JP7312552B2

JP7312552B2 - ナノ粒子としてのｔＲＮＡ送達用組成物およびその使用方法

Info

Publication number: JP7312552B2
Application number: JP2018560153A
Authority: JP
Inventors: フィリップジェイ．トーマス; ダニエルジェイ．シーグワルト; アーサーイー．ジョンソン; マイケルジェイ．トレス; ジェーソンビー．ミラー
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 2016-05-16
Filing date: 2017-05-16
Publication date: 2023-07-21
Anticipated expiration: 2037-05-16
Also published as: CN115919769A; CN109414451B; AU2021225244B2; CA3024135A1; JP7789725B2; AU2017268272A1; AU2021225244A1; JP2023123863A; CA3024135C; PL3458074T3; EP3458074A4; EP4393549A2; US20210023120A1; EP3458074A1; AU2023226641A1; ES2985317T3; CN109414451A; DK3458074T3; AU2017268272C1; EP4393549A3

Description

本出願は2016年5月16日出願の米国仮出願第62/337,096号の優先権の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

1. 分野
本開示は一般に、遺伝性疾患および遺伝性障害ならびに薬学的製剤の分野に関する。より具体的には、tRNAをナノ粒子組成物として送達する方法に関する。

2. 関連技術の説明
インビボでのタンパク質合成は、異なるアミノ酸をコードする61個の3塩基対コドンと、タンパク質の合成を終止させる3個の3塩基対コドンとを含む、遺伝暗号により指示される。タンパク質をコードする核酸配列が、隣接アミノ酸のコドンの代わりに終止コドンを含むように変異している場合、得られるタンパク質は中途で終止しており、通常は非機能性である。そのような変異は、ナンセンス変異と呼ばれており、嚢胞性線維症の多くの症例を含む数多くの異なる遺伝性疾患を生じさせる。

1つの潜在的な処置オプションは、これらのナンセンス変異を、完全タンパク質の産生を可能にするtRNAで処置することにあろう。残念ながら、患者に投与可能なtRNAおよびtRNA組成物を開発する試みは限定的にしか成功していない。したがって、患者にtRNAを送達するための新規の組成物および方法が臨床的に重要である。

概要
いくつかの局面では、本開示は、細胞にtRNAまたはtRNA誘導体を送達するために使用可能な組成物を提供する。いくつかの態様では、本組成物は
(A) tRNAと;
(B) ナノ粒子を形成するアミノ脂質送達化合物と
を含む。いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物は、生理的pHで正に帯電している基と、親油性基とを含む、デンドリマー、例えば下記式のデンドリマー、またはその薬学的に許容される塩である:
コア-(繰り返し単位)_n-末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは下記式を有し:

式中、
X₁はアミノ、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、もしくはその置換型であり;
R₁はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
aは1、2、3、4、5、または6であり; あるいは、
コアは下記式を有し:

式中、
X₂はN(R₅)_yであり;
R₅は水素、アルキル_(C≦18)、または置換アルキル_(C≦18)であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R₂はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3であり; あるいは、
コアは下記式を有し:

式中、
X₃は-NR₆-であり、ここでR₆は水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)、-O-、またはアルキルアミノジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アレーンジイル_(C≦8)、ヘテロアレーンジイル_(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH₂CH₂N)_e(R_c)R_dの基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R_cおよびR_dはそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6であり; あるいは、
コアはアルキルアミン_(C≦18)、ジアルキルアミン_(C≦36)、ヘテロシクロアルカン_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
A₁およびA₂はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR_a-であり、ここで、
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
Y₃はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または下記式の基であり:

式中、
X₃およびX₄はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y₅は共有結合、アルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
リンカー基は下記式を有し:

式中、
Y₁はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基は、リンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣接基は、リンカー基の窒素原子に結合した2個の分解性ジアシル基を含み; nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり;
末端基は下記式を有し:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはどちらかの基の置換型であり;
R₁₀は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)N(R₁₁)-アルカンジイル_(C≦6)-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)であり、ここで、
R₁₁は水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。

アミノ脂質送達化合物は、下記式のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩でありうる:
コアは下記式を有し:

式中、
X₁はアミノ、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、もしくはその置換型であり;
R₁はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
aは1、2、3、4、5、または6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
A₁およびA₂はそれぞれ独立して-O-または-NR_a-であり、ここで、
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
Y₃はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または下記式の基であり:

いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
コア-(繰り返し単位)_n-末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは下記式を有し:

式中、
X₂はN(R₅)_yであり;
R₅は水素もしくはアルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦18)であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R₂はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはどちらかの基の置換型であり;
R₁₀は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)N(R₁₁)-アルカンジイル_(C≦6)-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)であり、
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。

式中、
X₃は-NR₆-であり、ここでR₆は水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)、-O-、またはアルキルアミノジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アレーンジイル_(C≦8)、ヘテロアレーンジイル_(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH₂CH₂N)_e(R_c)R_dの基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R_cおよびR_dはそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

Y₄は、アルカンジイル_(C≦18)であってもよく、またはアルカンジイル_(C≦18)上の1個もしくは複数の水素原子が-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-SCH₃、もしくは-OC(O)CH₃で置き換えられたアルカンジイル_(C≦18)であってもよい。

他の態様では、アミノ脂質送達化合物は、アニオン性カルボン酸基またはスルホン酸基またはリン酸基、第四級アミノ基、生理的pHで正に帯電しているアミノ基、および親油性基を含む、アミノ脂質である。いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
X₁は-S(O)₂O^-、-OP(O)OR_eO^-、-(CHR_f)_zC(O)O^-、または-NR_gR_hR_i ⁺であり、ここで、
R_e、R_g、R_h、およびR_iはそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_fは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、もしくは最後10種の基のいずれかの置換型であり;
zは1、2、3、または4であり;
Y₁はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)-アルカンジイル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロアレーンジイル_(C≦12)-アルカンジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Z₁は-N⁺R₃R₄-または-OP(O)O^-O-であり;
Aは-NR_a-、-S-、または-O-であり; ここで、
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり、あるいは、R_aはR₃またはR₄と一緒になって、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アルキルアミノジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦6)、置換アルカンジイル_(C≦6)、または下記式の基であり:

式中、
Z₅およびZ₆はそれぞれ独立してアルカンジイル_(C≦6)または置換アルカンジイル_(C≦6)であり;
X₂およびX₃はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR_m-であり; ここで、
R_mは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
aは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦6)、置換アルカンジイル_(C≦6)、または下記式の基であり:

式中、
Z₇およびZ₈はそれぞれ独立してアルカンジイル_(C≦6)または置換アルカンジイル_(C≦6)であり;
X₄およびX₅はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR_n-であり; ここで、
R_nは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
bは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A''は-CHR_k-、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
Y₂はアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₄A'''R₁₂であり; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦6)、置換アルカンジイル_(C≦6)、または下記式の基であり:

式中、
Z₉およびZ₁₀はそれぞれ独立してアルカンジイル_(C≦6)または置換アルカンジイル_(C≦6)であり;
X₆およびX₇はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR_o-であり; ここで、
R_oは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
cは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A'''は-CHR_k-、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは0、1、2、3、または4であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり、あるいは、R₃またはR₄はR_aと一緒になって、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アルキルアミノジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数であるが;
但し、X₁が正に帯電している場合Z₁は負に帯電しており、X₁が負に帯電している場合Z₁は正に帯電している。

他の態様では、アミノ脂質送達化合物は、アニオン性スルホン酸基および第四級アミノ基、親油性基、ならびに生理的pHでプロトン化されるアミノ基を含む、アミノ脂質である。いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である:

式中、
Y₁はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)-アルカンジイル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦8)-ヘテロアレーンジイル_(C≦12)-アルカンジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Aは-NR_a-、-S-、または-O-であり; ここで、
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり、あるいは、R_aはR₃またはR₄と一緒になって、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アルキルアミノジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
Y₂はアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり、あるいは、R₃またはR₄はR_aと一緒になって、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アルキルアミノジイル_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である:

式中、
Aは-O-または-NR₂-であり、ここで、
R₂は水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、-(CH₂)_sC(O)(NR_a)R₇であり; ここで、
sは1、2、3、または4であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂より選択され; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。

アミノ脂質送達化合物は、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R_a、R₃、およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、-(CH₂)_sC(O)(NR_a)R₇であり; ここで、
sは1、2、3、または4であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R₂、R₃、およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。

一態様では、アミノ脂質送達化合物は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂より選択され; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₂、R₃、およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。

他の態様では、アミノ脂質送達化合物はスルホンアミド基と、第四級アンモニウム基と、生理的pHでプロトン化されるアミノ基と、親油性基とを含む。いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物は下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₇およびR₈はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、置換アルキル_(C≦6)、または下記式の基であり:

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦24)、アシルオキシ_(C≦24)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R₂、R₃、R₄、R₅、およびR₆はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。

アミノ脂質送達化合物は、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩でありうる:

式中、
R₁、R₂、およびR₃はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、置換アルキル_(C≦6)、または下記式の基であり:

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦24)、アシルオキシ_(C≦24)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R₄、R₅、およびR₆はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。

他の態様では、アミノ脂質はポリエステル基と、チオエーテル基と、生理的pHでプロトン化されるアミン基とを含む。いくつかの態様では、アミノ脂質は下記式のポリエステル基またはその薬学的に許容される塩を含む:

式中、
X₁はアルキル_(C≦18)または置換アルキル_(C≦18)であり;
X₂は水素、アルキル_(C≦18)、または置換アルキル_(C≦18)であり;
R₁は-A-Zであり;
ここで、
Aはアルカンジイル_(C≦18)または置換アルカンジイル_(C≦18)であり;
Zは-NR₃R₄であり;
ここで、
R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦18)、置換アルキル_(C≦18)より選択され; あるいは、R₃およびR₄は一緒になって、アルカンジイル_(C≦18)または置換アルカンジイル_(C≦18)であり;
R₂はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、置換アルキル_(C≦24)、または置換アルケニル_(C≦24)であり;
xおよびyはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、または5であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0～250の整数であるが、但し、mおよびnの少なくとも一方は1を超え;
mおよびnにより規定される繰り返し単位はポリマー全体を通じてランダムに分布している。

いくつかの態様では、Aは-CH₂CH₂-である。Zは-NR₃R₄であることができ; ここでR₃およびR₄はそれぞれ独立してアルキル_(C≦18)または置換アルキル_(C≦18)である。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦18)、例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。同様に、R₄はアルキル_(C≦18)、例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチルでありうる。他の態様では、Zは-NR₃R₄であり; ここでR₃およびR₄は一緒になってアルカンジイル_(C≦18)または置換アルカンジイル_(C≦18)、例えば

となる。いくつかの態様では、X₁はアルキル_(C≦18)または置換アルキル_(C≦18)である。X₁はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)であることができ、例えば、X₁はメチルである。いくつかの態様では、X₂は水素である。いくつかの態様では、R₂はアルキル_(C≦24)、例えばブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。

一態様では、xは1である。一態様では、yは1である。いくつかの態様では、mは1～100の整数である。さらに、mは1～50の整数でありうる。一態様では、mは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。いくつかの態様では、nは1～100の整数である。さらに、nは1～50の整数でありうる。一態様では、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。いくつかの態様では、ポリマーは、繰り返し単位mと繰り返し単位nとのモル比約10:1～約1:10を含む。繰り返し単位mと繰り返し単位nとのモル比は約5:1～約1:5、例えば3:1、1:1、または1:3でありうる。

いくつかの態様では、ポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定される平均分子量約1,000～約100,000、例えば約2,000～約10,000を有する。

いくつかの態様では、本化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁、R₂、およびR₃はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₄は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₅はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₆はY₁-R₇であり;
ここで、
Y₁はアルカンジイル_(C≦8)、置換アルカンジイル_(C≦8)、-(CH₂)_rC(O)-、または-(CH₂)_rC(O)NR_a(CH₂)_s-であり;
ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して1、2、または3であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアミノ、またはヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
a、b、m、d、e、およびnはそれぞれ独立して1、2、3、または4であり;
cおよびfはそれぞれ独立して1～10であり;
xおよびyはそれぞれ独立して0～250の整数であるが、但し、xおよびyの少なくとも一方は1を超える。

いくつかの態様では、aは1または2である。一例では、aは1でありうる。いくつかの態様では、bは1または2である。一例では、bは1でありうる。いくつかの態様では、mは1または2である。一例では、mは1でありうる。いくつかの態様では、dは1または2である。一例では、dは1でありうる。いくつかの態様では、eは1または2である。一例では、eは1でありうる。いくつかの態様では、nは1または2である。一例では、nは1でありうる。いくつかの態様では、cは5～9、例えば6または8である。いくつかの態様では、fは5～9、例えば6または8である。

いくつかの態様では、R₁は水素である。R₂はアルキル_(C≦8)、例えばエチルでありうる。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦8)、例えばエチルである。いくつかの態様では、R₄はヒドロキシである。他の態様では、R₄はハロである。いくつかの態様では、R₅はアルキル_(C≦24)または置換アルキル_(C≦24)である。R₅はアルキル_(C≦24)、例えばヘキシル、デシル、またはドデシルでありうる。

いくつかの態様では、R₆はY₁-R₇であり;
ここで、
Y₁はアルカンジイル_(C≦8)または置換アルカンジイル_(C≦8)であり;
R₇はアミノ、またはヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。

Y₁は-CH₂CH₂-でありうる。いくつかの態様では、R₇はアミノである。他の態様では、R₇はアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアルキルアミノ_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型である。R₇は-NH₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₃、-N(CH₃)₂、または-N(CH₂CH₃)₂でありうる。

他の態様では、R₆はY₁-R₇であり;
ここで、
Y₁は-(CH₂)_rC(O)-または-(CH₂)_rC(O)NR_a(CH₂)_s-であり;
ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して1、2、3、または4であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアミノ、またはヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である。

いくつかの態様では、rは2または3である。一例では、rは3でありうる。いくつかの態様では、sは2または3である。一例では、sは3でありうる。いくつかの態様では、R_aは水素である。いくつかの態様では、R₇はヘテロアリール_(C≦12)または置換ヘテロアリール_(C≦12)、例えばピリジニルまたはイミダゾリルである。他の態様では、R₇はヘテロシクロアルキル_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、例えばモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、4-N-メチルピペラジニル、4-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、または4-N-(2-ジメチルアミノエチル)ピペラジニルである。他の態様では、R₇はジアルキルアミノ_(C≦12)または置換ジアルキルアミノ_(C≦12)、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(2-ヒドロキシエチル)アミノである。他の態様では、R₇はアリールアルキルアミノ_(C≦12)または置換アリールアルキルアミノ_(C≦12)、例えば(N-メチル,N-フェニル)アミノである。

他の態様では、デンドリマーは下記式またはその薬学的に許容される塩を有する:
コア-(繰り返し単位)_n-末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子をがコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアはアルキルアミン_(C≦18)、ジアルキルアミン_(C≦36)、ヘテロシクロアルカン_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)N(R₁₁)-アルカンジイル_(C≦6)-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)であり、ここで、
R₁₁は水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。

いくつかの態様では、末端基は下記式によりさらに定義される:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀は水素である。

他の態様では、末端基は下記式によりさらに定義される:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)であり;
R₁₀は水素である。

いくつかの態様では、Y₄はアルカンジイル_(C4～18)である。他の態様では、末端基は下記式によりさらに定義される:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)である。

他の態様では、末端基は下記式によりさらに定義される:

式中、
Y₄はアルカンジイル_(C≦18)、アルケンジイル_(C≦18)、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はヒドロキシである。

いくつかの態様では、コアは下記式によりさらに定義される:

式中、
X₁はアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、またはその置換型であり;
R₁はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
aは1、2、3、4、5、または6である。

いくつかの態様では、X₁はアルキルアミノ_(C≦12)または置換アルキルアミノ_(C≦12)、例えばエチルアミノである。他の態様では、X₁はジアルキルアミノ_(C≦12)または置換ジアルキルアミノ_(C≦12)、例えばジメチルアミノである。他の態様では、X₁はヘテロシクロアルキル_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、例えば4-ピペリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、2-ピロリジニル、N-ピペラジニル、またはN-4-メチルピペラジニルである。他の態様では、X₁はヘテロアリール_(C≦12)または置換ヘテロアリール_(C≦12)、例えば2-ピリジニルまたはN-イミダゾリルである。

R₁はヒドロキシルまたはアミノでありうる。他の態様では、R₁はアルキルアミノ_(C≦12)または置換アルキルアミノ_(C≦12)である。いくつかの態様では、R₁はアルキルアミノ_(C≦12)、例えばメチルアミノまたはエチルアミノである。いくつかの態様では、aは1、2、3、または4である。具体的には、aは2または3でありうる。いくつかの態様では、aは2である。他の態様では、aは3である。いくつかの態様では、コアは下記式の化合物としてさらに定義される:

。

他の態様では、コアは下記式によりさらに定義される:

式中、
X₂はN(R₅)_yであり;
R₅は水素もしくはアルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦18)であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R₂はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3である。

いくつかの態様では、X₂はNである。他の態様では、X₂はNR₅であり、ここでR₅は水素またはアルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₅は水素である。他の態様では、R₅はメチルである。いくつかの態様では、zは3である。他の態様では、zは2である。

R₂はヒドロキシルまたはアミノでありうる。他の態様では、R₂はアルキルアミノ_(C≦12)または置換アルキルアミノ_(C≦12)である。R₂はアルキルアミノ_(C≦12)、例えばメチルアミノでありうる。他の態様では、R₂はジアルキルアミノ_(C≦12)または置換ジアルキルアミノ_(C≦12)である。R₂はジアルキルアミノ_(C≦12)、例えばジメチルアミノでありうる。いくつかの態様では、bは1、2、3、または4である。例えば、bは2または3でありうる。いくつかの態様では、bは2である。他の態様では、bは3である。他の態様では、コアは下記式としてさらに定義される:

