RU2009102252A - Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с - Google Patents

Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
RU2009102252A
RU2009102252A RU2009102252/15A RU2009102252A RU2009102252A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A RU 2009102252/15 A RU2009102252/15 A RU 2009102252/15A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A RU 2009102252 A RU2009102252 A RU 2009102252A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2009102252/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2475494C2 (ru
Inventor
Ят Сунь ОР (US)
Ят Сунь Ор
Джоел Д. МУР (US)
Джоел Д. МУР
Дун ЛЮ (US)
Дун Лю
Ин СУНЬ (US)
Ин Сунь
Юнхуа ГАЙ (US)
Юнхуа Гай
Датун ТАН (US)
Датун ТАН
Дэцян НЮ (US)
Дэцян НЮ
Гою СЮЙ (US)
Гою СЮЙ
Чжэ ВАН (US)
Чжэ ВАН
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us), Энанта Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Publication of RU2009102252A publication Critical patent/RU2009102252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2475494C2 publication Critical patent/RU2475494C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства, ! где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2; ! каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из ! (i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; ! (iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила; ! каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из ! (i) водорода; ! (ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; ! (iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила; ! G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из ! (i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила; ! (ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и ! (iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкен

Claims (19)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
при условии, что R3 не является -CH2Ph или -СН2СН2Ph;
каждый R4 и R5 независимо выбран из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
L выбран из -СН2-, -О-, -S- или -S(O)2-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-; в альтернативном случае W может быть -С2-С4алкиленом-, замещенным -С2-С4алкиленом-;
Z выбран из групп, состоящих из
(i) водорода;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) галогена;
(v) -NH-N=CH(R2), где R2 имеет значения, указанные выше;
(vi) арила, замещенного арила;
(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;
(viii) -С3-С12циклоалкила, замещенного -С3-С12циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;
(ix) -С1-С6алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(x) -С2-С6алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(xi) -С2-С6алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
j равно 0, 1, 2, 3 или 4;
k равно 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2 и
Figure 00000002
означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.
2. Соединение формулы II
Figure 00000003
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где каждый из Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо выбран из -CR6 и N, где R6 независимо выбран из
(i) водорода; галогена; -NO2; -CN;
(ii) -M-R4, M представляет собой О, S, NH, где R4 имеет значения, указанные ранее;
(iii) NR4R5, где R4 и R5 имеют значения, указанные ранее;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
(v) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
где A, G, W, Z имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.2, где W отсутствует или представляет собой -С2-С4алкилен-, замещенный -С2-С4алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 и -C(O)-NH-R2, где R2 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила, замещенного -С2-С8алкинила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила; замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила. G может быть -NH-SO2-NH-R3 или -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила.
4. Соединение по п.2, где W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -С(О)-О-R1, где R1 представляет собой -С1-С8алкил, -С3-С12циклоалкил или замещенный -С3-С12циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила.
5. Соединение формулы III
Figure 00000004
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где каждый из Y1, Y2 и Y3 независимо выбран из CR6, N, NR6, S и О; где R6, A, G, W, Z имеют значения, указанные в пп.1 и 2.
6. Соединение по п.5, где W отсутствует или представляет собой -С2-С4-алкилен-, замещенный -С2-С4алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 и - C(O)-NH-R2, где R2 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила, замещенного -С2-С8алкинила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила. G может быть -NH-SO2-NH-R3 или -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила, -С2-С8алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С3-С12циклоалкила, -С3-С12циклоалкенила, замещенного -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкенила.
7. Соединение по п.5, где W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -C(O)-О-R1, где R1 представляет собой -С1-С8алкил, -С3-С12циклоалкил или замещенный -С3-С12циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO2-R3, где R3 выбран из -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы IV, где А, Q и G имеют значения, указанные в таблицах 1-4.
Figure 00000005
Таблица 1
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Таблица 2
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Таблица 3
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Таблица 4
Figure 00000021
Figure 00000022
9. Соединение формулы IV
Figure 00000023
где A, Q и G имеют значения, указанные в описании в таблицах А-матрица, Q-матрица и G-матрица (таблицы 5-7).
10. Соединение по п.7, выбранное из нижеследующих нумерованных соединений, но не ограничивающееся указанными соединениями: А01Q01G02; A01Q02G02; A01Q03G02; A01Q38G02; A01Q48G02; A01Q49G02; A01Q61G02; A05Q01G03; A01Q02G03; A05Q03G05; A09Q38G02; A30Q48G02; A01Q49G03; A05Q01G20; A05Q01G24; A05Q01G05; A05Q61G11; A05Q01G11; A30Q01G11; A05Q38G24; A05Q38G02; A05Q49G05; A30Q02G03; A09Q01G02; A09Q02G02; A09Q03G02; A095Q38G02; A09Q48G02; A09Q61G03; A30Q03G02; A30Q03G03; A30Q05G09; A30Q61G02; A05Q03G09; A05Q03G09; A01Q38G02; A01Q49G24; A05Q61G20; A09Q38G20; A30Q48G24; A30Q48G20; A30Q49G24; A05Q38G09; A05Q17G09; A05Q09G09; A05Q04G09; A05Q08G11; A05Q01G06; А05Q16G02; A05Q17G02; A05Q25G02; A03Q01G02; A06Q01G02; A16Q01G02.
11. Фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее количество соединения по одному из пп.1-10, применяемого отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
12. Способ лечения инфекции вируса гепатита С у пациента, включающий введение пациенту ингибирующего количества фармацевтической композиции по п.11.
13. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С, включающий введение количества фармацевтической композиции по п.11, ингибирующего протеазу NS3 вируса гепатита С.
14. Способ по п.12, дополнительно включающий совместное введение дополнительного агента против вируса гепатита С.
15. Способ по п.14, где указанный дополнительный агент против вируса гепатита С выбран из группы, состоящей из α-интерферона, β-интерферона, рибавирина и адамантина.
16. Способ по п.14, где указанным дополнительным агентом против вируса гепатита С является ингибитор геликазы, полимеразы, металлопротеазы или IRES вируса гепатита С.
17. Соединение формулы I
Figure 00000024
а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,
где А выбран из Н, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 или -S(O)2-R1, -S(O)2NHR2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
G выбран из -NHS(O)2-R3 или -NH(SO2)NR4R5, где каждый R3 независимо выбран из
(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iii) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
каждый R4 и R5 независимо выбран из
(i) водорода;
(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;
(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и
(iv) -С1-С8алкила, -С2-С8алкенила или -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С1-С8алкила, замещенного -С2-С8алкенила или замещенного -С2-С8алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С3-С12циклоалкила или замещенного -С3-С12циклоалкила; -С3-С12циклоалкенила или замещенного -С3-С12циклоалкенила;
L выбран из -СН2-, -О-, -S- или -S(O)2-;
X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-; в альтернативном случае W может быть -С2-С4алкиленом-, замещенным -С2-С4алкиленом-;
Z выбран из групп, состоящих из
(i) водорода;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) галогена;
(v) -NH-N=CH(R2), где R2 имеет значения, указанные ранее;
(vi) арила, замещенного арила;
(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;
(viii) -С3-С12циклоалкила, замещенного -С3-С12циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;
(ix) -С1-С6алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(x) -С2-С6алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
(xi) -С2-С6алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;
j равно 0, 1, 2, 3 или 4;
k равно 1, 2 или 3;
m равно 0, 1 или 2 и
Figure 00000002
означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.
18. Соединение формулы V или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство указанного соединения.
19. Способ получения соединения формулы, выбранной из формул I, II, III, IV или V, согласно раскрытой в описании схеме, методике или способу.
RU2009102252/04A 2006-06-26 2007-06-26 Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с RU2475494C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87244206P 2006-06-26 2006-06-26
US60/872,442 2006-06-26
PCT/US2007/072140 WO2008002924A2 (en) 2006-06-26 2007-06-26 Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102252A true RU2009102252A (ru) 2010-08-10
RU2475494C2 RU2475494C2 (ru) 2013-02-20

Family

ID=38846474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102252/04A RU2475494C2 (ru) 2006-06-26 2007-06-26 Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8501681B2 (ru)
EP (1) EP2066326A4 (ru)
JP (1) JP5520046B2 (ru)
KR (1) KR101505056B1 (ru)
CN (1) CN101478970B (ru)
AR (1) AR061629A1 (ru)
AU (1) AU2007265157B2 (ru)
BR (1) BRPI0714074A2 (ru)
CA (1) CA2654945C (ru)
IL (1) IL195512A (ru)
MX (1) MX2008016528A (ru)
NZ (1) NZ573275A (ru)
PE (1) PE20080992A1 (ru)
RU (1) RU2475494C2 (ru)
TW (1) TWI454264B (ru)
UY (1) UY30437A1 (ru)
WO (1) WO2008002924A2 (ru)
ZA (1) ZA200810519B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
NZ568135A (en) 2005-10-11 2011-06-30 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
MX2009004556A (es) 2006-10-27 2009-07-10 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv.
AP2009005057A0 (en) 2007-05-10 2009-12-31 Array Biopharma Inc Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2009005690A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8268777B2 (en) * 2007-12-05 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
CA2708042A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
EP2224920A4 (en) * 2007-12-06 2012-05-09 Enanta Pharm Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF MACROCYCLIC OXIMYL HEPATITIS C PROTEASE INHIBITORS
CN102036966A (zh) * 2008-01-24 2011-04-27 益安药业 作为hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的二氟化三肽
AR070413A1 (es) 2008-02-04 2010-04-07 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de proteasa de serina
CA2705300A1 (fr) * 2008-02-15 2009-06-04 Xeda International Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
MX2010010276A (es) * 2008-03-20 2011-03-25 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c.
