JP5345117B2 - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの阻害剤として有用である大環状化合物、それらの合成及びHCV感染を治療又は予防するためのそれらの使用に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、世界の人口の2から15%と推定されている感染個体の相当数に、肝硬変及び肝細胞癌などの慢性肝臓病を引き起こす大きな健康問題である。米国疾病対策センターによれば、アメリカだけで、390万人の感染者が存在すると推定されており、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者の数の約5倍である。世界保健機構によれば、世界中で1億7千万人を上回る感染個体が存在しており、毎年、少なくとも300万から400万人の人々が感染している。一旦感染すると、約20%のヒトがウイルスを排除するが、残りは、生涯、HCVを保有する。慢性的に感染した個体のうち10から20%は、肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。ウイルス疾患は、汚染された血液及び血液製品、汚染された針によって非経口的に伝達されるか、又は性的に、及び感染した母親若しくは保菌者である母親から子孫へと垂直に伝達される。
HCV感染に対する現行の治療は、組み換えインターフェロン−α単独又はヌクレオシド類縁体リバビリンと組み合わせた組み換えインターフェロン−αを用いた免疫療法に限定され、臨床的な有用性は限定的である。さらに、HCVに対しては確立されたワクチンが存在しない。したがって、慢性HCV感染を効果的に撲滅する改善された治療剤に対する差し迫った必要性が存在する。HCV感染の治療における技術水準は、以下の参考文献:B. Dymock, et al., “Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection,”Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 11:79−96(2000);H. Rosen, et al., “Hepatitis C virus:current understanding and prospects for future therapies,” Molecular Medicine Today, 5:393−399(1999);D. Moradpour, et al., “Current and evolving therapies for hepatitis C,” European J. Gastroenterol. Hepatol., 11:1189−1202(1999);R. Bartenschlager, “Candidate Targets for Hepatitis C Virus−Specific Antiviral Therapy,” Intervirology. 40:378−393(1997);G.M. Lauer and B.D. Walker, “Hepatitis C Virus Infection,” N. Engl. J. Med., 345:41−52(2001);B.W. Dymock, “Emerging therapies for hepatitis C virus infection,” Emerging Drugs. 6:13−42(2001);and C. Crabb, “Hard− Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C,” Science:506−507(2001)に論述されている。
ウイルスによってコードされた幾つかの酵素が、メタロプロテアーゼ(NS2−3)、セリンプロテアーゼ(NS3)、ヘリカーゼ(NS3)及びRNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5B)など、治療的な介入に対する標的の候補である。NS3プロテアーゼは、NS3タンパク質のN末端ドメイン中に位置しており、NS3/4A部位での細胞内切断並びにNS4A/4B、NS4B/5A及びNS5A/5B連結における下流の細胞間プロセッシングに必要とされるので、主要な薬物標的と考えられる。以前の研究は、米国特許出願US2005/0020503、US2004/0229818及びUS2004/00229776に論述されているヘキサペプチド及びトリペプチドなど、NS3プロテアーゼを阻害する活性をある程度示すペプチドのクラスを同定した。本発明の目的は、HCVNS3プロテアーゼに対する活性を示すさらなる化合物を提供することである。
米国特許出願公開第2005/0020503号明細書 米国特許出願公開第2004/0229818号明細書 米国特許出願公開第2004/00229776号明細書
B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection,"Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 11:79−96(2000). H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus:current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5:393−399(1999). D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11:1189−1202(1999). R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus−Specific Antiviral Therapy," Intervirology. 40:378−393(1997). G.M. Lauer and B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Engl. J. Med., 345:41−52(2001). B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs. 6:13−42(2001). C. Crabb, "Hard− Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science:506−507(2001).
本発明は、式(I)の新規大環状化合物及び/又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物に関する。これらの化合物は、他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせるか否かを問わず、化合物として若しくは医薬として許容されるそれらの塩若しくは水和物(適切である場合)として、又は医薬組成物成分として、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造的3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の症候の1つ又はそれ以上の予防又は治療において有用である。より具体的には、本発明は、式(I)の化合物及び/又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物に関する。
Figure 0005345117
(p及びqは、独立に、1又は2であり;
は、CO10、CONR10SO、CONR10SONR又はテトラゾリルであり;
は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又はC−Cシクロアルキルであり(前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、1から3個のハロで場合によって置換されている。);
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はHetであり(アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員から6員の飽和環状環であり(前記環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル又はアリール(C−C)アルキルであり;アリールはフェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
は、H、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、SR10、SO(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;前記アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、S(O)(C−Cアルキル)、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、両者で、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1から2個のW置換基で場合によって置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
Yは、C(=O)、SO又はC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10、O又はN(R)であり;
Mは、C−C12アルキレン又はC−C12アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルキニレンは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)及びアリール(C−Cアルキル)からなる群から選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており;並びにMの中の隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
各Rは、独立に、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1から2個のW置換基で場合によって置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有し、5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有し、5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
各Wは、独立に、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、NO、SR10、CO10、CON(R10、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、ハロ(C−Cアルコキシ)、NR10SO10、SON(R10、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びC(O)N(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルコキシ、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を場合によって形成し;
又はR及びRは、場合により一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、N、O及びSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から8員の単環式環を形成し;並びに
各R10は、独立に、水素又はC−Cアルキルである。)
本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物及びこのような医薬組成物を調製する方法も含む。本発明は、HCV感染の1つ又はそれ以上の症候を治療又は予防する方法をさらに含む。
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、以下に続く記載、実施例及び添付の特許請求の範囲にさらに記載されており、又はこれらから自明である。
本発明には、上式Iの化合物並びに医薬として許容されるその塩及び/又は水和物が含まれる。これらの化合物及び医薬として許容されるそれらの塩及び/又は水和物は、HCVプロテアーゼ阻害剤である(例えば、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤)である。本発明は、式II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c及びIII−dの化合物も含み、すべての可変要素は、式Iに対して定義されているとおりである。
Figure 0005345117
Figure 0005345117
本発明の第一の実施形態は、RがCO10又はCONR10SOであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりである(すなわち、発明の開示に定義されているとおりである)、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第一の実施形態の第一の態様において、RはCONR10SOであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第一の態様の一側面において、RはCONHSOであり、RはC−Cシクロアルキルであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第二の側面において、RはCONHSOであり、Rはシクロプロピルであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第二の態様において、RはCO10であり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。第一の実施形態の第二の態様の一側面において、R10はCOHであり、及び他の全ての可変要素は第一の実施形態に定義されているとおりである。
本発明の第二の実施形態は、RがCONHSONRであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第二の実施形態の第一の態様において、Rは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C−Cアルキル)であり;並びにRは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、C−Cアルコキシ、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C−Cアルキル)であり、両R及びR中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;並びに、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの隣接する2個の置換基は、両者で、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を場合によって形成し;又はR及びRは、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、N、O及びSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から8員の単環式環を場合によって形成し;並びに全ての他の可変要素は、第二の実施形態に定義されているとおりである。
第二の実施形態の第二の態様において、Rは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C−Cアルキル);並びにRは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、C−Cアルコキシ、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C−Cアルキル)であり、両R及びR中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、アリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの隣接する2個の置換基は、両者で、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を場合によって形成し;又はR及びRは、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、N、O及びSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から6員の単環式環を場合によって形成し;並びに全ての他の可変要素は第二の実施形態において定義されているとおりである。
第二の実施形態の第二の態様の第一の側面において、Rは、C−Cアルキルであり、前記アルキルは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されており;並びに、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、フェニル又は−(CH1−2−フェニルであり、前記アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びC(O)N(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されており;又はR及びRは、これらが結合している窒素原子とともに、両者で、N及びOから選択される0から1個の追加のヘテロ原子を含有する4から6員の単環式飽和環を場合によって形成し;並びに全ての他の可変要素は第二の実施形態において定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第二の側面において、Rはメチルであり、及び他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第三の側面において、Rはメチル、メトキシ、エチル、i−プロピル、フェニル又はベンジルであり、及び他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第四の側面において、R及びRは、両者で、以下:
Figure 0005345117
から選択される複素環式環を形成し、及び他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義されているとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第五の側面において、Rはメチルであり、及びRはメトキシであり、他の全ての可変要素は第二の実施形態に定義されているとおりである。
本発明の第三の実施形態は、RがC−Cアルキル又はC−Cアルケニルであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第三の実施形態の第一の態様において、RはC−Cアルキル又はC−Cアルケニルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第二の態様において、RはC−Cアルケニルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第二の態様の一側面において、Rはビニルであり、及び全ての他の可変要素は、第二の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第三の態様において、RはC−Cアルキルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第三の実施形態の第三の態様の一側面において、Rはエチルであり、及び全ての他の可変要素は、第三の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第四の実施形態は、RがC−Cアルキルで場合によって置換されたC−Cシクロアルキル;Het又はハロ及びOR10から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されたC−Cアルキルであり;並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第四の実施形態の第一の態様において、Rは、C−Cシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は1から3個のハロ置換基で場合によって置換された、C−Cアルキルであり;及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第二の態様において、Rは、C−Cシクロアルキル又は1から3個のハロ置換基で場合によって置換されたC−Cアルキルであり;及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第三の態様において、Rはプロピル又はブチルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第三の態様の一側面において、Rはi−プロピル、n−ブチル又はt−ブチルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第四の態様において、Rはシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第五の態様において、RはCHCF又はCHCHFであり、及び全ての他の可変要素は、第四の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第六の態様において、Rは、C−Cシクロアルキル、Het又は1から3個のハロ置換基で場合によって置換されたC−Cアルキルであり;及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第七の態様において、Rは、C−Cアルキルで置換されたC−Cシクロアルキル又は1から3個のOR10置換基で置換されたC−Cアルキルであり;及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第八の態様において、Rはメチルで置換されたシクロヘキシルであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第四の実施形態の第九の態様において、RはCHO−t−Buであり、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第五の実施形態は、RがH又はハロであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第五の実施形態の第一の態様において、RはH、F又はClであり、及び全ての他の可変要素は、第五の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第六の実施形態は、Rが、C−Cチオアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがN、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はチオアルキルは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、C−Cシクロアルキル、シクロアルコキシ、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、S(O)(C−Cアルキル)、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;並びに全ての他の可変要素が、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。
第六の実施形態の一態様において、Rは、アリールであり、アリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、C−Cシクロアルキル、シクロアルコキシ、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、SO(C−Cアルキル)、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;並びに他の全ての可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は選考する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第六の実施形態の第二の態様において、RはC−Cチオアルキル、
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であり、R11は、H、C−Cアルキル、NHR、NHCOR12、NHCONHR12又はNHCOOR12であり、及び各R12は、独立に、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルであり;並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。本発明の第六の第三の態様において、Rは、
Figure 0005345117
であり、R11は、H、C−Cアルキル、NHR、NHCOR12、NHCONHR12又はNHCOOR12であり、及び各R12は、独立に、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルであり;並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態において定義され、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
第六の実施形態の第四の態様において、Rは置換されていないフェニルであり;並びに全ての他の可変要素は、第六の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第七の実施形態は、RがC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ又はN(Rであり、RはH又はC−Cアルキルであり、並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第七の実施形態の一態様において、RはC−Cアルコキシであり、及び全ての他の可変要素は、第七の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第七の実施形態の第二の態様において、Rはメトキシであり、及び全ての他の可変要素は、第七の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第八の実施形態は、全ての可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I’、II’又はIII’の化合物又は医薬として許容される塩若しくは水和物である。
Figure 0005345117
本発明の第九の実施形態は、YがC=O又はSOであり、及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第九の実施形態の一態様において、YはC=Oであり、及び全ての他の可変要素は、第九の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第十の実施形態は、ZがO、C(R10、NH又はN(C−Cアルキル)であり;及び全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第十の実施形態の一態様において、ZはO、CH、NH又はN(CH)であり、及び全ての他の可変要素は、第十の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十の実施形態の別の態様において、ZはN(i−Pr)又はN(n−Pr)であり、及び全ての他の可変要素は、第十の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。
本発明の第十一の実施形態は、MはC−Cアルキレン又はC−Cアルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)又はアリール(C−Cアルキル)から選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており、並びにMの隣接する2個の置換基は、両者で、N、O及びSから選択される0から2個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を場合によって形成し;並びに全ての他の可変要素が最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つに定義されているとおりである、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。第十一の実施形態の第一の態様において、MはC−Cアルキレン又はC−Cアルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)又はアリール(C−Cアルキル)から選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第一の側面において、Mは置換されていないC−Cアルキレン又は置換されていないC−Cアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第二の側面において、Mは置換されていないCアルキレン又は置換されていないCアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第三の側面において、Mは置換されていないCアルキレン又は置換されていないCアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第四の側面において、Mは置換されていないCアルキレン又は置換されていないCアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第五の側面において、Mは置換されていないCアルキレン又は置換されていないCアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第六の側面において、Mは置換されていないCアルキレン又は置換されていないCアルケニレンであり、及び全ての他の可変要素は、第十一の実施形態中に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第一の態様の第七の側面において、Mは、
Figure 0005345117
である。
第十一の実施形態の第二の態様において、MはC−Cアルキレン又はC−Cアルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)又はアリール(C−Cアルキル)から選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており、Mの隣接する2個の置換基は、0個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し、及び全ての他の可変要素は、最初に定義されているとおりであり、又は先行する実施形態の何れか1つにおいて定義されているとおりである。第十一の実施形態の第二の態様の一側面において、Mは、である。
本発明の第十二の実施形態は、化合物III−1からIII−240からなる群から選択される化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは水和物である。
Figure 0005345117
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本発明の他の実施態様には、以下のものが含まれる。
(a)式I、II、II−a,II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物の有効量及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(b)の医薬組成物。
(d)(i)式I、II、II−a,II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物及び(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤である医薬の組み合わせ;式I、II、II−a,II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物及び第二の治療剤は、各々、HCVNS3プロテアーゼを阻害するのに有効な組み合わせ、又はHCVによる感染を治療若しくは予防するのに有効な組み合わせを与える量で使用される。
(e)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(d)の組み合わせ。