。

他の態様では、コアは下記式としてさらに定義される:

式中、
X₃は-NR₆-であり、ここでR₆は水素、アルキル_(C≦8)、もしくは置換アルキル_(C≦8)、-O-、またはアルキルアミノジイル_(C≦8)、アルコキシジイル_(C≦8)、アレーンジイル_(C≦8)、ヘテロアレーンジイル_(C≦8)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH₂CH₂N)_e(R_c)R_dの基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R_cおよびR_dはそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6である。

いくつかの態様では、X₃は-O-である。他の態様では、X₃は-NR₆-であり、ここでR₆は水素、アルキル_(C≦8)、または置換アルキル_(C≦8)、例えば-NH-または-NCH₃-である。他の態様では、X₃はアルキルアミノジイル_(C≦8)または置換アルキルアミノジイル_(C≦8)、例えば-NHCH₂CH₂NH-または-NHCH₂CH₂NHCH₂CH₂NH-である。他の態様では、X₃はアルコキシジイル_(C≦8)または置換アルコキシジイル_(C≦8)、例えば-OCH₂CH₂O-である。他の態様では、X₃はアレーンジイル_(C≦8)または置換アレーンジイル_(C≦8)、例えばベンゼンジイルである。他の態様では、X₃はヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)または置換ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)、例えばN,N'-ピペラジンジイルである。

いくつかの態様では、R₃はアミノである。R₃はヒドロキシでありうる。R₃はアルキルアミノ_(C≦12)または置換アルキルアミノ_(C≦12)でありうる。いくつかの態様では、R₃はアルキルアミノ_(C≦12)、例えばメチルアミノである。R₃はジアルキルアミノ_(C≦12)または置換ジアルキルアミノ_(C≦12)でありうる。いくつかの態様では、R₃はジアルキルアミノ_(C≦12)、例えばジメチルアミノである。R₄はアミノでありうる。R₄はヒドロキシでありうる。R₄はアルキルアミノ_(C≦12)または置換アルキルアミノ_(C≦12)でありうる。いくつかの態様では、R₄はアルキルアミノ_(C≦12)、例えばメチルアミノである。R₄はジアルキルアミノ_(C≦12)または置換ジアルキルアミノ_(C≦12)でありうる。いくつかの態様では、R₄はジアルキルアミノ_(C≦12)、例えばジメチルアミノである。いくつかの態様では、R₄は-(CH₂CH₂N)_e(R_c)R_dであり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R_cおよびR_dはそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)である。

いくつかの態様では、eは1または2である。一例では、eは1でありうる。いくつかの態様では、R_cは水素である。いくつかの態様では、R_dは水素である。いくつかの態様では、cは1、2、3、または4である。一例では、cは2または3でありうる。いくつかの態様では、cは2である。他の態様では、cは3である。いくつかの態様では、dは1、2、3、または4である。一例では、dは2または3でありうる。いくつかの態様では、dは2である。他の態様では、dは3である。他の態様では、コアは下記式としてさらに定義される:

。

他の態様では、コアはアルキルアミン_(C≦18)、ジアルキルアミン_(C≦36)、ヘテロシクロアルカン_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型である。いくつかの態様では、コアはアルキルアミン_(C≦18)または置換アルキルアミン_(C≦18)、例えばオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、およびオクタデシルアミンである。他の態様では、コアはジアルキルアミン_(C≦36)または置換ジアルキルアミン_(C≦36)、例えばN-メチル、N-ドデシルアミン、ジオクチルアミン、またはジデシルアミンである。他の態様では、コアはヘテロシクロアルカン_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカン_(C≦12)、例えば4-N-メチルピペラジニルである。

いくつかの態様では、Y₁はアルカンジイル_(C≦8)または置換アルカンジイル_(C≦8)である。Y₁はアルカンジイル_(C≦8)、例えば-CH₂CH₂-でありうる。いくつかの態様では、Y₃はアルカンジイル_(C≦8)または置換アルカンジイル_(C≦8)である。Y₃はアルカンジイル_(C≦8)、例えば-CH₂CH₂-でありうる。他の態様では、Y₃は下記式である:

式中、
X₃およびX₄はアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y₅は共有結合、アルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型である。

いくつかの態様では、X₃はアルカンジイル_(C≦12)または置換アルカンジイル_(C≦12)、例えば-CH₂CH₂-である。いくつかの態様では、X₄はアルカンジイル_(C≦12)または置換アルカンジイル_(C≦12)、例えば-CH₂CH₂-である。Y₅は共有結合でありうる。

他の態様では、Y₃は下記式である:

いくつかの態様では、X₃はアルカンジイル_(C≦12)または置換アルカンジイル_(C≦12)であり、例えば、X₃は-CH₂CH₂-である。いくつかの態様では、X₄はアルカンジイル_(C≦12)または置換アルカンジイル_(C≦12)、例えば-CH₂CH₂-である。Y₅は共有結合でありうる。他の態様では、Y₅は-CH₂-または-C(CH₃)₂-である。

いくつかの態様では、A₁は-O-である。他の態様では、A₁は-NR_a-である。R_aは水素でありうる。いくつかの態様では、A₂は-O-である。他の態様では、A₂は-NR_a-である。R_aは水素でありうる。いくつかの態様では、R₉はアルキル_(C≦8)、例えばメチルである。いくつかの態様では、nは0、1、2、3、または4である。nは0、1、2、または3でありうる。いくつかの態様では、nは0である。他の態様では、nは1である。他の態様では、nは2である。他の態様では、nは3である。

他の態様では、本化合物は下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NR_a)R₇であり; ここで、
sは1、2、3、または4であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NR_a)R₇であり; ここで、
sは1、2、3、または4であり;
R_aは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅は-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NH)R₈であり; ここで、
tは1または2であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₆はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
X₁は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NH)R₇であり; ここで、
sは1または2であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1または2であり;
rは1または2である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅は-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₆はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
qは1または2であり;
rは1または2である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NH)R₇であり; ここで、
sは1または2であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
X₁は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NH)R₇であり; ここで、
sは1または2であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1または2であり;
rは1または2である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦6)、または置換アシルオキシ_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦6)、または置換アシルオキシ_(C≦6)であり;
qは1または2であり;
rは1または2である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅は-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、-(CH₂)_tC(O)(NH)R₈であり; ここで、
tは1または2であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NH)R₇であり; ここで、
sは1または2であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
X₁は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-(CH₂)_sCH(OH)R₇、-(CH₂)_sC(O)OR₇、または-(CH₂)_sC(O)(NH)R₇であり; ここで、
sは1または2であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1または2であり;
rは1または2である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
R₅は-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦6)、または置換アシルオキシ_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦6)、または置換アシルオキシ_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦2)または置換アルカンジイル_(C≦2)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦6)、または置換アシルオキシ_(C≦6)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1または2であり;
rは1または2である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂より選択され; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Y₂はアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
R_a、R₃、およびR₄はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である;
あるいは、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4である。

式中、
R₁は下記式の基であり:

式中、
Yはヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4である。

R₂は水素でありうる。他の態様では、R₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。R₃は水素でありうる。他の態様では、R₃はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦8)、例えばメチルである。いくつかの態様では、R₃は水素である。他の態様では、R₄はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。R₄はアルキル_(C≦8)、例えばメチルでありうる。

いくつかの態様では、mは1または2である。いくつかの態様では、mは1である。他の態様では、mは2である。いくつかの態様では、nは2または3である。いくつかの態様では、nは2である。他の態様では、nは3である。いくつかの態様では、pは1、2、または3である。いくつかの態様では、pは1である。他の態様では、pは2である。他の態様では、pは3である。

いくつかの態様では、R1は下記式の基である:
R₁は下記式の基である:

式中、
R₅、R₆、およびR₂はそれぞれ独立して水素、またはアルキル_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、-アルカンジイル_(C≦6)-NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-Z₂A'R₇であり; ここで、
Z₂はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'は-CHR_j-、-C(O)O-、または-C(O)NR_b-であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_jは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₇はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり; あるいは、
R₅、R₆、およびX₁はそれぞれ独立して-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4である。

いくつかの態様では、R₁は下記式の基である:

いくつかの態様では、qは1または2である。いくつかの態様では、qは1である。他の態様では、qは2である。いくつかの態様では、rは1または2である。いくつかの態様では、rは1である。他の態様では、rは2である。いくつかの態様では、R₅は水素である。他の態様では、R₅はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₅はアルキル_(C≦8)、例えばメチルまたはイソプロピルである。

いくつかの態様では、R₅は-Z₃A''R₈としてさらに定義され、ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、Z₃はアルカンジイル_(C1～2)である。一例では、Z₃は-CH₂-である。いくつかの態様では、Z₃は置換アルカンジイル_(C1～2)である。一例では、Z₃は-CH₂CH(OH)である。いくつかの態様では、A''は-CHR_k-である。一例では、R_kはヒドロキシである。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_(C≦24)または置換アシルオキシ_(C≦24)である。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_(C1～8)または置換アシルオキシ_(C1～8)である。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_{(C≦12～24)}または置換アシルオキシ_{(C≦12～24)}である。一例では、A''は-C(O)O-である。別の例では、A''は-C(O)NH-である。

他の態様では、R₅は-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、または-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₅は-(CH₂)_tCH(OH)R₈である。他の態様では、R₅は-(CH₂)_tC(O)OR₈である。他の態様では、R₅は-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈である。tは1または2でありうる。いくつかの態様では、tは1である。他の態様では、tは2である。いくつかの態様では、R_bは水素である。他の態様では、R_bはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)、例えばアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₈はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₈はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。いくつかの態様では、R₆は水素である。他の態様では、R₆はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。R₆はアルキル_(C≦8)、例えばメチルまたはイソプロピルでありうる。

いくつかの態様では、R₆は-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、Z₃はアルカンジイル_(C1～2)である。一例では、Z₃は-CH₂-である。いくつかの態様では、Z₃は置換アルカンジイル_(C1～2)である。一例では、Z₃は-CH₂CH(OH)である。いくつかの態様では、A''は-CHR_k-である。一例では、R_kはヒドロキシである。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_(C≦24)または置換アシルオキシ_(C≦24)である。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_(C1～8)または置換アシルオキシ_(C1～8)である。いくつかの態様では、R_kはアシルオキシ_{(C≦12～24)}または置換アシルオキシ_{(C≦12～24)}である。一例では、A''は-C(O)O-である。別の例では、A''は-C(O)NH-である。いくつかの態様では、R₈はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)である。R₈はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルでありうる。いくつかの態様では、R₈はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

他の態様では、R₆は-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、または-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₆は-(CH₂)_tCH(OH)R₈である。他の態様では、R₆は-(CH₂)_tC(O)OR₈である。他の態様では、R₆は-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈である。いくつかの態様では、tは1または2である。いくつかの態様では、tは1である。他の態様では、tは2である。いくつかの態様では、R_bは水素である。他の態様では、R_bはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₈はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)でありうる。いくつかの態様では、R₈はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₈はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型である。いくつかの態様では、R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂またはこの基の置換型、例えば-CH₂CH₂NH₂である。他の態様では、R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)またはこの基の置換型、例えば-CH₂CH₂NHMeまたは-CH₂CH₂NHiPrである。他の態様では、R₆は-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦8)またはこの基の置換型である。

いくつかの態様では、R₂は水素である。他の態様では、R₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₂はアルキル_(C≦8)、例えばメチルまたはイソプロピルである。いくつかの態様では、R₂は-Z₃A''R₈であり; ここで、
Z₃はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

他の態様では、R₂は-(CH₂)_tCH(OH)R₈、-(CH₂)_tC(O)OR₈、または-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈であり; ここで、
tは1、2、3、または4であり;
R_bは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₈はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₂は-(CH₂)_tCH(OH)R₈である。他の態様では、R₂は-(CH₂)_tC(O)OR₈である。他の態様では、R₂は-(CH₂)_tC(O)(NR_b)R₈である。tは1または2でありうる。いくつかの態様では、tは1である。他の態様では、tは2である。いくつかの態様では、R_bは水素である。他の態様では、R_bはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₈はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)でありうる。いくつかの態様では、R₈はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。いくつかの態様では、R₈はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

他の態様では、R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂、-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)、-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型である。いくつかの態様では、R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-NH₂またはこの基の置換型、例えば-CH₂CH₂NH₂である。他の態様では、R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-アルキルアミノ_(C≦8)またはこの基の置換型、例えば-CH₂CH₂NHMeまたは-CH₂CH₂NHiPrである。他の態様では、R₂は-アルカンジイル_(C≦6)-ジアルキルアミノ_(C≦8)またはこの基の置換型である。

他の局面では、R₁は下記式の基である:

式中、
Yはアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂より選択され; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4である。

他の局面では、R₁は下記式の基である:

式中、
Y₂はアレーンジイル_(C≦12)、ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、ヘテロアレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、または-Z₄A'''R₁₂より選択され; ここで、
Z₄はアルカンジイル_(C≦4)または置換アルカンジイル_(C≦4)であり;
A'''は-CHR_k-、-C(O)O-、または-C(O)NR_l-であり;
R_lは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R_kは水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ_(C≦24)、または置換アシルオキシ_(C≦24)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)であり;
xおよびyは1、2、3、または4である。

いくつかの態様では、Yはヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)または置換ヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)である。いくつかの態様では、Yはヘテロシクロアルカンジイル_(C≦12)、例えばピペラジンジイルである。他の態様では、Yはヘテロアレーンジイル_(C≦12)または置換ヘテロアレーンジイル_(C≦12)である。他の態様では、Yはアレーンジイル_(C≦12)または置換アレーンジイル_(C≦12)である。いくつかの態様では、xは2または3である。一態様では、xは2である。別の態様では、xは3である。いくつかの態様では、yは2または3である。一態様では、yは2である。別の態様では、yは3である。

一態様では、R₉は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂であり; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₉は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂である。他の態様では、R₉は-(CH₂)_uC(O)OR₁₂である。いくつかの態様では、R₉は-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂である。uは1、2、または3でありうる。いくつかの態様では、uは1または2である。一態様では、uは1である。別の態様では、uは2である。いくつかの態様では、R_cは水素である。他の態様では、R_cはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₁₂はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)でありうる。いくつかの態様では、R₁₂はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₁₂はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₁₀は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂であり; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₁₀は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂である。他の態様では、R₁₀は-(CH₂)_uC(O)OR₁₂である。他の態様では、R₁₀は-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂である。uは1、2、または3でありうる。いくつかの態様では、uは1または2である。一態様では、uは1である。別の態様では、uは2である。いくつかの態様では、R_cは水素である。他の態様では、R_cはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₁₂はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)でありうる。いくつかの態様では、R₁₂はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₁₂はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₁₁は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂、-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂であり; ここで、
uは1、2、3、または4であり;
R_cは水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
R₁₂はアルキル_(C6～24)、置換アルキル_(C6～24)、アルケニル_(C6～24)、置換アルケニル_(C6～24)である。

いくつかの態様では、R₁₁は-(CH₂)_uCH(OH)R₁₂である。他の態様では、-(CH₂)_uC(O)OR₁₂である。他の態様では、R₁₁は-(CH₂)_uC(O)(NR_c)R₁₂である。uは1、2、または3でありうる。いくつかの態様では、uは1または2である。一態様では、uは1である。別の態様では、uは2である。いくつかの態様では、R_cは水素である。他の態様では、R_cはアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₁₂はアルキル_(C6～24)または置換アルキル_(C6～24)でありうる。いくつかの態様では、R₁₂はアルキル_(C6～24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₁₂はアルケニル_(C6～24)または置換アルケニル_(C6～24)である。

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R₅およびR₆はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。

いくつかの態様では、本化合物は、下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される:

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R₅およびR₆はそれぞれ独立して水素、アルキル_(C≦6)、または置換アルキル_(C≦6)であり;
mは1、2、3、4、または5である。

いくつかの態様では、R₂は水素である。R₂はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)でありうる。いくつかの態様では、R₂はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルである。他の態様では、R₂は下記式の基である:

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4である。

いくつかの態様では、R₇は水素である。他の態様では、R₇はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₇はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。他の態様では、R₇は下記式である:

式中、
R₉は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R₁₀はアルキル_(C≦24)、アルケニル_(C≦24)、またはどちらかの基の置換型である。

いくつかの態様では、R₉はハロ、例えばクロロまたはブロモである。他の態様では、R₉はヒドロキシである。他の態様では、R₉はアルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である。R₉はアルコキシ_(C≦8)、例えばメトキシでありうる。他の態様では、R₉はアシルオキシ_(C≦8)または置換アシルオキシ_(C≦8)である。R₉はアシルオキシ_(C≦8)、例えばアセトキシまたはピバロイルオキシでありうる。他の態様では、R₁₀はアルキル_(C≦24)または置換アルキル_(C≦24)、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルである。他の態様では、R₁₀はアルケニル_(C≦24)または置換アルケニル_(C≦24)である。

いくつかの態様では、R₈は水素である。他の態様では、R₈はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₈はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。他の態様では、R₈は下記式である:

あるいは、qは1または2でありうる。いくつかの態様では、qは1である。他の態様では、qは2である。同様に、rは1、2、または3でありうる。いくつかの態様では、rは1である。他の態様では、rは2である。他の態様では、rは3である。いくつかの態様では、R₃は水素である。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₃はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。

いくつかの態様では、R₄は水素である。他の態様では、R₄はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₅は水素である。他の態様では、R₅はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₅はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。いくつかの態様では、R₆は水素である。他の態様では、R₆はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₆はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。いくつかの態様では、mは2、3、または4である。いくつかの態様では、mは2である。いくつかの態様では、nは3である。

いくつかの態様では、R₁は水素である。他の態様では、R₁はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。R₁はアルキル_(C≦6)、例えばメチルまたはエチルでありうる。他の態様では、R₁は下記式の基である:

いくつかの態様では、qは1または2である。いくつかの態様では、qは1である。他の態様では、qは2である。いくつかの態様では、rは1、2、または3である。いくつかの態様では、rは1である。他の態様では、rは2である。他の態様では、rは3である。