EA201071034A1 (ru) 2008-04-15 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с
ES2392611T3 (es) * 2008-07-22 2012-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
CA2758072A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
LT2477980T (lt) * 2009-09-15 2016-09-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv proteazės slopikliai
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
JP2013511562A (ja) * 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
JP5717768B2 (ja) * 2010-03-10 2015-05-13 アッヴィ・バハマズ・リミテッド 固体組成物
MX351368B (es) 2010-05-26 2017-10-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos heteroarilo y metodos para utilizarlos.
CN103025736B (zh) 2010-06-07 2016-07-06 Abbvie公司 大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
SI2618831T1 (sl) 2010-09-21 2016-06-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Makrociklični inhibitorji proteaze HCV na osnovi prolina
WO2012054874A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2658859A4 (en) * 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
US8951964B2 (en) * 2010-12-30 2015-02-10 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2863002A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Abbvie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
MX2015004411A (es) 2012-10-08 2016-04-06 Abbvie Inc Compuestos utiles para elaborar inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c (vhc).
BR112015007879A2 (pt) 2012-10-19 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co inibidores do vírus da hepatite c
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
CN111689951A (zh) * 2020-06-11 2020-09-22 西北师范大学 一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP4352594B2 (ja) * 2000-03-15 2009-10-28 三菱マテリアル株式会社 酸化物イオン伝導体及びその製造方法並びにこれを用いた燃料電池
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1771050A (zh) 2003-02-07 2006-05-10 益安药业 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2335887T3 (es) * 2003-04-18 2010-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Compuestos macrociclicos de quinoxalinilo que inhiben las serina proteasas de la hepatitis c.
US7642235B2 (en) 2003-09-22 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2540031A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Schering Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) * 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
CN100509784C (zh) * 2003-12-11 2009-07-08 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CN101273038A (zh) 2005-07-29 2008-09-24 美迪维尔公司 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW200810777A (en) 2008-03-01
CN101478970A (zh) 2009-07-08
CN101478970B (zh) 2014-07-02
CA2654945A1 (en) 2008-01-03
UY30437A1 (es) 2008-01-31
JP5520046B2 (ja) 2014-06-11
BRPI0714074A2 (pt) 2012-12-18
KR20090023732A (ko) 2009-03-05
US8809264B2 (en) 2014-08-19
IL195512A (en) 2014-05-28
TWI454264B (zh) 2014-10-01
RU2475494C2 (ru) 2013-02-20
AU2007265157A1 (en) 2008-01-03
IL195512A0 (en) 2009-09-01
US8501681B2 (en) 2013-08-06
CA2654945C (en) 2013-08-06
MX2008016528A (es) 2009-03-31
AU2007265157B2 (en) 2013-06-27
JP2009541491A (ja) 2009-11-26
EP2066326A2 (en) 2009-06-10
AR061629A1 (es) 2008-09-10
US20080008681A1 (en) 2008-01-10
NZ573275A (en) 2011-12-22
WO2008002924A3 (en) 2008-04-03
ZA200810519B (en) 2009-08-26
KR101505056B1 (ko) 2015-03-23
PE20080992A1 (es) 2008-08-06
EP2066326A4 (en) 2010-09-29
US20070299078A1 (en) 2007-12-27
WO2008002924A2 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009102252A (ru) Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с
RU2495044C2 (ru) Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
RU2397168C2 (ru) Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
RU2441869C2 (ru) Противовирусные соединения
RU2014113539A (ru) Тетрациклические гетероциклические соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
RU2350605C2 (ru) Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
RU2008119842A (ru) Производные триазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
CA2615022A1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
RU2342367C2 (ru) Ненуклеозидные ингибиторы i обратной транскриптазы, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных вич
RU2010123928A (ru) Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EA200900358A1 (ru) Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
RU2006125377A (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
AR034448A1 (es) Uso de derivados de nucleosidos, dichos derivados de nucleosidos para dicho uso, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de dichas composiciones
RU2012117829A (ru) Фосфорамидатные производные нуклеозидов
EA200970461A1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ
CA2615896A1 (en) Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
RU2003132687A (ru) Лечение диабета типа 2 ингибиторами дипептидилпептидазы iv
RU2009105826A (ru) 2,4-ди(ариламино)питимидин-5-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов jak-киназ
JP2009504763A5 (ru)
TW200510391A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RU2004137480A (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
RU2006134003A (ru) Серосодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
BRPI0412761A (pt) inibidores de serino proteases, particularmente a protease ns3-ns4a do vhc
RU2010116253A (ru) Производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила