JP2012511587A - ウイルス複製の阻害剤としての新しい4−アミノ−4−オキソブタノイルペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、共にその全体を本願に引用して援用する2008年12月10日出願の米国仮特許出願第61/121,378号および2009年7月17日出願の第61/226,317号の優先権を主張する。
NH2−C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B−COOH
である。
式Iでは、
R1およびR2は、以下の条件の1つを満たす。
(i)R1は、−NR10R11、−(C=O)NR10R11、−(C=S)NR10R11、−(C=O)R12、−SO2R12、−(C=O)OR12、−O(C=O)R12、−OR12または−N(C=O)R12であり、R2は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C0〜C4アルキルである、または
(ii)R1およびR2は、連結されて、N、OおよびSから独立に選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環、あるいは5員または6員の炭素環式環と任意選択により縮合して二環式環系を形成し、5員から7員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、任意選択により置換されている、
(iii)R1およびR2は、一緒になって、フェニルまたはピリジル基と任意選択により縮合している5員から6員の部分的に不飽和の基または芳香族基を形成し、この基は任意選択により置換されている、または
(iv)R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から9員の架橋複素環式環、あるいは任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から7員の複素環式環を形成して、架橋されている二環式環系を形成する、または
(v)R1およびR2は、一緒になって、任意選択により置換されている5員から9員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員から7員の複素環式環を形成する、または
(vi)R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のヘテロ原子がN、OおよびSから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計6個から12個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成する。
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立に、
(a)水素、ハロゲンまたはアミノであり、または
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、C2〜C6アルカノイル、またはモノもしくはジC1〜C6アルキルアミノであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
あるいはR3およびR4は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
R5およびR6は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
R7およびR8は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
あるいは、R5は、(i)メチレン基であるR7と共有結合しているC7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖であり、またはR5は、(ii)連結されて3員から7員の任意選択により置換されているシクロアルキル環を形成しているR7およびR8によって形成された任意選択により置換されているシクロアルキル環と共有結合している、C7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖であり、R6は、水素、C1〜C6アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルである。
Tは、その炭素原子を介して結合しているテトラゾール基である。
または、Tは、式
R9は、ヒドロキシル、アミノ、−COOH、−NR10R11、−OR12、−SR12、−NR10(S=O)R11、−NR10SO2R11、−NR10SONR11R12、−NR10SO2NR11R12、−(C=O)OR10、−NR10(C=O)OR11または−CONR10R11であり、
R9は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2−、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2NR10−、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
R9は、式
R9は、RXXC0〜C4アルキル−であり、ここでXは、−(C=O)NH−、−NH(C=O)−であり、RXは、アリールまたはヘテロアリールであり、または
R9は、−CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)または−NR10SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)であり、ここでRYは、ハロゲンであり、またはRYは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルコキシ、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C4アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
R10、R11およびR12は、存在するごとに独立に、水素またはトリフルオロメチルであり、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(アリール)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
R13は、水素またはC1〜C2アルキルである。
R14およびR15は、独立に、水素、ヒドロキシルまたはC1〜C2アルキルである。
nは、0、1または2である。
Mは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2アルコキシであり、
Yは存在しないか、CR18R19、NR20、S、O、−O(C=O)(NR20)−、NH(C=O)(NR20)−、−NH(S=O)(NR20)−、−(NR20)(C=O)−または−O(C=O)−であり、あるいはYは、J、LまたはMの1つと一緒になって環を形成する。
JはCH2であり、あるいはJはYと一緒になって、3員から7員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基で置換されており、JがYと一緒になって環を形成する場合、Zは存在しなくてもよい。
LはCH2であり、あるいはLはYと一緒になって、3員から7員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基で置換されており、LがYと一緒になって環を形成する場合、Zは存在しなくてもよい。
Zは、(一、二または三環式アリール)C0〜C2アルキルまたは(一、二または三環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、このZのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、−SO2NR11R12、−(C=O)NR11R12、−NR11(C=O)R12、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基、および0個または1個の(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリールで置換されており、そのそれぞれは以下の、