いくつかの態様では、tRNAは非修飾tRNAである。他の態様では、tRNAは修飾tRNAである。いくつかの態様では、tRNAはサプレッサーtRNAである。いくつかの態様では、tRNAは、翻訳を終止させる代わりにアミノ酸をタンパク質中に送達するtRNAである。いくつかの態様では、tRNAはtRNAアンバーサプレッサーである。他の態様では、tRNAはtRNAオパールサプレッサーである。他の態様では、tRNAはtRNAオーカーサプレッサーである。いくつかの態様では、tRNAはtRNAフレームシフトサプレッサーである。tRNA^arg/opなどのtRNAを使用することで、アルギニン残基を成長ポリペプチドに付加することができる。

いくつかの態様では、本組成物はステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む。いくつかの態様では、ステロイドまたはステロイド誘導体はコレステロールなどのステロールである。いくつかの態様では、本組成物はリン脂質をさらに含む。いくつかの態様では、リン脂質はホスファチジルコリンである。他の態様では、リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリンである。いくつかの態様では、本組成物はPEG脂質をさらに含む。いくつかの態様では、PEG脂質はPEG化ジミリストイル-sn-グリセロールなどのPEG化ジアシルグリセロールである。他の態様では、PEG脂質は下記式である:

式中、
n₁は1～250の整数であり;
n₂およびn₃はそれぞれ独立して5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23より選択される。

いくつかの態様では、n₁は5～100である。いくつかの態様では、n₁は45である。いくつかの態様では、n₂は11、12、13、14、15、16、または17である。いくつかの態様では、n₂は15である。いくつかの態様では、n₃は11、12、13、14、15、16、または17である。いくつかの態様では、n₃は15である。

いくつかの態様では、本組成物は、化合物対核酸のモル比約5:1～約1000:1を含む。いくつかの態様では、化合物対核酸のモル比は約100:1～約1000:1である。いくつかの態様では、モル比は約166:1である。他の態様では、モル比は約250:1～約750:1である。いくつかの態様では、本組成物は、化合物対ステロイドまたはステロイド誘導体の比約1:1～約20:1、例えば約1:1～約6:1を含む。いくつかの態様では、本組成物は、化合物対リン脂質の比約1:1～約9:1、例えば約2.5:1～約7.5:1を含む。いくつかの態様では、本組成物は、化合物対 PEG脂質の比約2.5:1～約100:1、例えば約7.5:1～約50:1を含む。

いくつかの態様では、tRNAは

である。他の態様では、tRNAは

である。

いくつかの態様では、tRNAは嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質中のナンセンス変異を補正する。

別の局面では、本開示は、
(A) 本明細書に記載の組成物と;
(B) 賦形剤と
を含む、薬学的組成物を提供する。

いくつかの態様では、薬学的組成物は経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病変内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム、脂質組成物、カテーテル、洗浄、持続点滴、点滴、吸入、注射、局部送達、または限局性灌流での投与用に製剤化されている。いくつかの態様では、薬学的組成物は注射による投与用に製剤化されている。いくつかの態様では、薬学的組成物は単位用量として製剤化されている。

さらに別の局面では、本開示は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の組成物を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、疾患または障害は遺伝性疾患または遺伝性障害である。いくつかの態様では、遺伝性疾患または遺伝性障害は嚢胞性線維症である。いくつかの態様では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質(CFTR)の遺伝子はナンセンス変異を有する。いくつかの態様では、本方法はCFTR活性の25%増加を生じさせる。いくつかの態様では、本方法は、第2の嚢胞性線維症治療法を実行する段階をさらに含む。

他の態様では、遺伝性疾患または遺伝性障害はデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、先天性グリコシル化異常症、ドラベ症候群、ムコ多糖症I型(MPS I)障害、NGLY1欠損症(N-グリカナーゼ欠損症)障害、レット症候群、またはがんである。

いくつかの態様では、疾患または障害はがんである。いくつかの態様では、がんは細胞腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。いくつかの態様では、がんは膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸管がん、生殖器がん、尿生殖器がん、頭部がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、筋組織がん、頸部がん、口腔粘膜もしくは鼻粘膜がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである。いくつかの態様では、がんは肺がんまたは結腸直腸がんである。いくつかの態様では、肺がんはp53遺伝子のナンセンス遺伝子変異を有する。他の態様では、結腸直腸がんはAPC遺伝子のナンセンス遺伝子変異を有する。いくつかの態様では、がんは、p53、APC、LKB1、ERCC3、WRN、BRCA2、IDH1、またはARID1Aなどの1つまたは複数の腫瘍抑制タンパク質の遺伝子変異を含む。いくつかの態様では、がんは、B型肝炎由来肝細胞がん(HCC)などの肝がんである。

他の態様では、本方法は、化学療法、手術、免疫療法、または放射線療法などの第2のがん治療法を実行する段階をさらに含む。いくつかの態様では、患者はヒトなどの哺乳動物である。いくつかの態様では、本組成物が1回投与される。他の態様では、本組成物が2回以上投与される。

本明細書において使用される「ある(a)」または「1つの(an)」は1つまたは複数を意味しうる。本明細書の特許請求の範囲において使用される、「含む(comprising)」という用語との組み合わせで使用される場合、「ある」または「1つの」という用語は、1つ、または2つ以上を意味しうる。

特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、ある選択肢のみを指すように明確に指示されない限り、または選択肢が相互に排他的でない限り、「および/または」を意味するように使用されるが、本開示は代替物ならびに「および/または」のみを指す定義を裏づけるものである。本明細書において使用される「別の」は少なくとも2番目またはそれ以上を意味する。

本明細書を通じて、「約」という用語は、ある値が、当該の値を確定するために使用される装置や方法に固有の誤差変動、または試験対象間に存在する変動を含むことを示すために使用される。

[本発明1001]
(a) tRNAと;
(b) ナノ粒子を形成するアミノ脂質送達化合物と
を含む、組成物。
[本発明1002]
アミノ脂質送達化合物が、生理的pHで正に帯電している基と、親油性基とを含む、デンドリマーである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
アミノ脂質送達化合物が下記式のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の組成物:
コア-(繰り返し単位) _n -末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは下記式を有し:

式中、
X ₁ はアミノ、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、もしくはその置換型であり;
R ₁ はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
aは1、2、3、4、5、または6であり; あるいは、
コアは下記式を有し:

式中、
X ₂ はN(R ₅ ) _y であり;
R ₅ は水素、アルキル _(C≦18) 、または置換アルキル _(C≦18) であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R ₂ はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3であり; あるいは、
コアは下記式を有し:

式中、
X ₃ は-NR ₆ -であり、ここでR ₆ は水素、アルキル _(C≦8) 、もしくは置換アルキル _(C≦8) 、-O-、またはアルキルアミノジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH ₂ CH ₂ N) _e (R _c )R _d の基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R _c およびR _d はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6であり; あるいは、
コアはアルキルアミン _(C≦18) 、ジアルキルアミン _(C≦36) 、ヘテロシクロアルカン _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
A ₁ およびA ₂ はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR _a -であり、ここで、
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
Y ₃ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または下記式の基であり:

式中、
X ₃ およびX ₄ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Y ₅ は共有結合、アルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₉ はアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) であり;
リンカー基は下記式を有し:

式中、
Y ₁ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基は、リンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣接基は、リンカー基の窒素原子に結合した2個の分解性ジアシル基を含み; nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり;
末端基は下記式を有し:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはどちらかの基の置換型であり;
R ₁₀ は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)N(R ₁₁ )-アルカンジイル _(C≦6) -ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) であり、ここで、
R ₁₁ は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1004]
アミノ脂質送達化合物が下記式のデンドリマーまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1003の組成物:
コアは下記式を有し:

式中、
X ₁ はアミノ、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、もしくはその置換型であり;
R ₁ はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
aは1、2、3、4、5、または6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
A ₁ およびA ₂ はそれぞれ独立して-O-または-NR _a -であり、ここで、
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
Y ₃ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または下記式の基であり:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはどちらかの基の置換型であり;
R ₁₀ は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)N(R ₁₁ )-アルカンジイル _(C≦6) -ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) であり、ここで、
R ₁₁ は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1005]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1003の組成物:
コア-(繰り返し単位) _n -末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは下記式を有し:

式中、
X ₂ はN(R ₅ ) _y であり;
R ₅ は水素もしくはアルキル _(C≦8) 、または置換アルキル _(C≦18) であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R ₂ はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはどちらかの基の置換型であり;
R ₁₀ は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)N(R ₁₁ )-アルカンジイル _(C≦6) -ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) であり、
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1006]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1003の組成物:
コア-(繰り返し単位) _n -末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアは下記式を有し:

式中、
X ₃ は-NR ₆ -であり、ここでR ₆ は水素、アルキル _(C≦8) 、もしくは置換アルキル _(C≦8) 、-O-、またはアルキルアミノジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH ₂ CH ₂ N) _e (R _c )R _d の基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R _c およびR _d はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはどちらかの基の置換型であり;
R ₁₀ は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)N(R ₁₁ )-アルカンジイル _(C≦6) -ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) であり、ここで、
R ₁₁ は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1007]
Y ₄ が、アルカンジイル _(C≦18) であるか、またはアルカンジイル _(C≦18) 上の1個もしくは複数の水素原子が-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OCH ₃ 、-OCH ₂ CH ₃ 、-SCH ₃ 、もしくは-OC(O)CH ₃ で置き換えられたアルカンジイル _(C≦18) である、本発明1003～1006のいずれかの組成物。
[本発明1008]
アミノ脂質送達化合物が、アニオン性カルボン酸基またはスルホン酸基またはリン酸基、第四級アミノ基、生理的pHで正に帯電しているアミノ基、および親油性基を含む、アミノ脂質である、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
アミノ脂質送達化合物が下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1008の組成物:

式中、
X ₁ は-S(O) ₂ O ^- 、-OP(O)OR _e O ^- 、-(CHR _f ) _z C(O)O ^- 、または-NR _g R _h R _i ⁺ であり、ここで、
R _e 、R _g 、R _h 、およびR _i はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _f は水素、アミノ、ヒドロキシ、またはアルキル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、もしくは最後10種の基のいずれかの置換型であり;
zは1、2、3、または4であり;
Y ₁ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) -アルカンジイル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロアレーンジイル _(C≦12) -アルカンジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Z ₁ は-N ⁺ R ₃ R ₄ -または-OP(O)O ^- O-であり;
Aは-NR _a -、-S-、または-O-であり; ここで、
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R _a はR ₃ またはR ₄ と一緒になって、アルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦6) 、置換アルカンジイル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
Z ₅ およびZ ₆ はそれぞれ独立してアルカンジイル _(C≦6) または置換アルカンジイル _(C≦6) であり;
X ₂ およびX ₃ はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR _m -であり; ここで、
R _m は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
aは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦6) 、置換アルカンジイル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
Z ₇ およびZ ₈ はそれぞれ独立してアルカンジイル _(C≦6) または置換アルカンジイル _(C≦6) であり;
X ₄ およびX ₅ はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR _n -であり; ここで、
R _n は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
bは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A''は-CHR _k -、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
Y ₂ はアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₉ 、R ₁₀ 、およびR ₁₁ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₄ A'''R ₁₂ であり; ここで、
Z ₄ はアルカンジイル _(C≦6) 、置換アルカンジイル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
Z ₉ およびZ ₁₀ はそれぞれ独立してアルカンジイル _(C≦6) または置換アルカンジイル _(C≦6) であり;
X ₆ およびX ₇ はそれぞれ独立して-O-、-S-、または-NR _o -であり; ここで、
R _o は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
cは0、1、2、3、4、5、または6であり;
A'''は-CHR _k -、-S-、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₁₂ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
xおよびyは0、1、2、3、または4であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R ₃ またはR ₄ はR _a と一緒になって、アルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数であるが;
但し、X ₁ が正に帯電している場合Z ₁ は負に帯電しており、X ₁ が負に帯電している場合Z ₁ は正に帯電している。
[本発明1010]
アミノ脂質送達化合物が、アニオン性スルホン酸基および第四級アミノ基、親油性基、ならびに生理的pHでプロトン化されるアミノ基を含む、アミノ脂質である、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の組成物:

式中、
Y ₁ はアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) -アルカンジイル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロアレーンジイル _(C≦12) -アルカンジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Aは-NR _a -、-S-、または-O-であり; ここで、
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R _a はR ₃ またはR ₄ と一緒になってアルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
Y ₂ はアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₉ 、R ₁₀ 、およびR ₁₁ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₄ A'''R ₁₂ より選択され; ここで、
Z ₄ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₁₂ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R ₃ またはR ₄ はR _a と一緒になってアルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。
[本発明1012]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1011の組成物:

式中、
Y ₁ はアルカンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦8) -ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) -アルカンジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
Aは-NR _a -、-S-、または-O-であり; ここで、
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R _a はR ₃ またはR ₄ と一緒になってアルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
Y ₂ はアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₉ 、R ₁₀ 、およびR ₁₁ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₄ A'''R ₁₂ より選択され; ここで、
Z ₄ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₁₂ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり、あるいは、R ₃ またはR ₄ はR _a と一緒になってアルカンジイル _(C≦8) 、アルケンジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アルキルアミノジイル _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。
[本発明1013]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1011の組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
R _a 、R ₃ 、およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。
[本発明1014]
アミノ脂質送達化合物が、スルホンアミド基と、第四級アンモニウム基と、生理的pHでプロトン化されるアミノ基と、親油性基とを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1015]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の組成物:

式中、
R ₁ 、R ₂ 、およびR ₃ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、置換アルキル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
R ₇ およびR ₈ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、置換アルキル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦24) 、アシルオキシ _(C≦24) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R ₄ 、R ₅ 、およびR ₆ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。
[本発明1016]
アミノ脂質送達化合物が下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1015の組成物:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦24) 、アシルオキシ _(C≦24) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R ₄ 、R ₅ 、およびR ₆ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。
[本発明1017]
アミノ脂質が、ポリエステル基と、チオエーテル基と、生理的pHでプロトン化されるアミン基とを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1018]
アミノ脂質が下記式のポリエステル基またはその薬学的に許容される塩を含む、本発明1001の組成物:

式中、
X ₁ はアルキル _(C≦18) または置換アルキル _(C≦18) であり;
X ₂ は水素、アルキル _(C≦18) 、または置換アルキル _(C≦18) であり;
R ₁ は-A-Zであり;
ここで、
Aはアルカンジイル _(C≦18) または置換アルカンジイル _(C≦18) であり;
Zは-NR ₃ R ₄ であり;
ここで、
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦18) 、置換アルキル _(C≦18) より選択され; あるいは、R ₃ およびR ₄ は一緒になってアルカンジイル _(C≦18) または置換アルカンジイル _(C≦18) であり;
R ₂ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、置換アルキル _(C≦24) 、または置換アルケニル _(C≦24) であり;
xおよびyはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、または5であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0～250の整数であるが、但し、mおよびnの少なくとも一方は1を超え;
mおよびnにより規定される繰り返し単位はポリマー全体を通じてランダムに分布している。
[本発明1019]
化合物が下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001または1017の組成物:

式中、
R ₁ 、R ₂ 、およびR ₃ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、または置換アルキル _(C≦8) であり;
R ₄ は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル _(C≦8) 、または置換アルキル _(C≦8) であり;
R ₅ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₆ はY ₁ -R ₇ であり;
ここで、
Y ₁ はアルカンジイル _(C≦8) 、置換アルカンジイル _(C≦8) 、-(CH ₂ ) _r C(O)-、または-(CH ₂ ) _r C(O)NR _a (CH ₂ ) _s -であり;
ここで、
rおよびsはそれぞれ独立して1、2、または3であり;
R _a は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R ₇ はアミノ、またはヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
a、b、m、d、e、およびnはそれぞれ独立して1、2、3、または4であり;
cおよびfはそれぞれ独立して1～10であり;
xおよびyはそれぞれ独立して0～250の整数であるが、但し、xおよびyの少なくとも一方は1を超える。
[本発明1020]
デンドリマーが下記式またはその薬学的に許容される塩を有する、本発明1003の組成物:
コア-(繰り返し単位) _n -末端基 (I)
式中、コアは、1個または複数の水素原子がコアから除去されて繰り返し単位に置き換えられることによって、繰り返し単位に連結され、
コアはアルキルアミン _(C≦18) 、ジアルキルアミン _(C≦36) 、ヘテロシクロアルカン _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよびリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記式を有し:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、またはアリール _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)N(R ₁₁ )-アルカンジイル _(C≦6) -ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、-C(O)-アルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル _(C≦12) であり、ここで、
R ₁₁ は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
鎖中の最後の分解性ジアシルは末端基に結合しており;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1021]
末端基が下記式によりさらに定義される、本発明1003～1006のいずれかの組成物:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) 、アルケンジイル _(C≦18) 、またはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ は水素である。
[本発明1022]
末端基が下記式によりさらに定義される、本発明1021の組成物:

式中、
Y ₄ はアルカンジイル _(C≦18) であり;
R ₁₀ は水素である。
[本発明1023]
Y ₄ がアルカンジイル _(C4～18) である、本発明1021または1022の組成物。
[本発明1024]
コアが下記式によりさらに定義される、本発明1003、1005、および1021～1023のいずれかの組成物:

式中、
X ₂ はN(R ₅ ) _y であり;
R ₅ は水素もしくはアルキル _(C≦8) 、または置換アルキル _(C≦18) であり;
yは0、1、または2であるが、但し、yおよびzの合計は3であり;
R ₂ はアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
bは1、2、3、4、5、または6であり;
zは1、2、3であるが、但し、zおよびyの合計は3である。
[本発明1025]
X ₂ がNR ₅ であり、ここでR ₅ が水素またはアルキル _(C≦8) である、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
R ₅ がメチルである、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
zが3である、本発明1024～1026のいずれかの組成物。
[本発明1028]
R ₂ がアミノである、本発明1024～1027のいずれかの組成物。
[本発明1029]
R ₂ がアルキルアミノ _(C≦12) または置換アルキルアミノ _(C≦12) である、本発明1024～1027のいずれかの組成物。
[本発明1030]
R ₂ がジアルキルアミノ _(C≦12) または置換ジアルキルアミノ _(C≦12) である、本発明1024～1027のいずれかの組成物。
[本発明1031]
bが2または3である、本発明1024の組成物。
[本発明1032]
コアが下記式としてさらに定義される、本発明1024～1031のいずれかの組成物:

。
[本発明1033]
コアが下記式としてさらに定義される、本発明1003、1006、および1021～1023のいずれかの組成物:

式中、
X ₃ は-NR ₆ -であり、ここでR ₆ は水素、アルキル _(C≦8) 、もしくは置換アルキル _(C≦8) 、-O-、またはアルキルアミノジイル _(C≦8) 、アルコキシジイル _(C≦8) 、アレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦8) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₃ およびR ₄ はそれぞれ独立してアミノ、ヒドロキシ、もしくはメルカプト、またはアルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型、あるいは式-(CH ₂ CH ₂ N) _e (R _c )R _d の基であり;
ここで、
eは1、2、または3であり;
R _c およびR _d はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1034]
X ₃ がアルキルアミノジイル _(C≦8) または置換アルキルアミノジイル _(C≦8) である、本発明1033の組成物。
[本発明1035]
X ₃ がヘテロシクロアルカンジイル _(C≦8) または置換ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦8) である、本発明1033の組成物。
[本発明1036]
R ₃ がアミノである、本発明1033～1035のいずれかの組成物。
[本発明1037]
R ₃ がアルキルアミノ _(C≦12) または置換アルキルアミノ _(C≦12) である、本発明1033～1035のいずれかの組成物。
[本発明1038]
R ₄ がアミノである、本発明1033～1037のいずれかの組成物。
[本発明1039]
R ₄ がアルキルアミノ _(C≦12) または置換アルキルアミノ _(C≦12) である、本発明1033～1037のいずれかの組成物。
[本発明1040]
R ₄ が-(CH ₂ CH ₂ N) _e (R _c )R _d であり;
ここで、
eが1、2、または3であり;
R _c およびR _d がそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) である、
本発明1033～1037のいずれかの組成物。
[本発明1041]
コアが下記式としてさらに定義される、本発明1033～1040のいずれかの組成物:

。
[本発明1042]
Y ₃ がアルカンジイル _(C≦8) または置換アルカンジイル _(C≦8) である、本発明1001～1021のいずれかの組成物。
[本発明1043]
Y ₃ がアルカンジイル _(C≦8) である、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
A ₁ が-NR _a -である、本発明1003～1006または1020～1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
A ₂ が-NR _a -である、本発明1003～1006または1020～1044のいずれかの組成物。
[本発明1046]
R ₉ がアルキル _(C≦8) である、本発明1003～1006または1020～1045のいずれかの組成物。
[本発明1047]
nが0または1である、本発明1003～1006または1020～1046のいずれかの組成物。
[本発明1048]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011または1012の組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。
[本発明1049]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011、1012、または1048のいずれかの組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4である。
[本発明1050]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011、1012、1048、または1049のいずれかの組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ は-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
R ₆ はアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) であり;
R ₂ は-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
qは1または2であり;
rは1または2である。
[本発明1051]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011、1012、または1048～1050のいずれかの組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ はアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) であり;
R ₆ は-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦6) 、または置換アシルオキシ _(C≦6) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₂ は-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''またはこの基の置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立してアルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦6) 、または置換アシルオキシ _(C≦6) であり;
qは1または2であり;
rは1または2である。
[本発明1052]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011、1012、または1048～1050のいずれかの組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
R ₅ は-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦6) 、または置換アシルオキシ _(C≦6) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
R ₆ は-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦6) 、または置換アシルオキシ _(C≦6) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
R ₂ は-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''またはこの基の置換型であり; ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦2) または置換アルカンジイル _(C≦2) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦6) 、または置換アシルオキシ _(C≦6) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1または2であり;
rは1または2である。
[本発明1053]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1011または1013の組成物:

式中、
R ₁ は下記式の基であり:

式中、
Y ₂ はアレーンジイル _(C≦12) 、ヘテロシクロアルカンジイル _(C≦12) 、ヘテロアレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R ₉ 、R ₁₀ 、およびR ₁₁ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、または-Z ₄ A'''R ₁₂ より選択され; ここで、
Z ₄ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₁₂ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
xおよびyは1、2、3、または4であり;
R _a 、R ₃ 、およびR ₄ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
m、n、およびpはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6より選択される整数である。
[本発明1054]
R ₃ がアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) である、本発明1011～1013、または1053のいずれかの組成物。
[本発明1055]
R ₄ がアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) である、本発明1011～1013または1048～1054のいずれかの組成物。
[本発明1056]
mが1または2である、本発明1011、1012、1013、または1048～1055のいずれかの組成物。
[本発明1057]
nが2または3である、本発明1011、1012、1013、または1048～1056のいずれかの組成物。
[本発明1058]
pが1、2、または3である、本発明1011、1012、1013、または1048～1057のいずれかの組成物。
[本発明1059]
R ₁ が下記式の基である、本発明1011、1012、または1048～1058のいずれかの組成物:

式中、
R ₅ 、R ₆ 、およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、またはアルキル _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NH ₂ 、-アルカンジイル _(C≦6) -アルキルアミノ _(C≦8) 、-アルカンジイル _(C≦6) -ジアルキルアミノ _(C≦12) 、-アルカンジイル _(C≦6) -NR'R''、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、ここで、
R'およびR''はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦8) 、置換アルキル _(C≦8) 、-Z ₂ A'R ₇ であり; ここで、
Z ₂ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A'は-CHR _j -、-C(O)O-、または-C(O)NR _b -であり;
R _b は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _j は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₇ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり; あるいは、
R ₅ 、R ₆ 、およびX ₁ はそれぞれ独立して-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ はアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''は-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l は水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k は水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ はアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) であり;
qは1、2、または3であり;
rは1、2、3、または4である。
[本発明1060]
qが1または2である、本発明1059の組成物。
[本発明1061]
R ₅ が-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ がアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''が-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l が水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k が水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ がアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) である、
本発明1059～1060のいずれかの組成物。
[本発明1062]
R ₆ が-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ がアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''が-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l が水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k が水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ がアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) である、
本発明1059～1061のいずれかの組成物。
[本発明1063]
R ₂ が-Z ₃ A''R ₈ であり; ここで、
Z ₃ がアルカンジイル _(C≦4) または置換アルカンジイル _(C≦4) であり;
A''が-CHR _k -、-C(O)O-、または-C(O)NR _l -であり;
R _l が水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
R _k が水素、ハロ、ヒドロキシ、アシルオキシ _(C≦24) 、または置換アシルオキシ _(C≦24) であり;
R ₈ がアルキル _(C6～24) 、置換アルキル _(C6～24) 、アルケニル _(C6～24) 、置換アルケニル _(C6～24) である、
本発明1059～1062のいずれかの組成物。
[本発明1064]
X ₁ がアルカンジイル _(C1～2) である、本発明1061～1063のいずれかの組成物。
[本発明1065]
R ₈ がアルキル _(C6～24) または置換アルキル _(C6～24) である、本発明1061～1064のいずれかの組成物。
[本発明1066]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1015または1016の組成物:

式中、
R ₁ は水素、アルキル _(C≦6) 、置換アルキル _(C≦6) 、または下記式の基であり:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R ₅ およびR ₆ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
mおよびnはそれぞれ独立して1、2、3、4、または5である。
[本発明1067]
下記式またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1015、1016、または1066のいずれかの組成物:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4であり;
R ₅ およびR ₆ はそれぞれ独立して水素、アルキル _(C≦6) 、または置換アルキル _(C≦6) であり;
mは1、2、3、4、または5である。
[本発明1068]
R ₂ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1015、1016、1066～1067のいずれかの組成物。
[本発明1069]
R ₂ が下記式の基である、本発明1015、1016、1066～1067のいずれかの組成物:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4である。
[本発明1070]
R ₇ が

であり、
式中、
R ₉ が水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である、
本発明1069の組成物。
[本発明1071]
R ₈ が

であり、
式中、
R ₉ が水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である、
本発明1069～1070のいずれかの組成物。
[本発明1072]
R ₃ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1015および1066～1071のいずれかの組成物。
[本発明1073]
R ₄ が水素である、本発明1015、1016、および1066～1072のいずれかの組成物。
[本発明1074]
R ₅ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1015、1016、および1066～1073のいずれかの組成物。
[本発明1075]
R ₆ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1015、1016、および1066～1074のいずれかの組成物。
[本発明1076]
mが2、3、または4である、本発明1015、1016、および1066～1075のいずれかの組成物。
[本発明1077]
nが2、3、または4である、本発明1015、1016、および1066～1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R ₁ が下記式の基である、本発明1015、1016、1066～1077のいずれかの組成物:

式中、
R ₉ は水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ はアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型であり;
qは1、2、または3であり;
rは0、1、2、3、または4である。
[本発明1079]
R ₇ が

であり、
式中、
R ₉ が水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である、
本発明1078の組成物。
[本発明1080]
R ₉ がヒドロキシである、本発明1079の組成物。
[本発明1081]
R ₉ がアシルオキシ _(C≦8) または置換アシルオキシ _(C≦8) である、本発明1079の組成物。
[本発明1082]
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) または置換アルキル _(C≦24) である、本発明1079～1081のいずれかの組成物。
[本発明1083]
R ₈ が

であり、
式中、
R ₉ が水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ _(C≦8) 、アシルオキシ _(C≦8) 、もしくはこれらの基のどちらかの置換型であり;
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) 、アルケニル _(C≦24) 、またはどちらかの基の置換型である、
本発明1078～1082のいずれかの組成物。
[本発明1084]
R ₉ がヒドロキシである、本発明1083の組成物。
[本発明1085]
R ₉ がアシルオキシ _(C≦8) または置換アシルオキシ _(C≦8) である、本発明1083の組成物。
[本発明1086]
R ₁₀ がアルキル _(C≦24) または置換アルキル _(C≦24) である、本発明1083～1085のいずれかの組成物。
[本発明1087]
qが1または2である、本発明1078～1085のいずれかの組成物。
[本発明1088]
rが1、2、または3である、本発明1078～1087のいずれかの組成物。
[本発明1089]
tRNAが非修飾tRNAである、本発明1001～1088のいずれかの組成物。
[本発明1090]
tRNAが修飾tRNAである、本発明1001～1088のいずれかの組成物。
[本発明1091]
tRNAがサプレッサーtRNAである、本発明1001～1090のいずれかの組成物。
[本発明1092]
tRNAが、翻訳を終止させる代わりにアミノ酸をタンパク質中に送達するtRNAである、本発明1091の組成物。
[本発明1093]
tRNAがtRNAアンバーサプレッサー、tRNAオパールサプレッサー、tRNAオーカーサプレッサー、またはtRNAフレームシフトサプレッサーである、本発明1091の組成物。
[本発明1094]
tRNAがアルギニン残基を成長ポリペプチドに付加する、本発明1092の組成物。
[本発明1095]
tRNAがtRNA ^arg/op である、本発明1094の組成物。
[本発明1096]
tRNAがグリシン残基を成長ポリペプチドに付加する、本発明1092の組成物。
[本発明1097]
tRNAがtRNA ^gly/op である、本発明1096の組成物。
[本発明1098]
tRNAがトリプトファン残基を成長ポリペプチドに付加する、本発明1092の組成物。
[本発明1099]
tRNAがtRNA ^trp/op である、本発明1098の組成物。
[本発明1100]
tRNAが嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質中のナンセンス変異を補正する、本発明1091の組成物。
[本発明1101]
ステロイドまたはステロイド誘導体をさらに含む、本発明1001～1100のいずれかの組成物。
[本発明1102]
リン脂質をさらに含む、本発明1001～1101のいずれかの組成物。
[本発明1103]
PEG脂質をさらに含む、本発明1001～1102のいずれかの組成物。
[本発明1104]
PEG脂質が下記式としてさらに定義される、本発明1103の組成物:

式中、
n ₁ は1～250の整数であり;
n ₂ およびn ₃ はそれぞれ独立して5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23より選択される。
[本発明1105]
化合物対ステロイドまたはステロイド誘導体の比約1:1～約20:1を含む、本発明1001～1104のいずれかの組成物。
[本発明1106]
化合物対リン脂質の比約1:1～約9:1を含む、本発明1001～1105のいずれかの組成物。
[本発明1107]
化合物対 PEG脂質の比約2.5:1～約100:1を含む、本発明1001～1106のいずれかの組成物。
[本発明1108]
化合物対核酸のモル比約5:1～約1000:1を含む、本発明1001～1107のいずれかの組成物。
[本発明1109]
(A) 本発明1001～1108のいずれかの組成物と;
(B) 賦形剤と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1110]
注射による投与用に製剤化されている、本発明1109の薬学的組成物。
[本発明1111]
単位用量として製剤化されている、本発明1109～1110のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1112]
患者において疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明1001～1111のいずれかの組成物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1113]
疾患または障害が遺伝性疾患または遺伝性障害である、本発明1112の方法。
[本発明1114]
遺伝性疾患または遺伝性障害が嚢胞性線維症である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質(CFTR)の遺伝子がナンセンス変異を有する、本発明1114の方法。
[本発明1116]
遺伝性疾患または遺伝性障害がデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、先天性グリコシル化異常症、ドラベ症候群、ムコ多糖症I型(MPS I)障害、NGLY1欠損症(N-グリカナーゼ欠損症)障害、レット症候群、またはがんである、本発明1113の方法。
[本発明1117]
疾患または障害ががんである、本発明1112の方法。
[本発明1118]
患者が哺乳動物である、本発明1112～1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
患者がヒトである、本発明1118の方法。
[本発明1120]
組成物が1回投与される、本発明1112～1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
組成物が2回以上投与される、本発明1112～1119のいずれかの方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本開示の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本開示の好ましい態様を示す詳細な説明および具体例は、例示のみを目的として示されるものと理解されるべきである。

以下の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本開示の特定の局面をさらに示すために含まれる。本明細書において提示される具体的な態様の詳細な説明との組み合わせでこれらの図面のうち1つまたは複数を参照することで、本開示をより良く理解することができる。

ナンセンス変異の結果の模式図を示す。 293細胞における72時間のトランスフェクション後のCFTR変異のウエスタンブロット解析を示す。トランスフェクションの24時間後にG418およびPTC124を加えた。 48時間のPTC124およびG418の濃度増加後のIB3-1細胞におけるCFTRのウエスタンブロット解析を示す。Calu-3細胞を抗体対照として使用した。ナンセンス変異に対するリードスルー剤の効果の模式図を示す。 293細胞における48時間のトランスフェクション後のCFTR変異体のウエスタンブロット解析を示す。指示された化合物の添加後にTECC 24(EP装置)を使用して行った、一過性にトランスフェクションされたFRTの単層の経上皮電気抵抗測定を示す。一過性トランスフェクションCHO細胞から切除されたインサイドアウト膜パッチ中での野生型(WT)およびW1282L-CFTRの代表的な単一チャネル記録を示す。ATP(1mM)およびPKA(75nM)が細胞内溶液中に継続的に存在した。点線はチャネル閉状態を示すものであり、下方偏向はチャネル開口に対応する。下側の棒グラフはWTおよびW1282L-CFTRの単一チャネル電流振幅(i)、単一チャネル傾斜コンダクタンス(γ)、および開口確率(P_o)を示す。データを平均±SEM(n＞3)として示す; * ＞0.05対WT。 CHO細胞から切除されたインサイドアウト膜パッチ中でのW1282L-CFTRの単一チャネル活性に対するVX-770(0.05、0.2、および1μM)の効果を示す代表的記録を示す。ATP(1mM)およびPKA(75nM)が細胞内溶液中に継続的に存在した。 293細胞における指示されたプラスミドによる48時間のトランスフェクション後のCFTR変異体のウエスタンブロット解析を示す。 LiCOR Image Studioソフトウェアによる、WT CFTRレベルに対して正規化されたSup-tRNA^Arg発現後の全長CFTRの定量化を示す。基本条件および流れ刺激条件下での、指示されたプラスミドがトランスフェクションされた293細胞からの代表的なホールセル電流記録を示す。 Hela細胞における24時間曝露後のナノ粒子により送達された蛍光標識tRNAの代表的画像を示す。 Calu6細胞における48時間曝露後の指示された担体によるnmP53(R196X)レスキューのウエスタンブロット解析を示す。修飾tRNAの送達後のナンセンス変異の帰結の模式図を示す。種々の異なるナノ粒子組成物のtRNA結合分率を示す。種々の異なるナノ粒子組成物の粒径および多分散指数を示す。種々の異なるナノ粒子組成物のウエスタンブロット解析によるp53のレスキュー量を示す。図9-1の説明を参照のこと。組成物RCT-Z100が半量でp53発現事象を生じさせることを示す。G418およびPTC124はいずれも、RCT-Z100との比較で、最小限のp53発現しか示さなかった。 RCT-Z100ナノ粒子がインキュベーション後にCalu6細胞に容易に取り込まれることが、蛍光顕微鏡観察によりモニタリングされたことを示す。双性イオン性アミノ脂質およびカチオン性スルホンアミドアミノ脂質がサプレッサーtRNAを送達し、それによりp53発現を回復させることができることを示す。手動混合またはマイクロ流体混合、および希釈または膨張を使用して調製されるtRNA含有ナノ粒子で処理された細胞のルシフェラーゼ応答アッセイおよび生存率の結果を示す。これらの試験において使用したZALの構成成分を示す。これらの試験において使用したCSALの構成成分を示す。

例示的態様の説明
いくつかの局面では、本開示は、tRNAまたは修飾tRNAまたはtRNA誘導体と、細胞への該tRNAの送達を支援するアミノ脂質送達化合物とを含む、組成物を提供する。ゲノム中のナンセンス変異を補正するためにこれらの組成物が患者に投与され得る。したがって、いくつかの態様では、嚢胞性線維症、がん、またはデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどであるがそれに限定されない遺伝性障害を処置するために、本組成物が投与され得る。

I. アミノ脂質送達化合物
いくつかの局面では、本開示は、アミノ脂質送達化合物を含む組成物を提供する。アミノ脂質送達化合物は、1つまたは複数の疎水性成分と、生理的pHでプロトン化されうる1個または複数のアミン基とを含む、化合物である。いくつかの態様では、アミノ脂質送達化合物はデンドリマー(デンドロンまたはデンドリティック脂質としても知られる)でありうる。他の態様では、アミノ脂質送達化合物は、正に帯電したアミン基と、1つまたは複数の疎水性成分とを有する、ポリマーである。いくつかの態様では、ポリマーはインビボで分解可能でありうる。本組成物中で使用可能なポリマーのいくつかの非限定的な例としてはポリアミドおよびポリエステルが挙げられる。他の態様では、アミノ脂質送達化合物は、負に帯電した基と、正に帯電したアミン基と、1つまたは複数の疎水性成分とを有する、双性イオン性化合物である。本組成物が含むことができる、ありうる負に帯電した基のいくつかの非限定的な例としては、スルホン酸、亜リン酸、またはカルボン酸が挙げられる。いくつかの態様では、負に帯電した基はスルホン酸である。さらに別の態様では、アミノ脂質送達は、正に帯電したアミン基、スルホンアミド官能基、テトラアルキルアミン官能基、および1つまたは複数の疎水性成分である。これらの化合物は正味の正電荷、ジメチル第四級アミン官能基、および1つまたは複数の脂質成分を有する。

いくつかの態様では、本開示は、表1のポリエステルおよび表2のデンドリマーなどの化合物に関する。ポリエステル内で、繰り返し単位の数は化合物の平均分子量に基づいて測定される。これらの化合物に関するさらなる情報はYan et al., 2016に見ることができる。アミノ脂質成分に関するさらなる詳細は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2016/094342号、国際公開公報第2017/048789号、および国際出願PCT/US2017/032950号に見ることができる。さらなる構造としては、それぞれ図14および図15に記載の成分を使用して調製される双性イオン性組成物およびカチオン性組成物が挙げられる。

（表１）本明細書に記載の組成物中で使用されるポリエステルポリマー

（表２）本明細書に記載の組成物中で使用されるデンドリマー

本開示により提供されるアミノ脂質送達化合物は、例えば上記の概要のセクションおよび以下の特許請求の範囲に示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示される。

本明細書に記載の化合物は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含みうるものであり、光学活性体またはラセミ体として単離されうる。したがって、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある化学式のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本開示の化合物のキラル中心はS配置またはR配置を有しうる。

本開示のアミノ脂質送達化合物を表すために使用される化学式は通常、おそらくは数種類である異なる互変異性体のうち1つしか示さない。例えば、多くの種類のケトン基が対応するエノール基との平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基がエナミン基との平衡状態で存在する。どの互変異性体が所与の化合物について示されるかにかかわらず、また、どの互変異性体が最も優勢であるかにかかわらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。

また、本開示の化合物は、本明細書に記載の適応症において使用される場合であれ、他の場合であれ、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ/または良好な薬物動態プロファイル(例えば高い経口バイオアベイラビリティおよび/もしくは低いクリアランス)を示し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有しうる。

さらに、本開示の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。

本明細書において提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識されるべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。

II. tRNA
いくつかの局面では、本組成物は転移RNA(tRNAとして知られる)を含む。本明細書において使用される、転移RNAまたはtRNAという用語は、別途具体的な記載がない限り、伝統的なtRNA分子および1つまたは複数の修飾を伴うtRNA分子の両方を意味する。転移RNAは、長さが約70～100ヌクレオチドのRNAポリマーである。タンパク質合成中、tRNAは、成長ペプチド鎖への付加のためにアミノ酸をリボソームに送達する。活性tRNAは3' CCAテールを有しており、3' CCAテールは、その合成中にtRNAに転写されてもよく、後になって翻訳後プロセシング中に付加されてもよい。アミノ酸は3'末端リボースの2'または3'ヒドロキシル基に共有結合することでアミノアシルtRNA(aa-tRNA)を形成する。アミノ酸は、2'-OHから3'-OHへと、またはその逆に自発的に移動しうるが、3'-OH位からリボソームにおける成長タンパク質鎖に組み込まれる。フォールディングaa-tRNA分子の他端におけるループは、アンチコドンとして知られる3塩基の配列を含む。このアンチコドン配列がリボソーム結合メッセンジャーRNA(mRNA)中の3塩基コドン配列と塩基対を形成する場合、aa-tRNAはリボソームに結合し、そのアミノ酸は新生タンパク質鎖に組み込まれる。特定のコドンと塩基対を形成するすべてのtRNAが単一の特定のアミノ酸によりアミノアシル化されることから、遺伝暗号の翻訳はtRNAにより実行される。mRNA中の61個の各非終止コドンが、その同族aa-tRNAの結合、および単一の特定のアミノ酸の成長タンパク質ポリマーへの付加を方向づける。いくつかの態様では、tRNAは、aa-tRNAがmRNA上の異なるコドンと塩基対を形成するようにtRNAのアンチコドン領域中の変異を含むことができる。特定の態様では、変異tRNAは、mRNAによりコードされるアミノ酸とは異なるアミノ酸を成長タンパク質鎖に導入する。他の態様では、変異tRNAは、終止コドンと塩基対を形成し、タンパク質合成を終止させる代わりにアミノ酸を導入し、これにより新生ペプチドが成長し続けることを可能にする。いくつかの態様では、野生型または変異tRNAは、終止コドンを読み飛ばし、タンパク質合成を終止させる代わりにアミノ酸を導入することができる。いくつかの態様では、tRNAは、3'末端CCAヌクレオチドが含まれる全長tRNAを含みうる。他の態様では、3'末端A、CA、またはCCAを欠くtRNAがインビボでCCA付加酵素により全長tRNAとなる。

他の局面では、本組成物は、以下を含む1つまたは複数の修飾tRNA分子をさらに含みうる: アシル化tRNA; アルキル化tRNA; アデニン、シトシン、グアニン、またはウラシル以外の1つまたは複数の塩基を含むtRNA; 特異的リガンドまたは抗原プローブ部分、蛍光プローブ部分、親和性プローブ部分、反応性プローブ部分、スペクトルプローブ部分、もしくは他のプローブ部分の結合により共有結合的に修飾されるtRNA; メチル化されたかまたは他のやり方で修飾された1つまたは複数のリボース部分を含むtRNA; 試薬や特異的リガンドの担体として、または抗原プローブ、蛍光プローブ、反応性プローブ、親和性プローブ、スペクトルプローブ、もしくは他のプローブとして機能する、非天然アミノ酸を含む20種の天然アミノ酸以外のアミノ酸でアミノアシル化されたaa-tRNA; あるいはこれらの組成物の任意の組み合わせ。修飾tRNA分子のいくつかの例は、いずれも参照により本明細書に組み入れられるSoll, et al., 1995; El Yacoubi, et al., 2012; Grosjean and Benne, et al., 1998; Hendrickson, et al., 2004; Ibba and Soll, 2000; Johnson, et al., 1995; Johnson, et al., 1982; Crowley, et al., 1994; Beier and Grimm, 2001; Torres, et al., 2014; およびBjork, et al., 1987により教示されている。

III.遺伝性障害
いくつかの局面では、本開示は、1つまたは複数の遺伝性障害を処置するために使用可能な組成物を提供する。遺伝性障害の一例は嚢胞性線維症である。嚢胞性線維症の症例のいくつかは、508位においてフェニルアラニンの欠失を生じさせる変異の結果であるが、症例の約10%は、タンパク質配列中の隣接アミノ酸のコドンを置き換える終止コドンを発生させる変異により生じる。この変異は、ナンセンス変異と呼ばれ、切断型非機能性嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質を生じさせる。

CFTRタンパク質中の変異は塩化物イオン輸送を損なうものであり、したがって、嚢胞性線維症の患者は皮膚の塩気、成長不良、体重増加不良、特に肺中での粘液蓄積、高頻度の胸部感染症、および咳の持続を呈する。嚢胞性線維症が遺伝性障害であることから、処置オプションは多くの場合、基礎病態よりもむしろ症状を処置することに関連している。そのような処置としては感染症の処置、粘液蓄積を除去する治療、および肺移植などの臓器移植が挙げられる。したがって、基礎病態に対処することができる試みが決定的に重要である。

別の局面では、本開示は、がん、特に1つまたは複数の腫瘍抑制遺伝子中のナンセンス変異を伴うがんの処置を想定する。いくつかの非限定的な種類のがんは、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸管がん、生殖器がん、尿生殖器がん、頭部がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、筋組織がん、頸部がん、口腔粘膜もしくは鼻粘膜がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんを含み、あるいは、細胞腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。ありうる腫瘍抑制タンパク質の非限定的リストはp53、pRb、PTEN、SWI、SNF、pVHL、APC、CD95、ST5、YPEL3、ST7、およびST14を含む。本明細書に記載の組成物に加えて、化学療法、手術、免疫療法、または放射線療法を含む1つまたは複数のさらなる抗がん治療法によって、患者を処置することができる。

IV.治療法
A. 薬学的製剤および投与経路
臨床用途が想定される場合、所期の用途に適した形態で薬学的組成物を調製することが必要になる。いくつかの態様では、本開示の化合物を有するそのような製剤が想定される。一般に、これは、発熱物質、およびヒトまたは動物に有害なことがある他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。

一般に、送達ベクターを安定にするために、かつ標的細胞による取り込みを可能にするために、適切な塩および緩衝液を使用することが望まれる。緩衝液は、組換え細胞を患者に導入する際にも使用される。本開示の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散した、細胞への有効量のベクターを含む。そのような組成物は接種材料とも呼ばれる。「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与する際に有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生じさせない分子実体および組成物を意味する。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的に有効な物質用にそのような媒体および剤を使用することは当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤は、本開示のベクターまたは細胞と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が想定される。補足的な有効成分も組成物に組み込むことができる。

本開示の有効組成物は、古典的な薬学的製剤を含みうる。本開示のこれらの組成物の投与は、標的組織に任意の一般的経路によって接近可能である限り、その経路を介して行われる。そのような経路としては経口経路、経鼻経路、頬側経路、経膣経路、または局所経路が挙げられる。あるいは、投与は同所注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、腹腔内注射、または静脈内注射によるものでもよい。通常、そのような組成物は上述の薬学的に許容される組成物として投与される。

有効化合物を非経口投与または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての有効化合物の溶液剤を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液剤をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することもできる。これらの製剤は、通常の貯蔵条件および使用条件下で、微生物の成長を防ぐ保存料を含む。

注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。形態は製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。

滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥技術である。

本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的有効物質用のそのような媒体および剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤は、有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が想定される。補助的有効成分も組成物に組み込むことができる。

経口投与では、本明細書に記載の組成物を賦形剤に組み込み、経口摂取不可能なうがい薬および歯磨剤の形態で使用することができる。うがい薬は、所要量の有効成分をホウ酸ナトリウム溶液(Dobell溶液)などの適切な溶媒中に組み込むことで調製することができる。あるいは、有効成分を、ホウ酸ナトリウム、グリセリン、および炭酸水素カリウムを含む防腐洗浄液に組み込むこともできる。また、有効成分を、ゲル、ペースト、粉末、およびスラリーを含む歯磨剤に分散させることができる。有効成分を治療有効量で、水、結合剤、研磨剤、香味料、発泡剤、および湿潤剤を含みうるペースト歯磨剤に加えることができる。

本開示の組成物は中性形態または塩形態で製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、(タンパク質の遊離アミノ基と共に形成され、かつ)例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と共に形成される、酸付加塩が挙げられる。また、遊離カルボキシル基と共に形成される塩が、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導されうる。

製剤化されると、溶液剤は、投与製剤と適合する様式で、かつ治療上有効な量で投与される。製剤は注射用溶液剤、薬物放出カプセル剤などの種々の剤形で容易に投与される。例えば、水溶液剤での非経口投与では、溶液剤は必要であれば好適に緩衝すべきであり、液体希釈剤は十分な生理食塩水またはグルコースで最初に等張性にすべきである。これらの特定の水溶液剤は静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および腹腔内投与に特に好適である。これに関して、使用可能な滅菌水性媒体は、本開示に照らせば当業者には明らかであろう。例えば、1用量を等張NaCl溶液1mlに溶解させ、かつ皮下注入液1000mLに加えるかまたは目的の注入部位に注射することができる(例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences," 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580を参照)。処置される対象の状態に応じて投与量の何らかの変動が必然的に生じる。いずれにせよ、投与を担う人物は、個々の対象に適した用量を決定する。さらに、ヒト投与では、製剤はFDA Office of Biologics standardsが要求する滅菌性、発熱性、一般的安全性、および純度の基準に適合すべきである。

I. ステロイドおよびステロイド誘導体
本開示のいくつかの局面では、アミノ脂質と1つまたは複数のステロイドまたはステロイド誘導体とが混合されてナノ粒子組成物が作り出される。いくつかの態様では、ステロイドまたはステロイド誘導体は任意のステロイドまたはステロイド誘導体を含む。いくつかの態様では、本明細書において使用される「ステロイド」という用語は、4環17炭素の環状構造を有する化合物のクラスのことであり、この環状構造は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アシル基を含む1個または複数の置換基、または2個以上の炭素原子間の二重結合をさらに含みうる。一局面では、ステロイドの環構造は、下記式に示すように、3個の縮合シクロヘキシル環および1個の縮合シクロペンチル環を含む:

。

いくつかの態様では、ステロイド誘導体は、1個または複数の非アルキル置換基を有する上記環構造を含む。いくつかの態様では、ステロイドまたはステロイド誘導体は、式が下記式としてさらに定義されるステロールである:

。

本開示のいくつかの態様では、ステロイドまたはステロイド誘導体はコレスタンまたはコレスタン誘導体である。コレスタンにおいて、環構造は下記式によりさらに定義される:

。

上記のように、コレスタン誘導体は、上記環系の1個または複数の非アルキル置換基を含む。いくつかの態様では、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステンもしくはコレステン誘導体、またはステロールもしくはステロール誘導体である。他の態様では、コレスタンまたはコレスタン誘導体は、コレステンおよびステロールの両方、またはその誘導体である。

いくつかの態様では、本組成物は、化合物またはアミノ脂質対ステロイドまたはステロイド誘導体の比約1:3～約30:1または約1:1～約20:1を含む。比は約1:1～6:1、例えば約1.3:1の比でありうる。いくつかの態様では、比は約1:3、1:2、1:1、1.25:1、1.5:1、2:1、3:1、5:1、8:1、10:1、12.5:1、15:1、17.5:1、20:1、25:1から約30:1まで、またはこれらの中から導き出せる任意の範囲である。

II. PEGまたはPEG化脂質
本開示のいくつかの局面では、アミノ脂質(または化合物)と1つまたは複数のPEG化脂質(またはPEG脂質)とが混合されてナノ粒子組成物が作り出される。いくつかの態様では、本開示は、PEG基が結合した任意の脂質を使用することを含む。いくつかの態様では、PEG脂質は、グリセロール基に結合したPEG鎖も含むジグリセリドである。他の態様では、PEG脂質は、PEG鎖とのリンカー基に結合した、1個もしくは複数のC6～C24長鎖アルキルもしくはアルケニル基、またはC6～C24脂肪酸基を含む、化合物である。PEG脂質のいくつかの非限定的な例としては、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸、PEGセラミド結合体、PEG修飾ジアルキルアミンおよびPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミン、PEG修飾ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロールが挙げられる。いくつかの態様では、PEG修飾ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンまたはPEG修飾ジミリストイル-sn-グリセロールである。いくつかの態様では、PEG修飾体は脂質のPEG成分の分子量により測定される。いくつかの態様では、PEG修飾体は分子量約100～約5,000を有する。いくつかの態様では、分子量は約200～約500または約1,200～約3,000である。本開示において使用可能な脂質のいくつかの非限定的な例は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,820,873号、国際公開公報第2010/141069号、または米国特許第8,450,298号により教示されている。

別の局面では、PEG脂質は下記式を有する:

式中、n₁は1～100の整数であり、n₂およびn₃はそれぞれ独立して1～29の整数より選択される。いくつかの態様では、n₁は5、10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、もしくは100、またはこれらの中から導き出せる任意の範囲である。いくつかの態様では、n₁は約30～約50である。いくつかの態様では、n₂は5～23である。いくつかの態様では、n₂は11～約17である。いくつかの態様では、n₃は5～23である。いくつかの態様では、n₃は11～約17である。

いくつかの態様では、本組成物は、化合物またはアミノ脂質対 PEG脂質の比約1:1～約150:1または約2.5:1～約100:1を含む。比は約7.5:1～50:1、例えば約33.3:1の比でありうる。いくつかの態様では、比は約5:1、10:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、120:1、140:1から約150:1まで、またはこれらの中から導き出せる任意の範囲である。

III. リン脂質
本開示のいくつかの局面では、アミノ脂質と1つまたは複数のリン脂質とが混合されてナノ粒子組成物が作り出される。いくつかの態様では、リン酸基も含む任意の脂質である。いくつかの態様では、リン脂質は、1個または2個の長鎖C6～C24アルキルまたはアルケニル基、グリセロールまたはスフィンゴシン、1個または2個のリン酸基、および場合によっては小有機分子を含む、構造である。いくつかの態様では、小有機分子はアミノ酸、糖、またはアミノ置換アルコキシ基、例えばコリンまたはエタノールアミンである。いくつかの態様では、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの態様では、リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリンである。

