方をいう。トランスファーRNAは、長さが約70~100ヌクレオチドのRNA重合体である。タンパク質合成中に、tRNAは、伸長中のペプチド鎖への付加のため、リボソームにアミノ酸を送達する。活性tRNAは、その合成中にtRNAに転写されうるか、または転写後プロセッシング中に後で付加されうる3' CCA尾部を有する。アミノ酸は3'末端リボースの2'または3'ヒドロキシル基に共有結合して、アミノアシル-tRNA (aa-tRNA)を形成する; アミノ酸は自発的に2'-OHから3'-OHへ、およびその逆に移動することができるが、しかしそれは3'-OH位からリボソームの位置で伸長中のタンパク質鎖に組み入れられる。折り畳まれたaa-tRNA分子の他端のループは、アンチコドンとして知られる3塩基の配列を含む。このアンチコドン配列がリボソーム結合メッセンジャーRNA (mRNA)中の3塩基コドン配列と塩基対合すると、aa-tRNAはリボソームに結合し、そのアミノ酸は新生タンパク質鎖に組み入れられる。特定のコドンと塩基対合する全てのtRNAは単一の特定のアミノ酸でアミノアシル化されているので、遺伝暗号の翻訳はtRNAによってもたらされる; mRNA中の61個の非終止コドンのそれぞれがその同族aa-tRNAの結合および伸長中のタンパク質重合体への単一の特定アミノ酸の付加を指令する。いくつかの態様において、tRNAは、aa-tRNAがmRNA上の異なるコドンと塩基対合するように、tRNAのアンチコドン領域中に変異を含みうる。特定の態様において、変異tRNAは、mRNAによってコードされるアミノ酸とは異なるアミノ酸を伸長中のタンパク質鎖に導入する。他の態様において、変異tRNAは、終止コドンと塩基対合し、タンパク質合成を終結させる代わりにアミノ酸を導入し、それによって新生ペプチドを伸長させ続けることを可能にする。いくつかの態様において、野生型または変異型のtRNAは、終止コドンを読み通し、タンパク質合成を終結させる代わりにアミノ酸を導入しうる。いくつかの態様において、tRNAは、3'末端CCAヌクレオチドが含まれる完全長tRNAを含みうる。他の態様において、3'-末端-A、-CAまたは-CCAを欠くtRNAは、インビボでCCA付加酵素によって全長になる。
いくつかの局面において、本発明の化合物および組成物は、細胞へのmRNAの送達において用いられうる。メッセンジャーRNAまたはmRNAは、遺伝暗号をDNAからリボソームに伝達する短いRNA鎖であるので、それは機能的タンパク質またはペプチドに翻訳されうる。本明細書において記述されるmRNAは、プロセッシングされていないか、またはプロセッシングを受けてポリ(A)尾部を付加しているか、インビボで編集されるか、または5'キャップが付加されていてもよい。本発明の組成物は、プロセッシングを受けていないもの、またはさらにプロセッシングされたものを含めて種々の異なるmRNAの送達において企図される。さらに、これらの核酸は治療的に用いられてもよく、インビボで、またはワクチン製剤中で抗体を産生するために用いられてもよい。
いくつかの局面において、本発明の化合物および組成物は、CRISPR遺伝子編集で用いるために核酸配列を送達するために用いられうる。本明細書において用いられうるCRISPR/CasヌクレアーゼまたはCRISPR/Casヌクレアーゼシステムは、ヌクレアーゼ機能性(例えば、2つのヌクレアーゼドメイン)により、DNA、およびCasタンパク質(例えば、Cas9)に配列特異的に結合する、非コードRNA分子(ガイド) RNA (sgRNA)を含むことができる。
いくつかの態様において、本開示の核酸は、修飾された糖部分を含む1つまたは複数の修飾されたヌクレオシドを含む。1つまたは複数の糖修飾されたヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然の糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比べて、標的核酸との増大したヌクレアーゼ安定性または増加した結合親和性のような、望ましい特性を有しうる。いくつかの態様において、修飾された糖部分は置換された糖部分である。いくつかの態様において、修飾された糖部分は糖代用物である。そのような糖代用物は、置換された糖部分の置換に対応する1つまたは複数の置換を含みうる。
xは0、1、または2であり;
nは1、2、3、または4であり;
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換されたC1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換されたC2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換されたC2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換されたC5~C20アリール、複素環基、置換された複素環基、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換されたC5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)--H)、置換されたアシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり; ならびに
各J1およびJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換されたC1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換されたC2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換されたC2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換されたC5~C20アリール、アシル(C(=O)--H)、置換されたアシル、複素環基、置換された複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換されたC1~C12アミノアルキル、または保護基である。
本開示はまた、キットを提供する。本明細書において開示される成分のいずれも、キットの形態で組み合わせることができる。いくつかの態様において、キットは、上記のまたは特許請求の範囲におけるポリエステル重合体または組成物を含む。
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例において開示される技法は、本開示の実践において良好に機能するように発明者によって発見された技法を表し、したがって、その実践のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者には理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更をなすことができ、それでもなお、同様のまたは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
細胞培養:
Calu-6およびCalu-3細胞を、American Type Culture Collectionから入手し、5% FBS (Gemini Bio-Products)を補充したL-グルタミンおよび25 mM HEPESを有するRMP1 1640 (Corning)培地の中で培養した。IB3-1細胞は、Harvey Pollardから親切にも提供され、無血清LHC-8 (Invitrogen)培地中で培養された。HEK 293細胞をAmerican Type Culture Collectionから入手し、10% FBS (Gemini Bio-Products)を補充したDMEM (Invitrogen)の中で培養した。HeLa-Luc細胞およびA549-Luc細胞を、5% FBS (Sigma-Aldrich)を補充したフェノールレッド不含DMEM高グルコース培地(Hyclone)の中で培養した。IGROV1細胞を、5% FBSを補充した、重炭酸ナトリウムおよびL-グルタミンを有するRPMI 1640 (Sigma-Aldrich)の中で培養した。
p53 DO-1(#sc-126)およびGFP C2 (#sc-390394)抗体をSanta Cruz Biotechnology, Inc.から購入した。アクチン抗体(MAB1501)をEMD Milliporeから購入した。CFTR 596抗体をUNC Antibody Distribution Programから購入した。非アシル化大腸菌(E. coli) tRNAPhe-Fl8 (P05)をtRNA Probes, Inc.から購入した。RNAiMaxおよびLipofectamine 2000をInvitrogenから購入し、供給元の推奨プロトコルにしたがって使用した。G418 (sc-29065)をSanta Cruzから購入した。PTC124 (S6003)およびVX-770 (S1144)をSelleck Chemicalsから購入した。3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX) (I5879)およびフォルスコリン(F3917)をSigma-Aldrichから購入した。CFTR-Inh172をCFFT (Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc)から入手した。
全長野生型CFTRの発現プラスミド(pBI-CFTR)をClontechから購入し、部位特異的突然変異誘発のための標準的なプロトコルを用いて突然変異誘発した(Sambrook et al., 1989)。PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (Stratagene, Santa Clara, CA)を用いてPCR技法により部位特異的突然変異誘発を行った。全ての変異をDNA配列決定によって確認した。Sup-tRNAArgは、Carla Oliveira (ポルト大学分子病理学および免疫学研究所(Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto; IPATIMUP), Porto, Portugalからの寄贈品であった。
HEK293細胞を播種し(細胞9×105個)、CFTRプラスミドでトランスフェクトした。CFTRプラスミド2 μgおよびSup-tRNAArg 500 ngを、6ウェル形式でLipofectamine 2000 4 μlを用いて同時トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後にG418 (200 μg)またはPTC124 (40 μM)を培地に添加し、48時間そのままにした。IB3-1細胞を播種し、24時間後にG418 (0~400 μG)またはPTC124 (0~20 μM)を加えた。48時間後、細胞を2×サンプル緩衝液((Tris-HCL 250 mM, pH 6.8, 20%グリセロール, 2.5% SDS, 0.1%ブロモフェノールブルー)中で直接溶解した。細胞溶解物タンパク質を、トリス-グリシン緩衝系を用いて7%/10% step (wt/vol)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって分離し、ポリビニリデンフルオライドImmobilon膜(EMD Millipore)に転写した。ウエスタンブロット分析を、一次CFTR抗体(596) (University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC)、アクチン抗体(EMD Millipore)、および二次抗体IRdye-680RD (Li-Cor)を用いて行い、Li-Cor Odyssey CLx (Li-Cor)を用いて画像化/定量化した。Prism 6 (Graphpad)を用いてデータをプロットした。