(c)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、=NOH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(d)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されているフェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から4個の置換基を表す。
R18およびR19は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、
R20は、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシである。
本発明は特に、以下の条件の1つを満たす式Iの化合物を含む。
(1)R1およびR2は、連結されて、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する置換されている4員の複素環式環、または任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式環または複素環式環と縮合している0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員の複素環式環を形成する。
(2)R3、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも1つは、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキルまたは(アリール)C0〜C4アルキルである。
(3)Zは、(三環式アリール)C0〜C2アルキルまたは(三環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルである。
(4)R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から9員の架橋複素環式環、または任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式環または複素環式環と縮合している0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から7員の複素環式環を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、任意選択により置換されている5員から9員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員から7員の複素環式環を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のヘテロ原子がN、OおよびSから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計6個から12個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成する。
(5)−(NR20)(C=O)−である。
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提示することが有用となり得る。本発明の化合物は、標準の命名法を使用して記載される。別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。状況によって明確に禁忌とされない限り、各化合物名は、該化合物の遊離酸または遊離塩基に加えて、該化合物の水和物および該化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
式Iは、そのすべての下位式を含む。特定の場合、式Iの化合物は、不斉中心、不斉軸等、例えば不斉炭素原子などの1つ以上の不斉要素を含有することができ、したがって化合物は様々な立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。2つ以上の不斉要素を有する化合物に関して、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物に関して、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることを理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z−およびE−形態で生じることができ、化合物のすべての異性体形態が本発明に含まれる。こうした場合、単一のエナンチオマ、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することもできる。
本発明は、R1およびR2が以下の定義のいずれかを有する実施形態を含む。
ここでAは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノまたはジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、モノまたはジC1〜C4アルキルカルバメート、モノまたはジC1〜C4アルキルカルボキサミド、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4アルキルスルホンアミド、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ピリジル、ピリミジニルおよびフェニルであり、このピリジル、ピリミジニルおよびフェニルは、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されており、Bは、C1〜C4アルキルであり、
5員から7員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれはまた、N−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド、チアゾール−2−イルカルバモイル、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルおよび任意選択によりハロゲンで置換されているベンズイミダゾリルから選択される0個または1個の置換基でも置換されており、または
R1およびR2は、一緒になって、フェニルまたはピリジル基と任意選択により縮合している5員から6員の部分的に不飽和の基または芳香族基を形成し、この基は、ハロゲン、−CONH2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されている。
R1およびR2は、一緒になって、デカヒドロキノリニル基またはデカヒドロイソキノリニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
R1およびR2は、一緒になって、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル環から選択される5員または6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、5員または6員のヘテロシクロアルキル基のそれぞれはシクロヘキシル基と縮合しており、そのシクロヘキシル基は、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、
ここで各R1およびR2基は、オキソ、ハロゲン、−CONH2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシおよびC1〜C4アルキルカルバメートから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されている。
(a)R3およびR4は、独立に(1)水素であり、または(2)C1〜C4アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されている。
R5は、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、
R7は水素であり、R8は、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、または
R7およびR8は、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または4員から6員のシクロアルキル環を形成する。
R5は、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、