いくつかの態様では、本組成物は、化合物またはアミノ脂質対リン脂質の比約1:1～約15:1または約1:1～約9:1を含む。比は約2.5:1～7.5:1、例えば約5:1の比でありうる。いくつかの態様では、比は約1:1、2:1、3:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1から約15:1まで、またはこれらの中から導き出せる任意の範囲である。

B. 処置方法
特に、対象(例えばヒト対象)において遺伝性疾患およびがんを処置する上で使用可能な組成物が本明細書に開示される。先に記載の組成物を哺乳動物(例えば、げっ歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど)に有効量、すなわち処置対象において望ましい結果を生じさせることが可能な量で投与することが好ましい。本開示の方法において利用される組成物の毒性および治療有効性は、標準的な薬学的手順によって確定することができる。医学分野および獣医学分野において周知のように、任意の1匹の動物に対する投与量は、対象のサイズ、体表面積、体重、年齢、投与すべき特定の組成物、投与時間および投与経路、全身的健康、遺伝性疾患またはがんの臨床症状、ならびに同時投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。いくつかの態様では、これらの投与量を、特定の患者に関する生物学的要因、例えば、薬物の代謝分解の増加もしくは減少、または経口投与される場合の消化管による取り込みの減少に基づいて減少または増加させることができる。さらに、本有効組成物はいっそう有効でありうるものであり、したがって、同様の効果を実現するために必要な用量がより少なくなる。通常、そのような用量は1日1回、数週間またはがん細胞の十分な減少が実現されるまで投与される。

一般に、本開示の治療方法(予防的処置を含む)は、治療有効量の本明細書に記載の組成物を、哺乳動物、特にヒトを含むそれを必要とする対象に投与することを含む。そのような処置は、疾患、障害、もしくはその症状に罹患しているか、それを有しているか、それに罹患しやすいか、またはそれに関する危険性がある対象、特にヒトに対して好適に実行することができる。「危険性がある」対象の決定は、診断検査または対象もしくは医療提供者の意見(例えば遺伝子検査、酵素またはタンパク質マーカー、(本明細書において定義される)マーカー、家族歴など)による任意の客観的または主観的決定によって行うことができる。

C. 併用療法
本明細書に記載の有効組成物は、1つまたは複数の治療法との併用療法において使用可能であると想定される。いくつかの態様では、がん治療の分野において、治療様式を組み合わせることは一般的である。以下は、本開示の治療法との組み合わせで使用可能な治療法の一般的説明である。

例えば、本開示の方法および組成物を使用してがんを処置するために、一般的には、腫瘍細胞または対象と化合物および少なくとも1つの他の治療薬とを接触させる。これらの治療薬は、1つまたは複数の疾患パラメータの減少を実現するために有効な併用量で与えられる。このプロセスは、細胞/対象と両方の剤/治療薬とを同時に接触させることを、例えば、両方の剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤を使用することで行うか、あるいは、細胞/対象と、一方の組成物が化合物を含み、他方の組成物が他方の剤を含む、2つの別個の組成物または製剤とを同時に接触させることで行うことを包含しうる。

あるいは、本明細書に記載の有効組成物は、数分～数週間の範囲の間隔で他方の処置薬に先行または後続しうる。一般的には、治療薬が細胞/対象に対して有利な併用効果を依然として発揮することができるように、各送達の間に相当な期間が経過しないことを確実にする。そのような場合、細胞と両様式との接触を、互いに約12～24時間空けて、互いに約6～12時間空けて、または遅延時間わずか約1～2時間で行うことが想定される。しかし、いくつかの状況では、処置期間を著しく延長し、各投与間で数日(2、3、4、5、6、または7日)～数週間(1、2、3、4、5、6、7、または8週)が経過するようにすることが望ましいことがある。

また、化合物または他方の治療薬の2回以上の投与が望ましいと考えられる。以下に例示するように、様々な組み合わせを使用することができ、ここでは本開示の化合物を「A」とし、他方の治療薬を「B」とする:

。

他の組み合わせも想定される。以下は、本開示の化合物との組み合わせで使用可能ながん治療法の一般的説明である。

1. 化学療法
「化学療法」という用語は、がんを処置するための薬物の使用を意味する。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの剤または薬物は、細胞内での活性様式によって分類され、例えば細胞周期に影響するか否か、およびどの段階で細胞周期に影響するかによって分類される。あるいは、DNAを直接架橋する能力、DNAの間に介入する能力、または核酸合成に影響することで染色体異常および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて、剤を特徴づけることもできる。大部分の化学療法剤は以下の分類に分類される: アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソウレア。

化学療法剤の例としては以下が挙げられる: アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド; ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート; ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)、およびウレドパ(uredopa)などのアジリジン; アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチロールメラミン(methylamelamines); アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン); カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む); ブリオスタチン; カリスタチン; CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成類似体を含む); クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8); ドラスタチン; デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189およびCB1-TM1を含む); エロイテロビン; パンクラチスタチン; サルコジクチイン; スポンギスタチン; クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード; カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア; 抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えばカリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ1およびカリチアマイシンω1; ジネミシンAを含むジネミシン; ウンシアラマイシンおよびその誘導体; クロドロネートなどのビスホスホネート; エスペラミシン; ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalarnycin)、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、またはゾルビシン; 代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU); デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体; フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体; アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体; カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン; アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤; フォリン酸などの葉酸補充剤; アセグラトン; アルドホスファミドグリコシド; アミノレブリン酸; エニルウラシル; アムサクリン; ベストラブシル; ビサントレン; エダトレキサート(edatraxate); デフォファミン(defofamine); デメコルチン; ジアジクオン; エフロルニチン(elformithine); エリプチニウム酢酸塩; エポチロン; エトグルシド; 硝酸ガリウム; ヒドロキシウレア; レンチナン; ロニダミン(lonidainine); マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド; ミトグアゾン; ミトキサントロン; モピダンモール(mopidanmol); ニトラエリン(nitraerine); ペントスタチン; フェナメット; ピラルビシン; ロソキサントロン; ポドフィリン酸(podophyllinic acid); 2-エチルヒドラジド; プロカルバジン; PSK多糖複合体; ラゾキサン; リゾキシン; シゾフィラン; スピロゲルマニウム; テヌアゾン酸; トリアジコン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン; トリコテシン(特にT-2毒素、ベルカリンA(verracurin A)、ロリジンA、およびアングイジン); ウレタン(urethan); ビンデシン; ダカルバジン; マンノムスチン; ミトブロニトール; ミトラクトール; ピポブロマン; ガシトシン(gacytosine); アラビノシド(「Ara-C」); シクロホスファミド; チオテパ; タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル; クロラムブシル; ゲムシタビン; 6-チオグアニン; メルカプトプリン; メトトレキサート; シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金配位錯体; ビンブラスチン; 白金; エトポシド(VP-16); イホスファミド; ミトキサントロン; ビンクリスチン; ビノレルビン; ノバントロン; テニポシド; エダトレキサート; ダウノマイシン; アミノプテリン; ゼローダ; イバンドロネート; イリノテカン(例えばCPT-11); トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000; ジフルオロメチルオルニチン(DMFO); レチノイン酸などのレチノイド; カペシタビン; シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチン(transplatinum)、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン(vincristin)、ビンブラスチン(vinblastin)、およびメトトレキサート、ならびに上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。

2. 放射線療法
放射線療法(Radiotherapy)は、放射線療法(radiation therapy)とも呼ばれ、電離放射線によるがんおよび他の疾患の処置のことである。電離放射線は、ある区域内の細胞に傷害を与えるかまたは細胞を破壊するエネルギーを加えるものであり、その区域が遺伝物質に損傷を与えることで処置されることで、これらの細胞は増殖し続けることが不可能になる。放射線はがん細胞および正常細胞の両方に損傷を与えるが、後者は自己修復して適切に機能することが可能である。

本開示に従って使用される放射線療法としては、腫瘍細胞へのγ線、X線の使用、および/または放射性同位体の直接送達を挙げることができるがそれに限定されない。マイクロ波および紫外線照射などの他の形態のDNA損傷因子も想定される。まず間違いなく、すべてのこれらの因子は、DNAに対する、DNA前駆体に対する、DNAの複製および修復に対する、ならびに染色体の集合および維持に対する広範な損傷を誘導する。X線の線量範囲は、長期間(3～4週間)での一日量50～200レントゲンから、一回量2000～6000レントゲンまでに及ぶ。放射性同位体の線量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに新生細胞による取り込みに依存する。

放射線療法は、がん部位に放射線量を直接送達するための放射標識抗体の使用(放射免疫療法)を含みうる。抗体とは、抗原(免疫系が異物として認識する物質)の存在に応答して身体が作製する非常に特異的なタンパク質のことである。いくつかの腫瘍細胞は、腫瘍特異的抗体の産生の誘因となる特異的抗原を含有する。大量のこれらの抗体を実験室中で作製して放射性物質に結合させる(放射標識として知られるプロセス)ことができる。抗体は、体内に注射されると、がん細胞を活発に探しだし、がん細胞は放射線の細胞死滅(細胞傷害性)作用によって破壊される。このアプローチによって、健康細胞への放射線損傷の危険性を最小化することができる。

原体照射療法では通常の放射線療法処置と同じ放射線療法機器である直線加速器を使用するが、X線ビームの形状をがんの形状に一致するように改変するためにX線ビームの経路内に金属ブロックが配置される。これによって、より高い放射線量が確実に腫瘍に与えられる。健康な周囲細胞および近傍構造が受け取る放射線量はより低くなり、したがって副作用の可能性が減少する。マルチリーフコリメータと呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックの代わりとして使用することができる。マルチリーフコリメータは、直線加速器に固定されるいくつかの金属シートからなる。放射線療法用ビームが金属ブロックを必要とせずに処置区域に合わせて形状化されうるように、各層を調整することができる。放射線療法機器の正確な位置決めが原体照射療法での処置には非常に重要であり、各処置の開始時に内臓の位置を点検するために特別な走査機器を使用することができる。

高分解能強度変調放射線療法もマルチリーフコリメータを使用する。この処置中、処置が与えられている間にマルチリーフコリメータの層が移動する。この方法は、処置光線のいっそう正確な形状化を実現する可能性が高く、処置区域全体にわたって放射線療法の線量を一定にする。

調査研究によって、原体照射療法および強度変調放射線療法が放射線療法処置の副作用を減少させることができることが示されたが、処置区域を非常に正確に形状化することで、破壊される処置区域のちょうど外側で微小がん細胞が停止する可能性があるということがありうる。このことは、がんが将来再発する危険性がこれらの特殊な放射線療法技術によって上昇しうることを意味する。

また、科学者は、放射線療法の有効性を増加させるための方策を模索している。2種類の治験薬が、放射線を受けた細胞に対する効果について試験中である。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷をより受けやすくするものであり、放射線防護剤は、放射線の効果から正常組織を防護するものである。温熱療法、すなわち熱の使用も、組織を放射線に対して感作させる上での有効性について試験中である。

3. 免疫療法
一般に、がん処置において、免疫治療薬は、がん細胞を標的化および破壊する上で免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依存する。トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))がそうした一例である。例えば、免疫エフェクターは、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体でありうる。抗体は単独で、治療のエフェクターの役割を果たすことができ、または、他の細胞が細胞死滅に実際に影響を与えるのを支援することができる。抗体は、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に結合して単に標的化剤の役割を果たすこともできる。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を保有する、リンパ球でありうる。様々なエフェクター細胞としては細胞傷害性T細胞およびNK細胞が挙げられる。治療様式の組み合わせ、すなわち直接的な細胞障害活性とErbB2の阻害または減少との組み合わせによって、ErbB2過剰発現がんの処置における治療上の利点が得られる。

免疫療法の一局面では、腫瘍細胞は、標的化されやすい何らかのマーカー、すなわち他の細胞の大多数上には存在しない何らかのマーカーを必ず有している。多くの腫瘍マーカーが存在しており、これらのうちいずれかは本開示における標的化に好適でありうる。一般的な腫瘍マーカーとしてはがん胎児抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erb B、およびp155が挙げられる。免疫療法の代替局面は、抗がん効果と免疫賦活効果とを組み合わせることである。また、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFNなどのサイトカイン、MIP-1、MCP-1、IL-8などのケモカイン、およびFLT3リガンドなどの増殖因子を含む、免疫賦活分子が存在する。タンパク質としてまたは遺伝子送達を使用して免疫賦活分子と腫瘍抑制因子とを組み合わせることが、抗腫瘍効果を強化することが示された(Ju et al., 2000)。さらに、これらの化合物のいずれかに対する抗体を、本明細書において説明される抗がん剤の標的として使用することができる。

現在治験中のまたは使用されている免疫治療薬の例としては、免疫増強剤、例えばマイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および第5,739,169号; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998)、サイトカイン治療薬、例えばインターフェロンα、β、およびγ; IL-1、GM-CSF、ならびにTNF(Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998)、遺伝子治療薬、例えばTNF、IL-1、IL-2、p53(Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; 米国特許第5,830,880号および第5,846,945号)、ならびにモノクローナル抗体、例えば抗ガングリオシドGM2、抗HER-2、抗p185(Pietras et al., 1998; Hanibuchi et al., 1998; 米国特許第5,824,311号)がある。1つまたは複数の抗がん治療薬が本明細書に記載の遺伝子サイレンシング治療で使用可能であると想定される。

能動免疫療法では、一般に、抗原ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、または自家もしくは同種腫瘍細胞組成物、すなわち「ワクチン」が別個の細菌アジュバントと共に投与される(Ravindranath and Morton, 1991; Morton et al., 1992; Mitchell et al., 1990; Mitchell et al., 1993)。

養子免疫療法では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球が、インビトロで単離され、IL-2などのリンホカインによって活性化されるかまたは腫瘍壊死遺伝子の形質導入に供され、そして再投与される(Rosenberg et al., 1988; 1989)。

4. 手術
がんを有する個人の約60%が、予防的手術、診断的手術または進行度診断、根治手術、および緩和手術を含む何らかの種類の手術を経験する。根治手術は他の治療法、例えば本開示の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法との組み合わせで使用可能ながん処置である。

根治手術は切除を含み、切除では、がん性組織の全部または一部が物理的に除去、摘出、および/または破壊される。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を意味する。腫瘍切除以外にも、手術による処置としてはレーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御手術(モース術)が挙げられる。さらに、本開示を表在がん、前がん、または偶発量の正常組織の除去との組み合わせで使用することができると想定される。

がん性の細胞、組織、または腫瘍の全部または一部を切除したとき、体内に空洞が形成されうる。その区域に対するさらなる抗がん治療薬の灌流、直接注射、または局所適用によって処置を達成することができる。そのような処置は、例えば1、2、3、4、5、6、もしくは7日毎に、または1、2、3、4、および5週間毎に、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月毎に繰り返すことができる。なお、これらの処置は変動投与量での処置でありうる。

いくつかの特定の態様では、腫瘍除去後に、本開示の化合物によるアジュバント処置が、腫瘍再発を減少させる上で特に有効であると考えられる。さらに、本開示の化合物をネオアジュバント設定において使用することもできる。

5. 嚢胞性線維症処置
嚢胞性線維症には治癒が存在せず、したがって、大部分の処置オプションは当疾患の基礎病態よりもむしろ症状を処置するものである。いくつかの治療法は、気道内での粘液沈着を減少させる方法を含む。治療法は理学療法、運動、用手喀痰、または投薬でありうる。これらの医薬としては生理食塩水、ドルナーゼアルファなどのDNアーゼ、アセチルシステインなどの粘液溶解剤、アルブテロールもしくはサルメテロールなどの気管支拡張剤、または抗コリン剤の使用が挙げられる。他の局面では、嚢胞性線維症処置薬は、ゲンタマイシン、ピペラシリン、タゾバクタム(tazobactum)、アズトレオナム(azteonam)、シプロフロキサシン、トブラマイシン、セフタジジム、アミカシン、メロペネム、またはアジスロマイシンなどであるがそれに限定されない抗生物質である。さらに別の局面では、嚢胞性線維症処置薬は、NSAIDなどの抗炎症剤、クロモリンなどの膜安定化剤、またはフルチカゾンもしくはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイドでありうる。他の局面では、嚢胞性線維症処置薬は、アイバカフトールなどの別の治療薬である。

V. 定義
化学基の文脈において用いられる場合:「水素」は-Hを意味し; 「ヒドロキシ」は-OHを意味し; 「オキソ」は=Oを意味し; 「カルボニル」は-C(=O)-を意味し; 「カルボキシ」は-C(=O)OH (-COOHもしくは-CO₂Hとも書かれる)を意味し; 「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brもしくは-Iを意味し; 「アミノ」は-NH₂を意味し; 「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し; 「ニトロ」は-NO₂を意味し; イミノは=NHを意味し; 「シアノ」は-CNを意味し; 「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し; 「アジド」は-N₃を意味し; 一価の文脈において「リン酸塩」は-OP(O)(OH)₂もしくはその脱プロトン化形態を意味し; 二価の文脈において「リン酸塩」は-OP(O)(OH)O-もしくはその脱プロトン化形態を意味し; 「メルカプト」は-SHを意味し; および「チオ」は=Sを意味し; 「スルホニル」は-S(O)₂-を意味し; 「ヒドロキシスルホニル」は-S(O)₂OHを意味し; 「スルホンアミド」は-S(O)₂NH₂を意味し; ならびに「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。

化学式の文脈において、記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、および「≡」は三重結合を意味する。記号

は任意の結合を表し、これは存在する場合、単結合もしくは二重結合のどちらかである。記号

は単結合もしくは二重結合を表す。したがって、例えば、式

は

を含む。そのような環原子は2つ以上の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合記号「-」は、1個もしくは2個のステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。そうではなく、それは全ての立体異性体およびその混合物を網羅する。記号

は結合を横切って垂直に描かれた場合

、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に特定するのを補助するために、結合点は、典型的には、より大きな基についてこのようなやり方でのみ特定されることに留意されたい。記号

は、くさびの太端に結合した基が「頁から手前に飛び出している」単結合を意味する。記号

は、くさびの太端に結合した基が「頁の奥に入り込んでいる」単結合を意味する。記号

は、二重結合の周りの幾何(例えば、EもしくはZのどちらか)が定義されていない単結合を意味する。それゆえ、両方の選択肢、およびそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗示する。炭素原子上の太点は、その炭素に結合している水素が紙面の外へ配向していることを示す。

基「R」が、例えば、式:

において、環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、いずれかの環原子に結合した任意の水素原子に取って代わりうる。基「R」が、例えば式:

にあるように、縮合環系上に「浮遊基」として描かれているなら、Rは、特別の定めのない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに結合した任意の水素に取って代わりうる。置換可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描かれた水素(例えば、上記の式中の窒素に結合した水素)、含意された水素(例えば、示されていないが、存在するものと理解される上記の式の水素)、明確に定義された水素、および存在が環原子の同一性に依る任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素)が含まれる。描かれた例において、Rは、縮合環系の5員環もしくは6員環のどちらかに存在しうる。上記の式において、括弧で囲まれた基「R」の直後の下付き文字「y」は数値変数を表す。特別の定めのない限り、この変数は、環もしくは環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ制限される、0、1、2、もしくは2より大きい任意の整数とすることができる。

化学基および化合物クラスの場合、基もしくはクラスにおける炭素原子の数は以下のように示される: 「Cn」は基/クラスにおける炭素原子の正確な数(n)を定義する。「C≦n」は、基/クラスに入ることができる炭素原子の最大数(n)を定義し、最小数は対象となっている基/クラスに対して可能な限り小さいものとなり、例えば、基「アルケニル_(C≦8)」もしくはクラス「アルケン_(C≦8)」における炭素原子の最小数は2であるものと理解される。1～10個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す「アルコキシ_(C≦10)」と比較されたい。「Cn-n'」は、基中の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')の両方を定義する。したがって、「アルキル_(C2～10)」は、2～10個の炭素原子を有するアルキル基を示す。これらの炭素数インジケータは、それが修飾する化学基もしくはクラスの前もしくは後にあってもよく、意味のいずれの変化も示すことなく、括弧で囲まれていてもいなくてもよい。したがって、「C5オレフィン」、「C5-オレフィン」、「オレフィン_(C5)」および「オレフィン_C5」という用語は、全て同意語である。本明細書において定義される任意の化学基または化合物クラスが「置換された」という用語で修飾される場合、水素原子を置き換える部分中の任意の炭素原子はカウントされない。したがって、メトキシヘキシルは置換アルキル_(C1～6)の一例である。

「飽和した」という用語は、化合物もしくは化学基を修飾するために用いられる場合、化合物または化学基が、以下に記載の場合を除いて、炭素-炭素二重結合なしおよび炭素-炭素三重結合なしを意味する。この用語が原子を修飾するために用いられる場合、その原子が任意の二重結合もしくは三重結合の一部ではないことを意味する。飽和基の置換型の場合、1つもしくは複数の炭素酸素二重結合もしくは炭素窒素二重結合が存在しうる。そのような結合が存在するなら、ケト-エノール互変異性もしくはイミン/エナミン互変異性の一部として生じうる炭素-炭素二重結合は排除されない。「飽和した」という用語が物質の溶液を修飾するために用いられる場合、その物質がそれ以上その溶液に溶解しえないことを意味する。

「脂肪族」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、そのように修飾された化合物もしくは化学基は、非環式もしくは環式であるが、非芳香族の炭化水素化合物もしくは基であることを示す。脂肪族化合物/基において、炭素原子は、直鎖、分枝鎖、もしくは非芳香族環(脂環式)において一緒に連結されることができる。脂肪族化合物/基は、一重炭素-炭素結合によって連結された飽和(アルカン/アルキル)、あるいは1つもしくは複数の炭素-炭素二重結合(アルケン/アルケニル)または1つもしくは複数の炭素-炭素三重結合(アルキン/アルキニル)による不飽和であることができる。

「芳香族」という用語は、化合物もしくは化学基を修飾するために用いられる場合、完全にコンジュゲートされた環式πシステムにおいて4n＋2個の電子を有する原子の平面不飽和環を指す。

「アルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有していない、一価の飽和脂肪族基をいう。基-CH₃ (Me)、-CH₂CH₃ (Et)、-CH₂CH₂CH₃ (n-Prもしくはプロピル)、-CH(CH₃)₂ (i-Pr、ⁱPrもしくはイソプロピル)、-CH₂CH₂CH₂CH₃ (n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃ (sec-ブチル)、-CH₂CH(CH₃)₂ (イソブチル)、-C(CH₃)₃ (tert-ブチル、t-ブチル、t-Buもしくは^tBu)、および-CH₂C(CH₃)₃ (neo-ペンチル)は、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての1つもしくは2つの飽和炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖非環式構造を有し、炭素-炭素二重もしくは三重結合を有しておらず、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、二価の飽和脂肪族基をいう。基-CH₂- (メチレン)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、および-CH₂CH₂CH₂-はアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換された」という修飾語なしで使用される場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素またはアルキルである。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH₂、=CH(CH₂CH₃)、および=C(CH₃)₂が挙げられる。「アルカン」は、Rが、この用語が上記で定義される通りのアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。以下の基は置換アルキル基の非限定的な例である: -CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂、および-CH₂CH₂Cl。「ハロアルキル」という用語は、置換アルキルの一部であり、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しないように、水素原子の置き換えがハロ(すなわち、-F、-Cl、-Br、もしくは-I)に限定されている。基-CH₂Clは、ハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、置換アルキルの一部であり、炭素、水素およびフッ素以外の他の原子が存在しないように、水素原子の置き換えがフルオロに限定されている。基-CH₂F、-CF₃、および-CH₂CF₃はフルオロアルキル基の非限定的な例である。

「シクロアルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子を有し、該炭素原子は1つもしくは複数の非芳香環構造の一部を形成し、炭素-炭素二重もしくは三重結合を有しておらず、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、一価の飽和脂肪族基をいう。非限定的な例としては、-CH(CH₂)₂ (シクロプロピル)、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル(Cy)が挙げられる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての2つの炭素原子を有し、炭素-炭素二重もしくは三重結合を有しておらず、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、二価の飽和脂肪族基をいう。基

は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、Rが、この用語が上記で定義される通りのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「アルケニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖非環式構造、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有しておらず、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、一価の不飽和脂肪族基をいう。非限定的な例としては、-CH=CH₂ (ビニル)、-CH=CHCH₃、-CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=CH₂ (アリル)、-CH₂CH=CHCH₃、および-CH=CHCH=CH₂が挙げられる。「アルケンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての2つの炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖非環式構造、少なくとも1つの非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有しておらず、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、二価の不飽和脂肪族基をいう。基-CH=CH-、-CH=C(CH₃)CH₂-、-CH=CHCH₂-、および-CH₂CH=CHCH₂-はアルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端で連結されると、この基は芳香族構造の一部を形成することから除外されないということが知られている。「アルケン」および「オレフィン」という用語は同意語であり、Rはこの用語が、上記で定義される通りのアルケニルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。同様に、「末端アルケン」および「α-オレフィン」という用語は同意語であり、1つだけの炭素-炭素二重結合を有し、その結合は分子の末端のビニル基の一部であるアルケンをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。基-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrは置換アルケニル基の非限定的な例である。

「アルキニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子、直鎖もしくは分枝鎖非環式構造、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素および水素以外の原子を有していない、一価の不飽和脂肪族基をいう。本明細書において用いられる場合、アルキニルという用語は、1つもしくは複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を除外しない。基-C≡CH、-C≡CCH₃、および-CH₂C≡CCH₃はアルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は、Rがアルキニルである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「アリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての芳香族炭素原子を有し、該炭素原子は1つもしくは複数の6員芳香環構造の一部を形成し、環原子は全て炭素であり、かつ基は炭素および水素以外の原子からならない、一価の不飽和芳香族基をいう。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。本明細書において用いられる場合、この用語は、第1の芳香環もしくは存在する任意のさらなる芳香環に結合された、1つもしくは複数のアルキルもしくはアラルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル(Ph)、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C₆H₄CH₂CH₃ (エチルフェニル)、ナフチル、およびビフェニルから誘導される一価の基が挙げられる。「アレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての2つの芳香族炭素原子を有し、該炭素原子は1つもしくは複数の6員芳香環構造の一部を形成し、環原子は全て炭素であり、かつ一価の基は炭素および水素以外の原子からならない、二価の芳香族基をいう。本明細書において用いられる場合、この用語は、第1の芳香環もしくは存在する任意のさらなる芳香環に結合された、1つもしくは複数のアルキル、アリールもしくはアラルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。非縮合環は下記の1つもしくは複数を介して連結されうる: 共有結合、アルカンジイル、もしくはアルケンジイル基(炭素数の制限が許容する)。アレーンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「アレーン」は、Rが、その用語が上記で定義される通りのアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。ベンゼンおよびトルエンはアレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「アラルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、アルカンジイルおよびアリールという用語がそれぞれ前述の定義に一致した様式で用いられる、一価の基-アルカンジイル-アリールをいう。非限定的な例は、フェニルメチル(ベンジル, Bn)および2-フェニル-エチルである。アラルキルという用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、アルカンジイルおよび/もしくはアリール基からの1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例は、(3-クロロフェニル)-メチル、および2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルである。

「ヘテロアリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての芳香族炭素原子もしくは窒素原子を有し、該炭素原子もしくは窒素原子は1つもしくは複数の芳香環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロアリール基は炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からならない、一価の芳香族基をいう。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。本明細書において用いられる場合、この用語は、芳香環もしくは芳香環系に結合された1つもしくは複数のアルキル、アリール、および/もしくはアラルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル(ピリジル)、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、2つの結合点としての2つの芳香族炭素原子、2つの芳香族窒素原子、もしくは1つの芳香族炭素原子および1つの芳香族窒素原子を有し、該原子は1つもしくは複数の芳香環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつ二価基は炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からならない、二価の芳香族基をいう。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。非縮合環は下記の1つもしくは複数を介して連結されうる: 共有結合、アルカンジイル、もしくはアルケンジイル基(炭素数の制限が許容する)。本明細書において用いられる場合、この用語は、芳香環もしくは芳香環系に結合された1つもしくは複数のアルキル、アリール、および/もしくはアラルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基をいう。「ヘテロアレーン」は、Rがヘテロアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスをいう。ピリジンおよびキノリンはヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、結合点としての炭素原子もしくは窒素原子を有し、該炭素原子もしくは窒素原子は1つもしくは複数の非芳香環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロシクロアルキル基は炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からならない、一価の非芳香族基をいう。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。本明細書において用いられる場合、この用語は、環もしくは環系に結合された1つもしくは複数のアルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。同様に、この用語は、得られる基が非芳香族のままであることを条件として、環もしくは環系における1つもしくは複数の二重結合の存在を除外しない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、およびオキセタニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、2つの結合点としての2つの炭素原子、2つの窒素原子、もしくは1つの炭素原子および1つの窒素原子を有し、該原子は1つもしくは複数の環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつ二価基は炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からならない、二価の環基をいう。2つ以上の環が存在する場合、環は縮合されても、縮合されなくてもよい。非縮合環は下記の1つもしくは複数を介して連結されうる: 共有結合、アルカンジイル、もしくはアルケンジイル基(炭素数の制限が許容する)。本明細書において用いられる場合、この用語は、環もしくは環系に結合された1つもしくは複数のアルキル基(炭素数の制限が許容する)の存在を除外しない。同様に、この用語は、得られる基が非芳香族のままであることを条件として、環もしくは環系における1つもしくは複数の二重結合の存在を除外しない。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定的な例としては、

が挙げられる。「N-ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基をいう。N-ピロリジニルはそのような基の一例である。これらの用語が「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「アシル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rが、それらの用語が上記で定義される通りの、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリールである、基-C(O)Rをいう。基-CHO、-C(O)CH₃ (アセチル, Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)CH₂C₆H₅、-C(O)(イミダゾリル)はアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、基-C(O)Rの酸素原子が硫黄原子で置き換えられていること以外は、同様の様式で定義され、-C(S)Rである。「アルデヒド」という用語は、水素原子の少なくとも1つが-CHO基で置き換えられている、上記で定義の、アルカンに対応する。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子(もしあれば、カルボニルもしくはチオカルボニル基の炭素原子に直接結合された水素原子を含む)は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。基-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H (カルボキシル)、-CO₂CH₃ (メチルカルボキシル)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂ (カルバモイル)、および-CON(CH₃)₂は置換アシル基の非限定的な例である。

「アルコキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rが、その用語が上記で定義される通りのアルキルである、基-ORをいう。非限定的な例としては、-OCH₃ (メトキシ)、-OCH₂CH₃ (エトキシ)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂ (イソプロポキシ)、-OC(CH₃)₃ (tert-ブトキシ)、-OCH(CH₂)₂、-O-シクロペンチル、および-O-シクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rがそれぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである、-ORと定義される基をいう。「アルコキシジイル」という用語は、二価基-O-アルカンジイル-、-O-アルカンジイル-O-、もしくは-アルカンジイル-O-アルカンジイル-をいう。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rがそれぞれアルキルおよびアシルである、基-SRをいう。「アルコール」という用語は、水素原子の少なくとも1つがヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義の、アルカンに対応する。「エーテル」という用語は、水素原子の少なくとも1つがアルコキシ基で置き換えられている、上記で定義の、アルカンに対応する。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。

「アルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rが、その用語が上記で定義される通りのアルキルである、基-NHRをいう。非限定的な例としては、-NHCH₃および-NHCH₂CH₃が挙げられる。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、RおよびR'が同じもしくは異なるアルキル基でありうるか、またはRおよびR'が一緒になって、アルカンジイルを表しうる、基-NRR'をいう。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては、-N(CH₃)₂および-N(CH₃)(CH₂CH₃)が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、「アルコキシアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rがそれぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、およびアルキルスルホニルである、-NHRと定義される基をいう。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC₆H₅である。「アミド」(アシルアミノ)という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rが、その用語が上記で定義される通りのアシルである、基-NHRをいう。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH₃である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで用いられる場合、Rが、その用語が上記で定義される通りのアルキルである、二価基=NRをいう。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価基-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-、もしくは-アルカンジイル-NH-アルカンジイル-をいう。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語とともに用いられる場合、炭素原子に結合された1つもしくは複数の水素原子は独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、もしくは-S(O)₂NH₂により置き換えられている。基NHC(O)OCH₃および-NHC(O)NHCH₃は置換アミド基の非限定的な例である。

「ある(a)」もしくは「1つの(an)」という単語の使用は、特許請求の範囲および/もしくは本明細書において「含む(comprising)」という用語とともに用いられる場合、「1つ(one)」を意味しうるが、「1つもしくは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つもしくは2つ以上」の意味とも一致する。

本出願の全体を通して、「約」という用語は、値がその値をもとめるために用いている装置、方法の誤差の固有の変動、もしくは試験対象の間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。

「含む(comprise)」、「有する(have)」および「含む(include)」という用語は、制限のない連結動詞である。「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(includes)」および「含む(including)」のような、これらの動詞の1つもしくは複数の任意の形式もしくは時制も制限がない。例えば、1つもしくは複数の段階を「含む(comprises)」、「有する(has)」もしくは「含む(includes)」任意の方法は、それらの1つもしくは複数の段階だけを有することに限定されることはなく、同様に他の列挙していない段階も網羅する。

「有効」という用語は、その用語が本明細書および/もしくは特許請求の範囲において用いられる場合、所望の、予想の、もしくは所期の結果を達成するのに十分であることを意味する。「有効量」、「治療的有効量」もしくは「薬学的有効量」は、患者もしくは対象を化合物で処置するという文脈において用いられる場合、疾患を処置するために対象もしくは患者に投与されたときに、疾患に対するそのような処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。

本明細書において用いられる場合、「IC₅₀」という用語は、得られる最大の応答の50%である阻害用量をいう。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的もしくは化学的プロセス(またはプロセスの成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物)を半分だけ阻害するために、どれだけの特定の薬物もしくは他の物質(阻害剤)が必要とされるかを示す。

第一の化合物の「異性体」は、各分子が第一の化合物と同じ構成原子を含むが、それらの原子の三次元の配置が異なる、別の化合物である。

本明細書において用いられる場合、「患者」もしくは「対象」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、もしくはそのトランスジェニック種のような、生きている哺乳類生物をいう。ある種の態様において、患者もしくは対象は霊長類である。ヒト対象の非限定的な例は、成人、少年、乳児および胎児である。

本明細書において一般に用いられる場合、「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、器官、および/または体液と接触して用いるのに適した、化合物、材料、組成物、および/または投与量形態をいう。

「薬学的に許容される塩」は、上記で定義される通り、薬学的に許容され、かつ所望の薬理活性を保有する、本開示の化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と; または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル-置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第三級ブチル酢酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能な場合に形成されうる、塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが含まれる。本開示の任意の塩の一部を形成している特定のアニオンもしくはカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことが理解されるべきである。薬学的に許容される塩ならびにそれらの調製法および使用法のさらなる例は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。

本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、化学物質を担持もしくは輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料のような、薬学的に許容される材料、組成物もしくは媒体を意味する。

「予防」または「予防すること」には、(1) 疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有しうるが、疾患の任意の、もしくは全ての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の発症を阻害すること、ならびに/または(2) 疾患のリスクが高い、および/もしくは素因を有しうるが、疾患の任意の、もしくは全ての病態もしくは総体症状をまだ経験もしくは提示していない、対象もしくは患者における疾患の病態もしくは総体症状の発症を遅延させることが含まれる。