HEK293細胞を、CFTR成熟実験に用いたプラスミドでトランスフェクトした。CFTRプラスミド2 μgおよびSup-tRNAArg 500 ngを、6ウェル形式でLipofectamine 2000 4 μlを用いて同時トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、パッチクランプ技法の全細胞構成を用いてCl-電流を測定した。ピペット溶液は、145 mM NMDG+-Cl- , 1 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 5 mM ATP, および10 mM HEPES (トリスでpH 7.3)を含有した。浴溶液は、145 mM NMDG+-Cl-, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPESおよび10 mMグルコース(トリスでpH 7.4)であった。電流をAxopatch 200Bパッチクランプ増幅器で記録し、2 kHzでデジタル化した。膜電位を0 mVの保持電位から200 msの場合には膜電位-40および+40 mVステップまでステッピングすることにより膜コンダクタンスを調べた。全細胞電流応答を、10 μMフォルスコリンに加えて100 μM IBMXおよび10 μM CFTRInh-172 (Inh-172)に応答して測定した。ピペットは、ピペット溶液で満たされ、シール抵抗が8 GUを超えると、3~5 MΩの間の抵抗を有した。現記録および分析は、pClamp 9.2ソフトウェアで行い、Origin 8ソフトウェアで分析した。
エタノール希釈法により脂質ナノ粒子を調製した。RNA (siRNA、tRNA、sgRNA、またはmRNAのいずれか)を酸性水性緩衝液(別段の指示がない限り、10 mMクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液pH3)中に希釈した。脂質混合物を、各成分のエタノールストック溶液からZAL、コレステロール、PEG-脂質、DSPC、およびまたはDOPEの適切なモル比で、エタノール中にて調製した。ピペットを介して、脂質希釈液を最終体積比1:3でRNA希釈液に添加し、ピペットによって素早く混合し、15~20分間インキュベートした。このインキュベーション時間の後、粒子を、カルシウムおよびマグネシウム不含1×ダルベッコ改変PBS (Sigma-Aldrich)中で3倍希釈し、またはカルシウムおよびマグネシウム不含1×ダルベッコ改変PBS (Sigma-Aldrich)に対して透析した。透析をPur-A-Lyzer Midi透析チャンバ(Sigma-Aldrich)中でチャンバ当たりサンプル200 μLにつき1時間行った。
エポキシドおよびアクリレート疎水性尾部で機能化されたZALのライブラリを、HeLa-Luc細胞におけるsiRNA送達効力についてスクリーニングした。乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、HeLa細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100 μL中に1ウェル当たり細胞10×103個の密度で播種し、終夜付着させた。アッセイの日に培地を新鮮増殖培地200 μLに交換した。粗ZAL生成物を、50:38.5 ZAL:コレステロールの処方脂質混合物を用いて調製し、ZAL中の疎水性尾部の数が製剤中のZAL:siRNAモル比を決めるようなZAL:siRNAはおよそ1000であって、これによりライブラリ全体で平均29.5 +/- 6.3の重量比で、最大のZALに対しての16:1 ZAL:siRNAおよび45:1 ZAL:siRNAのライブラリ全体での重量比範囲が得られた。ZAL NP製剤化をマルチチャネルピペットで、3:1の水性:EtOH v:v比にてZAL脂質混合物(20 μL)およびsiLuc希釈液(10 mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液, pH 5中13.33 ng/μL, 60 μL)の急速混合により96ウェルプレート中で行った。15~20分のインキュベーション時間の後、製剤を12容量(240 μL)のPBS中に希釈した。ナノ粒子(40 μL)を1ウェルあたりsiRNA 100 ngの用量でHeLa-Luc細胞に加えた。ナノ粒子を細胞とともに24時間インキュベートし、その時間の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現をONE-Glo + Tox Assayアッセイ細胞生存性およびルシフェラーゼアッセイ(Promega)で評価した。
選択ZALを、HeLa-Luc-Cas9細胞への単一ガイドRNA (sgRNA)の送達において評価した。乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、HeLa-Luc-Cas9細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100μL中に1ウェルあたり細胞5×103個の密度で播種し、終夜付着させ、その後にさらにDMEM 100 μLを補充した。示された脂質組成および重量比でインビトロナノ粒子製剤プロトコル(50:38.5 ZAL:コレステロールモル比を維持、5%から0.5%にPEG-脂質混合物を調整、および20:1 ZAL:sgRNAから5:1 ZAL:sgRNAに重量比を調整)を用いて、ZAL-sgRNAナノ粒子を製剤化した。CRISPR.mit.eduアルゴリズムを用いルシフェラーゼに対してデザインされた単一ガイドRNAを用いてルシフェラーゼ欠失を評価したが、陰性対照として非ターゲティング対照sgRNA (sgScr)を用いた。ナノ粒子を1ウェル当たりsgRNA 50 ngの用量で細胞に加え、細胞とともに24時間または48時間インキュベートした。製造業者のプロトコルにしたがってsgLucまたはsgScrを用いて製剤化したRNAiMax (Invitrogen)を陽性対照として用いた。24時間または48時間後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現を、ONE-Glo + Tox Assay細胞生存性およびルシフェラーゼアッセイ(Promega)で評価した。
Cas9 mRNA (Tri-Link biotechnologies)および単一ガイドRNA (sgRNA)のルシフェラーゼ発現がん細胞への共送達においてZA3 ZNPを評価した。乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、A549-LucまたはHeLa-Luc細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100μL中に1ウェルあたり細胞5×103個の密度で播種し、終夜付着させ、その後にさらにDMEM 100 μLを補充した。示された脂質組成および重量比でインビトロナノ粒子製剤プロトコル(50:38.5 ZAL:コレステロールモル比を維持、5%から0.5%にPEG-脂質混合物を調整、および20:1 ZAL:sgRNAから5:1 ZAL:sgRNAに重量比を調整)を用いて、ZAL-Cas9mRNAナノ粒子を製剤化した。
乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、HeLa-LucまたはA549-Luc細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100 μL中に1ウェル当たり細胞10×103個の密度で播種し、終夜付着させた。アッセイの日に培地を新鮮増殖培地200 μLに交換した。CSAL生成物は、50:38.5:10:1.5のZAL:コレステロール:DSPC:PEG脂質の処方脂質混合物を用い、666:1、333:1および167:1のモル比CSAL:siRNAでスクリーニングした。ZAL NP製剤化をマルチチャネルピペットで、2:1の水性:EtOH v:v比にてCSAL脂質混合物(10 μL)およびsiLuc希釈液(10 mMリン酸クエン酸緩衝液, pH 3中40 ng/μL, 20 μL)の急速混合により96ウェルプレート中で行った。15~20分のインキュベーション時間の後、製剤を12容量(120 μL)のPBS中に希釈した。ナノ粒子(18.75 μL)を1ウェルあたりsiRNA 100 ngの用量でHeLa-Luc細胞に加えた。ナノ粒子を細胞とともに24時間インキュベートし、その時間の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現をONE-Glo + Tox Assay細胞生存性およびルシフェラーゼアッセイ(Promega)で評価し、未処置細胞に対して規準化した(N = 3または4 +/- 標準偏差)。
細胞取り込み試験は、HeLa-Luc細胞およびA549-Luc細胞におけるインビトロ送達効力スクリーンと同じ処方でCSAL NPを用いて行った。細胞を8室のカバーガラススライド(Nunc)中に1ウェル当たり細胞30,000個の密度で播種し、24時間付着させた。ナノ粒子を34 nMの最終siRNA濃度で細胞に加えた。4時間または24時間のインキュベーション後、培地を吸引し、PBSで洗浄し、製造業者のプロトコルを用いて細胞膜染色を行った(Cell Mask Green, Molecular Probes)。細胞を4%パラホルムアルデヒド(15分RT)で固定し、5分2回PBSで洗浄し、細胞核をDAPI (Sigma-Aldrich)で染色し、PBSで洗浄した。Zeiss LSM 700顕微鏡を用いて共焦点顕微鏡法画像化を行い、ImageJ (NIH)を用いて画像を分析した。
Ribogreenアッセイ(Molecular Probes)を用いて核酸結合を評価した。要するに、インビトロまたはインビボ製剤プロトコルを用いてナノ粒子を調製した。ナノ粒子製剤(5 μL)を黒色96ウェル不透明マイクロプレート(Corning)に添加した。適切な核酸の標準曲線を、ナノ粒子と同じ培地中で用意した。Ribogreen試薬を1×PBS中に1:1000で希釈し、マルチチャネルピペットを介して各ウェルに50 μLを添加した。混合物をオービタルミキサ上で10分間撹拌し、プレートリーダー(λEx 485 nm, λEm 535 nm)を用いて各ウェルの蛍光を読み取った。遊離核酸の量を、各ナノ粒子サンプルからのシグナルを核酸標準曲線に当てはめることによって判定し、結合した割合を以下の式によって判定した: 結合核酸の割合 = (全核酸投入量 - 遊離核酸)/全核酸投入量) (N = 3または4 +/- 標準偏差)。
ホタルルシフェラーゼmRNAを有するZALナノ粒子(Tri-Link Biotechnologies)を、上記のインビトロナノ粒子製剤法を用いて調製した。IGROV1細胞を、5% FBSを補充したRPMI 1640培地100 μL中に1ウェル当たり細胞5×103個の播種密度で乳白色96ウェル組織培養プレートに播種し、終夜付着させた。終夜インキュベーションの後、培地さらに100 μLをウェルに加えた。ZAL:mRNAナノ粒子を20:1、10:1、7.5:1および5:1のZAL:mRNA重量比、ならびに50:38.5のZAL:コレステロールの脂質混合物モル組成で調製したが、PEG脂質を重量比ごとに5%、2%、1%または0.5%のモル比で補充した。ZAL-mRNAナノ粒子を1ウェル当たりmRNA 100 ngの用量で細胞に添加し、示された時間(6時間から48時間に及ぶ)インキュベートし、その時間の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現をONE-Glo + Tox Assay細胞生存性およびルシフェラーゼアッセイ(Promega)で評価し、未処置細胞に対して規準化した(N = 4 +/- 標準偏差)。
インビボナノ粒子製剤化を、NanoAssemblrマイクロ流体混合システム(Precision Nanosystems)を用いて行った。脂質をエタノールに溶解し、核酸(mRNAまたはsiRNA)を10 mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液pH 3中に希釈した。脂質混合物および核酸希釈物を1分当たり12 mLの全流速、ならびに各製剤化の始めにおよび終わりに0.1 mLの廃棄物収集で3:1の核酸:脂質混合物の体積比にて混ぜ合わせた。ナノ粒子をPur-A-Lyzer midi透析チャンバ(Sigma-Aldrich)内の1×PBSに対して各チャンバ内の容量200 μL当たり1時間透析し、1×PBS中に適切な核酸濃度まで希釈した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタン・メディカル・センター(The University of Texas Southwestern Medical Center)の施設動物ケアおよび使用委員会(Institutional Animal Care & Use Committee) (IACUC)により承認され、適用できる場合は地方、州および連邦規制と一致していた。CSALナノ粒子を、50:38.5:10:1.5のCSAL:コレステロール: DSPC: PEG脂質の脂質混合物モル比、および20:1~45:1の全脂質:siRNA重量比に及ぶ重量比でインビボナノ粒子製剤法を用いて調製した。siRNA希釈のために、siRNAに50% Cy5.5標識siRNAをスパイクし、製剤化を通常通り行った。透析後、ナノ粒子を製剤10 μL当たり1 μgの濃度に希釈した。この製剤を、黒色6匹のマウスに尾静脈注射によって1 mg/kg siRNAの用量で注射した。2時間または24時間後、動物をイソフルラン下で麻酔し、頸椎脱臼によって殺処理し、臓器を切除した。臓器の蛍光画像化を、Cy5励起および発光フィルタセットを用いIVIS Luminaシステム(PerkinELmer)にて行い、画像をLiving Image分析ソフトウェア(PerkinElmer)を用いて処理した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタン・メディカル・センター(The University of Texas Southwestern Medical Center)の施設動物ケアおよび使用委員会(Institutional Animal Care & Use Committee) (IACUC)により承認され、適用できる場合は地方、州および連邦規制と一致していた。ZA3-Ep10 ZALを、脂質混合物中50 ZAL:38.5コレステロール:2または0.5 PEG脂質モル比、および7.5:1 ZAL:mRNA重量比でインビボ製剤形成により製剤化した。無胸腺Nude-Foxn1nuマウス(Harlan Laboratories)に尾静脈注射または腹腔内注射を介して1 mg/kgの用量でZAL-mRNA NPを注射した。24時間および48時間後、ルシフェラーゼ発現を生きた動物の生物発光画像化によって評価した。動物をイソフルラン下で麻酔し、D-ルシフェリン一ナトリウム水和物(GoldBio)基質をIP注射した。10~12分のインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性をIVIS Luminaシステム(Perkin Elmer)にて画像化し、画像を、Living Image分析ソフトウェア(Perkin Elmer)を用いて処理した。エクスビボ画像化を切除後に全身器官に対して行い、組織をエクスビボルシフェラーゼ発現分析のためにドライアイス上で凍結した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタン・メディカル・センター(The University of Texas Southwestern Medical Center)の施設動物ケアおよび使用委員会(Institutional Animal Care & Use Committee) (IACUC)により承認され、適用できる場合は地方、州および連邦規制と一致していた。無胸腺Nude-Foxn1nuマウス(Harlan Laboratories)の各後肢に、ホタルルシフェラーゼを発現するA549 (1:1 v:vのPBS: Matrigel (Corning) 100 μLに懸濁された細胞5×106個)を異種移植片で移植した。腫瘍が十分なサイズに達した後、同じ動物の各腫瘍に、50 CSAL: 38.5コレステロール: 10 DSPC: 1.5 PEG脂質の脂質モル比、および30:1の全脂質:siRNA重量比、および1 mg/kg siLucまたはsi対照の最終siRNA用量で、CSAL A3OAcC2Meのインビボ製剤化NP (腫瘍当たりおよそ50 μL)を注射した。24時間および48時間後、ルシフェラーゼ発現を生きた動物の生物発光画像化によって評価した。動物をイソフルラン下で麻酔し、D-ルシフェリン一ナトリウム水和物(GoldBio)基質をIP注射した。10~12分のインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性をIVIS Luminaシステム(PerkinElmer)にて画像化し、画像を、Living Image分析ソフトウェア(PerkinElmer)を用いて処理した。
A3OAcC2Me siLucまたはsi対照の注射48時間後、マウスを頸椎脱臼により安楽死させ、A549異種移植片を切除し、ドライアイス上で凍結させた。腫瘍を天秤で秤量し、まっすぐなカミソリで細断し、プロテアーゼ阻害剤ミニ錠剤(Pierce)を補充した1×レポーター溶解緩衝液(Promega)の1:3の腫瘍質量:容量(mg:μL)で希釈し、氷上に置いた。組織をホモジナイズし、ルシフェラーゼ発現をルシフェラーゼアッセイシステムによって評価した。
He-Neレーザー(λ = 632 nm)を備えたZetasizer Nano ZS (Malvern)を用いて物理的特性を測定した。粒径を、173°後方散乱による動的光散乱(DLS) (5回測定, 3回×10秒, 自動減衰器設定)によって測定した。ゼータ電位を、ZAL NPの場合にはPBSまたはCSAL NPの場合にはクエン酸リン酸緩衝液pH 7.4中に希釈したサンプルにより、折り畳みキャピラリーセル(Malvern)中で測定した。
細胞取り込み試験は、スクリーンから得た最高性能の材料を用いて行った。Calu6細胞を8室のカバーガラススライド(Nunc)中に1ウェル当たり細胞30,000個の密度で播種し、24時間付着させた。NP製剤を、インビトロナノ粒子製剤手順を用いて調製した。ナノ粒子を0.9 μg/ウェルの最終tRNA濃度で細胞に加えた。6時間のインキュベーション後、培地を吸引し、PBSで洗浄し、製造業者のプロトコルを用いて細胞膜染色を行った(Cell Mask Orange, Molecular Probes)。細胞を4%パラホルムアルデヒド(15分RT)で固定し、5分2回PBSで洗浄し、細胞核をDAPI (Sigma-Aldrich)で染色し、PBSで洗浄した。Zeiss LSM 700顕微鏡を用いて共焦点顕微鏡法画像化を行い、ImageJ (NIH)を用いて画像を分析した。
Calu6細胞を6ウェル形式で1ウェル当たり細胞500,000個の密度で播種し、終夜付着させた。プラスミドDNAの場合、製造業者の推奨プロトコルを用いてLipofectamine 2000 3 μlを用い1 μgをトランスフェクトした。tRNAArg/Op-RNAiMaxの場合、製造業者の推奨プロトコルを用いてRNAiMax 3 μlを用い4 μgをトランスフェクトした。粒子をOpti-MEM (Invitrogen)中に希釈した。G418 (50 μg)およびPTC124 (10 μl M)を培地に直接加えた。ナノ粒子は、以下のように製剤化された。重合体ストック(DMSO中15 g/L) 10 μLをtRNA希釈液(10 mMクエン酸緩衝液pH 4.2 490 μL中tRNA 5 μg)に加え、20分間インキュベートすることにより、30:1の重合体:tRNAの重量比を用いて機能性ポリエステル-tRNAポリプレックスを調製した。上記のインビトロナノ粒子製剤法を用いてデンドリマー、ZAL、およびCSALナノ粒子を調製した。別段の指示がない限り、50:38:10:2のデンドリマー:コレステロール:DSPC:PEG脂質の脂質混合物、および200:1のデンドリマー:tRNAモル比でデンドリマーを製剤化した。50:38.5のZAL:コレステロールの脂質混合物および25:1の総脂質:tRNA重量比でZAL-tRNA NPを製剤化した。CSAL-tRNA NPを20:1のCSAL:tRNA重量比で製剤化した。全てのナノ粒子について、1ウェル当たりtRNA 4 μgの用量に向けて培地2 mL中の細胞に各製剤400 μLを加えた。48時間後、細胞を2×サンプル緩衝液((Tris-HCL 250 mM, pH 6.8, 20%グリセロール, 2.5% SDS, 0.1%ブロモフェノールブルー)中で直接溶解した。細胞溶解物タンパク質を、トリス-グリシン緩衝系を用いた10% (wt/vol)のポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって分離し、ポリビニリデンフルオライドImmobilon膜(EMD Millipore)に転写した。一次p53抗体(Santa Cruz Biotechnology, Inc)、アクチン抗体(EMD Millipore)、および二次抗体IRdye-680RD (Li-Cor)を用いてウエスタンブロット分析を行い、Li-Cor Odyssey CLx (Li-Cor)を用いて画像化/定量化した。
カチオン性スルホンアミドアミノ脂質(CSAL)を、図1に示されるように脂質基のための種々の機能的なサイドアームで、異なる頭部基、リンカーアミドを用いて調製した。カチオン性スルホンアミドアミノ脂質を調製するための例示的な合成経路を図2に示す。CSAL A3OAcC2Meのいくつかの例示的な特徴付け情報を図40に示す。別の合成方法を図42に記述する。
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、塩化チオニル2 mLにA1-OAcプロパンスルホネート(100 mg, 0.136 mmol)またはA2-OAcプロパンスルホネート(を溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を30分間85℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに蒸留したトルエン5 mLに希釈し、減圧下で濃縮した。粗スルホニルクロライド中間体を氷上で冷却し、これに乾燥アセトニトリル5 mLに溶解した適切なN,N-ジメチルジアミンまたはN,N-ジエチルジアミン(5当量)を加えた。反応混合物を氷上で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM中5%のMeOHからDCM中20%のMeOH, 1%飽和NH4OHの溶媒勾配によりシリカゲルで精製して、生成物を粘着性の黄色または褐色の固体として得た。
A1OAcC2Me 質量計算値 m/z 803.6654, 実測値 (MALDI-TOF ms) m/z 803.3930
A1OAcC3Me 質量計算値 m/z 817.6810, 実測値 (MALDI-TOF ms) m/z 817.5598