(f)HCVNS3プロテアーゼを必要としている対象に、式I、II、II−a,II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、前記対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(g)HCVによる感染を予防又は治療することを必要としている対象に、式I、II、II−a,II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、前記対象においてHCVによる感染を予防又は治療する方法。
(h)HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1つの第二の治療剤の有効量と組み合わせて、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物が投与される、(g)の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(h)の方法。
(j)HCVNS3プロテアーゼを阻害することを必要としている対象に、(a)、(b)若しくは(c)医薬組成物又は(d)若しくは(e)の組み合わせを投与することを含む、前記対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(k)HCVによる感染の予防又は治療を必要としている対象に、(a)、(b)若しくは(c)の医薬組成物又は(d)若しくは(e)の組み合わせを投与することを含む、前記対象においてHCVによる感染を予防又は治療する方法。
本発明は、(i)(a)HCVNS3プロテアーゼの阻害若しくは(b)HCVによる感染の予防若しくは治療において使用するための本発明の化合物、(ii)(a)HCVNS3プロテアーゼを阻害し、若しくは(b)HCVによる感染を予防若しくは治療するための医薬として使用するための本発明の化合物、又は(iii)(a)HCVNS3プロテアーゼを阻害し、若しくは(b)HCVによる感染を予防若しくは治療するための医薬の調製において使用するための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合によって、HCV抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節物質から選択される1つ又はそれ以上の第二の治療剤と組み合わせて使用することが可能である。
本発明のさらなる実施形態には、上記(a)から(k)に示されている医薬組成物、組み合わせ及び方法並びに前パラグラフに示されている使用が含まれ、その中で使用されている本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は側面の1つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、場合によって、適宜、医薬として許容される塩又は水和物の形態で使用され得る。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、あらゆる直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。従って、例えば、「Cアルキル(又は「C1−6アルキル」)は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにn−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。
「ハロアルキル」という用語は、水素がハロゲンによって置換されたアルキル基を表す。「アルコキシ」という用語は、「アルキル−O−」基を表す。
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、あらゆる直鎖又は分枝鎖アルキレン基(あるいは、「アルカンジイル」)を表す。従って、例えば、「−C1−6アルキレン」は、CからC直鎖又は分岐アルキレンの何れをも表す。本発明に関して特に興味深いアルキレンのクラスは、−(CH1−6−であり、特に興味深いサブクラスには、−(CH1−4−、−(CH1−3−、−(CH1−2−及び−CH−が含まれる。アルキレン−CH(CH)−も興味深い。
「シクロアルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子の数を有する、アルカン又はアルケンのあらゆる環状環を表す。従って、例えば、「C3−8シクロアルキル(又は「C−Cシクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを表す。「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル−O−」基を表す。
「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す(あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと表される。)。
反対である旨の明示の記載が為されている場合を除き、本明細書中に引用されている全ての範囲は、両端を含む。例えば、「1から3個のヘテロ原子」を含有すると記載されているヘテロアリール環は、環が1、2又は3個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本明細書に引用されている全ての範囲は、その範囲内の亜範囲の全てをその範囲内に含むものと理解すべきである。ヘテロ原子N及びSの酸化された形態も、本発明の範囲内に含まれる。
何れかの構成要素中で、又は式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−d中において、又は本発明の化合物を図示及び記載する他の全ての式において、何れかの可変要素(例えば、R及びR10)が2回以上出現する場合には、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義と独立している。また、置換基及び/又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
反対である旨の明示の記載が為されている場合を除き、名前が記載されている置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、環中(例えば、アリール、複素芳香環又は飽和複素環)中の何れの原子上にも許容される。「安定な」化合物とは、調製及び単離可能な化合物であり、その構造及び特性が、本明細書に記載されている目的のために(例えば、対象への治療又は予防的投与)、化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって実質的に変化しない状態を保ち、又は実質的に変化しない状態を保つようにすることが可能である。
置換基及び置換基パターンの選択の結果、本発明の化合物の幾つかは不斉中心を有することが可能であり、立体異性体の混合物として、又は個別のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として存在することが可能である。これらの化合物の全ての異性体形態は、単離されているか、又は混合物中であるかを問わず、本発明の範囲に属する。
当業者によって認識されるように、本発明の化合物の幾つかは互変異性体として存在することが可能である。本発明において、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c若しくはIII−dの化合物という表記は、化合物そのものを表し、又はその互変異性体そのもののあらゆる1つを表し、又は2つ若しくはそれ以上の互変異性体の混合物を表す。
本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ(例えば、HCVNS3プロテアーゼ)の阻害及びHCVによる感染の予防又は治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し事故、又は手術中の患者の血液への曝露などの手段によって、HCVへの過去の曝露が疑われた後に、HCVによる感染を治療する上で有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物に対するスクリーニングアッセイの調製及び実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害によって、他の抗ウイルス剤のHCVプロテアーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品である。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与され得る。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、及び生物学的に又はその他の点で望ましくないことがない(例えば、その服用者に対して毒性でなく、又はその他有害でない。)塩を表す。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成させ得る酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くは、酸性部分を有し、この場合には、医薬として許容される適切なその塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)及び四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドとともに形成された塩が含まれ得る。また、酸(−COOH)又はアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解度又は加水分解特性を改変するために、医薬として許容されるエステルを使用することが可能である。
本発明の化合物に関する「投与」という用語及びその変形語(例えば、化合物を「投与する」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体に与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、1つ又はそれ以上の他の活性剤(例えば、HCV感染を治療するのに有用な抗ウイルス剤)と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又は塩(又は水和物)と他の薬剤の同時付与及び順次付与を含むものと理解される。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定された成分を含む製品、及び指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
「医薬として許容される」によって、医薬組成物の成分は、互いに適合性でなければならず、その服用者に対して有害であってはならないことを意味する。
本明細書において使用される「対象(あるいは、本明細書においては、「患者」と称される。)」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
本明細書において使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療されている疾病又は症状の症候の緩和に対して「治療的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、予防されている疾病又は症状の症候の予防に対して「予防的に有効な量」である。本明細書において、本用語には、HCVNS3プロテアーゼを阻害することにより、求められている応答を惹起するのに十分な活性化合物の量(すなわち、「阻害有効量」)も含まれる。活性化合物(すなわち、活性成分)が塩として投与される場合には、活性成分の量という表記は、化合物の遊離の酸又は遊離の塩基形態を表す。
HCVNS3プロテアーゼを阻害し、及びHCV感染を予防又は治療するために、本発明の化合物は、場合によって塩又は水和物の形態で、活性因子の、当該因子の作用部位との接触を引き起こす全ての手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、個別の治療剤として、又は治療剤の組み合わせとして、医薬と組み合わせて使用するために利用可能な全ての慣用的手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、単独で投与することも可能であるが、典型的には、投与の選択された経路及び標準的な医薬的慣行に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と、及び医薬として許容される無毒の慣用担体、佐剤及びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位剤形の形態で、例えば、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術など)、吸入スプレー又は直腸的に投与することが可能である。経口投与に適した液体調製物(例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど)は、本分野で公知の技術に従って調製し、水、グリコール、油、アルコールなどの一般的な溶媒の何れも使用することが可能である。経口投与に適した固体調製物(例えば、粉末、丸薬、カプセル及び錠剤)は、本分野で公知の技術に従って調製し、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することが可能である。非経口組成物は、本分野で公知の技術に従って調製することが可能であり、典型的には、担体として無菌水を使用し、場合によって、溶解補助剤などの他の成分を使用することが可能である。注射可能溶液は、本分野で公知の方法に従って調製することが可能であり、担体は、生理的溶液、グルコース溶液又は生理的食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物を調製する際に使用するのに適した方法及び前記組成物において使用するのに適した成分のさらなる記述は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990」に記載されている。
本発明の化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、0.001から1000mg/kg哺乳動物(例えば、ヒト)体重/日の投薬範囲で経口投与することが可能である。1つの好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で0.01から500mg/kg体重/日である。別の好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で、0.1から100mg/kg体重/日である。経口投与の場合、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症候的な調整のために、活性成分の1.0から500mg、特に、1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及び500mgを含有する錠剤又はカプセルの形態で提供することが可能である。具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は変動し得、使用されている具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、具体的な病気の重篤度並びに治療を受けている宿主など様々な因子に依存する。
上述のように、本発明は、1つ又はそれ以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物並びに本発明の化合物と、及びHCV抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される1つ又はそれ以上の治療剤とを含む医薬組成物を用いて、HCVNS3プロテアーゼを阻害し、HCV複製を阻害し、又はHCV感染を予防若しくは治療する方法にも関する。HCVに対して活性なこのような治療剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−1、R7025(強化されたインターフェロン(Roche))、インターフェロン−β、インターフェロン−α、PEG化されたインターフェロン−α(PEGインターフェロン−α)、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、PEGインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、並びにPEGインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。インターフェロン−αには、組み換えインターフェロン−α2a(Hoffmann−LaRoche, Nutley, NJから入手可能なRoferonインターフェロンなど)、PEG化されたインターフェロン−α2a(PegasysTM)、インターフェロン−α2b(Schering Corp., Kenilworth, NJから入手可能なIntron−Aインターフェロンなど)、PEG化されたインターフェロン−α2b(PeglntronTM)、組み換えコンセンサスインターフェロン(インターフェロンアルファコン−1など)、アルブフェロン(ヒト血清アルブミンに結合されたインターフェロン−α(Human Genome Sciences))及び精製されたインターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されない。Amgenの組み換えコンセンサスインターフェロンは、製品名Infergen(R)を有する。レボビリンは、リバビリンに類似する免疫調節活性を示すリバビリンのL−鏡像異性体である。ビラミジンは、(ICN Pharmaceuticalsに付与された)WO01/60379に開示されたリバビリンの類縁体に相当する。本発明の方法に従い、組み合わせの各成分は、治療期間中の異なる時点で別個に、又は分割された若しくは単独の組み合わせ形態で同時に投与することが可能である。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、HCVNS3セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。HCVNS3セリンプロテアーゼは、重要なウイルス酵素であり、HCV複製の阻害に対する優れた標的であることが記載されている。HCVNS3プロテアーゼ阻害剤の基質及び非基質に基づく阻害剤は何れも、WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB−2337262、WO02/48116、WO02/48172及びU.S. Patent No. 6,323,180に開示されている。
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは、細胞内酵素イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって、それらの抗HCV効果を発揮し得る。IMPDHは、新規グアニンヌクレオチド生合成中の生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、一リン酸誘導体がIMPDHの阻害剤である。従って、IMPDHの阻害は、HCV複製の阻害剤を発見するための別の有用な標的である。従って、本発明の化合物は、W97/41211及びWO01/00622(Vertexに付与された。)に開示されているVX−497などのIMPDHの阻害剤;WO00/25780に開示されているものなどの別のIMPDH阻害剤(Bristol−Myers Squibbに付与された。)又はミコフェノラート・モフェチル[A.C. Allison and E.M. Eugui, Agents Action. 44(Suppl.):165(1993)]参照]と組み合わせて投与することもできる。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウイルス剤アマンタジン(1−アミノアダマンタン)と組み合わせて投与することもできる[この薬剤の包括的な記載については、J. Kirschbaum, Anal.Profiles Drug Subs.12:1−36(1983)を参照]。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウイルス剤であるポリメラーゼ阻害剤R7128(Roche)と組み合わせて投与することもできる。
本発明の化合物は、「R.E.Harry−O’kuru, et al., J. Org. Chem., 62:1754−1759(1997);M. S. Wolfe, et al., Tetrahedron Lett.36:7611−7614(1995);U.S. Patent No.3,480,613(1969年11月25日);国際公開番号WO01/90121(2001年11月29日);国際公開番号WO01/92282(2001年12月6日);及び国際公開番号WO02/32920(2002年4月25日);及び国際公開番号WO04/002999(2004年1月8日);及び国際公開番号WO04/003000(2004年1月8日);及び国際公開番号WO04/002422(2004年1月8日)」(各々の内容は、参照により、その全体が組み込まれる。)に開示されている抗ウイルス2’−C分岐リボヌクレオシドと、HCV感染の治療のために組み合わされ得る。このような2’−C−分岐リボヌクレオシドには、2’−C−メチル−シチジン、2’−C−メチル−ウリジン、2’−C−メチル−アデノシン、2’−C−メチル−グアノシン及び9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン並びにリボースC−2’、C−3’及びC−5’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル並びに場合によって置換された、5’ホスファート誘導体の対応する環状1,3−プロパンジオールエステルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、WO02/51425(2002年7月4日)、Mitsubishi Pharma Corp.に付与;WO01/79246、WO02/32920、WO02/48165(2002年6月20日)及びWO2005003147(2005年1月13日)(R1656、(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルシチジン、77ページに化合物3から6として示されている。)、Pharmasset, Ltd.に付与;WO01/68663(2001年9月20日)、ICN Pharmaceuticalsに付与;WO99/43691(1999年9月2日);WO02/18404(2002年3月7日)、US2005/0038240(2005年2月17日)及びWO2006021341(2006年3月2日)、R1626、4’−アジドシチジンなどの4’−アジドヌクレオシド、Hoffmann−LaRocheに付与;U.S. 2002/0019363(2002年2月14日);WO02/100415(2002年12月19日);WO03/026589(2003年4月3日);WO03/026675(2003年4月3日);WO03/093290(2003年11月13日);US 2003/0236216(2003年12月25日);US2004/0006007(2004年1月8日);WO04/011478(2004年2月5日);WO04/013300(2004年2月12日);US2004/0063658(2004年4月1日);及びWO04/028481(2004年4月8日)(各々の内容は、参照により、その全体が組み込まれる。)に開示されているものなどの抗HCV特性を有する他のヌクレオシドと、HCV感染の治療のために組み合わせ得る。
HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、HCVNS5Bポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。併用療法として使用され得るこのようなHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤には、WO02/057287、US6,777,395、WO02/057425、US2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138及びWO2004/007512(各々の内容は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。)に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。他のこのようなHCVポリメラーゼ阻害剤には、バロピシタビン(NM−283;Idenix)及び2’−F−2’−β−メチルシチジンが含まれるが、これらに限定されない(WO2005/003147も参照、Pharmasset,Ltd.に付与。)。
一実施形態において、本発明のHCVNS3プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸;4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル−7H−ピロロP[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;及び対応する5’−トリホスファート又は医薬として許容されるこれらの塩。
本発明の化合物は、WO01/77091(2001年10月18日)、Tularik, Inc.に付与;WO01/47883(2001年7月5日)、Japan Tobacco, Inc.に付与;WO02/04425(2002年1月17日)、Boehringer ingelheimに付与;WO02/06246(2002年1月24日)、Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.に付与;WO02/20497(2002年3月3日);WO2005/016927(特に、JTK003)、Japan Tobacco, Inc.に付与(各々の内容は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。)に開示されているもの及びHCV−796(Viropharma Inc.)など、HCVポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤とも、HCV感染の治療のために組み合わされ得る。
一実施形態において、本発明のHCVNS3プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用される非ヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される。
14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;メチル({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)アセタート;({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,l−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)酢酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;3−クロロ−14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン11−カルボン酸;N’−(1l−カルボキシ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][l,5]ベンゾキサゾシン−7−イル)−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミニウムビス(トリフルオロアセタート);14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6Η−インドロ[1,2−e][l,5]ベンゾキサゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,l−α][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,l−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−α][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(l−メチルピペリジン−4−イル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−α][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;6−アリル−14−シクロヘキシル−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドト[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;13−シクロヘキシル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3’,2’:6,7][1,4]ジアゾシノ[1,8−a]インドール−10−カルボン酸;15−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,6]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;15−シクロヘキシル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドール[1,2−d][l,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸及び医薬として許容されるこれらの塩。
上記四環式インドールをベースとしたHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤は、以下に概説されている方法AからEに従って取得され得、異なる可変要素は、調製されるべき具体的な四環式インドール化合物に従って選択され得る。
Figure 0005345117
2−ブロモインドール中間体(公開された国際特許公開WO2004087714に記載されているとおりに調製される。)は、連結部の元素W/Xの一方又は両方に、前駆体官能基W’/X’を導入するために、インドール窒素上において官能化された。Pdによって媒介されるクロスカップリング法(例えば、Suzuki、Stilleなど)は、次いで、連結部の元素Z/Yの一方又は両方に、前駆体官能基Z’/Y’を有するC2芳香族をもたらした。官能基の操作に続く閉環によって、四環系が得られた。次いで、エステル脱保護によって、C2芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0005345117
適切な2−ハロ芳香族への連結部の結合後に、Pdによって媒介される閉環が縮合四環系を与えた。次いで、エステル脱保護によって、C2芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0005345117
C2芳香族は、Pd媒介されたクロスカップリング法を介して、最初に導入された(Suzuki, Stilleなど)。次いで、連結部が構築され、インドール窒素上への環化が、最終的に、環を閉じる。次いで、エステル脱保護によって、C2芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
Figure 0005345117
方法AからCから得られた縮合四環式中間体は、エステル脱保護の前に連結部中の官能基の操作が行われて、目標のC2−連結されたインドールカルボン酸を与える。
Figure 0005345117
方法AからDから得られるC2−連結されたインドールカルボン酸は、カルボキシラート官能基の操作を通じてさらに誘導体化されて、カルボキシラート置換又はカルボキサミドを有する化合物を与える。上記合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び/又は望ましい場合があり得る。これは、「Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999」に記載されているものなど、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で除去し得る。
本発明の化合物のHCVNS3プロテアーゼ阻害活性は、本分野で公知のアッセイを用いて検査され得る。1つのこのようなアッセイは、実施例56に記載されているように、HCVNS3プロテアーゼ時間分解蛍光(TRF)アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば、国際特許公開WO2005/046712に記載されている。HCVNS3プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、50μM未満、より好ましくは10μM未満、及びさらに好ましくは100nM未満のKiを有する。