「立体異性体」もしくは「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、それらの原子の三次元の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左右の手のような、互いに鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない、所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心もしくはステレオジェン中心ともいわれる、キラル中心を含み、これは任意の2つの基の交換が立体異性体につながるような基を担持する分子における任意の点であるが、必ずしも原子ではない。有機化合物において、キラル中心は典型的には炭素、リンもしくは硫黄原子であるが、有機および無機化合物において他の原子が立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有し、多くの立体異性体を生じることもできる。その立体異性が四面体ステレオジェン中心(例えば、四面体炭素)による化合物において、仮説上可能な立体異性体の総数は2ⁿを越えず、nは四面体立体中心の数である。対称性を有する分子は多くの場合、可能な最大数よりも少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物といわれる。あるいは、鏡像異性体の混合物は、1つの鏡像異性体が50％よりも多い量で存在するように、鏡像異性的に濃縮されうる。典型的には、鏡像異性体および/もしくはジアステレオマーは、当技術分野において公知の技術を用いて分割もしくは分離することができる。立体化学が定義されていないキラリティーの任意の立体中心もしくは軸について、キラリティーのその立体中心もしくは軸はそのR型、S型、もしくはラセミおよび非ラセミ混合物を含む、RおよびS型の混合物として存在しうることが企図される。本明細書において用いられる場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が≦15%、より好ましくは≦10%、さらにより好ましくは≦5%、もしくは最も好ましくは≦1%の別の立体異性体を含むことを意味する。

「処置」もしくは「処置すること」には、(1) 疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を阻害する(例えば、病態および/もしくは総体症状のさらなる発生を停止する)こと、(2) 疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患を改善する(例えば、病態および/もしくは総体症状を逆転する)こと、および/または(3) 疾患の病態もしくは総体症状を経験もしくは提示している対象もしくは患者における疾患の任意の測定可能な低減を行うことが含まれる。

前述の定義は、参照により本明細書に組み入れられる任意の参照文献における任意の相反する定義に取って代わる。しかし、ある種の用語が定義されているという事実は、定義されていない任意の用語が明確ではないことを示すと考えられるべきではない。むしろ、用いられる全ての用語は、当業者であれば本開示の範囲を理解し、本発明を実践しうるような用語で本開示を記述すると考えられる。

V. 実施例
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例において開示される技法は、本開示の実践において良好に機能するように発明者によって発見された技法を表し、したがって、その実践のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者には理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更をなすことができ、それでもなお、同様のもしくは類似の結果を得ることができることを認識すべきである。

実施例1 - 方法および材料
A. 細胞培養
Calu-6細胞およびCalu-3細胞をAmerican Type Culture Collectionから取得し、5% FBS(Gemini Bio-Products)を補充したL-グルタミンおよび25mM HEPES入りのRMP1 1640(Corning)培地中で培養した。IB3-1細胞がHarvey Pollard氏のご厚意により提供され、これを無血清LHC-8(Invitrogen)培地中で培養した。HEK 293細胞をAmerican Type Culture Collectionから取得し、10% FBS(Gemini Bio-Products)を補充したDMEM(Invitrogen)中で培養した。

B. 抗体および試薬
p53 DO-1(#sc-126)およびGFP C2(#sc-390394)抗体をSanta Cruz Biotechnology, Inc.から購入した。アクチン抗体(MAB1501)をEMD Milliporeから購入した。CFTR 596抗体をUNC Antibody Distribution Programから購入した。非アシル化大腸菌tRNA^Phe-F⁸(P-05)を、Johnson et al., 1982に記載のようにクロマトグラフィー精製tRNA^Pheをフルオレセイン色素試薬で化学修飾することで調製した。他のtRNAについては、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列に続く特定のtRNA配列をコードするDNA断片を化学合成した。Green and Sambrook, 2012; Rio et al., 2011; Flanagan et al., 2003; およびJaniak et al., 1992に記載の技術などの標準的技術を使用して、T7プロモーター-tRNA DNA配列をPCRにより増幅し、次にT7 RNAポリメラーゼによってインビトロで転写した。得られたtRNA転写物をフェノールで抽出し、高濃度塩およびエタノール中に沈殿させ、MonoQイオン交換カラムを使用するHPLCで精製した。精製tRNAを沈殿させ、再懸濁させ、水中に透析した。RNAiMaxおよびリポフェクタミン2000をInvitrogenから購入し、供給者の推奨プロトコルに従って使用した。G418(sc-29065)をSanta Cruzから購入した。PTC124(S6003)およびVX-770(S1144)をSelleck Chemicalsから購入した。3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)(I5879)およびフォルスコリン(F3917)をSigma-Aldrichから購入した。CFTR-Inh172をCFFT(Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc)から取得した。組成物を以下に示す表3～表6に従って製剤化した。

（表３）ポリエステルポリマーを使用する製剤

（表４）デンドリマーを使用する製剤

（表５）双性イオン性アミノ脂質(ZAL)を使用する製剤

（表６）カチオン性スルホンアミドアミノ脂質(CSAL)を使用する製剤

C. プラスミドおよび部位特異的CFTR変異誘発
全長野生型CFTR(pBI-CFTR)の発現プラスミドをClontechから購入し、部位特異的変異誘発の標準的プロトコル(Sambrook et al., 1989)を使用して変異誘発した。部位特異的変異誘発は、PfuUltra高忠実度DNAポリメラーゼ(カリフォルニア州サンタクララ、Stratagene)を使用するPCR技術によって行った。すべての変異をDNA配列決定によって確認した。Sup-tRNA^ArgはCarla Oliveira氏(Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto, Portugal)からの寄贈物であった。

D. 成熟CFTRの定量化方法
HEK293細胞を播種し(細胞9x10⁵個)、CFTRプラスミドをトランスフェクションした。CFTRプラスミド2μgおよびSup-tRNA^Arg 500ngを、6ウェル形式で、リポフェクタミン2000 4μlを使用して同時トランスフェクションした。トランスフェクションの24時間後にG418(200μg)またはPTC124(40μM)を培地に加え、48時間そのままにした。IB3-1細胞を播種し、24時間後にG418(0～400μG)またはPTC124(0～20μM)を加えた。48時間後、細胞を2xサンプルバッファー(Tris-HCl 250mM、pH 6.8、20%グリセロール、2.5% SDS、0.1%ブロモフェノールブルー)中で直接溶解させた。細胞溶解液タンパク質を、Tris-グリシン緩衝系を使用する7%/10%ステップ(wt/vol)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分離し、ポリフッ化ビニリデンImmobilon膜(EMD Millipore)に移した。ウエスタンブロット解析を一次CFTR抗体(596)(ノースカロライナ州チャペルヒル、ノースカロライナ大学医学部)、アクチン抗体(EMD Millipore)、および二次抗体IRdye-680RD(Li-Cor)を使用して行い、Li-Cor Odyssey CLx(Li-Cor)を使用して画像化/定量化した。データをPrism 6(Graphpad)を使用してプロットした。

E. HEK293細胞におけるCFTR依存性ホールセル電流
HEK293細胞に、CFTR成熟実験に使用したプラスミドをトランスフェクションした。CFTRプラスミド2μgおよびSup-tRNA^Arg 500ngを、6ウェル形式で、リポフェクタミン2000 4μlを使用して同時トランスフェクションした。トランスフェクションの24時間後、パッチクランプ技術のホールセル構成を使用してCl-電流を測定した。ピペット溶液は145mM NMDG+-Cl-、1mM MgCl2、2mM EGTA、5mM ATP、および10mM HEPES(pH 7.3、Tris入り)を含むものとした。浴溶液は145mM NMDG+-Cl-、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、および10mMグルコース(pH 7.4、Tris入り)とした。電流をAxopatch 200Bパッチクランプ増幅器によって記録し、2kHzでデジタル化した。膜コンダクタンスを、膜電位を保持電位0mVから膜電位-40mVおよび+40mVステップまで200ミリ秒間ステップ変化させることで調査した。10μMフォルスコリンならびに100μM IBMXおよび10μM CFTRInh-172(Inh-172)に応答するホールセル電流応答を測定した。ピペットはピペット溶液で満たされた際に抵抗値3～5MΩを示し、シール抵抗値は8GUを超えた。電流の記録および解析をpClamp 9.2ソフトウェアにより行い、Origin 8ソフトウェアにより解析した。

F. 取り込み試験
細胞取り込み試験をスクリーニングによる成績上位の材料を使用して行った。Calu6細胞を8チェンバーカバーグラススライド(Nunc)にウェル当たり細胞40,000個の密度で播種し、24時間付着させた。NP製剤を、上記インビトロトランスフェクションアッセイと同様のプロトコルを使用し、フルオレセイン標識tRNAを使用して、手動混合によって調製した。製剤化を10mMクエン酸緩衝液pH 4.3中にて担体:siRNAの最終モル比25:1で行った。製剤の担体混合物は担体:コレステロール:DSPC:PEG脂質のモル比50:38:10:2からなるものとした。ナノ粒子を細胞に最終tRNA量0.9μg/ウェルで加えた。6時間のインキュベーション後、培地を吸引し、PBSで洗浄し、細胞膜染色を製造者のプロトコルを使用して行った(Molecular Probes、Cell Mask Red)。細胞核をDAPI(Sigma-Aldrich)で染色した。共焦点顕微鏡画像化をNikon Eclipse TE2000-Eを使用して行い、画像をImageJ(NIH)を使用して解析した。

G. Calu6細胞におけるナノ粒子担体スクリーニング
Calu6細胞を、6ウェル形式で、ウェル当たり細胞500,000個の密度で播種し、終夜付着させた。プラスミドDNAについては、1μgを、製造者推奨のプロトコルを用いてリポフェクタミン2000 3μlを使用してトランスフェクションした。tRNA^Arg/Op-RNAiMaxについては、4μgを、製造者推奨のプロトコルを用いてRNAiMax 3μlを使用してトランスフェクションした。粒子をOpti-MEM(Invitrogen)中で希釈した。G418(50μg)およびPTC124(10μl M)を培地に直接加えた。ナノ粒子を、すべての送達成分をエタノール中で混合した後、担体:siRNAの最終モル比が25:1になるように10mMクエン酸緩衝液pH 4.3中で速やかにtRNAと混合することで調製した。製剤の担体混合物は担体:コレステロール:DSPC:PEG脂質のモル比50:38:10:2からなるものとした。次にナノ粒子を滅菌PBS中で希釈してpHを上昇させ、細胞に加えた。48時間後、細胞を2xサンプルバッファー(Tris-HCl 250mM、pH 6.8、20%グリセロール、2.5% SDS、0.1%ブロモフェノールブルー)中で直接溶解させた。細胞溶解液タンパク質を、Tris-グリシン緩衝系を使用する10%(wt/vol)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分離し、ポリフッ化ビニリデンImmobilon膜(EMD Millipore)に移した。ウエスタンブロット解析を一次p53抗体(Santa Cruz Biotechnology, Inc)、アクチン抗体(EMD Millipore)、および二次抗体IRdye-680RD(Li-Cor)を使用して行い、Li-Cor Odyssey CLx(Li-Cor)を使用して画像化/定量化した。

H. NP粒径解析
粒径を、Malvern Zetasizer Nano ZS(He-Neレーザー、λ = 632nm)を使用する動的光散乱法(DLS)により測定した。

実施例2 - tRNA送達
図1に示すように、ナンセンス変異は、mRNA中で中途終止コドンを生じさせる変異において合成を終止させることで、非機能性タンパク質を生じさせる。図2A～図2Cに示すことができるように、タンパク質中のこれらの変異をリードスルー剤により補正する試みは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質中の活性を回復させなかった。図3Aおよび図3Bに示すように、任意のアミノ酸による変異の補正は機能性タンパク質を生じさせない。同様に、変異がフォールディングをもたらすとしても、得られるタンパク質は機能的に欠陥があることがある(図4Aおよび図4B)。したがって、遺伝子変異の補正に対するリードスルーアプローチは、タンパク質の活性を回復させるには十分ではないことがある。他方、図5A～図5Cに見ることができるように、修飾tRNAの導入はCFTRのフォールディングおよび機能の回復を生じさせる。同様に、ナノ粒子製剤への修飾tRNAの導入は、細胞中へのtRNAの送達(図6A)、ならびに成長ペプチド鎖への特定のアミノ酸の導入による機能性p53の産生(図6Bおよび図6C)を生じさせる。

ナノ粒子に結合したtRNAの量を確定するために、種々の異なるアミノ脂質送達組成物を試験した。図7は、大部分の試験材料がtRNA結合分率0.8超で結合したことを示す。同様に、図8は、粒径および多分散指数を含む、これらのtRNA組成物の特性を示す。これらの組成物を、Calu6細胞においてp53発現を回復させる能力について、外来tRNA^Arg/Opを使用して試験した。これらの組成物のウエスタンブロット解析を図9に示す。p53発現の回復を示した1つの組成物を種々の異なる濃度で試験し、また、p53発現のわずかな回復しか示さなかった2つの他の剤を該組成物との比較で試験した(図10)。tRNA組成物が細胞に取り込まれたことを確認するために、標識tRNAを用いて蛍光顕微鏡観察を行った。図11に見ることができるように、tRNAは6時間のインキュベーション後にCalu6細胞に取り込まれた。さらに、図12は、双性イオン性およびカチオン性スルホンアミドアミノ脂質を使用するtRNAの取り込みを示す。最後に、図13のデータは、ナノ粒子の異なる調製方法を、ルシフェラーゼアッセイにおける応答と生存率との両方に関して示す。

本明細書において開示および特許請求したすべての方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本開示の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、当業者には、本開示の概念、真意、および範囲を逸脱することなく変形を該方法にかつ本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に適用することができることは明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の剤によって、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本開示の真意、範囲、および概念内にあると見なされる。

参考文献
以下の参考文献は、本明細書に開示される詳細を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
WO 2016/094342
WO 2017/048789
国際出願番号PCT/US2017/032950

Claims

(a) 転移RNA(tRNA)と;
(b) ナノ粒子を形成するように構成されたアミノ脂質送達化合物と
を含む、組成物であって、該アミノ脂質送達化合物が、構造式(I)を有するデンドリマーもしくはデンドロン、またはその薬学的に許容される塩である、組成物:
コア-(繰り返し単位)_n-末端基 (I)
式中、
コアは下記構造式(IV)を有し:

式(IV)中、
X₃は-NR₆-、-O-、置換されていてもよいアルキルアミノジイル_(C≦8)、置換されていてもよいアルコキシジイル_(C≦8)、または置換されていてもよいヘテロシクロアルカンジイル_(C≦8)であり、ここで
R₆は水素、または置換されていてもよいアルキル_(C≦8)であり;
R₃およびR₄はそれぞれ独立してアミノ、置換されていてもよいアルキルアミノ_(C≦12)、または置換されていてもよいジアルキルアミノ_(C≦12)であり;
cおよびdはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、または6であり;
繰り返し単位は分解性ジアシルおよび任意でリンカーを含み;
分解性ジアシル基は下記構造式を有し:

式(VII)中、
A₁およびA₂はそれぞれ独立して-O-または-NR_a-であり、ここで、
R_aは水素、または置換されていてもよいアルキル_(C≦6)であり;
Y₃は置換されていてもよいアルカンジイル_(C≦12)、置換されていてもよいアルケンジイル_(C≦12)、または置換されていてもよいアレーンジイル_(C≦12)であり:
R₉は置換されていてもよいアルキル_(C≦8)であり;
リンカー基は下記構造式を有し:

式(VI)中、
Y₁は置換されていてもよいアルカンジイル_(C≦12)、または置換されていてもよいアルケンジイル_(C≦12)、または置換されていてもよいアレーンジイル_(C≦12)であり;
繰り返し単位がリンカー基を含む場合、リンカー基は、リンカー基の窒素原子および硫黄原子の両方で分解性ジアシル基に結合しており、繰り返し単位中の第1の基は分解性ジアシル基であり、各リンカー基について、隣接基は、リンカー基の窒素原子に結合した2個の分解性ジアシル基を含み; nは、繰り返し単位中に存在するリンカー基の数であり；ここで、nは1または2であり;
末端基は下記構造式を有し:

式(VIII)中、
Y₄は置換されていてもよいアルカンジイル_(C≦18)、または置換されていてもよいアルケンジイル_(C≦18)であり;
R₁₀は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、アリール_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)N(R₁₁)-アルカンジイル_(C≦6)-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、-C(O)-アルキルアミノ_(C≦12)、-C(O)-ジアルキルアミノ_(C≦12)、および-C(O)-N-ヘテロシクロアルキル_(C≦12)から選択され、ここで、
R₁₁は水素、または置換されていてもよいアルキル_(C≦6)であり;
ここで、ある基が置換されている場合、その基は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH、および-S(O)₂NH₂からそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている。
構造式(I)を有するデンドリマーもしくはデンドロンまたはその薬学的に許容される塩の式(VIII)の末端基において:
Y₄が置換されていてもよいアルカンジイルであり;
R₁₀が水素である、
請求項1記載の組成物。
構造式(I)を有するデンドリマーもしくはデンドロンまたはその薬学的に許容される塩において、式(IV)のコアが:

から選択される、請求項1または2記載の組成物。
tRNAがサプレッサーtRNAである、請求項1～3のいずれか一項記載の組成物。
サプレッサーtRNAが、tRNAアンバーサプレッサー、tRNAオパールサプレッサー、tRNAオーカーサプレッサー、またはtRNAフレームシフトサプレッサーである、請求項4記載の組成物。
tRNAが、翻訳を終止させる代わりにアミノ酸をタンパク質中に送達するtRNAである、請求項1～3のいずれか一項記載の組成物。
tRNAが嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質中のナンセンス変異を補正する、請求項1～3のいずれか一項記載の組成物。
ステロイド、リン脂質、ポリエチレングリコール(PEG)結合脂質、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1～7のいずれか一項記載の組成物。
ステロイドがステロールである、請求項8記載の組成物。
(A) 請求項1～9のいずれか一項記載の組成物と;
(B) 賦形剤と
を含む、薬学的組成物。
医薬における使用のための、請求項1～10のいずれか一項記載の組成物。