A1OAcC4Me 質量計算値 m/z 831.6967, 実測値 (MALDI-TOF ms) m/z 831.5186
A1OAcC2Et 質量計算値 m/z 831.6967, 実測値 (MALDI-TOF ms) m/z 831.80
A1OAcC3Et 質量計算値 m/z 845.7123, 実測値 (MALDI-TOF ms) m/z 846.51
A2OAcC2Me 質量計算値 m/z 831.6967, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 832.62
A2OAcC2Et 質量計算値 m/z 859.7280, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 860.66
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、塩化チオニル2 mLにA3-OAcプロパンスルホネート(200 mg, 0.155 mmol)を溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を30分間85℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに蒸留したトルエン5 mLに希釈し、減圧下で濃縮した。粗スルホニルクロライド中間体を氷上で冷却し、これに乾燥アセトニトリル5 mLに溶解した適切なN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.775 mmol, 85 μL, 5当量)を加えた。反応混合物を氷上で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM中5%のMeOHからDCM中20%のMeOH, 1%飽和NH4OHの溶媒勾配によりシリカゲルで精製して、生成物を粘着性の褐色の固体(79.8 mg, 収率38.0%)として得た。質量計算値 m/z 1355.1567, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 1355.18。
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、塩化チオニル2 mLにA1-OPivプロパンスルホネート(100 mg, 0.122 mmol)を溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を30分間85℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに蒸留したトルエン5 mLに希釈し、減圧下で濃縮した。粗スルホニルクロライド中間体を氷上で冷却し、これに乾燥アセトニトリル5 mLに溶解した適切なN,N-ジメチルジアミン(5当量)を加えた。反応混合物を氷上で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM中5%のメタノールから水中75%のDCM, 20%のメタノール, 5%の飽和水酸化アンモニウムの溶媒勾配によりシリカゲルで精製して、生成物を粘着性の黄色または褐色の固体として得た。
A1OPivC2Me 質量計算値 m/z 887.7593, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 887.7920
A1OPivC3Me 質量計算値 m/z 901.7749, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 901.4854
A1OPivC4Me 質量計算値 m/z 915.7906, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 915.6368
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、塩化チオニル2 mLにA1-OHプロパンスルホネート(100 mg, 0.154 mmol)を溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を1時間85℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに蒸留したトルエン5 mLに希釈し、減圧下で濃縮した。粗スルホニルクロライド中間体を氷上で冷却し、これに乾燥アセトニトリル5 mLに溶解した適切なN,N-ジメチルジアミン(5当量)を加えた。反応混合物を氷上で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
A1ClC2Me 質量計算値 m/z 755.5765, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 755.7258
A1ClC3Me 質量計算値 m/z 769.5921, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 769.6628
A1ClC4Me 質量計算値 m/z 783.6078, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 783.7239
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、塩化チオニル2 mLにA1-OAcプロパンスルホネート(100 mg, 0.136 mmol)を溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を30分間85℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに蒸留したトルエン5 mLに希釈し、減圧下で濃縮した。粗スルホニルクロライド中間体を氷上で冷却し、これに乾燥アセトニトリル5 mLに溶解した適切なN,N-ジメチル-エチレンジアミン(85.6 μL, 0.68 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を氷上で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をメタノール5 mLに再溶解し、炭酸カリウム(0.93 g, 0.68 mmol, 5当量)を加え、反応混合物を40℃で4日間撹拌した。反応後、混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をアセトンに溶解し、さらなる沈殿物をろ過により除去して、粗生成物を黄色の粘着性固体として得た。生成物をシリカゲル(DCM中5%のメタノールからジクロロメタン中20%のメタノール, 2%の飽和水酸化アンモニウムで精製して、生成物を粘着性黄色固体(17.5 mg, 収率17.9%)として得た。質量計算値 m/z 719.6443, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 719.8963。
撹拌棒、および滴下漏斗を備えた火炎乾燥500 mL丸底フラスコに窒素雰囲気下、乾燥THF 250 mL中N,N-ジメチルエテンジアミン(20 g, 226.9 mmol)およびトリエチルアミン(1当量, 227 mmol, 31.6 mL)を充填し、0℃に冷却した。塩化アクリロイル(0.9当量, 204.2 mmol, 16.6 mL)を乾燥THF 50 mL中に別々に溶解し、滴下漏斗を介して撹拌アミン溶液に滴下した。反応物を終夜室温まで加温させ、これにより、白色沈殿物を有する黄色溶液を得た。沈殿物をろ去し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(DCM中20%のMeOH)によって精製した。生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してジメチルアミノアクリルアミド中間体を橙色液体(9.36 g, 段階1の収率32.2%)として得た。
プロパンスルホネートアミド担持両性イオンアミン(アミノSBAm)の一般的合成
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、3-((2-アクリルアミドエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン-1-スルホネート(SBAm, 1.5 g, 5.67 mmol, 1当量)を1 Mの濃度まで脱イオン水5.67 mLに溶解した。対応するアミン(28.35 mmol, 5当量)をピペットで一度に加え、バイアルを覆い、室温で終夜撹拌した。終夜反応の後、アミノSBAm反応混合物をいくつかの50 mLポリプロピレンコニカルチューブに移し、10超容量のアセトン中で沈殿させ、遠心分離(4000× g, 10分)により収集して、残存アミン出発物質を除去した。上清をデカントし、ペレットをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させてアミノSBAmを得た。
官能化された全て既述のアミノSBAmの両性イオンアミノ脂質(ZAL)ライブラリを、1,2-エポキシアルカンおよび疎水性アクリレートとの反応による疎水性尾部の導入によって調製した。エポキシド(1,2-エポキシオクタン、1,2-エポキシデカン、1,2-エポキシドデカン、1,2-エポキシテトラデカン、1,2-エポキシヘキサデカン、および1,2-エポキシオクタデカン)は、商業的に購入し、分子内の炭素原子の総数(Cn, 8~18)を含むようにコード化された。疎水性アクリレートは、商業的に購入され(O12, O18)、または適切な第一級アルコールと塩化アクリロイルとの反応により合成され(O8, O10, O14, O16)、疎水性尾部内に炭素原子の数を含むように、しかしアクリレート部分を含まないようにコード化された。ライブラリを調製するため、撹拌棒を備えた4 mLのバイアル中で、両性イオンアミン(0.1ミリモルまたは0.05ミリモル)をはかりによって秤量し、エポキシドZALの場合iPrOH中、またはアクリレートZALの場合DMSO中1 Mの濃度に溶解した。適切な疎水性求電子試薬にN当量を加えたが、ここでNは、第一級および第二級アミンの第三級アミンへの完全な変換をもたらすアミン反応部位の数である。バイアルを密封し、反応物をエポキシドの場合75℃およびアクリレートの場合80℃で数日間撹拌した。反応後、反応物をアセトン中で沈殿させて両性イオンアミノ脂質を得た。
撹拌棒を備えた20 mLのバイアルに3-((2-アクリルアミドエチル)ジメチルアンモニオ)プロパン-1-スルホネート(SBAm, 0.8111 g, 3.068 mmol)を充填し、DMSO 3 mLに溶解した。シリンジを介して、トリス(2-アミノエチル)アミン(5当量, 15.32 mmol, 2.24 g)を加え、濁った黄色/褐色懸濁液を得た。反応混合物を密封し、80℃で終夜撹拌し、橙色の濁った懸濁液を得た。反応混合物をDMSO中でさらに希釈し、いくつかの50 mLコニカルチューブに移し、10容量の酢酸エチル中で沈殿させた。沈殿物を遠心分離(4,000× g, 10分)によって回収し、上清をデカントして粘着性の黄色/褐色物を得た。生成物をDMSO/EtOAc中で数回再沈殿させて残存トリス(2-アミノエチル)アミンを除去し、最後にMeOHに溶解して丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。生成物を真空下で終夜乾燥させて残存溶媒を除去し、メタノールに再溶解し、酢酸エチル中で沈殿させ、真空下で乾燥させて橙色/褐色油状物(1.4058 g, 100%)としてZA3を得た。