R7は水素であり、R8は、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、またはR7およびR8は、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または4員から6員のシクロアルキル環を形成する。
本発明は、Tが、式
R11は、C1〜C6アルキル、フェニル、C3〜C7シクロアルキル、チエニルまたはイミダゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、フェニルまたはベンジルから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されている。
本発明は、Y、n、J、LおよびMに関して以下の条件のいずれかが満たされる式Iの化合物および塩を含む。
置換基Zは、以下の定義のいずれかを有することができる。
G1、G2、G3およびG4は、独立に、CH2、O、SまたはNR26であり、G1からG4のうち2個以下は水素以外であり、G5は、NまたはCHである。
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表す。
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
(1)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに
(2)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R23は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基である。
R24は、存在するごとに独立に、水素およびC1〜C2アルキルから選択される。
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表す。
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
(1)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(2)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(ピリジル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(ピリジル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R1およびR2は、一緒になって、デカヒドロキノリニル基またはデカヒドロイソキノリニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
R1およびR2は、一緒になって、ピペラジニル環、モルホリニル環、ピペリジニル環およびピロリジニル環から選択される5員または6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、5員または6員のヘテロシクロアルキル基のそれぞれは、シクロヘキシル基と縮合しており、そのシクロヘキシル基は、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、ここで各R1およびR2基は、オキソ、ハロゲン、−CONH2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシおよびC1〜C4アルキルカルバメートから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されており、R3、R4およびR6は、独立に、水素またはメチルである。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、式Iの化合物または塩を唯一の活性剤として含有することができ、または1つ以上のさらなる活性剤を含有することができる。
本発明は、C型肝炎感染症の危険性がある、またはC型肝炎ウイルスに感染している患者に有効量の本発明の化合物を提供することによって、C型肝炎感染症を防止および治療する方法を含む。本発明の化合物は、唯一の活性剤として提供することができ、または1つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供することができる。
本発明は、式Iの化合物または塩を、C型肝炎感染症に罹患している患者を治療する組成物を使用するための使用説明書と一緒に容器に入れて提供することを含む。
本発明は、本発明の化合物または塩が、1つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供される医薬組成物および治療方法を含む。特定の実施形態では、1つ以上の活性剤は、HCVプロテアーゼ阻害剤またはHCVポリメラーゼ阻害剤である。例えばプロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル(telaprevir)(VX−950)であってよく、ポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン(valopicitabine)またはバロピシタビンがインビボ変換される活性剤であるNM107であってよい。特定の実施形態では、第2の活性剤は、リバビリン、インターフェロンまたはPeg−インターフェロンαコンジュゲートである。
カスパーゼ阻害剤:IDN6556(Idun Pharmaceuticals)
シクロフィリン阻害剤:NIM811(Novartis)およびDEBIO−025(Debiopharm)
チトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤:リトナビル(国際公開第94/14436号)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX−944およびVX−497。好ましいCYP阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる
グルココルチコイド:ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン
ヘマトポエチン:ヘマトポエチン−1およびヘマトポエチン−2。様々なコロニー刺激因子(例えば(例えばG−CSF、GM−CSF、M−CSF))、Epo、およびSCF(幹細胞因子)などのヘマトポエチンスーパーファミリーの他のメンバー
ホメオパシー療法:ミルクシスル、シリマリン、朝鮮人参、グリチルリジン、甘草、マツブサ属、ビタミンC、ビタミンE、βカロテンおよびセレン
免疫調節化合物:サリドマイド、IL−2、ヘマトポエチン、IMPDH阻害剤、例えばMerimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、天然型インターフェロン(OMNIFERON、ViragenおよびSUMIFERON、Sumitomo、天然型インターフェロンの混合物など)、天然型インターフェロンα(ALFERON、Hemispherx Biopharma,Inc.)、リンパ芽球様(lymphblastoid)細胞由来のインターフェロンαnl(WELLFERON、Glaxo Wellcome)、経口αインターフェロン、Peg−インターフェロン、Peg−インターフェロンα2a(PEGASYS、Roche)、組換えインターフェロンα2a(ROFERON、Roche)、吸入インターフェロンα2b(AERX、Aradigm)、Peg−インターフェロンα2b(ALBUFERON、Human Genome Sciences/Novartis、PEGINTRON、Schering)、組換えインターフェロンα2b(INTRON A、Schering)、ペグ化インターフェロンα2b(PEG−INTRON、Schering、VIRAFERONPEG、Schering)、インターフェロンβ−1a(REBIF、Serono,Inc.およびPfizer)、コンセンサスインターフェロンα(INFERGEN、Valeant Pharmaceutical)、インターフェロンγ−1b(ACTIMMUNE、Intermune,Inc.)、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロンおよびその類似体を含むインターフェロン、ならびに合成チモシンα1(ZADAXIN、SciClone Pharmaceuticals Inc.)
免疫抑制剤(Immunosupressant):シロリムス(RAPAMUNE、Wyeth)
インターロイキン:(IL−1、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−11、IL−12)、LIF、TGF−ベータ、TNF−α)および他の低分子量因子(例えばAcSDKP、pEEDCK、胸腺ホルモンおよびミニサイトカイン(minicytokine))
インターフェロン賦活薬:EMZ702(Transition Therapeutics)
IRES阻害剤:VGX−410C(VGX Pharma)
モノクローナルおよびポリクローナル抗体:XTL−6865(XTL)、HuMax−HepC(Genmab)、C型肝炎免疫グロビン(ヒト)(CIVACIR、Nabi Biopharmceuticals)
ヌクレオシド類似体:ラミブジン(EPIVIR、3TC、GlaxoSmithKline)、MK−0608(Merck)、ザルシタビン(HIVID、Roche US Pharmaceuticals)、リバビリン(COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICN Pharmaceuticals)およびVIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)を含む)、およびリバビリンのアミジンプロドラッグであるビラミジン(Valeant Pharmaceuticals)。ヌクレオシド類似体の組合せを使用することもできる。
非ヌクレオシド阻害剤:PSI−6130(Roche/Pharmasset)、デラビルジン(delaviridine)(RESCRIPTOR、Pfizer)およびHCV−796(Viropharm)
P7タンパク質阻害剤:アマンタジン(SYMMETREL、Endo Pharmaceuticals,Inc.)
ポリメラーゼ阻害剤:NM283(valopicitabine)(Idenix)およびNM107(Idenix)
プロテアーゼ阻害剤:BILN−2061(Boehringer Ingelheim)、GW−433908(アンプレナビルのプロドラッグ、Glaxo/Vertex)、インジナビル(Crixivan、Merck)、ITMN−191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)および先のプロテアーゼ阻害剤の1つ以上を含む組合せ
RNA干渉:SIRNA−034RNAi(Sirna Therapeutics)
治療ワクチン:IC41(Intercell)、IMN−0101(Imnogenetics)、GI 5005(Globeimmune)、Chronvac−C(Tripep/Inovio)、ED−002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)
TNF作動薬:アダリムマブ(HUMIRA、Abbott)、エタネルセプト(entanercept)(ENBREL、AmgenおよびWyeth)、インフリキシマブ(REMICADE、Centocor,Inc.)
チューブリン阻害剤:コルヒチン
スフィンゴシン−1−リン酸受容体調節因子:FTY720(Novartis)
TLR作動薬:ANA−975(Anadys Pharmaceuticals)、TLR7作動薬(Anadys Pharmaceuticals)、CPG10101(Coley)およびCPG7909を含むTLR9作動薬(Coley)
シクロフィリン阻害剤:NIM811(Novartis)およびDEBIO−025(Debiopharm)
以下の化学的略語を実施例1において使用する。これらの実施例で使用される追加の略語は、有機化学合成の技術分野の当業者にはよく知られているであろう。
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIEA N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール(azabenotriazol)−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HBTU O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
NMM N−メチルモルホリン
RCM 閉環メタセシス
TEA 酢酸トリエチル
TFA トリフルオロ酢酸
[1−((2S,4R)−1−((S)−2−tert−ブチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブタノイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸の合成]
(ステップ1.N−(シクロプロピルスルホニル)−1−(BOC−アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボキサミドの調製)
DMF1.0mL中、酸11(30mg、0.045mmol)を、ピペリジン(0.27mmol、6当量)、HATU(34mg、0.09mmol、2.0当量)およびDIEA(0.14mmol、3.0当量)と共に2時間撹拌する。混合物をHPLC精製にかけて、21.2mgの12(収率65%)を得、それをメタノール中、2NのNaOHで6時間加水分解する。混合物を6NのHClで酸性にし、HPLC精製にかけて、7.6mgの13を得る。
[追加の化合物]
以下の表Iに開示されている化合物を、先の実施例1に記載の方法によって調製する。
[HCV複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ]
本明細書で特許請求されている化合物を、HCVレプリコン構築物を組み込んだ培養細胞において、C型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。HCVレプリコン系は、バルテンシュラーゲル(Bartenschlager)ら(Science、285、110〜113頁(1999年))によって記載された。レプリコン系は、インビボ抗HCV活性を予測するものであり、ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいても一様に活性を明示する。
HCVゲノムは、3000アミノ酸ポリタンパク質をコードする単一ORFからなる。ORFは、5’側で配列内リボソーム進入部位(IRES)として働く非翻訳領域と、3’側においてウイルス複製に必要な高度に保存された配列(3’−NTR)と隣接している。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ORFの5’末端近くに位置している。NS2からNS5Bと示された非構造タンパク質は、ORFの残りを含む。
装置および材料は、それに限定されるものではないが、Huh−7HCVレプリコンを含有する細胞、10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)、および500マイクログラム/mlのGeneticin(G418)を補充した維持培地(DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地))、スクリーニング培地(10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)およびストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)を補充したDMEM)、96ウェル組織培養プレート(平底)、96ウェルプレート(薬物希釈用のU字底)、陽性対照のためのインターフェロンα、固定化試薬(メタノール、アセトンなど)、一次抗体(ウサギ抗NPTII)、二次抗体:Eu−N11および強化溶液を含む。
HCVレプリコンを含有する細胞を、PBSで1回すすぎ、次いでトリプシン2mlを添加する。細胞を、5%CO2インキュベータ中で3〜5分間、37℃でインキュベートする。完全培地10mlを添加して、反応を停止させる。細胞に穏やかに空気を吹き込み、15ml管に入れ、1200rpmで4分間回転させる。トリプシン/培地溶液を除去し、BRLカタログ番号12430−054の5mlの培地(500mlのDMEM(高グルコース));50mlの10%FBS、5%GeneticinG418(50mg/ml、BRLカタログ番号10131−035)、5mlのMEM非必須アミノ酸(100×BRL#11140−050)および5mlのpen−strep(BRL#15140−148)を添加する。細胞および培地を注意深く混合する。
翌朝、薬物(試験化合物またはインターフェロンα)を、スクリーニングのために選択した最終濃度に応じて、96ウェルのU字底プレート中、培地またはDMSO/培地で希釈する。一般に、10マイクロモルから0.03マイクロモルの範囲の各試験化合物の6つの濃度を適用する。100μlの試験化合物の希釈物を、HCVレプリコン細胞を含有する96ウェルプレートのウェルに入れる。薬物なしの培地を、陰性対照としていくつかのウェルに添加する。DMSOは、細胞増殖に影響を及ぼすことが知られている。したがって、DMSOで希釈した薬物を使用する場合、陰性対照(培地のみ)および陽性対照(インターフェロンα)ウェルを含むすべてのウェルは、単回用量スクリーニング用に同じ濃度のDMSOを含有していなければならない。プレートを、加湿した5%CO2環境中、37℃で3日間インキュベートする。
[細胞毒性アッセイ]
レプリコン複製の減少が、非特異的ではなくHCVレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを保証するために、毒性アッセイを使用して、化合物の細胞毒性を定量する。
細胞のタンパク質アルブミン測定は、細胞毒性の1つのマーカを提供する。細胞のアルブミンアッセイから得られたタンパク質レベルを使用して、化合物の抗ウイルス活性の正規化基準を提供することもできる。タンパク質アルブミンアッセイでは、HCVレプリコンを含有する細胞を、異なる濃度のヘリオキサンチンで3日間処理する。ヘリオキサンチンは、高濃度で細胞毒性があることが知られている化合物である。細胞を溶解し、細胞溶菌液を使用して、プレート結合ヤギ抗アルブミン抗体を室温(25℃から28℃)で3時間結合させる。次いでプレートを1×PBSで6回洗浄する。非結合タンパク質を洗浄した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを適用して、プレート上でアルブミンを結合させる。次いで、二次抗体としてホスファターゼ標識化抗マウスIgGを使用して、複合体を検出する。
細胞生存率は、生存細胞数を決定するための比色アッセイであるCELLTITER 96 AQUEOUS ONE溶液細胞増殖アッセイ(Promega、ウィスコンシン州マジソン)によって決定することもできる。この方法では、細胞を固定する前に、製造者の使用説明書に従って10〜20μlのMTS試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃でインキュベートし、OD490nmで読み取る。インキュベーション期間中、生存細胞は、MTS試薬を490nmで吸収するホルマザン生成物に変換する。したがって490nmにおける吸収度は、培養物中の生存細胞数に正比例する。
Claims (27)
- 式
R1は、−NR10R11、−(C=O)NR10R11、−(C=S)NR10R11、−(C=O)R12、−SO2R12、−(C=O)OR12、−O(C=O)R12、−OR12または−N(C=O)R12であり、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C0〜C4アルキルであり、または
R1およびR2は、連結されて、N、OおよびSから独立に選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環、あるいは5員または6員の炭素環式環と任意選択により縮合して二環式環系を形成し、5員から7員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、任意選択により置換されており、または
R1およびR2は、一緒になって、フェニルまたはピリジル基と任意選択により縮合している5員から6員の部分的に不飽和の基または芳香族基を形成し、この基は任意選択により置換されており、または
R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から9員の架橋複素環式環、あるいは任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から7員の複素環式環を形成して、架橋されている二環式環系を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、任意選択により置換されている5員から9員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員から7員の複素環式環を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のヘテロ原子がN、OおよびSから独立に選択され残りの環原子が炭素である合計6個から12個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成し、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立に、
(a)水素、ハロゲンまたはアミノであり、または
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、C2〜C6アルカノイル、またはモノもしくはジC1〜C6アルキルアミノであり、そのそれぞれは、任意選択により置換されており、あるいは
R3およびR4は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
R5およびR6は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
R7およびR8は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、あるいは
Tは、その炭素原子を介して結合しているテトラゾール基であり、または、
Tは、式
R9は、ヒドロキシル、アミノ、−COOH、−NR10R11、−OR12、−SR12、−NR10(S=O)R11、−NR10SO2R11、−NR10SONR11R12、−NR10SO2NR11R12、−(C=O)OR10、−NR10(C=O)OR11または−CONR10R11であり、または
R9は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2−、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2NR10−、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、または
R9は、式
R9は、RXXC0〜C4アルキル−であり、ここでXは、−(C=O)NH−、−NH(C=O)−であり、RXは、アリールまたはヘテロアリールであり、または
R9は、−CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)または−NR10SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)であり、ここでRYは、ハロゲンであり、またはRYは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルコキシ、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C4アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
R10、R11およびR12は、存在するごとに独立に、
水素またはトリフルオロメチルであり、または
C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(アリール)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
R13は、水素またはC1〜C2アルキルであり、
R14およびR15は、独立に、水素、ヒドロキシルまたはC1〜C2アルキルであり、
nは、0、1または2であり、
Yは存在しないか、CR18R19、NR20、S、O、−O(C=O)(NR20)−、NH(C=O)(NR20)−、−NH(S=O)(NR20)−、−(NR20)(C=O)−または−O(C=O)−であり、
Zは、(一、二または三環式アリール)C0〜C2アルキルまたは(一、二または三環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、
このZのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、−SO2NR11R12、−(C=O)NR11R12、−NR11(C=O)R12、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基、および
0個または1個の(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリール
で置換されており、そのそれぞれは以下の、
(c)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、=NOH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(d)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており、
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から4個の置換基を表し、
R18およびR19は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、
R20は、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、
但し以下の条件:(1)R1およびR2が連結されて、ピペリジンまたはピロリジンではないヘテロシクロアルキル環を形成する、(2)Yが酸素ではない、および/または(3)Zが、
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、
R1およびR2が、連結されて、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルもしくはシクロヘキシル環と縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、CONH2、−COOH、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル、モノおよびジC1〜C4アルキルカルボキサミド、ならびにモノおよびジC1〜C4アルキルカルバメートから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、R1およびR2が、連結されて、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルと縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれが、メチル、−CONH2およびフルオロから独立に選択される0個から2個の置換基で任意選択により置換されていることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、R1が、
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、R1およびR2が、一緒になって、式
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、
R3が、水素またはメチルであり、R4が、水素、C1〜C4アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項6に記載の化合物または塩であって、
R5が、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれが非置換であり、
R6が、水素またはメチルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、
R7が、水素またはメチルであり、
R8が、C1〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれが非置換であり、または
R7およびR8が、連結されて、3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、C1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項8に記載の化合物または塩であって、R7が水素であり、R8がC1〜C4アルキルまたはフェニルであることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項8に記載の化合物または塩であって、
R7およびR8が、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されているビニル置換シクロプロピル基または4員から6員のシクロアルキル環を形成することを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、
R3、R4およびR6が、独立に、水素またはメチルであり、
R5が、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれが非置換であり、
R7が水素であり、R8が、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、または
R7およびR8が、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されているビニル置換シクロプロピル基または4員から6員のシクロアルキル環を形成することを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、式
- 請求項2に記載の化合物または塩であって、
Tが、式
R9がNR10SO2R11であり、
R10が、水素またはメチルであり、
R11がC1〜C6アルキルであり、またはR11が、フェニル、C3〜C7シクロアルキル、チエニル、ベンジルまたはイミダゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、フェニルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項13に記載の化合物または塩であって、R10が、水素またはメチルであり、R11がシクロプロピルであることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項2に記載の化合物または塩であって、nが0であり、
Yが、存在しないか、O、S、−O(C=O)−または−O(C=O)(NR20)−(式中、R20は水素またはメチルである)であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項15に記載の化合物または塩であって、nが0であり、YがOであることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項2に記載の化合物または塩であって、
Zが、
- 請求項2に記載の化合物または塩であって、Zが、
X1、X2、X3、X4およびX5は、独立に、NまたはCHであり、X1〜X5のうち2個以下はNであり、
G1、G2、G3およびG4は、独立に、CH2、O、SまたはNR26であり、ここでG1からG4のうち2個以下は水素以外であり、
G5は、NまたはCHであり、
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、
−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表し、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、あるいは9員または10員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
(c)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに
(d)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており、
R23は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基であり、
R24は、存在するごとに独立に、水素およびC1〜C2アルキルから選択される]
の基であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項18に記載の化合物または塩であって、Zが、式
- 請求項18に記載の化合物または塩であって、Zが、式
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(ピリジル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている]のキノリンであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項20に記載の化合物または塩であって、
R21が、キノリンの7位のメトキシまたはエトキシ置換基であり、R22が、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、
Zが、
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、
式
R1およびR2は、連結されて、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルと縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、CONH2、C1〜C4アルキル(C=O)−COOH、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基で任意選択により置換されており、
R3、R4、R6およびR8は、水素、C1〜C4アルキルおよび(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルから独立に選択され、
R9は、ヒドロキシル、アミノ、−COOH、−NR10R11、−OR12、−NR10SO2R11、−(C=O)OR10または−CONR10R11であり、
R10、R11およびR12は、独立に、水素、あるいは
C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(5員から6員の単環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されており、
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基であり、
Mは、水素またはメチルであり、
Zは、式
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(ピリジル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている)のキノリンである]の化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、式
R1およびR2は、一緒になって、それぞれメチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されているピペラジニル基、モルホリニル基またはピペリジニル基を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、デカヒドロキノリニルまたはデカヒドロイソキノリニル基を形成し、そのそれぞれが、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
R1およびR2は、一緒になって、ピペラジニル環、モルホリニル環、ピペリジニル環およびピロリジニル環から選択される5員または6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、この5員または6員のヘテロシクロアルキル基のそれぞれはシクロヘキシル基と縮合しており、このシクロヘキシル基は、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、
各R1およびR2基は、オキソ、ハロゲン、−CONH2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシおよびC1〜C4アルキルカルバメートから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されており、R3、R4およびR6は、独立に、水素またはメチルであり、
R5は、C1〜C6アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(フェニル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、
R7は水素であり、R8は、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、または
R7およびR8は、連結されて、ハロゲンから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されているビニル置換シクロプロピル基または4員から6員のシクロアルキル環を形成し、
Yは、存在しないか、O、S、−O(C=O)−または−O(C=O)(NR20)−(式中、R20は、水素またはメチルである)であり、
Tは、式
R9はNR10SO2R11であり、
R10は、水素またはメチルであり、
R11は、C1〜C6アルキル、フェニル、C3〜C7シクロアルキル、チエニルまたはイミダゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、フェニルまたはベンジルから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されており、
Zは、
- 治療有効量の1つ以上の請求項24に記載の化合物または塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 治療有効量の1つ以上の請求項24に記載の化合物を患者に提供するステップを含むことを特徴とする、患者のC型肝炎感染症を治療する方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記治療有効量が、患者の血液または血清中のHCV抗体の数を有意に低減するのに十分な量であることを特徴とする、方法。
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