本発明は、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−c又はIII−dの化合物を作製するための方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用の合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変に従って、容易に調製することが可能である。これらの反応において、それ自体、当業者に公知であるが、より詳しく挙げられていない変形物を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者に自明である。別段の記載がなければ、全ての可変要素は、上に定義されているとおりである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものに過ぎず、実施例は、本発明の範囲及び精神に対する限定として解釈すべきでない。
合成の一般的説明:
一般スキーム1及び一般スキーム2に概説されているとおりに、本発明の化合物を合成し得る。
Figure 0005345117
スキーム1(n=0.9)は、代表的な分子の合成を示している。適切に保護された4−ヒドロキシプロリン誘導体(例えば、カルバマート保護の窒素及びエステル保護の酸をカルボニルジイミダゾール又は同等の試薬と反応させることができ、次いで、適切に置換されたイソインドリン又はテトラヒドロイソキノリンと反応させることが可能である。クロリド、ブロミド及びヨージドなどのハロゲン置換基のパラジウム触媒反応により、アルケニル官能基をこの段階又は後の段階において導入し得ることができ、又はビニルもしくはアリルトリアルキルスズなどの有機金属試薬とのトリフラートなどの他の官能基を導入し得る。或いは、アルケニル官能基を保護されたプロリノールとの反応前に導入し得る。
スキーム2は、アミノ酸部分を含有するオレフィンの合成を説明している。DCC、EDC、BOP、TBTUその他などの本分野で周知の広範囲にわたるペプチド結合剤を用いてオレフィンカルボン酸を結合することにより、酸官能基をエステルとして保護する(例えば、R=メチル)アミノ酸(市販又は業界周知の方法により容易に調製可能)をアミドAに変換できる。スルホンアミドBの調製は、スカベンジャーとしてアミン塩基を伴う有機溶媒(例:THF)中の適切なスルホニルクロリドとの反応により達成できる。尿素誘導体Cは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾールなどの試薬と反応させ、中間体イソシアナート(Catalano et al.,WO03/062192)を形成し、続いてアミン含有の2つ目のオレフィンを添加することにより調製し得る。或いは、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールの代わりに使用し得る。シアノグアニジン誘導体Dは、アミノ酸エステルを有機溶媒中のジフェニルC−シアノカルボンイミダートと反応させ、続いてアミン含有の2つ目のオレフィンを添加することにより調製できる。カルバマート誘導体Eは、アルコール含有のオレフィンを有機溶媒中のカルボニルジイミダゾール(或いは、ホスゲン、トリホスゲン又はジホスゲン)と反応させ、続いてアミノエステルを添加することにより調製し得る。
Figure 0005345117
アミンの官能化に続き、様々な業界周知の塩基性条件下において(Theodora W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley and Sons,1999)、エステルを加水分解できる。
当業者に周知の様々な方法により(Theodora W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley and Sons,1999)、プロリン部分におけるカルバマート保護基の脱保護化を実施し得る。
本発明の化合物合成を完了するにあたり、DCC、EDC、BOP、TBTUその他などの広範囲なペプチド結合試薬を通してアミノ酸誘導体をプロリン誘導体に結合できる(スキーム1を参照)。次いで、この目的の参考文献に記載の様々な触媒を使用するオレフィン複分解によりマクロ環化を達成する。この段階において、環化複分解で生成されるオレフィン結合を任意に水素化して飽和結合をもたらすことが可能で、又はシクロプロパン化などの他の方法で官能化し得る。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下において加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステルと結合する(分子の適切なアルケニル又はアルキルシクロプロパン部分を前述どおり調製でき(Llinas−Brunet et al.,US6,323,180)、更なる塩基性加水分解段階において、最終化合物を提供可能である。また、プロリンエステルも加水分解可能で、適切に官能化されるシクロプロピルアミノ酸アシルスルホンアミド(Wang X.A.et al.WO2003/099274に従って調製)に直接結合し、最終化合物を提供できる。
オレフィン複分解触媒は、次のルテニウム基種を含む:F:Miller et al.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9606;G:Kingsbury et al.J.Am.Chem. Soc.1999,121,791;H:Scholl et al.Org.Lett.1999,1,953;Hoveyda et al US2002/0107138;K:Furstner et al.J.Org.Chem.1999,64,8275。環化複分解におけるこれらの触媒の有用性は、文献周知である(例:Trnka and Grubbs, Acc.Chem.Res.2001,34,18)。
Figure 0005345117
略語一覧
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
CHCN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロメエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EtN トリエチルアミン
EtO ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MgSO 硫酸マグネシウム
MTBE メチルt−ブチルエーテル
NaSO 硫酸ナトリウム
NaHCO 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NHCl 塩化アンモニウム
NHOH 水酸化アンモニウム
Pd/C パラジウム担持炭素
Pd(PPH テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhMe トルエン
PPh トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
THF テトラヒドロフラン
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−1)
Figure 0005345117
段階1:4−クロロイソインドリン
Figure 0005345117
3−クロロフタル酸無水物(9g、49.2mmol)及びホルムアミド(100mL)の混合物を125℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、水(300mL)を添加し、混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過し、生じた白い固体を水で洗浄して、乾燥させ、4−クロロ−1H−インドール−1,3(2H)−ジオン(7.7g、収率86%)を得た。
固体の4−クロロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(4.0g、22.0mmol)へ、ボラン−THF錯体(1M/THF、88.1mL、88.1mmol)を攪拌しながら滴下した。添加が完了すると、反応混合物を加熱還流し(80℃)、6時間攪拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷まし、メタノール(2.8mL、88.1mmol)を慎重に滴下し、反応混合物を室温まで加温した。HCl(6N)を混合物が酸性になるまで添加し、その後、混合物を濃縮した。粗生成物を1M HCl中に溶解し、エチルエーテルで二回及びジクロロメタンで二回抽出した。水層のpHを固体のNaOHでpH=11に調節し、酢酸エチルで三回抽出した。混合した酢酸エチルの抽出物をNaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4−クロロイソインドリン(1.8g、収率53%)を得た。LRMS(ESI)m/z154[(M+H);CClNに対する計算値:154]。
段階2:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
0℃にて、DMF(15mL)中のN−Bocプロリンメチルエステル(2.87g、11.7mmol)の溶液へ、カルボニルジイミダゾール(1.9g、11.7mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した。次いで、DMF(10mL)中の4−クロロイソインドリン(1.8g、11.7mmol)の溶液を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル及び0.5M HCl上に注ぎ、層を分離した。有機層を水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し(勾配溶出がヘキサン中10%から90%酢酸エチル)、1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(3.3g、収率66%)を得た。LRMS(ESI)m/z325[(M+H−Boc);C1518ClNに対する計算値:325]。
段階3:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
ジオキサン(0.5mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(40mg、0.09mmol)、ビニルトリブチルスタナン(36mg、0.11mmol)、フッ化セシウム(31mg、0.21mmol)の溶液をNで15分間脱気した。次いで、ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(0)(2mg、0.005mmol)を添加し、反応容器を密閉し、100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中10%から90%酢酸エチル)、1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(10mg、収率25%)を得た。LRMS(ESI)m/z317[(M+H−Boc);C1721に対する計算値:317]。
段階4:メチルN−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート
Figure 0005345117
1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(60mg、0.14mmol)を入れたフラスコへ、ジオキサン(2mL)中におけるHClの4M溶液を添加した。1時間後、LC−MS分析が、出発物質の完全消費及び所望のBoc生成物の形成を示した。その後、揮発性成分を真空除去し、粗製物質をDMF(2mL)中で取り出した。
この混合物へ、N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン−(41mg、0.17mmol)(下記の方法に従って調製)、DIPEA(0.076mL、0.43mmol)、EDC(54mg、0.28mmol)及びHOAt(44mg、0.28mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、LC−MSを通して、アミンの完全消費を示した。次いで、反応混合物を0.5N HCl及びEtOAcで後処理した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させた。その後、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上で精製し(10から90%EtOAc/ヘキサン)、メチルN−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート60mg(収率79%)を生成した。LRMS(ESI)m/z542[(M+H);C2940に対する計算値:542]。
段階5:メチル(5R,7S,10S)−10−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
DCE(20mL)中のメチルN−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート(60mg、0.11mmol)の溶液をNで15分間脱気した。次いで、Zhanルテニウム複分解触媒RC−301(Zhan触媒I(43ページでJとして示す。)RC−301、Zannan Pharma Ltd.)(7mg、0.01mmol)を添加した。その後、溶液を100℃に1時間加熱した。この時、LC−MS及びTLC分析は、出発物質の完全消費及び所望の質量を有するほぼ単一の生成物形成を示した。続いて、溶媒を真空蒸発し、粗生成物をシリカ上で精製し(5から70%EtOAc/ヘキサン)、メチル(5R,7S,10S)−10−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート45mg(収率79%)を生成した。LRMS(ESI)m/z514[(M+H);C2736に対する計算値:514]。
段階6:(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド
THF(2mL)、MeOH(0.5mL)及び水(1mL)中のメチル(5R,7S,10S)−10−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(45mg、0.09mmol)の溶液へ、LiOH(21mg、0.87mmol)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、1時間攪拌して、その時点で、メチルエステル出発物質の完全消費をLC−MSにより観察した。その後、混合物を0.5N HCl及びEtOAcで後処理した。次いで、有機層をKCO上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発した。粗生成物をDMF(1mL)中で取り出した。
上記の溶液へ、(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド(Linas−Brunet et al US03/15755及びWang et al WO03/099274)(32mg、0.12mmol)、TBTU(51mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.071mL、0.40mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLCにより直接的に精製し、(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(27mg、収率47%)を得た。H NMR(500MHz,ppm,CDCl)δ10.01(s,1H),7.27(m,2H),7.12(d,1H),7.04(s,1H),6.40(d,J=16.1Hz,1H),6.08(m,1H),5.76(m,1H),5.44(s,1H),5.36(d,1H),5.25(d,1H),5.14(d,1H),4.80−4.68(m,3H),4.59(d,1H),4.44(m,2H),4.38(m,1H),4.28(m,1H),3.95(m,1H),3.77(dd,1H),2.94(m,1H),2.43(m,2H),2.29(d,2H),2.06(m,2H),1.94(m,1H),1.78(m,4H),1.45(m,1H),1.38−1.06(m,5H),1.04(d,2H),0.92(t,3H)ppm。LRMS(ESI)m/z712[(M+H);C3546Sに対する計算値:712]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−2)
Figure 0005345117
実施例2を実施例1に対し使用する方法に従って調製したが、段階4におけるN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロシンの代わりに3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン(下記の方法に従って調製)を用いることは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDCl)δ9.90(s,1H),7.28(m,2H),7.13(m,2H),6.31(d,J=15.9Hz,1H),6.04(m,1H),5.74(m,1H),5.45(m,2H),5.27(d,1H),5.16(d,1H),4.77−4.66(m,3H),4.55(d,1H),4.48(t,1H),4.41−4.35(m,2H),4.27(m,1H),3.93(m,1H),3.74(dd,1H),2.93(m,1H),2.45(d,2H),2.32(m,2H),2.10−1.95(m,2H),1.74(m,1H),1.47(m,1H),1.37(m,2H),1.07(s,9H)ppm。LRMS(ESI)m/z712[(M+H);C3546Sに対する計算値:712]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−8)
Figure 0005345117
段階:1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン
Figure 0005345117
四塩化炭素(1800mL)中の3−ブロモ−o−オキシレン(196g、1.06mol)、N−ブロモスクシンイミド(377g、2.15mol)及び過酸化ベンゾイル(0.26g、1.0mmol)の懸濁液を窒素下において15時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、ろ液を蒸発した。粗製物質を高真空下で蒸留した。主要画分を88℃から152℃間で蒸留した。純粋な物質108gを回収した。若干粗製の物質182gを回収し、次の反応において使用可能である。H NMR(CDCl)δ(ppm)7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.64(s,2H)。
段階2:2−ベンジル−4−ブロモイソインドリン
Figure 0005345117
重炭酸カリウム(204g、2.04mol)をアセトニトリル(12L)中で懸濁し、混合物を80℃に加熱した。添加漏斗に通して1時間にわたり、1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(280g、アセトニトリル500mL中0.82mol)及びベンジルアミン(87.5g、アセトニトリル500mL中0.82mmol)の溶液を同時に加えた。反応混合物を77℃で16時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、溶媒を蒸発により除去した。反応物を1M KCO及びEtOAc間で分配した。有機物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(勾配溶出:ヘプタン−ヘプタン中10%EtOAc)、蒸発後、表題化合物を淡色の油状物として得た。H NMR(CDCl)δ(ppm)7.41−7.39(m,2H),7.37−7.34(m,2H),7.32−7.27(m,2H),7.10−7.03(m,2H),4.02(s,2H),3.97(s,2H),3.91(s,2H)。LRMS(ESI)m/z289[(M+H);C1515BrNに対する計算値:289]。
HCl/MeOH中のHCl塩へ変換した。MTBEを添加し、固体をろ過して、生成物118gをHCl塩として得た。
段階3:2−ベンジル−4−ビニルイソインドリン
Figure 0005345117
窒素ガスを0.25時間泡出することにより、トルエン(400mL)中の2−ベンジル−4−ブロモイソインドリン(16.7g、58.0mmol)及びトリブチル(ビニル)スズ(20.3mL、69.6mmol)の溶液を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.30g、1.16mmol)を添加し、窒素下において、生じた溶液を100℃の油浴中で24時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発して、ヘキサン/酢酸エチル95/5で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにおいて、蒸発後、表題化合物を淡色の油状物として取得し、この油状物は静置時にピンクに変化した。LRMS(ESI)m/z236[(M+H);C1718Nに対する計算値:236]。
Figure 0005345117
窒素下において、1,2−ジクロロエタン(150mL)中の2−ベンジル−4−ビニルイソインドリン(58mmol)の溶液を1Lの丸底フラスコ内に入れた。この溶液へ、1,2−ジクロロエタン中の1−クロロエチルクロロホルマート(7.51mL、69.6mmol)の溶液を含む添加漏斗を取り付けた。反応フラスコを氷浴中で冷却し、添加漏斗の内容物を20分間にわたり滴下し、内部反応温度を<5℃に維持した。添加完了後、反応フラスコを室温まで加温し、次いで45分間加熱還流した。反応フラスコの内容物を室温に冷まし、次いで溶媒を蒸発により除去した。メタノール(200mL)を添加し、反応フラスコの内容物を30分間加熱還流した。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発により除去した。水(200mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(2×250mL)で洗浄した。水層を2N水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで塩化メチレン(4×250mL)で抽出した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発した。残りの残留物は、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム97/3/0.3−95/5/0.5で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を蒸発し、表題化合物を茶色の油状物6.00g(41.4mmol、2段階において収率71%)として得た。LRMS(ESI)m/z146[(M+H);C1012Nに対する計算値:146]。
段階5:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
窒素下において、DMF(90mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(10.1g、41.4mmol)の溶液を0℃に冷却した。固体の1,1’−カルボニルジイミダゾール(6.70g、41.4mmol)を反応物に添加した。反応フラスコの内容物を室温まで加温し、2時間後、DMF(10mL)中の4−ビニルイソインドリン(6.00g、41.4mmol)の溶液を添加した。反応物を60℃の油浴中で2時間加熱し、次いで冷却して、水及び5%重硫酸カリウム中に注いだ。生じた混合物を酢酸エチル(4×250mL)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発した。ヘキサン/酢酸エチル70/30で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を白い泡状物13.9g(33.4mmol、収率81%)として得た。LRMS(ESI)m/z417[(M+H);C2229に対する計算値:417]。
段階6:(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0005345117
酢酸エチル(700mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(13.9g、33.4mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで飽和した。3.5時間後、溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を灰色の固体11.2g、収率95%として得た。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.47−7.45(m,1H),7.32−7.31(m,1H)7.26−7.21(m,1H),6.79−6.73(m,1H),5.79−5.73(m,1H),5.46(s,1H),5.41−5.38(m,1H),4.80−4.72(m,4H),3.91(s,3H),3.74−3.63(m,2H),2.77−2.71(m,1H),2.51−2.46(m,1H)。LRMS(ESI)m/z317[(M+H);C1721に対する計算値:317]。
段階7:メチルN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート
Figure 0005345117
DMF(100mL)中の(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリド(2.00g、5.67mmol)及びN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン(1.54g、5.67mmol)の溶液へ、EDC(1.41g、7.37mmol)、HOBt(1.00g、7.37mmol)及びDIPEA(3.16mL、22.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル及びNaHCO水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄して、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し(勾配溶出はヘキサン中5%から50%酢酸エチル)、メチルN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート(2.75g、収率85%)を白い泡状物として得た。LRMS(ESI)m/z570[(M+H);C3144に対する計算値:570]。
段階8:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
無水ジクロロメタン(450mL)中のメチルN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート(2.46g、4.32mmol)の溶液を窒素で15分間パージした。次いで、脱気した無水ジクロロメタン(50mL)中のビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−3−フェニル−1H−インデン−1−イリデンルテニウムジクロリド(Stremから購入したNeolyst M1触媒)(0.40g、0.43mmol)を30分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で攪拌し、その間、0.2g分の触媒を約8から12時間ごとに添加した。反応が48時間で終了するまで、反応進行をHPLCにより監視した。10から70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(1.85g、収率76%)を得た。LRMS(ESI)m/z542[(M+H);C2940に対する計算値:542]。
段階9:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボン酸
Figure 0005345117
THF:HO(2:1、45mL)中のメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(0.9g、1.67mmol)の溶液へ、LiOH(0.40、16.7mmol)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、1時間攪拌した。反応混合物をHCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。混合したEtOAc層を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を更なる精製なしで使用した。LRMS(ESI)m/z528[(M+H);C2838に対する計算値:528]。
段階10:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボン酸(100mg、0.19mmol)、(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド(Llinas−Brunet et al US03/15755及びWang et al WO03/099274)(76mg、0.28mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムホスホラスヘキサフルオリド(HATU、108mg、0.28mmol)、DIPEA(0.073mL、0.42mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2mg)の溶液を40℃で1時間攪拌した。反応溶液を飽和NaHCO水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。混合したEtOAc層を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。3%MeOH/CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(80mg、収率57%)を得た。H NMR(400MHz,ppm,DCl)δ7.48(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,1H),6.23(d,J=15.9Hz,1H),5.94(m,1H),5.76(m,1H),5.50(m,2H),5.43(s,1H),5.24(d,J=16.6Hz,1H),5.11(d,1H),4.70(s,2H),4.61(d,1H),4.48(m,3H),4.35(d,1H),4.14(d,1H),3.74(d,1H),3.34(d,1H),2.89(m,1H),2.43(dd,2H),2.06(m,1H),1.93(m,1H),1.89(dd,1H),1.43(d,1H),1.25(m,3H),1.09(s,3H),1.06(s,9H),0.86(s,3H)。LRMS(ESI)m/z740[(M+H);C3750Sに対する計算値:740]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−12)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−[(ヘキス−5−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.13(s,1H),7.26(t,1H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),6.39(d,J=16.4Hz,1H),6.08(m,1H),5.76(m,1H),5.38(s,1H),5.29(d,1H),5.12(d,1H),4.79(d,1H),4.73−4.63(m,4H),4.41(s,1H),4.37(q,1H),4.24(d,1H),3.96(dd,1H),3.77(quin,1H),2.94(m,1H),2.51(q,1H),2.29−2.13(m,4H),1.87(dd,1H),1.68(m,2H),1.53(quin,2H),1.44(dd,1H),1.25(m,2H),1.05(s,9H)。LRMS(ESI)m/z726[(M+H);C3648Sに対する計算値:726]。
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−133)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−[(ヘキス−5−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.24(t,1H),7.23(d,1H),7.15(d,1H),6.91(d,1H),6.37(d,J=16.1Hz,1H),6.07(m,1H),5.75(m,1H),5.39(s,1H),5.29(d,1H),5.12(d,1H),4.77(d,1H),4.66(m,3H),4.57(m,1H),4.47(q,1H),4.39(q,1H),4.27(d,1H),3.90(dd,1H),3.77(quin,1H),2.96(m,1H),2.49(q,1H),2.29(m,1H),2.22(m,3H),1.88(dd,1H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1.52(m,2H),1.39(m,5H),1.27(m,1H),1.18(m,1H),1.09(m,2H),0.94(t,3H)。LRMS(ESI)m/z726[(M+H);C3648Sに対する計算値:726]。
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,24:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド(III−198)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりにN−[(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.26(s,1H),7.39(d,1H),7.24(t,1H),7.15(d,1H),6.30(d,J=15.9Hz,1H),6.20(m,1H),5.75(m,1H),5.53(s,1H),5.31(d,1H),5.12(d,1H),4.70(m,4H),4.43(dd,1H),4.34(m,2H),4.27(q,1H),3.91(dd,1H),3.79(quin,1H),3.31(m,1H),2.97(m,1H),2.31(m,1H),2.22(m,3H),1.89(dd,1H),1.74(m,2H),1.66(m,1H),1.56(m,3H),1.38(m,8H),1.19(m,1H),1.09(m,2H),0.94(t,3H)。LRMS(ESI)m/z740[(M+H);C3750Sに対する計算値:740]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−199)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりにN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.17(s,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),6.38(d,J=16Hz,1H),6.03(m,1H),5.79(m,1H),5.32(m,2H),5.13(m,1H),4.82−4.77(m,1H),4.73−4.61(m,4H),4.48(s,1H),4.39(m,1H),4.19(d,J=12Hz,1H),3.96(m,1H),2.96(m,1H),2.59−2.55(m,1H),2.35−2.12(m,4H),1.89(m,1H),1.49−1.23(m,6H),1.51−0.98(m,14H),0.95−0.85(m,4H)。LRMS(ESI)m/z754[(M+H);C3852Sに対する計算値:754]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−200)
Figure 0005345117
EtOAc(10mL)中の実施例2(0.32mg、0.45mmol)及びパラジウム担持炭素(10重量%、0.03g)の溶液を窒素バルーン下において激しく1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。水中の40から65%CHCN(NHOAc1g/Lを伴う)を流す逆相HPLC(DeltaPak C18カラム)により残留物を精製した。画分を濃縮し、飽和NaHCO水溶液(20mL)で希釈して、CHCl(3×70mL)で抽出した。混合したCHCl層を水(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(0.31g、収率97%)を得た。H NMR(CDOD,ppm)δ7.23(t,1H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),7.02(d,1H),5.52(s,1H),4.74−4.60(m,4H),4.48−4.30(m,4H),3.88(d,1H),3.75(s,1H),2.99(m,1H),2.62(m,1H),2.41(m,2H),2.14(m,1H),1.79(m,1H),1.65−1.51(m,6H),1.47−1.19(m,5H),1.07(s,9H),0.99(t,3H)。LRMS(ESI)m/z716[(M+H);C3550Sに対する計算値:716]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−201)
Figure 0005345117
実施例8に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例4から調製した。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.23(t,1H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),7.02(d,1H),5.36(s,1H),4.71(m,3H),4.64(t,1H),4.56(m,1H),4.40(m,2H),4.24(d,1H),3.96(dd,1H),3.72(quin,1H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.49(m,2H),2.15(t,1H),1.69−1.19(m,15H),1.09(m,1H),1.06(s,9H),0.98(t,3H)。LRMS(ESI)m/z730[(M+H);C3652Sに対する計算値:730]。
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−202)
Figure 0005345117
実施例8に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例5から調製した。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.23(t,1H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),6.99(d,1H),5.39(s,1H),4.76−4.61(m,4H),4.43(m,3H),4.29(d,1H),3.92(dd,1H),3.69(quin,1H),2.99(m,1H),2.57(m,1H),2.51(m,2H),2.19(tt,1H),1.77(m,1H),1.70−1.30(m,20H),1.17(m,2H),1.10(m,2H),0.99(t,3H),0.95(t,3H)。LRMS(ESI)m/z730[(M+H);C3652Sに対する計算値:730]。
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20−テトラデカヒドロ−5H−2,24:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド(III−203)
Figure 0005345117
実施例8に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例6から調製した。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.25(t,1H),7.15(d,1H),7.11(d,1H),5.55(s,1H),4.70(m,4H),4.49(m,1H),4.38(t,1H),4.29(m,2H),3.94(dd,1H),3.73(quin,1H),3.00(m,1H),2.63(quin,1H),2.51(m,1H),2.38(m,1H),2.20(tt,1H),1.76(quin,1H),1.68−1.07(m,24H),1.00(t,3H),0.95(t,3H)。LRMS(ESI)m/z744[(M+H);C3754Sに対する計算値:744]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−204)
Figure 0005345117
実施例8に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例3から調製した。H NMR(400MHz,ppm,CDOD)δ9.06(s,1H),7.22(dd,1H),7.13(d,1H),7.07(d,1H),5.51(s,1H),4.72(d,2H),4.68(d,2H),4.44(d,2H),4.28(m,2H),3.87(dd,1H),3.28(m,1H),2.98(d,1H),2.85(m,3H),2.52(m,1H),2.43(m,2H),2.15(m,1H),1.15−1.17(m,3H),1.41(m,2H),1.30(m,1H),1.21(m,4H),1.08(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,9H),0.98(t,3H),0.81(s,3H)。LRMS(ESI)m/z744[(M+H);C3754Sに対する計算値:744]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイココシン−7−カルボキサミド(III−205)
Figure 0005345117
実施例8に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例7から調製した。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.09(s,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),5.53(s,1H),4.75−4.59(m,4H),4.44−4.37(m,3H),4.20(d,J=12Hz,1H),3.95−3.91(m,1H),3.31(m,2H),2.99−2.96(m,1H),2.62−2.46(m,3H),2.17−2.13(m,1H),1.67−1.50(m,6H),1.37−1.18(m,7H),1.15−0.96(m,16H),0.80(s,3H)。LRMS(ESI)m/z758[(M+H);C3856Sに対する計算値:758]。
代替的調製:
段階1:1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン
Figure 0005345117
室温にて、クロロベンゼン(9L)中の3−ブロモ−o―オキシレン(999g、5.40mol)の懸濁液へ、N−ブロモスクシンイミド(1620g、9.1mol)及び過酸化ベンゾイル(2.6g、10.8mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、窒素下で18時間攪拌した。反応混合物を70℃に冷まし、追加分のNBS(302g、1.7mol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、ヘプタン(6L)で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキをヘプタン(4L)で洗浄し、混合したろ液を蒸発した。粗生成物をヘプタン(2L)及びクロロホルム(200mL)中で溶解し、塩基性アルミナ(500g)を通してろ過した。アルミナのパッドをヘプタン(4L)で洗浄し、混合したろ液を蒸発して、1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1760g、粗重量)を取得し、更なる精製を行わずして使用した。H NMR(CDCl)δ(ppm)7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.64(s,2H)。
段階2:2−ベンジル−4−ブロモイソインドリンヒドロクロリド
Figure 0005345117
重炭酸カリウム(657g、6.56mol)をMeCN(17L)中で懸濁し、混合物を80℃に加熱した。粗製の1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(900g、1LのMeCN中2.63mol)の溶液及びベンジルアミン(281g、1LのMeCN中2.63mol)を添加漏斗を通して2時間にわたり同時に添加した。反応混合物を77℃で2時間攪拌し、次いで室温に冷まして、16時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、ろ過して、溶媒を蒸発により除去した。反応物を水(6L)及びEtOAc(2L)間に分配した。1M KCOを添加することにより、pHを>9に調節し、層を分離して、水相を追加分のEtOAc(2L)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発した。粗油状物をEtOH(300mL)で希釈し、0℃に冷却した。メタノール性HClを混合物が酸性になるまで添加し、続いてMTBE(700mL)を添加して、混合物を超音波処理し、15時間攪拌した。MTBE(1L)を添加し、混合物をろ過して、MTBE中の20%EtOHで洗浄し、続いてMTBEで洗浄した。固体を空気乾燥させ、2−ベンジル−4−ブロモイソインドリンヒドロクロリド(211g)を得た。追加分の生成物(86g)を母液の濃縮により単離した。LRMS(ESI)m/z289[(M+H);C1515BrNに対する計算値:289]。
段階3:4−ブロモイソインドリン
Figure 0005345117
EtOAc200mL中の2−ベンジル−4−ブロモイソインドリンヒドロクロリド(11g、30.96mmol)の溶液へ、1M NaOH(100mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水NaSO上で乾燥させ、溶媒を油状物に蒸発し、トルエン(50mL)で一回共沸した。油状物をクロロベンゼン(50mL)中で溶解し、4Aモレキュラーシーブ(5g)を攪拌した溶液へ添加した。10分後、1−クロロエチルクロロホルマート(5.6mL、51mmol)を5分間にわたり滴下した。次いで、反応混合物を90℃に2時間加熱し、室温に冷まして、ろ過した。固体をクロロベンゼン(5mL)及びメタノール(40mL)で洗浄した。ろ液を70℃に1時間加熱し、冷まして、室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、クロロベンゼン(2mL)及びヘキサンで洗浄し、乾燥させ、表題化合物6.84gを得た。LRMS(ESI)m/z198.1[(M+H);CBrNに対する計算値:198.0]。
段階4:1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
0℃にて、DMF(960mL)中の(2S,4R)−BOC−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(126.3g、515mmol)の溶液へ、N,N’−カルボニルジイミダゾール(83.51g、515mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。4−ブロモイソインドリンヒドロクロリド(120g、515mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(96.3mL、540mmol)を添加し、反応混合物を50℃に6時間加熱して、次いで室温に冷まし、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(3L)及び10%KHSO水溶液(6L)間に分配し、水溶液をEtOAc(2L)で再抽出して、混合した有機相を10%NaHCO水溶液、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、溶媒を泡状物(239g)に蒸発した。LRMS(ESI)m/z471.0[(M+H);C2026BrNに対する計算値:471.1]。
段階5:1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
エタノール(200mL)中の1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロイジン−1,2−ジカルボキシラート(10.0g、21.3mmol)の溶液へ、カリウムビニルトリフルオロボラート(4.28g、32mmol)及びトリエチルアミン(4.5mL、32mmol)、続いてジクロロ[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェオロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタンアダクト(175mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を6時間加熱還流し、室温に冷まして、10%KHSO水溶液で希釈し、エタノールを真空蒸発により除去した。水性残留物をEtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、40から60%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、蒸発後、表題化合物(8.18g)を得た。LRMS(ESI)m/z417.2[(M+H);C2229に対する計算値:417.2]。
段階6:(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0005345117
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(18.0g、43.2mmol)及びHCl/ジオキサン(4M)(43.2mL、173mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサンを除去し、続いてEtOから濃縮し、(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリドをオフホワイトの固体(15g)として取得し、更なる精製を行わずして使用した。LRMS(ESI)m/z317[(M+H);C1721に対する計算値:317]。
段階7:メチルN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート
Figure 0005345117
室温にて、DMF(20mL)中の(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリド(5.0g、14.2mmol)及びN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バイリン(4.0g、14.2mmol)の溶液へ、DIPEA(2.5mL、14.2mmol)、EDC(5.5g、28.4mmol)及びHOAt(1.9g、14.2mmol)を添加した。18時間後、反応混合物をEtO中に注ぎ、1N HClで抽出した。水相をEtOAcで抽出し、混合した有機層を1N HCl、水、NaHCO及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカ上で精製し(ヘキサン中の30%EtOAc)、表題化合物4.2gを濃厚な油状物として生成した。LRMS(ESI)m/z584.4[(M+H);C3246に対する計算値:584.3]。
段階8:メチル(5R,7S,10S,18E)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
脱気した(窒素を30分間発泡)DCM(1410mL)中のメチルN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリナート(4.7g、8.05mmol)の溶液へ、Zhan 1B触媒(Zhan触媒1B、RC−303、Zannan Pharma Ltd.)(0.591g、0.805mmol)を添加した。次いで、N雰囲気下において、混合物を室温で攪拌した。19時間後、反応を完了し、DMSO(57μL、0.805mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、混合物をから70mLに真空濃縮した。その後、粗生成物をシリカ上で直接的に精製し(勾配溶出、ヘキサン中0から50%EtOAc)、表題化合物4.4gを油状物として生成した。LRMS(ESI)m/z556.3[(M+H);C3042に対する計算値:556.3]。
段階9:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
EtOAc(79mL)中のメチル(5R,7S,10S,18E)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート(4.4g、7.92mmol)の溶液へ、Pd/C(0.421g、0.396mmol)を添加した。次いで、Hバルーンを反応フラスコ上に装着した。フラスコを迅速に排気し、Hを充填した。17時間後、LC−MSにより測定されるとおり、反応を完了した。Pd/Cをガラスウールを通してろ過し、粗生成物をシリカ上で精製し(勾配溶出、ヘキサン中の0から60%EtOAc)、表題化合物4.01gを白い粉末として生成した。LRMS(ESI)m/z558.4[(M+H);C3044に対する計算値:558.3]。
段階10:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボン酸
Figure 0005345117
室温にて、THF(41.3mL)、MeOH(41.3mL)及び水(20.7mL)中のメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート(5.76g、10.33mmol)の溶液へ、LiOH(4.33g、103mmol)を添加した。LC−MSによる判断どおり完全な変換後(45分)、反応物をEtO及び1N HCl間に分配することにより後処理した。次いで、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去し、表題化合物5.53gを生成して、更なる精製なしに使用した。LRMS(ESI)m/z544.4[(M+H);C2942に対する計算値:544.3]。
段階11:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−205)
DMF(50.9mL)中の(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボン酸(5.53g、10.17mmol)及び(1R,2R)−1−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド(3.28g、12.21mmol)の溶液へ、DIPEA(7.11ml、40.7mmol)及びHATU(5.03g、13.22mmol)を添加した。完全な変換後(1時間)、反応混合物をEtOAc及び1N HCl間に分配した。有機層を塩水で三回洗浄し、MgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。その後、粗製物質をシリカ上で精製し(勾配溶出、ヘキサン中の20から80%EtOAc)、表題化合物5.8gを白い粉末として生成した。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−5)
Figure 0005345117
段階1:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,13,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラートをメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,13,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例3、段階8)に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。LRMS(ESI)m/z514[(M+H);C2736に対する計算値:514]。
段階2:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
酢酸エチル(7mL)中の(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(0.10g、0.20mmol)の溶液へ、10%パラジウム担持炭素(0.01g)を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下において5時間攪拌した。反応フラスコの内容物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。粗生成物を更なる生成を行わずして使用した(0.09g、収率90%)。LRMS(ESI)m/z516[(M+H);C2738に対する計算値:516]。
段階3:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド
THF(2mL)及びMeOH(0.5mL)中のメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(90mg、0.18mmol)の溶液へ、LiOH(1N 1.75mL、1.75mmol)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、1時間攪拌して、その時点で、メチルエステルの出発物質の完全消費をLC−MSにより観察した。次いで、混合物を0.5N HCl及びEtOAcで後処理した。その後、有機層をKCO上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発した。粗生成物をDMF(1mL)中で取り出した。
上記の溶液へ、(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド(51mg、0.19mmol)、TBTU(77mg、0.24mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.40mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLCにより直接精製し、(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(34mg、収率28%)を得た。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.14(s,1H),7.23(t,1H),7.13(d,1H),7.10(d,1H),5.75(quin,1H),5.53(s,1H),5.29(d,1H),5.12(d,1H),4.75−4.59(m,5H),4.42(m,2H),4.34(s,1H),4.30(d,1H),3.88(dd,1H),3.75(m,1H),3.60(q,2H),2.95(m,1H),2.63(m,1H),2.41(m,2H),2.26−2.12(m,2H),1.88(dd,1H),1.79(m,1H),1.56(m,3H),1.41(m,3H),1.25(m,2H),1.17(t,2H),1.06(s,9H)。LRMS(ESI)m/z714[(M+H);C3548Sに対する計算値:714]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−206)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例14(段階2及び3を使用)に対し使用する方法に従って調製したが、段階2におけるメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,13,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラートの代わりにメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,13,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例3、段階1)を使用することは除く。H NMR(400MHz,ppm,CDCl)δ9.91(s,1H),7.22(t,1H),7.09(d,2H),7.05(d,1H),5.77(m,1H),5.60(s,1H),5.45(d,1H),5.29(s,1H),5.15(d,1H),4.72(q,2H),4.40−4.55(m,4H),4.30(d,1H),4.25(d,1H),3.78(dd,1H),3.26(d,1H),2.91(m,1H),2.50(m,3H),2.39(m,3H),2.11(m,1H),1.98(m,2H),1.51(m,2H),1.38(m,4H),1.18(m,1H),1.04(s,9H),1.01(t,3H),0.79(s,3H)。LRMS(ESI)m/z742[(M+H);C3752Sに対する計算値:742]。
60
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−16)
Figure 0005345117
THF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例14、段階1)(60mg、0.12mmol)の溶液へ、LiOH(1N1.17mL、1.17mmol)を添加した。反応混合物を40℃に加熱し、1時間攪拌して、その時点で、メチルエステルの出発化合物の完全消費をLC−MSにより観察した。次いで、混合物を0.5N HCl及びEtOAcで後処理した。その後、有機層をKCO上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をDMF(1mL)中で取り出した。
上記の溶液へ、(1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド(32mg、0.12mmol)、TBTU(48mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.044mL、0.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLCにより直接精製し、(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(55mg、収率67%)を得た。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.33(d,1H),7.26(t,1H),7.16(d,1H),6.39(d,J=15.7Hz,1H),6.13(m,1H),5.37(s,1H),4.69(m,4H),4.47−4.28(m,4H),3.89(m,1H),3.83(d,1H),2.98(m,1H),2.40(m,2H),2.31(m,1H),2.11(t,1H),1.99(s,1H),1.73(s,1H),1.60(m,2H),1.52(m,1H),1.29−1.15(m,3H),1.08(s,9H),0.98(t,3H)。LRMS(ESI)m/z714[(M+H);C3548Sに対する計算値:714]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−207)
Figure 0005345117
段階1:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラートをメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例3、段階8)に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−[(ヘキス−5−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン(下記の方法に従って調製)を用いることは除く。LRMS(ESI)m/z528[(M+H);C2838に対する計算値:528]。
段階2:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
実施例17を実施例16に対し使用する方法に従って調製したが、メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例14、段階1)の代わりにメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラートを使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.06(s,1H),7.27(t,1H),7.24(d,1H),7.18(d,1H),6.40(d,J=16.4Hz,1H),6.11(m,1H),5.39(t,1H),4.80(d,1H),4.69(m,4H),4.42(s,1H),4.25(d,1H),3.97(dd,1H),3.79(quin,1H),2.98(m,1H),2.50(q,1H),2.78(m,2H),2.15(m,1H),1.77−1.54(m,8H),1.32−1.19(m,4H),1.11(m,1H),1.07(s,9H),0.98(t,3H)。LRMS(ESI)m/z728[(M+H);C3650Sに対する計算値:728]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−208)
Figure 0005345117
段階1:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラートをメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例3、段階8)に対し使用する方法に従って調製したが、段階7におけるN−{[(2,2−ジメチルヘペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりにN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン(下記の方法に従って調製)を用いることは除く。LRMS(ESI)m/z556[(M+H);C3042に対する計算値:556]。
段階2:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
実施例18を実施例16に対し使用する方法に従って調製したが、メチル−(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(実施例14、段階1)の代わりにメチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシラートを使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ10.05(s,1H),7.24(m,2H),7.17(d,1H),7.11(d,1H),6.61(s,1H),6.28(d,J=16.4Hz,1H),5.95(m,1H),5.58(m,1H),5.31(s,1H),4.71(m,2H),4.55(m,2H),4.46(d,2H),4.29(dd,1H),4.17(d,1H),3.89(d,1H),3.32(d,1H),2.92(m,1H),2.59(m,1H),2.21−2.30(m,2H),2.08(m,1H),1.60−1.78(m,6H),1.22−1.31(m,5H),1.06(s,9H),1.04(t,3H),0.093(t,3H),0.87(s,3H)。LRMS(ESI)m/z756[(M+H);C3854Sに対する計算値:756]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−メチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−1H,5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−4)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、実施例7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン(下記の実施例に従って調製)を使用することは除く。LRMS(ESI)m/z725[(M+H);C3649Sに対する計算値:725]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−メチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロ−5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−145)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、実施例7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりに3−メチル−N−{[メチル(ヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ9.21(s,1H),7.26−7.21(m,2H),7.16−7.14(m,1H),6.37(d,J=15Hz,1H),6.13−6.09(m,1H),5.83−5.77(m,1H),5.35−5.26(m,3H),5.12−5.09(m,2H),4.72−4.58(m,4H),4.40−4.36(m,1H),4.23(d,J=12Hz,1H),4.10−4.00(m,1H),3.98−3.95(m,1H),2.95−2.80(m,5H),2.51−2.47(m,1H),2.28−2.13(m,3H),1.88−1.84(m,1H),1.72−1.65(m,1H),1.55−1.40(m,4H),1.30−1.20(m,2H),1.15−0.98(m,11H)。LRMS(ESI)m/z739[(M+H);C3751Sに対する計算値:739]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−14,14−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロ−5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−209)
Figure 0005345117
表題化合物を実施例3に対し使用する方法に従って調製したが、実施例7におけるN−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの代わりにN−{[(1,1−ジメチルヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン(下記の方法に従って調製)を使用することは除く。H NMR(500MHz,ppm,CDOD)δ7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=16Hz,1H),6.01−5.98(m,2H),5.93−5.87(m,1H),5.78−5.72(m,1H),5.54−5.53(m,1H),5.26(d,J=18Hz,1H),5.10(d,J=11Hz,1H),4.76−4.65(m,3H),4.43(m,1H),4.31−4.26(m,2H),3.96−3.92(m,1H),2.93(m,1H),2.42−2.37(m,2H),2.21−2.11(m,4H),1.87−1.84(m,1H),1.52−1.44(m,2H),1.42−1.39(m,1H),1.36−1.28(m,4H),1.26−1.15(m,6H),1.06(s,9H)。LRMS(ESI)m/z753[(M+H);C3853Sに対する計算値:753]。
(6R,8S,11S)−11−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−4,10,13−トリオキソ−1,7,8,10,11,12,13,15,16,17−デカヒドロ−2H,6H−3,23:6,9−ジメタノ−5,14,3,9,12−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−8−カルボキサミド(III−13)
Figure 0005345117
実施例1に対し使用する方法に従って調製し、段階1における4−クロロイソインドリンの代わりに5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを使用した。H NMR(500MHz,ppm,CDCl)δ7.35(d,J=8Hz,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.01(br d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),6.50(d,J=15.5Hz,1H),6.03(m,1H),5.78(m,1H),5.54(br s,1H),5.34(d,J=17Hz,1H),5.14(d,J=10Hz,1H),4.95(d,J=17Hz,1H),4.50(dd,J=12Hz,6.5Hz,1H),4.29(d,J=16Hz,1H),3.90(m,3H),3.15(m,1H),2.94(m,1H),2.74(m,2H),2.38−2.1(m,5H),2.00(m,1H),1.85(m,1H),1.68(m,1H),1.48(m,1H),1.26(m,2H),1.08(m,2H),0.99(s,9H)。LRMS(ESI)m/z726[(M+H);C3648Sに対する計算値:726]。
N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンの調製:
Figure 0005345117
0℃にて、DMF(15mL)中の1−ペンテン−4−オール(0.95g、11.0mmol)の溶液へ、カルボニルジイミダゾール(1.79g、11.0mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した。次いで、L−ノルロイシンメチルエステルヒドロクロリド(2.0g、11.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱して、15分間攪拌した。冷却時において、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(溶出勾配はヘキサン中10から90%酢酸エチル)、メチルN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシナート2.1g(収率74%)を透明の油状物として得た。
THF(20mL)中のメチルN−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシナート(8.50g、33.03mmol)の攪拌した溶液へ、1N NaOH(20mL)を添加した。この反応溶液を室温で3時間攪拌し、次いで1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。混合したEtOAc層を水50mL、塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物7.09g(収率88%)を透明の油状物として得た。LRMS(ESI)m/z244[(M+H);C1222NOに対する計算値:244]。
3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
ジオキサン(160mL)中の4−ペンテノール(7.22g、83.8mmol)及びトリホスゲン(11.3g、38.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてDIPEA(9.85g、76.2mL)を滴下した。白い懸濁液を25℃で激しく1時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。NaOH(76.2mL)及びt−ブチルグリシン(10.0g、76.2mmol)の1N溶液を添加した。生じた懸濁液を25℃に温め、18時間攪拌した。約半分のジオキサンを真空除去し、溶液を1N NaOH(100mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×150mL)で洗浄した。水層を6N HClで酸性化し、所望の生成物をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。混合した有機物をMgSO上で乾燥させ、濃縮し、3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン13.7g(収率73.9%)を無色の油状物として得た。LRMS(ESI)m/z244[(M+H);C1222NOに対する計算値:244]。
N−[(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンの調製:
Figure 0005345117
4−ペンテノールの代わりに5−ヘキセノールを使用することにより、N−[(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンをN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z258[(M+H);C1324NOに対する計算値:258]。
3−メチル−N−[(ヘキス−5−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
4−ペンテノールの代わりに5−ヘキセノールを使用することにより、3−メチル−N−[(ヘキス−5−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンを3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z258[(M+H);C1324NOに対する計算値:258]。
N−[(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンの調製:
Figure 0005345117
4−ペンテノールの代わりに6−ヘプテノールを使用することにより、N−[(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンをN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z272[(M+H);C1426NOに対する計算値:272]。
N−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:2,2−ジメチルペント−4−エン−1−オール
Figure 0005345117
無水THF中の2,2−ジメチル4−ペンテン酸(6.0g、46.8mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却した。THF(56.2mL、56.2mmol)中の1Mリチウムアルミニウムヒドリドのゆっくりとした流れを添加し、反応物を25℃に温めた。反応混合物を1時間攪拌した後、1N HCl及びジエチルエーテル中に注いだ。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濃縮し、2,2−ジメチルペント−4−エン−1−オールを透明の油状物(4.7g、収率87.9%)として得た。
段階2:N−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン
ジオキサン60mL中の2,2−ジメチルペント−4−エン−1−オール(2.24g、19.6mmol)及びトリホスゲン(2.56g、8.64mmol)の0℃の溶液へ、DIPEA(2.48g、19.2mmol)を添加した。生じた白い懸濁液を0℃で5分間攪拌し、次いで25℃に1時間にわたり温めた。懸濁液を氷浴で0℃に冷却し、続いて1N NaOH(19.2mL)及びL−tert−ブチルグリシン(2.52g、19.2mmol)を添加した。反応混合物を25℃に温め、72時間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、反応混合物を1N NaOHでpH12に塩基性化した。水層をジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、次いで6N HClでpHから1に酸性化した。水層をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。混合した有機層をMgSO上で乾燥させ、濃縮し、N−{[(2,2−ジメチルペント−4−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンを白い粉末(4.26g、収率827%)として得た。LRMS(ESI)m/z272[(M+H);C1426NOに対する計算値:272]。
N−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:エチル2,2−ジメチルヘキス−5−エノアート
Figure 0005345117
−70℃で窒素下において、無水THF(50mL)中のジイソプロピルアミン(13.38mL、94.70mmol)の攪拌した溶液へ、エーテル(36.50mL、91.25mmol)中の2.5M n−BuLiをゆっくりと添加した。15分間攪拌し、その後、この反応溶液へ、THF(50mL)中のエチルイソブチラート(11.51mL、86.09mmol)を滴下して、20分間攪拌した後、HMPA(20mL)中の4−ブロモ−1−ブテン(9.79mL、96.42mmol)を滴下した。次いで、反応溶液を5時間で−50℃に攪拌し、1M HCl(10mL)及び水(100mL)で反応停止して、その後、エーテル(3×125mL)で抽出した。混合したエーテル層を水(4×70mL)、飽和NaHCO水溶液(2×70mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。1から20%EtOAc/ヘキサンで溶出する120gのシリカゲル60上で粗生成物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題生成物を透明な油状物(11.01g、収率75%)として得た。LRMS(ESI)m/z171[(M+H);C1019に対する計算値:171]。
段階2:2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−オール
Figure 0005345117
0℃で窒素下において、エーテル(142.14mL,142.14mmol)中の1M LAHの攪拌した溶液へ、無水エーテル100mL中で溶解したエチル2,2−ジメチルヘキス−5−エノアート(11.00g、64.61mmol)を1時間にわたり滴下した。この反応溶液を22℃で20時間攪拌し、次いで、水(3mL)、1M NaOH(11mL)及び水(9mL)で反応停止し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物(7.22g、87,09%)を得た。H NMR(500MHz、CDCl)δ5.85−5.77(m,1H);5.01(d,1H);4.93(d,1H);3.33(d,2H);2.03(m,2H);1.34(m,2H);0.89(m,6H)ppm。
段階3:N−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン
0℃で窒素下において、無水14−ジオキサン(100mL)中の2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−オール(10.75g、83.85mmol)の攪拌した溶液へ、トリホスゲン(13.69g、46.12mmol)、次いでDIPEA(14.61mL、83.85mmol)を慎重に添加した。この反応溶液を22℃で1時間攪拌し、0℃に冷却して、1N NaOH(83.85mL、83.85mmol)及びL−tert−ロイシン(11.00g、83.85mmol)をゆっくりと添加して、その後22℃で20時間攪拌した。反応溶液を1N NaOHでpH10に塩基性化し、CHCl(3×100mL)で洗浄して、1N HClでpH5に酸性化し、CHCl(3×150mL)で抽出した。混合したCHCl層を水(100mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物(20.26g、84.66%)を得た。H NMR(500MHz、CDCl)δ5.85−5.77(m,1H);5.24(d,1H);5.01(d,1H);4.93(d,1H);4.20(d,1H);3.86(d,1H);3.79(d,1H);2.01(m,2H);1.36(m,2H);1.04(s,9H);0.92(m,6H)ppm。LRMS(ESI)m/z286[(M+H);C1528NOに対する計算値:286]。
3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:N−メチルペント−4−エナミド
Figure 0005345117
氷浴を使用し、メチレンクロリド(400mL)中のDIPEA(14.7mL、84.7mmol)の溶液を冷却し、次いでメチルアミンガスで飽和した。メチレンクロリド(100mL)中の4−ペンテノイルクロリド(10.0g、84.7mmol)の溶液を添加漏斗を通して反応フラスコへ滴下した。反応フラスコの内容物を2時間冷却しながら攪拌し、次いで5%重硫酸カリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させ、ろ過し、蒸発した。酢酸エチル/ヘキサン60/40で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、蒸発後、N−メチルペント−4−エナミドを無色の油状物8.65g(収率90%)として得た。
段階2:N−メチルペント−4−エン−1−アミン
Figure 0005345117
窒素下において、テトラヒドロフラン(200mL)中のN−メチルペント−4−エナミド(8.20g、72.3mmol)の溶液を−70℃に冷却した。リチウムアルミニウムヒドリド溶液(エーテル中1.0M、200mL、200mmol)を続々と添加した。反応フラスコの内容物をまずは0℃に温め、18時間冷凍庫中に入れ、次いで50℃に5時間加熱した。反応物を−70℃に冷却し、水(8mL)、2N水酸化ナトリウム(8mL)、次いで水(10mL)を滴下することにより反応停止した。反応フラスコの内容物を室温まで加温し、ろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過及び濃縮により、N−メチルペント−4−エン−1−アミンを無色の油状物3.16g(収率44%)として得た。
段階3:メチル3−メチル−N−(オキソメチレン)−L−バリナート
Figure 0005345117
窒素下において、メチレンクロリド(300mL)中のメチル3−メチル−L−バリナートヒドロクロリド(10.0g、54.9mmol)及びピリジン(22.3mL、276mmol)の溶液を氷浴中で冷却した。添加漏斗を使用し、ホスゲン(トルエン中20%、41.1mL、83.0mmol)を0.5時間にわたり滴下した。生じた混合物を1時間攪拌し、次いで冷1M塩酸中に注ぎ、メチレンクロリド(3×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル90/10で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メチル3−メチル−N−(オキソメチレン)−L−バリナートをオレンジ色の油状物6.99g(収率74%)として得た。
段階4:メチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリナート
Figure 0005345117
窒素下において、テトラヒドロフラン(20mL)中のN−メチルペント−4−エン−1−アミン(2.0g、20.2mmol)の溶液を室温で攪拌した。この溶液へ、メチル3−メチル−N−(オキソメチレン)−L−バリナート(3.5g、20.2mmol)を添加し、生じた溶液を2時間攪拌した。反応フラスコの内容物を蒸発し、ヘキサン/酢酸エチル60/40で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにおいて、メチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリナートをオレンジ色の油状物3.02g(収率55%)として得た。
段階5:3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン
テトラヒドロフラン(40mL)中のメチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリナート(3.00g、11.2mmol)、水酸化リチウム(1M、56.0mL、56.0mmol)の溶液を50℃に1時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発して、テトラヒドロフランを除去した。残りの混合物を5%重硫酸カリウム中に注ぎ、塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を無色の油状物2.87g(収率100%)として得た。LRMS(ESI)m/z257[(M+H);C1325に対する計算値:257]。
3−メチル−N−{[メチル(ヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:5−ヘキセノイルクロリド
Figure 0005345117
窒素下において、メチレンクロリド(250mL)中のヘキス−5−エン酸(10.0g、87.7mmol)の溶液を氷浴中で冷却した。この溶液へ、塩化オキサリル(9.40mL、105mmol)を添加し、続いてDMF(0.5mL)を添加した。反応物を室温まで加温し、18時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、表題化合物を無色の油状物として得た。
3−メチル−N−{[メチル(ヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン
段階1における4−ペンテノイルクロリドの代わりに5−ヘキセノイルクロリドを使用することにより、3−メチル−N−{[メチル(ヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリンを3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン(段階1から5)に対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z271[(M+H);C1427に対する計算値:271]。
N−{[1,1−ジメチルヘキス−5−エニル]アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:2−メチルヘプト−6−エン−2−アミン
Figure 0005345117
1Lの丸底フラスコ中において、塩化セリウム(25.0g、102mmol)を125℃で24時間真空乾燥させた。フラスコを室温に冷まし、テトラヒドロフラン(200mL)を添加し、生じた混合物を24時間攪拌した。反応フラスコを−70℃に冷却し、メチルリチウム(1.6M、100mL、160mmol)をカニューレを通して添加した。反応物を冷却しながら0.5時間攪拌し、25℃に20分間にわたり温めた。反応物を−70℃に冷却し、テトラヒドロフラン(5mL)中のヘキス−5−エンニトリル(5.0mL、44.1mmol)を添加し、赤橙色の懸濁液を得た。20分の攪拌後、水酸化アンモニウム(10mL)をゆっくり添加することにより反応物を反応停止し、室温まで加温した。反応物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。メチレンクロリド/メタノール/水酸化アンモニウム90/10/1のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、画分の蒸発後、表題化合物を無色の油状物1.15g(収率21%)として得た。LRMS(ESI)m/z285[(M+H);C1529に対する計算値:285]。
N−{[(1,1−ジメチルヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン
段階4におけるN−メチルペント−4−エン−1−アミンの代わりに2−メチルヘプト−6−エン−2−アミンを使用することにより、N−{[(1,1−ジメチルヘキス−5−エニル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンを3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エニル)アミノ]カルボニル}−L−バリン(段階4から5)に対する方法に従って調製した。
(1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロパンアミニウムクロリドの調製:
Figure 0005345117
水素バルーンにより提供される水素雰囲気下において、EtOAc(5mL)中の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド(Llinas−Brunet et al US03/15755及びWang et al WO03/099274)(0.05g、0.187mmol)及びパラジウム担持炭素(10重量%、0.01g)の混合物を激しく1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、(1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド(0.045g、収率89%)を得た。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−210)
Figure 0005345117
実施例23を(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボン酸(実施例13の代替的調製、段階10)から調製し、実施例3の段階10に対する方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.25−7.09(m,3H),5.82−5.74(m,1H),5.35−5.29(m,2H),5.15−5.12(m,1H),4.75−4.59(m,3H),4.45−4.38(m,2H),4.21−4.12(m,1H),4.13−4.09(m,1H),3.95−3.92(m,1H),2.98−2.94(m,1H),2.62−2.54(m,1H),2.49−2.46(m,2H),2.25−2.21(m,1H),2.19−2.13(m,1H),1.90−1.88(m,1H),1.52(m,2H),1.48−1.45(m,1H),1.40−1.18(m,6H),1.15−1.00(m,14H)及び0.81(m,4H)。LRMS(ESI)m/z756.4[(M+H);C3853Sに対する計算値:755.9]。
(5’R,7’S,10’S,18’E)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’−オクタヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−211)
Figure 0005345117
実施例24を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11から調製し、段階7のN−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロヘキシル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.17(m,2H),7.08(d,J=9.8Hz,1H),6.42(d,J=16.4Hz,1H),5.95−5.89(m,1H),5.83−5.75(m,1H),5.33−5.28(m,1H),5.13(d,J=10.3Hz,1H),4.83(d,J=16.6Hz,1H),4.73−4.65(m,3H),4.61(d,J=11.2Hz,1H),4.49(d,J=9.8Hz,1H),4.41−4.38(m,1H),4.23(d,J=11.0Hz,1H),3.94(dd,J=12.0&3.4Hz,1H),3.62(d,J=11.0Hz,1H),2.98−2.93(m,1H),2.62(q,J=6.6Hz,1H),2.31−2.02(m,4H),1.88(m,1H),1.59−1.41(m,10H),1.31−1.19(m,4H)及び1.12−1.06(m,10H)。LRMS(ESI)m/z794.6[(M+H);C4156Sに対する計算値:794.4]。
(5’R,7’S,10’S)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’,18’,19’−デカヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−212)
Figure 0005345117
実施例25を実施例24から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.22(t,J=7.4Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),5.34(s,1H),4.74−4.57(m,4H),4.43(m,2H),4.26−4.18(m,2H),3.90(d,J=9.3Hz,1H),3.53(d,J=10.8Hz,1H),2.98(m,1H),2.62−2.46(m,3H),2.13(m,1H)及び1.68−0.92(m,39H)。LRMS(ESI)m/z798.6[(M+H);C4160Sに対する計算値:798.4]。
(5’R,7’S,10’S,18’E)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’−オクタヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロペンタン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−213)
Figure 0005345117
実施例26を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロペンチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=9.8Hz,1H),6.41(d,J=16.1Hz,1H),6.02−5.96(m,1H),5.82−5.75(m,1H),5.31(m,2H),5.13(d,J=10.3Hz,1H),4.82(d,J=14.9Hz,1H),4.73−4.65(m,4H),4.48(d,J=9.8Hz,1H),4.41−4.38(m,1H),4.22(d,J=11.2Hz,1H),3.95(dd,J=12.0&3.4Hz,1H),3.45(d,J=11.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.60(q,J=6.8Hz,1H),2.33(m,4H),2.25(q,J=9.0Hz,1H),2.17(m,2H),1.90−1.83(m,2H),1.68(m,4H),1.60−1.41(m,4H),1.28(m,3H)及び1.13−1.06(m,10H)。LRMS(ESI)m/z780.4[(M+H);C4054Sに対する計算値:780.4]。
(5’R,7’S,10’S)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’,18’,19’−デカヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロペンタン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−214)
Figure 0005345117
実施例27を実施例26から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ9.08(s,1H),7.23(t,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=7.1Hz,1H),5.36(s,1H),4.75−4.58(m,4H),4.43(m,2H),4.34(d,J=10.5Hz,1H),4.21(d,J=11.7Hz,1H),3.91(d,J=10.0Hz,1H),2.98(brs,1H),2.59−2.49(m,3H),2.14(m,1H),1.82(m,1H)及び1.62−0.94(m,34H)。LRMS(ESI)m/z784.5[(M+H);C4058Sに対する計算値:784.4]。
(5’R,7’S,10’S,18’E)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’−オクタヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロブタン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−215)
Figure 0005345117
実施例28を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロブチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=9.3Hz,1H),6.40(d,J=16.1Hz,1H),6.04−5.98(m,1H),5.81−5.73(m,1H),5.31(m,2H),5.11(d,J=11.5Hz,1H),4.80(m,1H),4.72−4.62(m,4H),4.43(d,J=9.5Hz,1H),4.40−4.36(m,1H),4.22(d,J=11.5Hz,1H),3.93(dd,J=12.0&3.7Hz,1H),3.78(d,J=11.0Hz,1H),2.93(sep,J=4.2Hz,1H),2.58(q,J=7.4Hz,1H),2.32(m,1H),2.23−2.11(m,4H),1.98−1.84(m,5H),1.73(m,1H),1.55(m,2H),1.44(m,1H),1.24(m,2H)及び1.06(s,9H)。LRMS(ESI)m/z766.4[(M+H);C3952Sに対する計算値:766.3]。
(5’R,7’S,10’S)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’,18’,19’−デカヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロブタン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−216)
Figure 0005345117
実施例29を実施例28から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),7.06(d,J=10.3Hz,1H),5.35(m,1H),4.71(m,1H),4.66−4.57(m,3H),4.44−4.33(m,3H),4.21(d,J=11.0Hz,1H),3.89(dd,J=11.7&3.2Hz,1H),3.68(d,J=10.7Hz,1H),2.96(sep,J=4.3Hz,1H),2.54(m,3H),2.13(m,1H),2.04(m,1H),1.85(m,2H),1.76(q,J=8.8Hz,2H),1.65−1.39(m,9H),1.32−1.16(m,5H)及び1.12−0.87(m,14H)。LRMS(ESI)m/z770.6[(M+H);C3956Sに対する計算値:770.4]。
(5’R,7’S,10’S,18’E)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’−オクタヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロプロパン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7’−カルボキサミド(III−217)
Figure 0005345117
実施例30を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロピル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=6.6Hz,1H),7.15(d,J=6.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=16.1Hz,1H),6.02(m,1H),5.77(m,1H),5.34(m,1H),5.29(d,J=17.1Hz,1H),5.11(d,J=11.2Hz,1H),4.87(m,1H),4.67(m,3H),4.42(m,2H),4.24(d,J=11.0Hz,1H).3.94(dd,J=11.7&3.7Hz,1H),3.01(d,J=11.7Hz,1H),2.94(sep,J=4.2Hz,1H),2.58(q,J=5.3Hz,1H),2.40(m,1H),2.18(m,3H),1.87(m,2H),1.43(m,1H),1.24(m,2H),1.05(m,11H),0.58(m,1H)及び0.44(m,3H)。LRMS(ESI)m/z752.3[(M+H);C3850Sに対する計算値:752.3]。
(5’R,7’S,10’S)−10’−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3’,9’,12’−トリオキソ−6’,7’,9’,10’,11’,12’,16’,17’,18’,19’−デカヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロプロパン−1,15’−[4,13]ジオキサ[2,8,11]トリアザ[2,23:5,8]ジメタノ[4,13,2,8,11]ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン]−7’−カルボキサミド(III−218)
Figure 0005345117
実施例31を実施例30から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=9.8Hz,1H),5.36(m,1H),4.86(m,1H),4.75−4.59(m,4H),4.45(m,1H),4.36(d,J=9.5Hz,1H),4.22(d,J=11.2Hz,1H),3.90(dd,J=12.0&3.4Hz,1H),2.97(sep,J=4.0Hz,1H),2.86(d,J=11.5Hz,1H),2.54(m,3H),2.14(m,1H),1.74(m,1H),1.64−1.52(m,6H),1.45−1.19(m,6H),1.11−0.89(m,14H),0.55(m,1H),0.36(m,1H)及び0.30(m,2H)。LRMS(ESI)m/z756.3[(M+H);C3854Sに対する計算値:756.4]。
(5R,7S,10S,17E)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−10−(1−メチルシクロヘキシル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−219)
Figure 0005345117
実施例32を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7の(2S)−(1−メチルシクロヘキシル){[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=9.5Hz,1H),6.37(d,J=16.0Hz,1H),6.10(m,1H),5.72(m,1H),5.37(s,1H),5.28(dd,J=17.0及び1.5Hz,1H),5.12(dd,J=10.0及び1.5Hz,1H),4.67(m,4H),4.42(m,3H)4.28(m,1H),3.87(m,2H),2.93(m,1H),2.40(m,2H),2.31(m,1H),2.22(m,1H),2.12(m,1H),2.0(m,1H),1.88(dd,J=8.25及び5.5Hz,1H),1.71(m,1H),1.63−1.36(m,10H),1.30−1.19(m,4H),1.09(s,3H)及び1.08(m,2H)。LRMS(ESI)m/z752.3[(M+H);C3850Sに対する計算値:752.3]。
(5R,7S,10S)−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−10−(1−メチルシクロヘキシル)−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−220)
Figure 0005345117
実施例33を実施例32から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.5Hz,1H),5.52(t,J=3.0Hz,1H),4.67(m,4H),4.45−4.29(m,4H),3.90(dd,J=12.0及び3.0Hz、1H),3.74(m,1H),2.96(m,1H),2.62(m,1H),2.44(m,1H),2.40(m,1H),2.15(m、1H),1.87(m,1H),1.64−1.15(m,24H),1.07(m,2H),1.06(s,3H)及び0.97(t,J=7.5Hz,1H)。LRMS(ESI)m/z756.4[(M+H);C3854Sに対する計算値:756.4]。
(5R,7S,10S,18E)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−10−(1−メチルシクロヘキシル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−221)
Figure 0005345117
実施例34を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7の(2S)−({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)(1−メチルシクロヘキシル)酢酸及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ10.11(s,1H),7.23(t,J=9.7Hz,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.28(d,J=16.1Hz,1H),5.93(m,1H),5.86−5.77(m,1H),5.54(d,J=9.6Hz,1H),5.33(s,1H),5.23(d,J=17.2Hz,1H),5.13(d,J=11.4Hz,1H),4.77−4.62(m,3H),4.69−4.52(m,2H),4.42(d,J=9.8Hz,1H),4.29(dd,J=10.6,6.7Hz,1H),4.12(m,1H),3.91(dd,J=11.6,3.8Hz,1H),3.48(q,J=7.0Hz,1H),3.31(d,J=10.8Hz,1H),2.88(m,1H),2.62−2.57(m,1H),2.38−2.17(m,2H),2.17−1.97(m,3H),1.63−1.52(m,4H),1.52−1.26(m,9H),1.22−1.11(m,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H)及び0.86(s,3H)。LRMS(ESI)m/z794.4[(M+H);C4156Sに対する計算値:795.0]。
(5R,7S,10S)−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−10−(1−メチルシクロヘキシル)−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−222)
Figure 0005345117
実施例35を実施例34から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ9.97(s,1H),7.22(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.70(s,1H),5.52(d,J=9.7Hz,1H),5.34(m,1H),4.72(m,2H),4.51−4.38(m,3H),4.31(m,1H),4.18(d,J=12.0Hz,1H),3.87(dd,J=11.8,3.4Hz,1H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.25(d,J=10.7Hz,1H),2.93(m,1H),2.63−2.50(m,2H),2.47−2.28(m,2H),1.64−1.33(m,13H),1.32−1.14(m,3H),1.11−1.08(m,11H),1.06(s,3H),0.96(s,3H)及び0.79(s,3H)。LRMS(ESI)m/z798.6[(M+H);C4160Sに対する計算値:799.0]。
(5R,7S,10S,18E)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−10−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−134)
Figure 0005345117
実施例36を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7の(2S)−4,4,4−トリフルオロ−2−{[(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。LRMS(ESI)m/z752.3[(M+H);C3440Sに対する計算値:752.3]。
(5R,7S,10S,18E)−10−(tert−ブトキシメチル)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−223)
Figure 0005345117
実施例37を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のO−(tert−ブチル)−N−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−L−セリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ10.00(s,1H),7.27(t,J=7.0Hz,1H),7.20(d,J=7.0Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.25(d,J=16.0Hz,1H),6.00(m,1H),5.85(m,1H),5.60(d,J=9.0Hz,1H),5.31(m,2H),5.17(d,J=10.0Hz,1H),4.81−4.85(m,1H),4.65−4.75(m,3H),4.60(d,J=11.0Hz,1H),4.47−4.54(m,2H),4.15(d,J=13.5Hz,1H),3.82(m,1H),3.70(m,1H),3.57(t,J=9.0Hz,1H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),2.91−2.95(m,1H),2.18−2.29(m,3H),1.95−1.97(m,1H),1.54(s,6H),1.42−1.46(m,1H),1.38−1.40(m,1H),1.26−1.34(m,3H),1.21(s,9H),0.99(s,3H)及び0.87(br s,3H)。LRMS(ESI)m/z784.4[(M+H);C395310Sに対する計算値:784.4]。
(5R,7S,10S)−10−(tert−ブトキシメチル)−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−224)
Figure 0005345117
実施例38を実施例37から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ10.0(s,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.82(s,1H),5.54(d,J=9.5Hz,1H),5.31(m,1H),4.80(m,1H),4.68−7.76(m,2H),4.45−4.56(m,4H),4.17(d,J=11.5Hz,1H),3.78(m,1H),3.68−3.70(m,1H),3.58(t,J=9.0Hz,1H),3.25(d,J=11.0Hz,1H),2.95−2.98(m,1H),2.71−2.75(m,1H),2.49−2.51(m,1H),2.37−2.42(m,1H),1.64−1.71(m,3H),1.54(s,9H),1.45−1.33(m,3H),1.26−1.33(m,5H),1.20(s,6H),1.00(t,J=7.0Hz,2H),0.96(s,2H)及び0.80(br s,2H)。LRMS(ESI)m/z788.4[(M+H);C395710Sに対する計算値:788.4]。
(5R,7S,10S,18E)−10−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−225)
Figure 0005345117
実施例39を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7の(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(500MHz,CDOD,ppm)δ7.26(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=9.5Hz,1H),6.38(d,J=9.5Hz,1H),5.99−6.02(m,1H),5.74−5.80(m,1H),5.29−5.34(m,2H),5.11−5.14(m,1H),4.79−4.81(m,2H),4.64−4.72(m,3H),4.56(d,J=11.5Hz,1H),4.36−4.40(m,2H),4.18(d,J=11.5Hz,1H),4.10(d,J=5.5Hz,0.5H),3.91−3.94(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.34(d,J=11.0Hz,1H),2.95−2.97(m,1H),2.52−2.56(m,1H),2.16−2.35(m,5H),1.65−1.82(m,8H)及び0.85−1.43(m,17H)。LRMS(ESI)m/z780.4[(M+H);C4053Sに対する計算値:780.9]。
(5R,7S,10S)−10−シクロヘキシル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−226)
Figure 0005345117
実施例40を実施例39から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ10.13(s,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.73(s,1H),5.40(d,J=9.5Hz,1H),5.36(m,1H),4.67−4.76(m,2H),4.55(d,J=15.5Hz,1H),4.44(d,J=14.5Hz,1H),4.41(d,J=11.0Hz,1H),4.29−4.39(m,2H),4.16(d,J=11.0Hz,1H),3.82−3.85(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.25(d,J=11.0Hz,1H),2.95(m,1H),2.51−2.59(m,2H),2.36−2.44(m,2H),1.73−1.76(m,5H)及び0.79(br s,2H)。LRMS(ESI)m/z784.4[(M+H);C4057Sに対する計算値:784.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−17,18−ジデヒドロ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−227)
Figure 0005345117
段階1:1−tert−ブチル2−メチル−(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
Figure 0005345117
1−tert−ブチル2−メチル−(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを実施例3の段階5に記載の方法に従って調製し、4−ビニルイソインドリンの代わりに4−ブロモイソインドリンを使用した。LRMS(ESI)m/z370.2[(M−Boc+H);C1518BrNに対する計算値:370.3]。
段階2:N−[({5−[2−({[3R,5S]−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]ペント−4−イン−1−イル}オキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリン
Figure 0005345117
THF(1mL)及びピロリジン(1mL)中の1−tert−ブチル2−メチル−(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(100mg、0.21mmol)及び3−メチル−N−[(ペント−4−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−バリン(103mg、0.43mmol)の溶液を窒素でパージした。ヨウ化銅(4mg、0.02mmol)及びPd(PPh(25mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を窒素下において70℃で30分間加熱した。生じた混合物を飽和NaHCO水溶液及びEtOAc中に注ぎ、有機層を分離して、10%酢酸溶液で二回洗浄し、次いで塩水で洗浄して、NaSO上で乾燥させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(90:10:1DFM:MeOH:NHOHで溶出)、濃縮して、N−[({5−[2−({[(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]ペント−4−イン−1−イル}オキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリン(131mg、収率99%)を無色の油状物として得た。LRMS(ESI)m/z530.5[(M+H);C2736に対する計算値:530.6]。
段階3:メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−17,18−ジデヒドロ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート
Figure 0005345117
DCM中のN−[({5−[2−({[(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]ペント−4−イン−1−イル}オキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリン(131mg、0.21mmol)の溶液をHClガスで飽和し、30分間攪拌した。溶媒の除去を通して、生じたアミノ酸のN−[({5−[2−({[(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジニウム−3−イル]オキシ}カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル]ペント−4−イン−1−イル}オキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリンを得た。
DCM5mL中におけるこの粗製のアミン(120mg、0.21mmol)及びEtN(86mg、0.85mmol)の溶液へ、HATU(81mg、0.21mmol)及びDMAP(1mg、0.008mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で2時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発した。粗生成物を10%酢酸水溶液及びEtOAc間で分配し、有機層をNaSO上で乾燥させ、油状物に濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出、ヘキサン中10から70%EtOAc)、濃縮して、メチル(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−17,18−ジデヒドロ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラート(47mg、収率43%)を無色の油状物として得た。LRMS(ESI)m/z512.5[(M+H);C2734に対する計算値:512.6]。
段階4:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−17,18−ジデヒドロ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−227)
実施例13の代替的調製における段階10及び11で提供される方法に従い、段階11における(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを使用して、実施例41をメチル−(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−3,9,12−トリオキソ−17,18−ジデヒドロ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキシラートから調製した。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ7.25−7.17(m,3H),7.09(br s,1H),5.80−5.71(m,1H),5.45(d,J=9.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.23(d,J=17.2Hz,1H),5.13(d,J=9.6Hz,1H),4.82(m,3H),4.69−4.44(m,3H),4.38(m,2H),3.99(m,1H),3.81(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),2.89(m,1H),2.80(s,1H),2.69−2.58(m,1H),2.53(m,1H),2.48(m,1H),2.33(m,1H),2.15−2,08(m,1H),1.94(t,J=5.9Hz,2H),1.83−1.75(m,1H),1.46(td,J=5.9,3.3Hz,1H),1.37(m,1H),1.06(s,9H)及び1.02(m,3H)。LRMS(ESI)m/z710.4[(M+H);C3544Sに対する計算値:710.8]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−18,19−ジデヒドロ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−228)
Figure 0005345117
実施例42を実施例41に記載の方法に従って調製したが、段階1における3−メチル−N−[(ペント−4−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−バリンの代わりにN−[(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリンを使用することは除く。H NMR(400MHz,DMSO−d,ppm)δ7.95(s,1H),7.29(m,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.02(m,1H),5.23(m,1H),5.10−4.92(m,1H),4.84(m,1H),4.66(m,2H),4.57−4.40(m,4H),4.26(m,1H),4.19(d,J=8.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.84(m,1H),3.62(m,1H),2.74−2.62(m,1H),2.34−2.24(m,1H),2.19(m,1H),1.92(m,1H),1.70−1.62(m,2H),1.59−1.42(m,4H),1.21(m,2H),0.97(s,9H)及び0.79−0.58(m,4H)。LRMS(ESI)m/z724.3[(M+H);C3646Sに対する計算値:724.8]。
(5R,7S,10S,17E)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21−フルオロ−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−15)
Figure 0005345117
段階1:1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン
Figure 0005345117
6−ブロモ−3−フルオロ−o−キシレン(5.00g、24.6mmol)を四塩化炭素75mL中で溶解した。N−ブロモスクシンイミド(8.76g、49.2mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.089g、0.37mmol)を添加し、生じた白い懸濁液を18時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を油状の懸濁液へと濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサンで溶出)、濃縮して、1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(8.40g、収率94%)を無色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ7.55(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),6.97(t,J=8.9Hz,1H),4.78(s,3H)及び4.67(s,3H)。
段階2:2−ベンジル−4−ブロモ−7−フルオロイソインドリン
Figure 0005345117
CHCN800mL中の1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(7.95g、21.0mmol)及び炭酸水素カリウム(5.26g、52.6mmol)の混合物へ、ベンジルアミン(2.25g、21.0mmol)を添加した。生じた懸濁液を8時間還流し、次いで、25℃で18時間攪拌した。混合物をろ過し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出、ヘキサン中10から60%DCM)、濃縮して、2−ベンジル−4−ブロモ−7−フルオロイソインドリン(3.00g、収率46%)を無色の油状物として得た。LRMS(ESI)m/z306.3[(M+H);C1514NBrFに対する計算値:306.2]。
段階3:(5R,7S,10S,17E)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21−フルオロ−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−15)
実施例43を2−ベンジル−4−ブロモ−7−フルオロイソインドリンから調製し、実施例3の段階3から6及び実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11に記載の方法を使用して、段階7における3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン及び段階11における(1R,2S)−1−{[(シクロプロピル−スルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ9.86(s,1H),7.24(m,1H),7.20(m,1H),6.91(t,J=8.6Hz,1H),6.25(d,J=16.6Hz,1H),5.99−5.90(m,1H),5.78−5.64(m,1H),5.43(m,2H),5.25(d,J=16.6Hz,1H),5.15(d,J=10.3Hz,1H),4.74(m,2H),4.67(d,J=15.4Hz,1H),4.54(m,1H),4.47(t,J=8.8Hz,1H),4.39−4.31(m,2H),4.30−4.22(m,1H),3.88(m,1H),3.75(dd,1H),2.95−2.85(m,1H),2.50−2.39(m,2H),2.30−2.21(m,2H),2.15(m,1H),1.97−1.92(m,2H),1.72(m,1H),1.44(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),1.31(m,2H)及び1.08(m,11H)。LRMS(ESI)m/z730.4[(M+H);C3545FNSに対する計算値:730.8]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−21−フルオロ−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−229)
Figure 0005345117
実施例44を実施例43から調製し、実施例8に記載の方法を使用した。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ9.88(s,1H),7.03(m,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),5.60(s,1H),5.37(d,J=9.7Hz,1H),4.83−4.71(m,1H),4.61(m,2H),4.47−4.23(m,4H),3.80−3.73(m,2H),2.99−2.81(m,1H),2.61−2.54(m,1H),2.42−2.31(m,3H),1.82−1.62(m,9H),1.59−1.52(m,2H),1.38−1.29(m,5H),1.04(s,9H)及び0.97(t,J=7.4Hz,3H)。LRMS(ESI)m/z734.4[(M+H);C3549FNSに対する計算値:734.8]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21−メトキシ−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−230)
Figure 0005345117
段階1:2−ベンジル−4−ブロモ−7−メトキシイソインドリン
Figure 0005345117
CHCN(0.1M)中のメチル1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(J.Org,Chem.1992,57,6374に記載どおり、市販の1−ブロモ−4−メトキシ−2,3−ジメチルベンゼンから調製)の溶液へ、KHCOを2.5当量添加し、混合物を60℃で加熱した。次いで、CHCN(0.9M)中のベンジルアミン1当量を15分内で添加し、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト上でろ過して、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5%EtOAc、次いで10%EtOAc)、表題化合物(55%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl,ppm)δ3.77(s,3H),3.92(s,2H),3.98(s,2H),4.01(s,2H),6.60(d,J8.6,1H)及び7.22−7.46(m,6H)。MS(ES)m/z318、320(M+H)
段階2:(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−メトキシ−7−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリド
Figure 0005345117
実施例3の段階3から5に記載の方法を使用し、1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−メトキシ−7−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを2−ベンジル−4−ブロモ−7−メトキシイソインドリンから調製し、次の方法を使用して、(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−メトキシ−7−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリドへと変換した。0℃に冷却したCHOH(0.06M)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−メトキシ−7−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートの溶液へ、塩化アセチル(70当量)を添加した。生じた混合物を5℃で4時間攪拌し、次いで0℃で真空濃縮して、粗生成物を取得し、更なる精製を行わずして直ちに使用した。MS(ES)m/z347(M+H)
段階3:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21−メトキシ−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−230)
実施例45を(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−メトキシ−7−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートヒドロクロリドから調製し、実施例13の代替的調製における段階7から11に記載の方法を使用し、段階7の3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H NMR(600MHz,DMSO−d,ppm)δ10.46(s,1H),8.85(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),5.63−5.54(m,1H),5.25(s,1H),5.22(d,J=18.2Hz,1H),5.10(d,J=11.8Hz,1H),4.64(d,J=14.2Hz,1H),4.56(d,J=13.5Hz,1H),4.52(d,J=13.5Hz,1H),4.50(d,J=14.2Hz,1H),4.33(dd,J=10.7Hz,6.8Hz,1H),4.23−4.18(m,2H),4.12−4.10(m,1H),3.78(s,3H),3.75−3.71(m,2H),2.96−2.90(m,1H),2.50(残留のDMSOにより不明瞭,1H),2.33−2.23(m,2H),2.18−2.11(m,1H),2.06−2.01(m,1H),1.71−1.69(m,1H),1.68−1.62(m,1H),1.53−1.43(m,3H),1.37−1.22(m,3H),1.10−1.07(m,2H),1.05−1.02(m,2H)及び1.00−0.86(m,9H)。LRMS(ESI)m/z744[(M+H);C365010Sに対する計算値:744.3]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23−エタノ−5,8−メタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−231)
Figure 0005345117
段階1:8−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド:
Figure 0005345117
8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド[Tetrahedron Letters,1991,32(17),1965](3.0g、15.0mmol)及び48%HBr水溶液45mLの混合物を120℃で18時間加熱した。生じた茶色の懸濁液をろ過し、乾燥させ、8−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンヒドロブロミド(2.8g、収率81%)を得た。LRMS(ESI)m/z150.1[(M+H);CNOに対する計算値:150.2]。
段階2:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート:
Figure 0005345117
室温のDMF(5mL)及びN−Boc−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(0.21g、0.87mmol)の攪拌した溶液へ、カルボニルジイミダゾール(0.176g、1.086mmol)を添加し、混合物を45分間攪拌した。8−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.20g、0.87mmol)及びEtN(0.18g、1.74mmol)を添加し、生じた溶液を50℃で2時間加熱した。反応混合物を飽和NHCl水溶液中へ注ぎ、EtOAcで抽出して、NaSO上で乾燥させ、油状物へと濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出、ヘキサン中10から80%EtOAc)、1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(0.25g、0.60mmolm、収率69%)を無色の泡状物として溶媒蒸発後に得た。LRMS(ESI)m/z321.3[((M−Boc)+H);C1621に対する計算値:321.4]。
段階3:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−({[8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート:
Figure 0005345117
DCM(20mL)中の0℃における1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(1.81g、4.30mmol)及びEtN(1.31g、12.90mmol)の攪拌した混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76g、6.24mmol)を添加し、18時間攪拌した。生じた混合物を飽和NaHCO水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を10%クエン酸溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、赤色の油状物に濃縮した。油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出、ヘキサン中の10から70%EtOAc)、黄色の油状物である1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−({[8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(1.65g、収率69.4%)を得た。LRMS(ESI)m/z453.2[((M−Boc)+H);C1720Sに対する計算値:453.4]。
段階4:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ビニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート:
Figure 0005345117
DMF25mL中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−({[8−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(1.74g、3.15mmol)、トリ−n−ブチルビニルスズ(1.10g、1.46mmol)及び塩化リチウム(0.40g、9.45mmol)の溶液を窒素で10分間パージした。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.22g、0.32mmol)を添加し、混合物を窒素下において25℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO間で分配し、有機層を分離して、水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物に濃縮した。油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出、ヘキサン中10から65%EtOAc)、無色の油状物である1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ビニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(1.00g、収率74%)を得た。LRMS(ESI)m/z453.2[(M+Na);C2330Naに対する計算値:453.5]。
段階5:(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23−エタノ−5,8−メタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−231)
実施例46を1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(8−ビニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートから調製し、実施例3の段階6、続いて実施例13の代替的調製における段階7から11に記載の方法を使用した。H NMR(400MHz,CDCl,ppm)δ9.02(s,1H),7.13(m,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.96(m,1H),5.36(s,1H),4.68(d,J=16.3Hz,1H),4.60−4.31(m,3H),4.25(m,1H),4.18(m,1H),4.11−3.94(m,2H),3.47(q,J=7.0Hz,2H),2.91(m,1H),2.80(m,2H),2.52(m,1H),2.41−2.28(m,2H),2.11(td,1H),1.60−1.52(m,3H),1.51(m,4H),1.32(m,3H),1.24(m,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.09(m,2H),1.03(s,9H),0.93(s,3H)及び0.82(s,3H)。LRMS(ESI)m/z772.5[(M+H);C3958Sに対する計算値:773.0]。
(5R,7S,10S,17E)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−イソプロピル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16−デカヒドロ−1H,5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−232)
Figure 0005345117
実施例47を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ10.48(s,1H),9.05(s,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=6.7Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),6.58(d,J=16.1Hz,1H),6.35−6.27(m,1H),6.68−5.57(m,1H),5.25−5.18(m,2H),5.09(dd,J=12.0Hz,1H),4.98(d,J=12.0Hz,1H),4.90−4.84(m,1H),4.68−4.57(m,3H),4.30−4.24(m,3H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),4.07−3.95(m,1H),3.70(d,J=12.8Hz,1H),3.38−3.27(m,1H),2.94−2.87(m,1H),2.37−1.99(m,5H),1.97−1.88(m,1H),1.70(dd,J=9.6Hz,J=4.0Hz,1H),1.58−1.52(m,1H),1.47(dd,J=9.6Hz,J=4.0Hz,1H),1.20−1.13(m,6H)及び1.07−0.98(m,13H)。LRMS(ESI)m/z753[(M+H);C3853Sに対する計算値:753.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−イソプロピル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−1H,5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−233)
Figure 0005345117
実施例48を実施例13の代替的調製における段階7から11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ10.50(s,1H),9.06(s,1H),7.26−7.22(m,1H),7.16−7.11(m,2H),5.68−5.59(m,1H),5.34(bs,1H),5.22(d,J=17.3Hz,1H),5.11−5.08(m,2H),4.73−4.54(m,5H),4.33(dd,J=10.9Hz,J=6.6Hz,1H),4.16(d,=9.4Hz,2),3.95−3.90(m,1H),3.73−3.71(m,1H),3.08−3.04(m,1H),2.95−2.86(m,2H),2.66−2.58(m,1H),2.35−2.28(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.70(dd,J=7.9Hz,J=5.2Hz,1H),1.58−1.45(m,3H),1.39−1.36(m,2H),1.31−1.21(m,1H),1.16−1.10(m,6H),1.09−1.01(m,4H)及び0.98(s,9H)。LRMS(ESI)m/z755[(M+H);C3855Sに対する計算値:755.4]。
(5R,7S,10S,18E)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−イソプロピル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロ−5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−234)
Figure 0005345117
実施例49を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[ヘキス−5−エン−1−イル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ10.55(s,1H),9.06(s,1H),7.30−7.20(m,3H),6.36(d,J=16.4Hz,1H),6.04(m,1H),5.72−5.63(m,1H),5.30−5.21(m,3H),5.09(d,J=11.9Hz,1H),4.70−4.57(m,4H),4.34(d,J=9.1Hz,1H),4.29(dd,J=11.1,6.4Hz,1H),4.09(d,J=11.9Hz,1H),3.97−3.84(m,2H),3.47−3.42(m,1H),2.92−2.87(m,2H),2.35−2.20(m,2H),2.17−2.02(m,3H),1.69(dd,J=8.08,5.2Hz,1H),1.58(m,1H),1.48−1.39(m,4H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.11−1.02(m,3H)及び0.99(s,9H)。LRMS(ESI)m/z767[(M+H);C3955Sに対する計算値:767.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13−イソプロピル−3,9,12−トリオキソ−1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−テトラデカヒドロ−5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−235)
Figure 0005345117
実施例50を実施例13の代替的調製における段階7から11からの方法を使用して調製し、段階7のN−{[ヘキス−5−エン−1−イル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO+TFA,ppm)δ10.52(s,1H),9.02(s,1H),7.14(m,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=7.1Hz,1H),5.7−5.59(m,1H),5.26−5.16(m,3H),5.02(d,J=10.8Hz,1H),4.62−4.48(m,4H),4.28(m,2H),4.08(d,J=11.9Hz,1H),3.89−3.76(m,2H),3.42−3.31(m,1H),2.89−2.75(m,2H),2.6−2.29(m,5H),2.12−1.98(m,2H),1.7(m,1H),1.52−1.16(m,6H)及び1.13−0.95(m,19H)。LRMS(ESI)m/z769[(M+H);C3957Sに対する計算値:769.4]。
(5R,7S,10S,17E)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−13−プロピル−6,7,9,10,11,12,14,15,16−テトラデカヒドロ−1H,5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−236)
Figure 0005345117
実施例51を実施例13の代替的調製における段階7、8、10及び11からの方法を使用して調製し、段階7の3−メチル−N−{[ペント−4−エン−1−イル(プロピル)アミノ]カルボニル}−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ10.50(s,1H),9.01(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=20.0Hz,1H),6.31(dd,J=20Hz,J=5.6Hz,1H),5.67−5.56(m,1H),5.25−5.20(m,2H),5.09(dd,J=15.0Hz,1H),4.97−4.83(m,4H),4.67−4,55(m,4H),4.43−4.37(m,2H),4.14(d,J=10.7Hz,1H),3.68(dd,J=12.0Hz,J=4.0Hz,1H),3.38−3.32(m,1H),3.23−3.05(m,3H),2.95−2.87(m,1H),2.34−1.97(m,4H),1.85−1.52(m,4H),1.38−1.33(m,1H),1.09−0.97(m,12H)及び0.98(t,J=10.0Hz,3H)。LRMS(ESI)m/z753[(M+H);C3853Sに対する計算値:753.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−13−プロピル−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−1H,5H−2,22:5,8−ジメタノ−4,2,8,11,13−ベンゾオキサテトラアザシクロイコシン−7−カルボキサミド(III−237)
Figure 0005345117
実施例52を実施例13の代替的調製における段階7から11からの方法を使用して調製し、段階7の3−メチル−N−{[ペント−4−エン−1−イル(プロピル)アミノ]カルボニル}−L−バリン及び段階11の(1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリドを用いた。H−NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ10.51(s,1H),9.09(s,1H),7.27−7.22(m,1H),7.18−7.10(m,2H),5.20−5.10(m,1H),5.38(bs,1H),5.25(d,J=13Hz,1H),5.05−5.12(m,2H),4.52−4.68(m,4H),4.34(dd,J=14Hz,J=5Hz,1H),4.20(d,J=8Hz,1H),4.12(d,J=11Hz,1H),3.74(dd,J=12Hz,J=5Hz,1H),3.42−3.34(m,1H),3.11(t,J=12Hz,2H),2.92−2.83(m,2H),2.63−2.56(m,1H),2.37−2.25(m,2H),2.18−2.05(m,2H),1.76−1.70(m,1H),1.60−1.45(m,5H),1.42−1.36(m,2H),1.24−1.12(m,2H),1.10−1.03(m,4H),0.88(s,9H)及び0.87(t,J=7Hz,3H)。LRMS(ESI)m/z755[(M+H);C3855Sに対する計算値:755.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}カルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−238)
Figure 0005345117
DMF(6mL)中の(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボン酸(実施例13の代替的調製、段階10)(200mg、0.306mmol)、N,N−ジメチルスルファミド(TCI Industries、152mg、1.226mmol)、DIPEA(0.268mL、1.532mmol)及びDMAP(150mg、1.226mmol)の溶液へ、DBU(0.208mL、1.379mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。HATU(128mg、0.337mmol)を添加し、混合物を18時間攪拌した。追加のHATU(40mg、0.150mmol)を添加し、反応物を更に24時間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例53(130mg)を白い泡状物として得た。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ9.77(s,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.74(m,1H),5.57(d,J=13.7Hz,1H),5.34(m,1H),5.24(dd,J=0.7及び17.2Hz,1H),5.15(dd,J=1.5及び10.3Hz,1H),4.72(q,J=14.7Hz,2H),4.3−4.6(m,6H),4.18(d,J=10.7Hz,1H),3.84(dd,J=3.4及び11.7Hz,1H),3.26(d,J=10.7Hz,1H),2.90(s,6H),2.70−1.70(m,6H),1.60−1.20(m,5H),1.30(m,1H),1.05(m,9H),0.96(s,3H)及び0.79(s,3H)。LRMS(ESI)m/z759.6[(M+H);C3755Sに対する計算値:759.4]。
(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−N−((1R,2S)−1−{[(ピペリジン−1−イルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−239)
Figure 0005345117
実施例54を実施例53に対し使用する方法に従って調製したが、N,N−ジメチルスルファミドの代わりにピペリジン−1−スルホンアミド[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,(13),837]を使用することは除く。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ9.72(s,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.78(s,1H),5.75(m,1H),5.50(d,J=13.7Hz,1H),5.32(m,1H),5.22(dd,J=0.7及び17.2Hz,1H),5.14(dd,J=1.5及び10.3Hz,1H),4.72(q,J=14.7Hz,2H),4.6−4.3(m,6H),4.18(d,J=10.7Hz,1H),3.84(dd,J=3.4及び11.7Hz,1H),3.40−3.20(m,5H),2.60−2.20(m,4H),1.60−1.10(m,14H),1.40(m,9H),0.96(s,3H)及び0.79(s,3H)。LRMS(ESI)m/z799.6[(M+H);C4059Sに対する計算値:799.4]。
(5R,7S,10S)−N−{(1R,2S)−1−[({[ベンジル(メチル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]−2−ビニルシクロプロピル}−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド(III−240)
Figure 0005345117
実施例55を実施例53に対し使用する方法に従って調製したが、N,N−ジメチルスルファミドの代わりにN−ベンジル−N−メチルスルファミド[J.Med.Chem.,1967,10(4),636]を使用することは除く。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ9.95(s,1H),7.32(m,5H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.80(m,1H),5.56(d,J=9.8Hz,1H),5.34(m,1H),5.26(dd,J=0.9及び17.3Hz,1H),5.17(dd,J=1.2及び10.2Hz,1H),4.71(q,J=14.8Hz,2H),4.6−4.1(m,6H),4.18(d,J=10.8Hz,1H),3.85(dd,J=3.4及び11.7Hz,1H),3.25(d,J=10.8Hz,1H),2.76(s,3H),2.63(m,1H),2.52(m,1H),2.35(m,2H),2.10(m,2H),1.98(m,1H),1.48(m,3H),1.30(m,3H),1.12(m,1H),1.03(m,9H),0.96(s,3H)及び0.79(s,3H)。LRMS(ESI)m/z853.6[(M+H);C4359Sに対する計算値:835.4]。
(1R,2R)−1−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリドンの代替的調製:
Figure 0005345117
段階1:tert−ブチル((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)カルバマート:
Figure 0005345117
水素化容器にtert−ブチル((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)カルバマート(164g、0.50mol)(Wang et al、US6,995,174)及び5%Ru/C(乾燥、7.5重量%、12.4g)のメタノール(1000mL)スラリーを装入し、攪拌の設定を行った。容器を窒素下(20psig)に置き、大気圧への通気を三回行い、残留酸素を除去した。次いで、容器を水素下(50psig)下に置いた。20時間後、容器は大気圧への通気を行った。その後、反応スラリーを反応物から移し、ソルカフロック(34グラム、メタノール100mLで湿潤)を通してろ過し、透明な薄茶色の溶液を生成した。ソルカフロックをメタノール(200mL×2)ですすいだ。混合したメタノール溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を白い固体(153g)として生成した。粗生成物を酢酸エチル(800mL)中でスラリー化し、40℃に温め、30分間寝かせた。次いで、溶液をシードし、30分間寝かせ、ヘプタン(500mL)を添加漏斗を通して30分間にわたり添加した。部分的に結晶化した固体を室温に冷まし、一晩寝かせ、その後、追加のヘプタン(500mL)を添加した。1時間後、追加のヘプタン(250mL)を添加漏斗を通して加え、白いスラリーを1時間寝かせた。溶液をろ過し、固体をヘプタン/EtOAc(500mL、4:1)ですすぎ、減圧下で乾燥させ、tert−ブチル((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)カルバマート(125.9g)を得た。
段階2:(1R,2R)−1−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド:
DCM(1200mL)中の上記における段階1からの生成物(92g、0.28mol)の溶液を0℃に冷却し、HClを10分間溶液に吹き込み、冷却浴を除去して、反応混合物を2時間攪拌した。窒素を5分間反応混合物に吹き込み、揮発物を蒸発した。残留物をDCM(×3)で共沸し、オフホワイトの粉末(75g)を得た。LRMS(M+H)算出=233、検出233。
N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロヘキシル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロヘキサンカルボキシラートを使用することにより、N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロヘキシル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンをN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z326.3[(M+H);C1832NOに対する計算値:326.2]。
N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロペンチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロペンタンカルボキシラートを使用することにより、N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロペンチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンをN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H);C1730NOに対する計算値:312.2]。
N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロブチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1におけるエチルイソブチラートの代わりにメチルシクロブタンカルボキシラートを使用することにより、N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロブチル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンをN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z298.3[(M+H);C1628NOに対する計算値:298.2]。
N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロピル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:エチル2−(ジエトキシホスホリル)ヘキス−5−エノアート:
Figure 0005345117
22℃で窒素下において、無水THF(100mL)中のNaH(鉱物油中60%分散液、9.37g、234mmol)の攪拌した懸濁液へ、トリエチルホスホノアセタート(26.5mL、134mmol)を滴下した。30分間攪拌し、この反応物へ4−ブロモ−1−ブテン(24.4mL、241mmol)を滴下し、次いで80℃で5時間還流した。1N NHCl水溶液(40mL)を用いて22℃で反応停止し、次いで、反応物を濃縮した。残留物を水(200mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。混合したエーテル層を水(70mL)、塩水(70mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。20から90%EtOAc/ヘキサンで溶出する120gのシリカゲル60上で残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題化合物(17.5g、47.1%)を得た。LRMS(ESI)m/z279.3[(M+H);C1224Pに対する計算値:279.1]。
段階2:メチル1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロパンカルボキシラート:
Figure 0005345117
22℃で窒素下において、無水ベンゼン(100mL)中のNaH(鉱物油中60%分散液、3.02g、75.5mmol)の攪拌した懸濁液へ、エチル2−(ジエトキシホスホリル)ヘキス−5−エノアートを無水EtOH(0.044mL、0.76mmol)と30分間にわたり滴下した。30分間攪拌し、カニューレを通し、0℃に冷却してドライアイス/アセトンコンデンサーで付したこの反応物を酸化エチレン(12.7g、289.3mmol)に添加し、次いで50℃で5時間還流した。1N NHCl(100mL)水溶液を用いて22℃で反応停止し、反応溶液をEtO(3×200mL)で抽出した。混合したEtO層を飽和NaHCO水溶液(100mL)、水(70mL)、塩水(70mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。20から100%EtOAc/ヘキサンで溶出する120gのシリカゲル60上で残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題生成物(5.07g、48%)を得た。LRMS(ESI)m/z169.2[(M+H);C1017に対する計算値:169.1]。
段階3:N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロピル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−l−バリン:
段階2におけるエチル2,2−ジメチルヘキス−5−エノアートの代わりにエチル1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロパンカルボキシラートを使用することにより、N−{[(1−ブト−3−エン−1−イルシクロプロピル)メトキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンをN−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エニル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン(段階2及び3)に対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z284.3[(M+H);C1526NOに対する計算値:284.2]。
(2S)−(1−メチルシクロヘキシル){[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸の調製:
Figure 0005345117
段階1:1−メチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド:
Figure 0005345117
0℃に冷却したDCM(500mL)中のシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(10.8mL、89.15mmol)の溶液へ、カリウムtert−ブトキシド(13.0g、115.9mmol)及びヨウ化メチル(16.65mL、267.5mmol)を添加した。この温度で30分後、混合物を室温まで加温し、攪拌を更に5時間続行した。次いで、反応物を塩水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、その後、溶媒を慎重に真空除去し、粗製の1−メチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド9.4g(83%)はから80%純粋であり、次の反応で直接的に使用した。
段階2:(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸ヒドロクロリド:
Figure 0005345117
Chakrabortyの不斉Strecker法(Chakraborty,T.K.K.,Hussain,K.A.,Reddy,G.V.;Tetrahedron 51,33,1999,9179−9190)を使用し、(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸ヒドロクロリドを調製した。
CHCl(700mL)中の(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸ヒドロクロリド(9.3g、73.7mmol)の溶液へ、(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(10.1g、73.7mmol)を添加した。1時間の攪拌後、混合物を0℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド(19.65mL、147.4mmol)を添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、2日間攪拌した。その後、塩水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製のシリル化物質28gを生成した。続いて、混合物をDCM(250mL)中で取り出し、4N HCl(100mL)と24時間激しく攪拌した。次いで、有機層をNaHCO水溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製の脱シリル化物質16gを生成した。その後、水層を濃NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。続いて、有機層をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、粗製物質3.3gを生成した。混合した粗製物質をシリカ上で精製し(isco、120g、0から30%EtOAc/ヘキサン)、(2R)−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}(1−メチルシクロヘキシル)アセトニトリル5.0g(25%)を生成した。
0℃に冷却したDCM(100mL)及びMeOH(50mL)中の(2R)−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}(1−メチルシクロヘキシル)アセトニトリル(4.8g、17.6mmol)の溶液へ、四酢酸鉛(9.37g、21.15mmol)を添加した。30分後、反応物を室温まで加温し、24時間攪拌した。次いで、混合物をpH7のリン酸バッファーで反応停止し、1時間攪拌した。その後、固体をろ過により除去し、混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。続いて、粗製物質を濃HCl(100mL)中で取り出し、48時間加熱還流した。室温に冷ました後、水層を2×EtO及び3×DCMで洗浄した。次いで、水を真空除去し(50℃にて10mmHg)、(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸−HCl塩(3.35g、91%)をオフホワイトの固体として生成した。LRMS(ESI)m/z172.2[(M+H);C17NOに対する計算値:172.2]。
段階3:(2S)−(1−メチルシクロヘキシル){[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸:
t−ブチルグリシンの代わりに(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸−HClを使用することにより、(2S)−(1−メチルシクロヘキシル){[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸を3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z347.3[(M+Na+CH3CN);C1728NaOに対する計算値:347.2]。
(2S)−({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)(1−メチルシクロヘキシル)酢酸の調製:
Figure 0005345117
(2S)−({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)(1−メチルシクロヘキシル)酢酸を3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製し、(2S)−アミノ(1−メチルシクロヘキシル)酢酸−HCl及び2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−オールを使用した。LRMS(ESI)m/z326.3[(M+H);C1832NOに対する計算値:326.2]。
(2S)−4,4,4−トリフルオロ−2−{[(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸の調製:
Figure 0005345117
(2S)−4,4,4−トリフルオロ−2−{[(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸を3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製し、(2S)−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン酸及び5−ヘキセノールを使用した。LRMS(ESI)m/z284.3[(M+H);C1117NOに対する計算値:284.1]。
O−(tert−ブチル)−N−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−L−セリンの調製:
Figure 0005345117
O−(tert−ブチル)−N−{[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−L−セリンを3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製し、O−(tert−ブチル)−L−セリン及び2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−オールを使用した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm)δ5.75−5.86(m,1H),4.90−5.04(m,2H),4.02(m,1H),3.75−3.90(m,4H),1.98−2.05(m,2H),1.27−1.36(m,2H),1.14(s,9H),1.01(d,J=6.5Hz,1H)及び6.09(s,6H)。
(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸の調製:
Figure 0005345117
(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸を3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリン対する方法に従って調製し、(2S)−アミノ(シクロヘキシル)酢酸及び2,2−ジメチルヘキス−5−エン−1−オールを使用した。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H);C1730NOに対する計算値:312.2]。
3−メチル−N−[(ペント−4−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
4−ペンテノールの代わりにペント−4−イン−1−オールを使用することにより、3−メチル−N−[(ペント−4−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−バリンを3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z242.2[(M+H);C1220NOに対する計算値:242.1]。
N−[(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
4−ペンテノールの代わりにヘキス−5−イン−1−オールを使用することにより、N−[(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリンを3−メチル−N−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−バリンに対する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z256.2[(M+H);C1322NOに対する計算値:256.1]。
N−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1:N−イソプロピルペント−4−エン−1−アミン:
Figure 0005345117
5−ブロモ−1−ペンテン(42.3mmol)をイソプロピルアミン(423mmol)へ添加し、暗中において、混合物を密閉管中で60℃にて48時間攪拌した。次いで、揮発物を減圧にて蒸発し、粗残留物をジエチルエーテル50mL中で溶解し、水で二回洗浄した。有機相をNaSO上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、N−イソプロピルペント−4−エン−1−アミンを茶色がかった油状物(40%)として取得し、更なる精製を行わずして使用した。
段階2:メチルN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリナート:
Figure 0005345117
無水THF中のL−tert−ロイシンメチル−エステルヒドロクロリド及びNaHCO(8当量)の溶液(60nM)へ、トルエン(5当量)中のホスゲン20%w/w溶液を0℃にて滴下し、反応混合物をその温度で30分間攪拌した。次いで、固体をろ別し、ろ液を減圧で蒸発した。生じた粗製の黄色の油状物を無水THF(0.3M)中で取り出し、N−イソプロピルペント−4−エン−1−アミン及びTEA(1当量)の攪拌した溶液(0.2M)へ滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、混合物をEtOAc中で取り出し、水及び塩水で二回洗浄した。有機相をNaSO上で乾燥させ、揮発物を減圧で蒸発した。染色液としてニンヒドリンを使用し、石油エーテル(8)EtOAc(2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。メチルN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリナートを淡黄色の油状物(43%)として得た。
段階3:N−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリン
水及びジオキサン1:1の混合物中におけるN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリナートの溶液(0.1M)へ、LiOH(4当量)を添加し、生じた混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧で濃縮し、粗残留物をEtOAc中で溶解した。有機相を水で洗浄した。水相をpH=2にして、EtOAcで再抽出した。NaSO上で乾燥させ、揮発物を蒸発した後、N−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンを茶色がかった固体(100%)として回収し、更なる精製を行わずして使用した。LRMS(ESI)m/z285[(M+H);C1529に対する計算値:285.2]。
N−{[ヘキス−5−エン−1−イル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1における6−ブロモ−1−ヘキセンを使用することにより、N−{[ヘキス−5−エン−1−イル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンをN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンを説明する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z299[(M+H);C1631に対する計算値:299.2]。
3−メチル−N−{[ペント−4−エン−1−イル(プロピル)アミノ]カルボニル}−L−バリンの調製:
Figure 0005345117
段階1におけるn−プロピルアミンを使用することにより、3−メチル−N−{[ペント−4−エン−1−イル(プロピル)アミノ]カルボニル}−L−バリンをN−{[イソプロピル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−3−メチル−L−バリンを説明する方法に従って調製した。LRMS(ESI)m/z285[(M+H);C1529に対する計算値:285.2]。
HCVNS3プロテアーゼの時間分解蛍光(TRF)アッセイ
50mMHEPES、pH7.5、150mMNaCl、15%グリセロール、0.15%TritonX−100、10mMDTT及び0.1%PEG8000を含有する、最終容量が100μlのアッセイ緩衝液中で、NS3プロテアーゼのTRFアッセイを実行した。様々な濃度の阻害薬とともに、NS3プロテアーゼを、10から30分間、予め温置した。アッセイのペプチド基質は、Ac−C(Eu)−DDMEE−Abu−[COO]−XSAK(QSY7)−NH2であり、Euはユウロピウム標識グループであり、Abuは2−ヒドロキシプロパン酸(X)とのエステル結合を接続する1−アミノブタン酸である。NS3プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、蛍光体の消光物質からの分離に際して起こり、蛍光の増大をもたらす。プロテアーゼ活性は、TRFペプチド基質を添加することにより開始された(最終濃度50から100nM)。1時間後、室温で、pH5.5の500mM MES100μlを用いて、反応を消光した。50から400μsの遅延を伴う励起340nm、発光615nmにおいて、Victor V2又はFusion蛍光光度計(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)の何れかを使用して、生成物の蛍光を検出した。シグナル対バックグランド比10から30を用いて、異なる酵素型の試験濃度を選択した。阻害定数は、4パラメータフィットを用いて求めた。
実施例1から55の化合物は、上述のNS3プロテアーゼTRFアッセイにおいて、100nM未満のK値を有することが検査された。

Claims (20)

  1. 式(I)の化合物。
    Figure 0005345117
    (p及びqは、独立に、1又は2であり;
    は、CO10、CONR10SO、CONR10SONR又はテトラゾリルであり;
    は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又はC−Cシクロアルキルであり(前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、未置換であるか又は1から3個のハロで置換されている。);
    は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はHetであり(アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、未置換であるか又はハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されている。);
    Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員から6員の飽和環状環であり(前記環は、未置換であるか、又はハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10から選択される1から3個の置換基で置換されている。);
    は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル又はアリール(C−C)アルキルであり;アリールはフェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、未置換であるか又はハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されている。
    は、H、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、SR10、SO(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;前記アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、未置換であるか又はハロ、OR10、SR10、N(R、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、S(O)(C−Cアルキル)、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で置換されており;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接する置換基は、一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成してもよく
    は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか又は1から2個のW置換基で置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
    Yは、C(=O)、SO又はC(=N−CN)であり;
    Zは、C(R10、O又はN(R)であり;
    Mは、C−C12アルキレン又はC−C12アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルキニレンは、未置換であるか又は−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)及びアリール(C−Cアルキル)からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;並びにMの中の隣接する2個の置換基は、一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成してもよく
    各Rは、独立に、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか又は1から2個のW置換基で置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
    各Wは、独立に、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、NO、SR10、CO10、CON(R10、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、ハロ(C−Cアルコキシ)、NR10SO10、SON(R10、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
    は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか又はアリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びC(O)N(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成してもよく
    は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルコキシ、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか又はアリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成してもよく
    又はR及びRは、一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、N、O及びSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から8員の単環式環を形成してもよく;並びに
    各R10は、独立に、水素又はC−Cアルキルであり、
    但し、下記式:
    Figure 0005345117
    の化合物は除く。)
  2. 化合物が式IIIの化合物:
    Figure 0005345117
    (p及びqの合計は、3である。)
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. がCO10、CONR10SO又はCONHSONRである、請求項2に記載の化合物。
  4. が、CONHSOである、請求項3に記載の化合物。
  5. がCONHSOであり、RがC−Cシクロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
  6. がCONHSONRであり、RがC−Cアルキルであり、及びRがC−Cアルキル又は−(CH1−2−フェニルである、請求項3に記載の化合物。
  7. が、C−Cアルケニルである、請求項3に記載の化合物。
  8. が、未置換であるか又はC −C アルキルで置換されているC −C シクロアルキル、或いは、未置換であるか又はハロ及びOR 10 から選択される1から3個の置換基で置換されているC −C アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  9. が、H、ハロ又はC−Cアルコキシである、請求項8に記載の化合物。
  10. YがC=Oである、請求項9に記載の化合物。
  11. Zが、O、C(R10、NH又はN(C−Cアルキル)である、請求項10に記載の化合物。
  12. Mが、置換されていないC−Cアルキレン又は置換されていないC−Cアルケニレンである、請求項11に記載の化合物。
  13. 化合物III−1からIII−204及びIII−206からIII−240
    Figure 0005345117
    Figure 0005345117
    Figure 0005345117
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    Figure 0005345117
    Figure 0005345117
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  14. 請求項1から13の何れ1項に記載の化合物の有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
  15. HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. HCVNS3プロテアーゼ活性を阻害することを必要としている対象においてHCVNS3プロテアーゼ活性を阻害するための医薬の調製における、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。
  18. HCVによる感染を予防又は治療することを必要としている対象においてHCVによる感染を予防又は治療するための医薬の調製における、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。
  19. 前記医薬が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1つの第二の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の使用。
  20. HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項19に記載の使用。
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