撹拌棒を備えた20 mLのシンチレーションバイアルにZA3 (300 mg, 0.7307 mmol)およびiPrOH (730 μL, 1M SBAm)を充填し、RTで短時間撹拌して、黄色/褐色の懸濁液を得た。1,2-エポキシデカン(4.384 mmol, 685 mg, 6当量)を添加し、バイアルを密封し、およそ24時間75℃で終夜撹拌し、透明な黄色/褐色の溶液を得た。iPrOHを減圧下で除去して、黄色/褐色の油状物を得た。粗生成物をDCM中の最低限5%のMeOHに溶解し、CombiFlash(登録商標)システム(Teledyne Isco)を用いシリカゲルカラム(24 g)で精製を行った。生成物を溶出し、DCM中5%のMeOHからDCM中20%のMeOH, 2%飽和水酸化アンモニウムの溶媒勾配で分画し、生成物の溶出をELSDにより追跡した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、真空下で終夜乾燥して、生成物を粘着性の黄色固体(192.5 mg, 収率22.1%)として得た。質量計算値 m/z 1191.0246, 実測値 M+1 (LCMS直接注入) m/z 1192.8。
撹拌棒を備えた250 mL丸底フラスコ中で、1,1'-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アザンジイル)ビス(テトラデカン-2-オール) (6.37 g, 12.09 mmol)をアセトン50 mLに溶解し、続いて1,3-プロパンサルトン(2.21 g, 18.13 mmol, 1.5当量)を加えた。フラスコを覆い、50℃で終夜撹拌し、これによって白色の沈殿物の形成が起きた。白色沈殿物をろ過によって回収し、真空下で乾燥させて、プロパンスルホネート生成物を白色固体(7.46 g, 95.0%)として得た。質量計算値 m/z 648.5475, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 649.8078。
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、A2-OH (0.5 g, 0.901 mmol)をアセトン4 mLに溶解し、続いて1,3-プロパンサルトン(165 mg, 1.35 mmol, 1.5当量)の添加を行った。バイアルを密封し、50℃で終夜撹拌した。終夜反応の後、さらに1.5当量の1,3-プロパンサルトンを加え、さらに1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、最低限のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル(DCM中10%のMeOHからDCM中10%のMeOH, 1%飽和NH4OHの勾配)で精製して、生成物を粘着性の淡黄色固体(310 mg, 収率50.8%)として得た。質量計算値 m/z 676.5788, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 678.22
プロパンスルホネートA2-OHと同じプロトコル 粘着性の淡黄色固体(2.864 g, 収率85.0%)。質量計算値 m/z 1116.0177, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 1117.34
撹拌棒を備えた20 mLのバイアル中で、プロパンスルホネートA1-OH (1.25 g, 1.93 mmol)をジクロロメタン5 mLに溶解し、続いて無水酢酸(10 mL, 過剰)の添加を行った。TLCにより出発物質の消費まで反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をアセトンに希釈し、減圧下で濃縮して透明な油状物を形成させ、これは放置により無色の沈殿物を形成した。この沈殿物をろ過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物を無色結晶性固体(0.795 g, 収率56.3%)として得た。質量計算値 m/z 732.5686, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 733.8095
撹拌棒および還流冷却器を備えた100 mL丸底フラスコ中で、プロパンスルホネートA2-OH (0.28 g, .414 mmol)を無水酢酸(10 mL)に溶解した。反応物を100℃で18時間加熱し透明な橙色の溶液を得て、その後、反応物を真空中で濃縮し、シリカゲル(DCM中10%のMeOHからDCM中10%のMeOH, 1%飽和NH4OHの勾配)で精製した。生成物を橙色の粘着性固体として単離した(211.1 mg, 収率67.0%)。質量計算値 m/z 760.5999, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 762.62
撹拌棒を備えた20 mLバイアルに、プロパンスルホネートA3-OH (0.752 g, 0.673 mmol)および無水酢酸(10 mL)を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を100℃で23時間撹拌した。反応混合物をアセトンに希釈し、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色油状物(0.91 g, 定量的収率)として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。質量計算値 m/z 1283.0516, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 1284.74
窒素雰囲気下、撹拌棒および還流冷却器を備えた乾燥50 mL丸底フラスコ中で、ジメチルホルムアミド(5 mL)中のA1-OHプロパンスルホネート(0.89 g, 1.37 mmol)を溶解し、続いてトリエチルアミン(0.96 mL, 6.86 mmol, 5当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.7 mg, 0.014 mmol, 0.1当量)およびピバル酸無水物(1.67 mL, 8.23 mmol, 6当量)の添加を行った。撹拌しながら90℃で14時間の反応の後、さらに6当量のピバル酸無水物、5当量のトリエチルアミン、および0.1当量のDMAPを加え、反応をさらに26時間続け、この時点で出発A1-OHプロパンスルホネートがTLCによって消失した。反応混合物をジクロロメタンに希釈し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中10%のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(重力カラム)により精製して、生成物A1-OPivプロパンスルホネートを粘着性の褐色固体(0.585 g, 52.2%)として得た。質量計算値 m/z 817.6625, 実測値 M+1 (MALDI-TOF ms) m/z 817.4124。
CSAL (図3)およびZAL (図16)を、コレステロールのような1つまたは複数のヘルパー脂質の存在下でナノ粒子中に製剤化した。図17に示されるように、コレステロールは、ナノ粒子をsiRNAに結合させるための重要な成分である。コレステロールを含まない組成物では、siRNA結合量が有意に低減された。CSALナノ粒子は、約100 nmの平均サイズを示す(図4A)。さらに、頭部基の長さが増大した組成物は、siRNA結合が減少した(図4B)。より高いCSALモル比は電荷の増大を生じ(図4C)、溶液pHの低下は特にpH 3でより高い表面を生じた(図4D)。図5および6に示されるように、CSALはsiRNAの送達、したがってルシフェラーゼ活性の低減において活性を示した。さらに、CSAL含有ナノ粒子を同様に細胞生存性について試験した(図5)。同様に、ZAL含有ナノ粒子もルシフェラーゼ活性について試験した。(図18~20Bを参照のこと)。CSALおよびZALの細胞イメージングを行って、組成物が細胞に局在するかどうかを判定した。図7、21および24に示されるように、組成物は異なる細胞に局在した。tRNA送達を図22に示したが、改変tRNAの送達として種々の異なる組成物は、ナンセンス変異を含むゲノムからのp53産生の回復をもたらした(図22)。最後に、インビボでのCSALおよびZAL含有ナノ粒子の分布を判定した(図8および23)。
A. 方法および材料
i. 合成のための化学物質および試薬
全ての化学物質は、特に明記しない限り、Sigma-Aldrichから購入した。1,2-エポキシデカンはTCI Americaから購入した。1,2-エポキシオクタデカンはAlfa Aesarから購入した。疎水性アクリル酸オクチルアクリレート(Ac8)、アクリル酸デシル(Ac10)、アクリル酸テトラデシル(Ac14)、およびアクリル酸ヘキサデシル(Ac16)を以下に記述されるように合成した。有機溶媒はFisher Scientificから購入し、溶媒精製システム(Innovative Technology)で精製した。Lipid PEG2000を、既述(Zhou et al., 2016)のように、化学的に合成し、CDCl3、メタノール-d4、およびDMSO-d6をCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。
全てのsiRNAをSigma-Aldrichから購入した。DNAオリゴヌクレオチドをIntegrated DNA Technologiesから購入した。ルシフェラーゼ、mCherry、およびCas9メッセンジャーRNA (mRNA)をTri-Link Biotechnologiesから購入した。Lipofectamine 3000およびOptiMEMをInvitrogenから購入した。単一ガイドRNAを、MEGAshortscript T7転写キット(Life Technologies)を用いたインビトロ転写(IVT)によって調製し、引き続き製造業者のプロトコルにしたがってMEGAclear Transcription Clean-Up Kit (Life Technologies)を用い精製を行った。Ribogreen試薬をLife Technologiesから購入した。ONE-Glo + ToxおよびCell Titer GlowをPromegaから購入した。RIPA緩衝液およびTRIzol試薬をThermo Scientificから購入した。QuickExtract DNA Extraction SolutionをEpicentreから購入した。iTaq Universal SYBR Green 2X Supermix (Bio-Rad)を用いてリアルタイムqPCRを行った。全ての抗体をCell Signalingから購入した。
高グルコース、L-グルタミンを含有し、ピルビン酸塩またはフェノールレッドを含有しないダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)をHycloneから購入した。RPMI-1640をSigma Aldrichから購入した。ダルベッコ改変リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、トリプシン-EDTA (0.25%)およびウシ胎仔血清(FBS)をSigma-Aldrichから購入した。5% FBSを補充したDMEM中でHeLa-LucおよびA549-Luc細胞を培養した。5% FBSを補充したRPMI-1640中でIGROV1細胞を培養した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタン・メディカル・センター(The University of Texas Southwestern Medical Center)の施設動物ケアおよび使用委員会(Institutional Animal Care & Use Committee) (IACUC)により承認され、適用できる場合は地方、州および連邦規制と一致していた。C57BL/6および無胸腺ヌードFoxn1nuマウスをEnvigoから購入した。NOD scidガンマ(NSG)マウスは、UT Southwestern動物育種コアから購入した。Rosa-CAG-LSL-tdTomatoマウスをThe Jackson Laboratory (ストック番号: 007909)から購入した。
1Hおよび13C NMRを、Varian 400 MHz分光計またはVarian 500 MHz分光計にて行った。MSをVoyager DE-Pro MALDI-TOFにて行った。LCMSを、UV-visおよび蒸発光散乱検出器(ELSD)を備えたAgilent LCMSシステムにて行った。フラッシュクロマトグラフィーを、UV-visおよび蒸発光散乱検出器(ELSD)を備えたTeledyne Isco CombiFlash Rf-200iクロマトグラフィーシステムにて行った。粒径およびゼータ電位を、Malvern Zetasizer Nano ZS (He-Neレーザー, λ = 632 nm)を用いた動的光散乱(DLS)によって測定した。RT qPCRをBio-Rad C1000 Touch Thermal Cycler (CFX384 Real-time System)にて行った。各反応を、iTaq Universal SYBR Green 2X Supermix (Bio-Rad)で行った。Zeiss LSM-700による共焦点レーザー走査顕微鏡法を用いて組織切片を画像化し、ImageJ (NIH)を用いて画像を処理した。BD FACSAria Fusion機(BD Biosciences)でフローサイトメトリーを行った。
ヘリンボーン高速混合機能を有する2チャネルマイクロ流体ミキサ(Precision Nanosystems NanoAssemblr)を用いて、インビボ研究用の両性イオンアミノ脂質(ZAL)ナノ粒子(ZNP)を調製した。脂質混合物(ZAL、コレステロール、およびPEG-脂質)のエタノール溶液を、水性:EtOH体積比3:1および流速12 mL/分で核酸の酸性水溶液と迅速に混ぜ合わせた。
a. 低分子干渉RNA (siRNA)
dTはDNA塩基である。他は全てRNA塩基である。
siLuc (ルシフェラーゼに対するsiRNA)。
センス:
アンチセンス:
siCtrl (非ターゲティングsiRNA)
センス:
アンチセンス:
単一ガイドRNAをCRISPR.mit.eduプラットフォームを用いてデザインし、標準的なBbsIクローニングを用いてPX458プラスミドにクローニングした。T7転写鋳型をPCRによって増幅し、ゲル精製した。sgRNAを、MEGAshortscript T7転写キット(Life Technologies)を用いたインビトロ転写によって調製し、引き続き製造業者のプロトコルにしたがってMEGAclear Transcription Clean-Up Kit (Life Technologies)を用い精製を行った。
sgRNAクローン化PX458プラスミドを用いて、sgRNAおよびCas9の両方をコードするプラスミドのトランスフェクションによるルシフェラーゼに対するsgRNAの効力を評価した。リポフェクトアミン(Lipofectamine) 3000 (LF3000, Invitrogen)を用いて、sgRNA-Cas9プラスミドを製造業者のプロトコルにしたがってトランスフェクトした。HeLa-Luc細胞を、1ウェル当たり細胞10,000個の密度で96ウェル乳白色組織培養プレートに播種した。1ウェル当たり100 ngのpDNAの用量で、LF3000 pDNA粒子を細胞に添加した。6時間後、培地を除去し、新鮮増殖培地200 μLに交換した。24、48および72時間後、ルシフェラーゼの相対発現を、One-Glo + Toxアッセイ(Promega)を用いて判定し、対照に対して規準化した。非ターゲティングsgRNA (sgScr)および非ガイドCas9プラスミドを対照として用いた。(N = 4 +/-標準偏差)。
HeLa-Luc-Cas9安定細胞をレンチウイルス形質導入により調製した。親HeLa-Luc細胞(Zhou et al., 2016; Hao et al., 2015)を完全増殖培地中、24ウェルプレートに1ウェル当たり細胞70,000個の密度で播種し、終夜インキュベータ内で付着させた。培地を予め加温した偽粒子培地(DMEM, 3% FBS, 20 mM HEPES, 4 μg/mLポリブレン) 1 mLと交換した。Cas9-Blastレンチウイルス上清を氷上で解凍し、50~100 μLを所望のウェルに添加した。細胞を室温で1時間1,000× gでスピン感染させ、終夜インキュベータに戻し、その後に偽粒子培地を完全増殖培地に交換した。スピン感染後48時間の全時間後に、選択圧をかけ(5および10 μg/ mLのブラストサイジンS)、細胞を維持し、拡張した。単細胞クローンを、フローサイトメトリーによる単細胞選別によって単離した。Cas9タンパク質発現を、単細胞選別前にはFLAGタグについておよび単細胞選別後にはCas9についてブロッティングにより親HeLa-Luc細胞と比べてウエスタンブロットにより確認した。
エタノール希釈法によりZNPを調製した。RNA (siRNA、sgRNA、またはmRNAのいずれか)を酸性水性緩衝液(別段の指示がない限り、10 mMクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液p H3)中に希釈した。脂質混合物を、各成分のエタノールストック溶液からZAL、コレステロールおよびPEG-脂質の適切なモル比で、エタノール中にて調製した。ピペットを介して、脂質希釈液を最終体積比1:3でRNA希釈液に添加し、ピペットによって素早く混合し、15~20分間インキュベートした。このインキュベーション時間の後、粒子を、カルシウムおよびマグネシウム不含1×ダルベッコ改変PBS (Sigma-Aldrich)中で3倍希釈し、またはカルシウムおよびマグネシウム不含1×ダルベッコ改変PBS (Sigma-Aldrich)に対して透析した。透析をPur-A-Lyzer Midi透析チャンバ(Sigma-Aldrich)中でチャンバ当たりサンプル200 μLにつき1時間行った。
エポキシドおよびアクリレート疎水性尾部で機能化されたZALのライブラリを、HeLa-Luc細胞におけるsiRNA送達効力についてスクリーニングした。乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、HeLa細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100 μL中に1ウェル当たり細胞10×103個の密度で播種し、終夜付着させた。アッセイの日に培地を新鮮増殖培地200 μLに交換した。粗ZAL生成物を、50:38.5 (ZAL:コレステロール)の処方脂質混合物を用いて調製し、ZAL中の疎水性尾部の数が製剤中のZAL:siRNAモル比を決めるようなZAL:siRNA比はおよそ1000であって、これによりライブラリ全体で平均29.5 +/- 6.3の重量比で、16:1~45:1 ZAL:siRNAのライブラリ全体での重量比範囲が得られた。ZAL NP製剤化をマルチチャネルピペットで、3:1の水性:EtOH v:v比にてZAL脂質混合物(20 μL)およびsiLuc希釈液(10 mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液, pH 5中13.33 ng/μL, 60 μL)の急速混合により96ウェルプレート中で行った。15~20分のインキュベーション時間の後、製剤を12容量(240 μL)のPBS中に希釈した。ナノ粒子(40 μL)を1ウェルあたりsiRNA 100 ngの用量でHeLa-Luc細胞に加えた。ナノ粒子を細胞とともに24時間インキュベートし、その時間の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現をONE-Glo + Tox Assayアッセイ細胞生存性およびルシフェラーゼアッセイ(Promega)で評価した。
選択ZALを、HeLa-Luc-Cas9細胞への単一ガイドRNA (sgRNA)の送達において評価した。乳白色96ウェルプレート組織培養プレートにおいて、HeLa-Luc-Cas9細胞を、増殖培地(フェノールレッド不含DMEM, 5% FBS) 100μL中に1ウェルあたり細胞5×103個の密度で播種し、終夜付着させ、その後にさらにDMEM 100 μLを補充した。示された脂質組成および重量比でインビトロナノ粒子製剤プロトコル(50:38.5 (ZAL:コレステロールモル比)を維持、5%から0.5%にPEG-脂質混合物を調整、および20:1 ZAL:sgRNAから5:1 ZAL:sgRNAに重量比を調整)を用いて、sgRNAを封入しているZNPを製剤化した。非ターゲティング対照sgRNA (sg対照(sgCtrl))を陰性対照として用いた。ナノ粒子を適切な用量のsgRNAで細胞に加え、細胞とともに48時間インキュベートした。細胞生存性およびルシフェラーゼ発現を、ONE-Glo + Tox Assay (Promega)で評価し、未処置細胞に対して規準化した(N = 4 +/- 標準偏差)。
siRNAおよびsgRNAによるサイレンシング/編集後のルシフェラーゼ発現の動態を、HeLa-Luc-Cas9細胞において判定した。48時間未満の時点の場合、sgRNAまたはsiRNAを封入しているZNPを、1ウェル当たり細胞5K個の密度で96ウェルプレート中のHeLa-Luc-Cas9細胞に送達した。0.5、1、2、4、11、20、30および44時間の時点の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現を、One-Glow + Toxアッセイによって判定した。より長い時点の場合、細胞を6ウェルプレート中で処置した。2日の時点で始めて、細胞を吸引し、1×PBSで洗浄し、トリプシン200 μL中でトリプシン処理し、培地1800 μL中に再懸濁した。各細胞懸濁液1 mLを、DMEM 1 mLを含有する新たな6ウェルプレートに加え(計2 mL)、インキュベータに戻した。残りの細胞懸濁液のうち、50 μLを96ウェル乳白色プレート(1サンプル当たり10ウェル)に移入した。Cell-Titer Gloアッセイを用い未処置細胞に対し規準化して細胞生存性を判定し、一方で相対的ルシフェラーゼ発現を、One-Gloアッセイを用いて判定し、対照(si対照(siCtrl)またはsg対照(sgCtrl))に対して規準化した。データを測定5回の平均 +/- 標準偏差としてプロットした。
mRNAを有するZNP (Tri-Link Biotechnologies)を、上記のインビトロナノ粒子製剤法を用いて調製した。IGROV1細胞を、5% FBSを補充したRPMI 1640培地100 μL中に1ウェル当たり細胞5×103個の播種密度で乳白色96ウェル組織培養プレートに播種し、終夜付着させた。終夜インキュベーションの後、培地さらに100 μLをウェルに加えた。ZAL:mRNAナノ粒子を20:1、10:1、7.5:1および5:1のZAL:mRNA重量比、ならびに50:38.5:nのZAL:コレステロール:PEG脂質の脂質混合物モル組成で調製したが、ここで、各重量比でn = 5、2、1および0.5である。ZAL-mRNAナノ粒子を適切なmRNA用量で細胞に添加し、示された時間(6時間から48時間に及ぶ)インキュベートし、その時間の後、細胞生存性およびルシフェラーゼ発現をONE-Glo + Tox Assay (Promega)で評価し、未処置細胞に対して規準化した(N = 4 +/- 標準偏差)。
Cas9 mRNA (Tri-Link biotechnologies)および単一ガイドRNA (sgRNA)のルシフェラーゼ発現がん細胞への共送達においてZNPを評価した。細胞を6ウェルプレートおよびDMEM 2 mL中、1ウェル当たり250,000個の密度で播種した。インビトロ製剤プロトコルを用いてZNPを製剤化した。単一粒子中での共送達のために、適切なZAL:全RNA重量比でZAL脂質混合物を添加する前に、Cas9 mRNAおよびsgRNAをpH 3で一緒に酸性緩衝液中で混ぜ合わせた。細胞を、Surveyorアッセイによる編集の評価前に、72時間ZNPとともにインキュベートした。陰性対照として、Cas9のみ(非ガイドCas9)、sgLucのみ、およびCas9に加えてsg対照を有するZNPを加えた。sgRNA用量は1ウェル当たり0.5 μgに固定したが、Cas9 mRNA用量は1ウェル当たり0.5 μg (1:1)から3 μg (6:1)に調整した。ZAL:全RNA比は7.5:1に固定した。段階的共送達は、Cas9 mRNA ZNPの添加、続いて24時間後に2:1のCas9 mRNA 対 sgRNAの合計比でのsgRNA ZNPの添加によって行った。さらに48時間のインキュベーション時間の後、細胞をSurveyorアッセイによる遺伝子編集によって評価した。
Ribogreenアッセイ(Molecular Probes)を用いて核酸結合を評価した。要するに、インビトロまたはインビボ製剤プロトコルを用いてナノ粒子を調製した。ナノ粒子製剤(5 μL)を黒色96ウェル不透明マイクロプレート(Corning)に添加した。適切な核酸の標準曲線を、ナノ粒子と同じ培地中で用意した。Ribogreen試薬を1×PBS中に1:1000で希釈し、マルチチャネルピペットを介して各ウェルに50 μLを添加した。混合物をオービタルミキサ上で5分間撹拌し、プレートリーダー(λEx 485 nm, λEm 535 nm)を用いて各ウェルの蛍光を読み取った。遊離核酸の量を、各ナノ粒子サンプルからのシグナルを核酸標準曲線に当てはめることによって判定し、結合した割合を以下の式によって判定した: 結合核酸の割合 = (全核酸投入量 - 遊離核酸)/全核酸投入量) (N = 3または4 +/- 標準偏差)。
インビボナノ粒子製剤化を、NanoAssemblrマイクロ流体混合システム(Precision Nanosystems)を用いて行った。脂質をエタノールに溶解し、核酸を10 mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液pH 3中に希釈した。脂質混合物および核酸希釈物を1分当たり12 mLの全流速、ならびに各製剤化の開始時および終了時に0.1 mLの廃棄物収集で3:1の核酸:脂質混合物の体積比にて混ぜ合わせた。ナノ粒子をPur-A-Lyzer midi透析チャンバ(Sigma-Aldrich)内の1×PBSに対して各チャンバ内の容量200 μL当たり1時間透析し、1×PBS中に適切な核酸濃度まで希釈した。
全ての実験は、テキサス大学サウスウェスタン・メディカル・センター(The University of Texas Southwestern Medical Center)の施設動物ケアおよび使用委員会(Institutional Animal Care & Use Committee) (IACUC)により承認され、適用できる場合は地方、州および連邦規制と一致していた。ZA3-Ep10を、脂質混合物中50 ZAL:38.5コレステロール:0.5、1または2 PEG脂質モル比、および7.5:1 ZAL:mRNA重量比でインビボ製剤形成により製剤化した。マウスに尾静脈注射または腹腔内注射を介して1 mg/kgの用量でZAL-mRNA NPを注射した。24時間および48時間後、ルシフェラーゼ発現を生きた動物の生物発光画像化によって評価した。動物をイソフルラン下で麻酔し、D-ルシフェリン一ナトリウム水和物(GoldBio)基質を首筋に皮下注射した。麻酔下で10~12分のインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性をIVIS Luminaシステム(Perkin Elmer)にて画像化し、画像を、Living Image分析ソフトウェア(Perkin Elmer)を用いて処理した。エクスビボ画像化を切除後に全身器官に対して行い、組織をエクスビボルシフェラーゼ発現分析のためにドライアイス上で凍結した。
He-Neレーザー(λ = 632 nm)を備えたZetasizer Nano ZS (Malvern)を用いて物理的特性を測定した。粒径を、173°後方散乱による動的光散乱(DLS) (5回測定, 3回×10秒, 自動減衰器設定)によって測定した。ゼータ電位を、ZAL NPの場合にはPBSまたはCSAL NPの場合にはクエン酸リン酸緩衝液pH 7.4中に希釈したサンプルにより、折り畳みキャピラリーセル(Malvern)中で測定した。
トランスフェクションされた細胞からのゲノムDNAを、製造業者のプロトコルにしたがってQuickExtract DNA Extraction Solution (Thermo Fisher Scientific)を用い単離した。次いで、標的領域をPCRによって増幅し、PCR産物をアガロースゲル(QIAquick Gel Extraction Kit, QIAgen)上でゲル精製した。Surveyor Mutation Detection Kit (IDT)を用いてSurveyorアッセイを行った: PCR産物を最初にハイブリダイズし、次いで産物の半分をヌクレアーゼSで切断した; 次いで未切断および切断DNAの両方を、4~20%ポリアクリルアミドゲル(Biorad)上で泳動した。ゲルをSYBR Gold Nucleic Acid Gel Stain緩衝液(TBE緩衝液中1:10000希釈, Thermo Fisher Scientific)で染色し、UV光によって画像化した。
細胞を冷RIPA緩衝液(Thermo Scientific)中で溶解し、溶解物を遠心分離によって清澄化し、上清中の全タンパク質をBCAアッセイ(Pierce)によって定量した。全タンパク質50 μgを4~20%プレキャストポリアクリルアミドゲルに負荷し、ニトロセルロース膜(BioRad)に転写した。この膜をRTにて1時間5%無脂肪ミルク中でブロッキングし、その後、終夜4℃で一次抗体(Cas9抗体, 1:1000, Cell Signaling, 14697S; β-アクチン抗体, 1:2000, Cell Signaling, 4970)とともにインキュベートした。二次抗体をRTで1時間適用し(抗ウサギIgG, HRP結合抗体, Cell Signaling, 7074, 抗マウスIgG, HRP結合抗体, Cell Signaling, 7076)、その後、膜を発色させ、X線フィルム上で検出した。
細胞を6ウェルプレート中、示された時点についてCas9 mRNAおよび示された時点について0.5 μg/mL mRNAでトランスフェクトした。全RNAを製造業者のプロトコルにしたがってTRIzol試薬を用い抽出した。iScript Reverse Transcriptionキット(BioRad)を用いてRNAを逆転写し、リアルタイムqPCRをBio-Rad C1000 Touch Thermal Cycler (CFX384 Real-time System)にて実行した。各反応をiTaq Universal SYBR Green 2× Supermix (Bio-Rad)で行った。qPCRプログラムは以下の通りである:
1) 95℃ 3分間
2) 95℃ 10秒および55℃ 30秒 40サイクル
3) 95℃ 10秒
4) 65℃ 5秒
5) 95℃ 5秒
ヒトβ-アクチンを対照として用い、mRNAレベルをアクチン(倍率)に対して規準化し、2つの独立した実験の平均としてプロットした。
Cas9 mRNAおよびsgLoxpを封入しているZA3-Ep10 ZNPを、Nanoassemblrマイクロ流体混合装置を用いたインビボナノ粒子製剤プロトコルにしたがって調製した。脂質混合物は50 ZA3-Ep10:38.5コレステロール:0.5 PEG脂質のモル比を含み、粒子は7.5:1のZAL:全RNA重量比で製剤化された。Cas9 mRNA: sgLoxP重量比を4:1に維持した。Rosa 26-LSL-tdTomatoマウスに尾静脈注射により5 mg/kgの全RNA (4 mg/kg mRNA, 1 mg/kg sgRNA)で注射し、1週間モニターした。その後、それらを殺処理し、主要な臓器を未注射のRosa 26-LSL-tdTomatoマウスと比較して、蛍光発現用IVIS Luminaシステム(dsRedフィルタセット)を用いて画像化した。尾静脈注射(4日)によって静脈内に注射された肝特異的Creリコンビナーゼアデノ随伴ウイルス(Cre-AAV8)を陽性対照として用いた。
組織をRTで2時間 4%パラホルムアルデヒド(PFA)中で固定し、次に4℃で終夜30%スクロース(PBS中)に変えた。その後、組織をCryo-gel (Leica Biosystems)に包埋し、ドライアイス中で凍結させた。ブロックを、8 μmの厚さでCryostat機(Leica Biosystems)を用い切片化した。切片を風乾し、PBS中0.25% Triton X-100 (Biorad) 5% FBS中でRTにて1時間インキュベートした。次に、スライドをDAPI (Vector Laboratories)でマウントし、カバーした。
初代肝細胞を、2段階コラゲナーゼかん流によって単離した。肝かん流培地(Thermo Fisher Scientific, 17701038)、肝消化培地(Thermo Fisher Scientific, 17703034)および肝細胞洗浄培地(Thermo Fisher Scientific, 17704024)を用いた。
Tomato陽性集団の検出のために、初代肝細胞(2×106/mL)を単離し、死細胞排除のためにDAPI (Roche, 2 μg/mL)で染色した。細胞をBD FACSAria Fusion機(BD Biosciences)で分析した。Tomato陽性細胞をDAPI陰性(生細胞)集団において計数した。
GraphPad Prismのスチューデントt検定を用いて統計分析を行った。
両性イオンアミノ脂質(ZAL)を、両性イオンスルホベタイン頭部基、アミンに富んだリンカー領域、およびさまざまな(assorted)疎水性尾部を含むように合理的に合成した(図67)。2-(ジメチルアミノ)エチルアクリルアミドと1,3-プロパンサルトンとの開環反応によって両性イオン求電子前駆体(SBAm)を調製し、これはアセトン中でそのまま沈殿させて容易に単離された。異なるポリアミンのSBAmへの共役付加により、疎水性エポキシドおよびアクリレートと反応して6~18個の炭素アルキル尾部およびアルコール/エステル基を付加し、ZAL-RNA相互作用を増強しうる一連の両性イオンアミンが得られた(実施例2参照)。ZNPが一般的にRNAを結合し送達しうることを検証するために、72員ライブラリを、ホタルルシフェラーゼを安定に発現するHeLa細胞(HeLa-Luc)へのsiRNA送達について最初にスクリーニングした(図19)。これにより、ZA1、ZA3、およびZA6を含めて、重要なアミンコアの構造的同定が可能になった。興味深いことに、エポキシドに基づくZAL (ZAx-Epn)も一般に、アクリレートに基づくZAL (ZAx-Acn)よりも活性が高かった(図18)。リード化合物を手にして、sgRNAおよびCas9 mRNAの送達に焦点を向けた。時間的に多段および同時の両方の共送達により、完全に外来性の遺伝子編集が可能になった。
ZALおよびCSALの合成のモジュール特性を考えると、分子の単一部分内の変化は、多種多様な構造類似体を得る能力を損なうことなく達成することができる。例えば、ZALおよびCSALの中心のカチオン性アミンは、異なる長さの鎖を得るために以下に示すように修飾することができる。
Claims (16)
- 下記構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
X1は-S(O)2O-、または-OP(O)OReO-であり、ここで、
Re は水素、または置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、
Y1は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦12)、置換されていてもよいアルケンジイル(C≦12)、置換されていてもよいアレーンジイル(C≦12)、置換されていてもよいヘテロアレーンジイル(C≦12)、置換されていてもよいヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)、または置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦8)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)-アルカンジイル(C≦8) であり、
Z1は-N+R3R4-であり、
Aは-NRa-、-S-、または-O-であり、ここで、
Raは水素、もしくは置換されていてもよいアルキル(C≦6)であるか、あるいはRa とR3 およびR4の一方とは結合した原子と一緒になって、置換されていてもよいアルカンジイル(C≦8) を形成し、
R1は下記式の基であり、
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル(C≦8)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦6)-NH2、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦6)-アルキルアミノ(C≦8)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦6)-ジアルキルアミノ(C≦12)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦6)-NR'R''、または-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル(C≦8)、もしくは-Z2A'R7であり、ここで、
Z2は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦6)であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、ここで、
Rbは水素、もしくは置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいアシルオキシ(C≦24)であり、
R7は置換されていてもよいアルキル(C6~24)、もしくは置換されていてもよいアルケニル(C6~24)であり、
Z3は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦6)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、ここで
Rlは水素、もしくは置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいアシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R8は置換されていてもよいアルキル(C6~24)、もしくは置換されていてもよいアルケニル(C6~24)であり、
qは1、または2であり、かつ
rは1、2、または3であるか、
あるいは、R1は下記式の基であり、
式中、
Y2は置換されていてもよいヘテロシクロアルカンジイル(C≦12) であり、
R9、R10、およびR11は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル(C≦8)、または-Z4A'''R12であり、ここで、
Z4は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦6であり、
A'''は-CHRk-、-C(O)O-、または-C(O)NRl-であり、ここで
Rlは水素、または置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ(C≦24)であり、かつ
R12は置換されていてもよいアルキル(C6~24)、もしくは置換されていてもよいアルケニル(C6~24)であり、かつ
xおよびyは1、2、または3であり、
R3およびR4は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル(C≦6)であるか、あるいはR3 およびR4 の一方とRa とは結合した原子と一緒になって、置換されていてもよいアルカンジイル(C≦8) を形成し、かつ
m、およびpは各々独立して0、1、2、または3から選択される整数である。 - Raが水素である、および/または
R3が置換されていてもよいアルキル(C≦6)である、および/または
R4が置換されていてもよいアルキル(C≦6)である、および/または
mが1もしくは2である、および/または
pが1、2、もしくは3である、
請求項3または4記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が下記式の基である、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R5、R6、およびR2は各々独立して置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦4)-ジアルキルアミノ(C≦12)、置換されていてもよい-アルカンジイル(C≦4)-NR'R''、もしくは-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル(C≦8)、-Z2A'R7であり、ここで、
Z2は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦4)であり、
A'は-CHRj-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRb-であり、ここで
Rbは水素、置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、かつ
Rjは水素、ハロ、もしくはヒドロキシであり、
R7は置換されていてもよいアルキル(C6~24)、もしくは置換されていてもよいアルケニル(C6~24)であり
Z3は置換されていてもよいアルカンジイル(C≦4)であり、
A''は-CHRk-、-C(O)O-、もしくは-C(O)NRl-であり、ここで
Rlは水素、もしくは置換されていてもよいアルキル(C≦6)であり、かつ
Rkは水素、ハロ、もしくはヒドロキシであり、かつ
R8は置換されていてもよいアルキル(C6~24)、もしくは置換されていてもよいアルケニル(C6~24)であり、
qは1、または2であり、かつ
rは1、2、または3である。 - R 1 が下記式の基である、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 5 、R 6 、およびR 2 は各々独立して水素、置換されていてもよい-アルカンジイル (C≦6) -NH 2 、置換されていてもよい-アルカンジイル (C≦6) -アルキルアミノ (C≦8) 、置換されていてもよい-アルカンジイル (C≦6) -ジアルキルアミノ (C≦12) 、置換されていてもよい-アルカンジイル (C≦6) -NR'R''、もしくは-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
R'およびR''は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル (C≦8) 、もしくは-Z 2 A'R 7 であり、ここで、
Z 2 はアルカンジイル (C1-2) であり、
A'は-CHR j -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR b -であり、ここで
R b は水素、もしくは置換されていてもよいアルキル (C≦6) であり、かつ
R j はヒドロキシであり、かつ
R 7 は置換されていてもよいアルキル (C6~24) 、もしくは置換されていてもよいアルケニル (C6~24) であり、
Z 3 は置換されていてもよいアルカンジイル (C1-2) であり、
A''は-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、ここで
R l は水素、もしくは置換されていてもよいアルキル (C≦6) であり、かつ
R k はヒドロキシであり、かつ
R 8 は置換されていてもよいアルキル (C6~24) 、もしくは置換されていてもよいアルケニル (C6~24) であり、
qは1、または2であり、かつ
rは1、2、または3である。 - R 2 、R 5 、またはR 6 が-Z 3 A''R 8 であり、ここで、
Z 3 が置換されていてもよいアルカンジイル (C1-2) であり、
A''が-CHR k -、-C(O)O-、もしくは-C(O)NR l -であり、ここで
R l が水素、もしくは置換されていてもよいアルキル (C≦6) であり、かつ
R k がヒドロキシであり、かつ
R 8 が置換されていてもよいアルキル (C6~24) 、もしくは置換されていてもよいアルケニル (C6~24) であり、
qが1または2であり、かつ
rが1または2である、
請求項1~3または7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (A) 請求項1~11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(B) 核酸または核酸に基づく治療剤と
を含む、組成物。 - 核酸が、短(低分子)干渉リボ核酸 (siRNA)、マイクロリボ核酸 (miRNA)、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)、クラスタ化され規則的に間隔があいた短い回文構造の繰り返し(CRISPR)リボ核酸(crRNA)、トランス活性化crRNA (tracrRNA)、単一ガイドリボ核酸 (sgRNA)、トランスファーリボ核酸 (tRNA)、プラスミドデオキシリボ核酸 (pDNA)、二本鎖デオキシリボ核酸 (dsDNA)、一本鎖デオキシリボ核酸 (ssDNA)、一本鎖リボ核酸 (ssRNA)、二本鎖リボ核酸 (dsRNA)、ロックド核酸(LNA)、ペプチド核酸(PNA)、miRNA模倣体または抗miRNAより選択される、請求項12記載の組成物。
- ステロイドもしくはステロイド誘導体、および/または
リン脂質、および/または
ポリエチレングリコール(PEG)結合脂質
をさらに含む、請求項12または13記載の組成物。 - 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項12~14のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬における使用のための、請求項12~15のいずれか一項記載の組成物。
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