JP2016516069A - C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 - Google Patents
C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016516069A JP2016516069A JP2016503218A JP2016503218A JP2016516069A JP 2016516069 A JP2016516069 A JP 2016516069A JP 2016503218 A JP2016503218 A JP 2016503218A JP 2016503218 A JP2016503218 A JP 2016503218A JP 2016516069 A JP2016516069 A JP 2016516069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carbocyclyl
- groups
- membered
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(C1)C1(C(NS(C1(*)CC1)(=O)=O)=O)NC(C(CC(C1)OC(C*2)C2ICCC(C(C2)C2C2)C2OC(NC2*)=O)N1C2=O)=O Chemical compound *C(C1)C1(C(NS(C1(*)CC1)(=O)=O)=O)NC(C(CC(C1)OC(C*2)C2ICCC(C(C2)C2C2)C2OC(NC2*)=O)N1C2=O)=O 0.000 description 16
- DCKUAHKIBNUXHX-UHFFFAOYSA-N CC(N1C)=Nc2ccccc2C1=O Chemical compound CC(N1C)=Nc2ccccc2C1=O DCKUAHKIBNUXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N Cc1nc2ccccc2nc1C Chemical compound Cc1nc2ccccc2nc1C FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBNYSPXHJXIISR-GXDHUFHOSA-N CC(/C(/Cl)=N\c(c(N)c1)ccc1F)S(C)(=O)=O Chemical compound CC(/C(/Cl)=N\c(c(N)c1)ccc1F)S(C)(=O)=O GBNYSPXHJXIISR-GXDHUFHOSA-N 0.000 description 1
- MMSKTMKTGVHMAV-PRHODGIISA-N CC(C)(C)OC(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@](C1)([C@@H]1C=C)C(OC)=O)=O MMSKTMKTGVHMAV-PRHODGIISA-N 0.000 description 1
- JZHUUZSZWHSOQC-FRVGVHLGSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(/C(/C(CCCC[C@H](C[C@H](C2)C#C)[C@@H]2O2)(F)F)=N\c(ccc(OC)c3)c3N)=C)[C@@H]1C(N[C@]1([C@H](CC(F)F)C1)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(/C(/C(CCCC[C@H](C[C@H](C2)C#C)[C@@H]2O2)(F)F)=N\c(ccc(OC)c3)c3N)=C)[C@@H]1C(N[C@]1([C@H](CC(F)F)C1)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O JZHUUZSZWHSOQC-FRVGVHLGSA-N 0.000 description 1
- OGPSJBPLPKWKOA-CBBTXENCSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2CCCCC[C@H](CCC3)[C@@H]3O3)=Nc(cc(cc4)C#N)c4C2=O)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2CCCCC[C@H](CCC3)[C@@H]3O3)=Nc(cc(cc4)C#N)c4C2=O)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O OGPSJBPLPKWKOA-CBBTXENCSA-N 0.000 description 1
- DTOHDWPHKBJDKF-JUFWZGCXSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2CCCCC[C@H]([C@H](CC3)C#[I])[C@@H]3O3)=Nc(cc(cc4)OC)c4C2=O)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2CCCCC[C@H]([C@H](CC3)C#[I])[C@@H]3O3)=Nc(cc(cc4)OC)c4C2=O)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O DTOHDWPHKBJDKF-JUFWZGCXSA-N 0.000 description 1
- KTULBXFFZCSERC-DMCPQOODSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)F)c3nc2CCCCC[C@H](CCC2)[C@@H]2O2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)F)c3nc2CCCCC[C@H](CCC2)[C@@H]2O2)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O KTULBXFFZCSERC-DMCPQOODSA-N 0.000 description 1
- BCLKDVPMEUYINE-IDMGKUJPSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)OC)c3nc2C(CCCC2C3)(F)F)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC(O)O[C@H]1C23[C@@H](C2)[C@@H]2C1 Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)OC)c3nc2C(CCCC2C3)(F)F)[C@@H]1C(N[C@](C1)([C@@H]1C(F)F)C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=O)=O)NC(O)O[C@H]1C23[C@@H](C2)[C@@H]2C1 BCLKDVPMEUYINE-IDMGKUJPSA-N 0.000 description 1
- UOTJBZGEOWJGED-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCOC)N Chemical compound CC(C)(CCOC)N UOTJBZGEOWJGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUBLYQBGAFBOT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(COCN)N Chemical compound CC(C)(COCN)N UEUBLYQBGAFBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBZOFAYWNPFDT-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(NS(OC1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)C(NS(OC1CC1)(=O)=O)=O LRBZOFAYWNPFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPBMPYLNSVXHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(NS(Oc1ccccc1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)C(NS(Oc1ccccc1)(=O)=O)=O ROPBMPYLNSVXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZKOLCIBPDIRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)CC(NS(C1(C)CC1)(=O)=O)=O UPZKOLCIBPDIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWARJRPPTAGFOF-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C(C)=Nc2ccn[n]2C1O Chemical compound CC(C)N1C(C)=Nc2ccn[n]2C1O LWARJRPPTAGFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMPXLJQCKPGFF-UHFFFAOYSA-N CC(C)Nc1nc(C)c[s]1 Chemical compound CC(C)Nc1nc(C)c[s]1 ZSMPXLJQCKPGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)OCCN Chemical compound CC(C)OCCN USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c[s]c(C)n1 Chemical compound CC(C)c1c[s]c(C)n1 SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQRCBASFPJECV-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cnc(C)[o]1 Chemical compound CC(C)c1cnc(C)[o]1 FJQRCBASFPJECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAAVBHNXYDJTL-UHFFFAOYSA-N CC(C12)C(C)C=C1C2(F)F Chemical compound CC(C12)C(C)C=C1C2(F)F FDAAVBHNXYDJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCWWZPDSITVIJ-UHFFFAOYSA-N CC(C1C2C1)C(C)C2(F)F Chemical compound CC(C1C2C1)C(C)C2(F)F MGCWWZPDSITVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBEBIJMPHADZFD-UHFFFAOYSA-N CC(C=C)(C=CC=C1N=C2O)C=C1N=C2O Chemical compound CC(C=C)(C=CC=C1N=C2O)C=C1N=C2O WBEBIJMPHADZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCKYGYMQOAYPY-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=C1N=C2Cl)(C=C1N=C2Cl)N Chemical compound CC(C=CC=C1N=C2Cl)(C=C1N=C2Cl)N NOCKYGYMQOAYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASXWIKGNMHFFE-UHFFFAOYSA-N CC(CC12)CC1C2(N)N Chemical compound CC(CC12)CC1C2(N)N NASXWIKGNMHFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUVDYJSNKQCKJ-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(C)(F)F)O Chemical compound CC(CCC(C)(F)F)O NVUVDYJSNKQCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASMMXGMCKCSJL-UHFFFAOYSA-N CC(CCOC)N Chemical compound CC(CCOC)N GASMMXGMCKCSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPXLUPYDYINRG-UHFFFAOYSA-N CC(COCN)N Chemical compound CC(COCN)N NVPXLUPYDYINRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCQKTHRLPJHOO-UHFFFAOYSA-N CC(N1C)=Cc(cccc2)c2C1=O Chemical compound CC(N1C)=Cc(cccc2)c2C1=O KYCQKTHRLPJHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZXKDHEWJXRKV-UHFFFAOYSA-N CC(NOC)=O Chemical compound CC(NOC)=O SOZXKDHEWJXRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGSJQULVHQVKB-UHFFFAOYSA-N CC(NS(C1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(NS(C1CC1)(=O)=O)=O BXGSJQULVHQVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEZNHDJBUGZKO-UHFFFAOYSA-N CC(NS(N(C)C1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(NS(N(C)C1CC1)(=O)=O)=O ZGEZNHDJBUGZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFZYUUOQWKTGD-UHFFFAOYSA-N CC(NS(NC1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(NS(NC1CC1)(=O)=O)=O SKFZYUUOQWKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKUTMOIKCXELD-UHFFFAOYSA-N CC(c1cnccn1)=C Chemical compound CC(c1cnccn1)=C JMKUTMOIKCXELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZLWPRNQSJJPN-UHFFFAOYSA-N CC1(CC1)OS(NC(C)=O)(=O)=O Chemical compound CC1(CC1)OS(NC(C)=O)(=O)=O XSZLWPRNQSJJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGFKGVBIMNQPA-GMSGAONNSA-N CC1(CC1)S(NC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)N)=O)(=O)=O Chemical compound CC1(CC1)S(NC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)N)=O)(=O)=O DJGFKGVBIMNQPA-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JFYHSLMXCONWNQ-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)=C(C2)C2C1 Chemical compound CC1C(C)=C(C2)C2C1 JFYHSLMXCONWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEUNGYWBVTCJG-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C=C1)C=CC(N)=C1N Chemical compound CCC(C)(C=C1)C=CC(N)=C1N DPEUNGYWBVTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEDHEOBHSBEDK-UHFFFAOYSA-N CCC(C)N(C)C(CC)=O Chemical compound CCC(C)N(C)C(CC)=O CIEDHEOBHSBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVJVQVYIPDRLL-UHFFFAOYSA-N CCC(C1C)C1(F)F Chemical compound CCC(C1C)C1(F)F WIVJVQVYIPDRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNDKIQQDLRQEX-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C(C)C)(F)F)OC Chemical compound CCCC(C(C(C)C)(F)F)OC ZKNDKIQQDLRQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCSJNFHAMCHFB-UHFFFAOYSA-N CCCC(NS(NC)(=O)=O)=O Chemical compound CCCC(NS(NC)(=O)=O)=O PTCSJNFHAMCHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPURNDHCFYRCK-UHFFFAOYSA-N CCCOC(C)(C)N Chemical compound CCCOC(C)(C)N WIPURNDHCFYRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N CCCc1ccccc1 Chemical compound CCCc1ccccc1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRLKYAIEQHKKW-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(C=C)(F)F)=O)=O Chemical compound CCOC(C(C(C=C)(F)F)=O)=O ZCRLKYAIEQHKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPZDYVDTMMLNB-UHFFFAOYSA-N CCOCc1ccccc1 Chemical compound CCOCc1ccccc1 AXPZDYVDTMMLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUBWARPJPCIFH-UHFFFAOYSA-N CCOCc1cccnc1 Chemical compound CCOCc1cccnc1 ZZUBWARPJPCIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBGWJJNHBHKIN-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc2[s]c(C)cc2c1 Chemical compound CCc1ccc2[s]c(C)cc2c1 QLBGWJJNHBHKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEQOSKUYPMJAT-UHFFFAOYSA-N COCCN1CCOCC1 Chemical compound COCCN1CCOCC1 JAEQOSKUYPMJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTSINVSGKAPBV-UHFFFAOYSA-N COCc1ccccn1 Chemical compound COCc1ccccn1 QDTSINVSGKAPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTGPNORNAXZBK-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cc(nc2C(C=C)(F)F)c1nc2O Chemical compound COc(cc1)cc(nc2C(C=C)(F)F)c1nc2O VMTGPNORNAXZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBOYNVAGCTJOW-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cc2c1nc(C(C=C)(F)F)c(Cl)n2 Chemical compound COc(cc1)cc2c1nc(C(C=C)(F)F)c(Cl)n2 HDBOYNVAGCTJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMKZJCEDAOBRC-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cc2c1nc(C(C=C)(F)F)c(O)n2 Chemical compound COc(cc1)cc2c1nc(C(C=C)(F)F)c(O)n2 DIMKZJCEDAOBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N COc(cc1N)ccc1N Chemical compound COc(cc1N)ccc1N AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N COc1ccccn1 Chemical compound COc1ccccn1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGNREBTEFKPIL-UHFFFAOYSA-N COc1ccnnc1 Chemical compound COc1ccnnc1 NSGNREBTEFKPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSXRWSOSLGSTN-UHFFFAOYSA-N COc1cnccn1 Chemical compound COc1cnccn1 WKSXRWSOSLGSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIADELSANNMYFC-UHFFFAOYSA-N COc1cncnc1 Chemical compound COc1cncnc1 JIADELSANNMYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N COc1ncccn1 Chemical compound COc1ncccn1 YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENVYHXKYYCYML-UHFFFAOYSA-N COc1ncncc1 Chemical compound COc1ncncc1 PENVYHXKYYCYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFHDLDAWYTMJS-UHFFFAOYSA-N COc1nnccc1 Chemical compound COc1nnccc1 ASFHDLDAWYTMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIYJCSGKFCZEQ-WJDWOHSUSA-N CS/C(/Nc1cc(OCc2ccccc2)ccc1)=C\[N+]([O-])=O Chemical compound CS/C(/Nc1cc(OCc2ccccc2)ccc1)=C\[N+]([O-])=O CXIYJCSGKFCZEQ-WJDWOHSUSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N CSC(SC)=C[N+]([O-])=O Chemical compound CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJCXSCWIVBDMU-UHFFFAOYSA-N CSc(nc(cc(cc1)OCc2ccccc2)c1n1)c1Cl Chemical compound CSc(nc(cc(cc1)OCc2ccccc2)c1n1)c1Cl ZNJCXSCWIVBDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZMDBBKMBNUSU-UHFFFAOYSA-N CSc1nc(cc(cc2)F)c2nc1Cl Chemical compound CSc1nc(cc(cc2)F)c2nc1Cl VUZMDBBKMBNUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOZJOZKEVZLKZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[o]c(C)n1 Chemical compound Cc1c[o]c(C)n1 PSOZJOZKEVZLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDLZYLCKAHYHR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2cc(C)cnc2cc1 Chemical compound Cc1cc2cc(C)cnc2cc1 XEDLZYLCKAHYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKPLNCZSFACPU-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2nc(C)ccc2cc1 Chemical compound Cc1cc2nc(C)ccc2cc1 QXKPLNCZSFACPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N Cc1ccn[n]1C Chemical compound Cc1ccn[n]1C LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N Cc1ccncn1 Chemical compound Cc1ccncn1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N NCCC(CN)O Chemical compound NCCC(CN)O HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc(OCc2ccccc2)c1 Chemical compound Nc1cccc(OCc2ccccc2)c1 IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/02—Preparation by ring-closure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/798,961号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参考として本明細書に援用される。
ウイルス複製に対する、新規の小分子阻害剤が開示され、このような化合物を含有する組成物、およびこのような化合物の投与を含む治療方法もまた開示される。
Flaviviridae科の中のhepacivirus generaのメンバーであるC型肝炎ウイルス(HCV)は世界中の慢性肝疾患の主要な原因である(Boyer、N.ら、J Hepatol.、2000年、32巻、98〜112頁)。結果的に、現在の抗ウイルス剤研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性HCV感染症の処置のための改善された方法の開発に絞られている(Ciesek、S.、von Hahn T.、およびManns、MP.、Clin. Liver Dis.、2011年、15巻、597〜609頁;Soriano、V.ら、J. Antimicrob. Chemother.、2011年、66巻、1573〜1686頁;Brody、H.、Nature Outlook、2011年、474巻、S1〜S7;Gordon、C. P.ら、J. Med. Chem.、2005年、48巻、1〜20頁;Maradpour、D.ら、Nat. Rev. Micro.、2007年、5巻、453〜463頁)。
C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼを阻害する新規化合物が開示される。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、C型肝炎ウイルスの複数の遺伝子型を阻害する。これらの化合物は、HCV感染症および関連する症状の処置に有用である。
Lは、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11またはL12であり、
Xは、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO2−、−S(O)−、−N(R16)−、−S−、=N−O−または結合であり、
Mは、結合、C1〜C6アルキレン、−O−、または−N(R16)−であり、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6またはQ7であり、
Eは、E1、E2、E3、E4、E5、またはE6であり、
Jは、−O−、−CH2−、−CF2−、−C(O)−、−N(R16)−、または直接結合であり、
Gは、−CO2H、−CONHSO2Z2、テトラゾリル、−CONHP(O)(R16)2、−P(O)(OH)(R16)、または−P(O)(R16)2であり、
T1は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12スピロ二環式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T2は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12縮合二環式カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T3は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12架橋二環式カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T4は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12スピロ二環式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T5は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12縮合二環式ヘテロシクレンであり,前記縮合二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T6は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12架橋二環式ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L1は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、
L2は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L3は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L4は、一緒になってスピロC3〜C8カルボシクリル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L4は1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L5は、一緒になってスピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L5は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L6は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、
L7は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L8は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L9は、一緒になって、スピロC3〜C8カルボシクリルを形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記L9は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L10は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、L10は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L11は、L11A−L11B−L11Cであり、L11AおよびL11Cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレン、C2〜C6アルケニレンまたは結合から選択され、L11Bは、N、O、またはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の飽和または不飽和の環であり、L11AおよびL11Cは、2個の異なる環原子においてL11Bに接続し、L11は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L12は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC3〜C8アルキニレンであり、
Q1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q1がHでない場合、前記Q1は、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−CN、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q2は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10スピロ二環式カルボシクリルであり、
Q3は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10縮合二環式カルボシクリルであり、
Q4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10架橋二環式カルボシクリルであり、
Q5は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルであり、Q5は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
Q6は、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q6は、1個のオキソ基で置換されており、そして、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、および−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q7は、C3〜C8カルボシクリルから選択され、Q7は、4〜8個のF原子で置換されており、Q7の各炭素は、0〜2個のF原子で置換されており、
E1はC2〜C6アルケニルであり、
E2はC1〜C6アルキルであり、
E3はC1〜C6ハロアルキルであり、
E4はC2〜C6ハロアルケニルであり、
E5はC3〜C6カルボシクリルであり、
E6は、−OCH3、−OCD3、−OCF3、または−OCF2Hで置換されているC1〜C6アルキルであり、
Wは、独立して、W1、W2、W3、W4、W5、W6またはW7であり、
W1は、オキソ、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、−SR6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−C(O)R6、−N(R6)C(O)R6、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、−N(R6)2、−NR6(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−NR6SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCONHR6、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリルまたは−O(4〜10員のヘテロシクリル)であり、前記C1〜C6アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、または4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
W2は、5〜14員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールで置換されているC1〜C6アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、1〜4個のZ1c基で置換されており、
W3は、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C8アルキル、C1〜C6ハロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、または5〜14員のヘテロアリールで置換されているC2〜C6アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
W4は−SF5であり、
W5は、−O(C2〜C6アルキル)OR22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
W6は、−O(C2〜C6アルキル)NR16R22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
W7は、−O(5〜14員のヘテロアリール)であり、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)の2個の隣接する置換基は、一緒になって、N、O、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環式環を形成してもよく、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールまたはC1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、−SH、−S(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−SO2N(C1〜C6アルキル)2、−NHCOO(C1〜C6アルキル)、−NHCO(C1〜C6アルキル)、−NHCONH(C1〜C6アルキル)、−CO2(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択で置換されており、前記4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R16は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、R16の前記C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R17およびR18は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、−C(O)R16、−C(O)OR16、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R17もしくはR18の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されているか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル基を形成し、前記4〜7員のヘテロシクリル基は、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1は、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18であり、Z1の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1a基で、任意選択で置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロゲン、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)OR16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18であり、Z1aの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1cは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)(C1〜C8アルキル)、−C(O)O(C1〜C8アルキル)、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C8アルキル)、−OH、−O(C1〜C8アルキル)、C3〜C8シクロアルコキシ、C5〜C10二環式カルボシクリルオキシ、−S(C1〜C8アルキル)または−S(O)2N(C1〜C8アルキル)2であり、Z1cの前記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、1〜4個のハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、S(O)2C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Z2は、独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−NR17R18または−OR16であり、Z2の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のZ2a基で、任意選択で置換されており、
各Z2aは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−(C2〜C8アルキニル)アリール、−(C2〜C8アルキニル)ヘテロアリール、−CN、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C8シクロアルコキシ、−S(C1〜C6アルキル)、または−SO2N(C1〜C6アルキル)2であり、Z2aの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンまたはC1〜C6アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Z3は、独立して、オキソ、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)NR17R18、−OR16、−SR16または−SO2R16であり、Z3の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンで、任意選択で置換されている。
Lは、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11またはL12であり、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6またはQ7であり、
Eは、E1、E2、E3、E4、E5、またはE6であり、
Jは−CH2−または−CF2−であり、
L1は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、
L2は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L3は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L4は、一緒になって、スピロC3〜C8カルボシクリル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L5は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L5は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L6は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、
L7は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L8は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L9は、一緒になって、スピロC3〜C8カルボシクリル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記L9は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L10は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、L10は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L11は、L11A−L11B−L11Cであり、L11AおよびL11Cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレン、C2〜C6アルケニレンまたは結合から選択され、L11Bは、N、O、またはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の飽和または不飽和の環であり、L11AおよびL11Cは、2個の異なる環原子においてL11Bに接続しており、L11は1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L12は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC3〜C8アルキニレンであり、
Q1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q1がHでない場合、前記Q1は、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−CN、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q2は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10スピロ二環式カルボシクリルであり、
Q3は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10縮合二環式カルボシクリルであり、
Q4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10架橋二環式カルボシクリルであり、
Q5は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルであり、Q5は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
Q6は、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルから選択され、Q6は、1個のオキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており、
Q7はC3〜C8カルボシクリルであり、Q7は、4〜8個のF原子で置換されており、Q7の各炭素は、0〜2個のF原子で置換されており、
E1はC2〜C6アルケニルであり、
E2はC1〜C6アルキルであり、
E3はC1〜C6ハロアルキルであり、
E4はC2〜C6ハロアルケニルであり、
E5はC3〜C6カルボシクリルであり、
E6は、−OCH3、−OCD3、−OCF3、または−OCF2Hで置換されているC1〜C6アルキルであり、
U1は、
U2は、
U3は、
U4は、
U5は、
U6は、
U7は、
U8は、
各Wは、独立して、W1、W2、W3、W4、W5、W6またはW7であり、
各W1は、オキソ、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、−SR6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−C(O)R6、−N(R6)C(O)R6、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、−N(R6)2、−NR6(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−NR6SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCONHR6、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリルまたは−O(4〜10員のヘテロシクリル)であり、前記W1アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各W2は、5〜14員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールで置換されているC1〜C6アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、1〜4個のZ1c基で置換されており、
各W3は、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C8アルキル、C1〜C6ハロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、または5〜14員のヘテロアリールで置換されているC2〜C6アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
各W4は−SF5であり、
各W5は−O(C2−C6アルキル)OR22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
各W6は、−O(C2−C6アルキル)NR16R22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
各W7は、−O(5〜14員のヘテロアリール)であり、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)の2個の隣接する置換基は、一緒になって、N、O、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環式環を形成してもよく、
各R6は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリールから選択され、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、−SH、−S(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−SO2N(C1〜C6アルキル)2、−NHCOO(C1〜C6アルキル)、−NHCO(C1〜C6アルキル)、−NHCONH(C1〜C6アルキル)、−CO2(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択で置換されており、
前記4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各R16は、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R16の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R17およびR18は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、−C(O)R16、−C(O)OR16、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R17もしくはR18の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されているか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル基を形成し、前記4〜7員のヘテロシクリル基は、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1は、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18から選択され、Z1の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1a基で、任意選択で置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロゲン、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)OR16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18から選択され、Z1aの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1cは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)(C1〜C8アルキル)、−C(O)O(C1〜C8アルキル)、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C8アルキル)、−OH、−O(C1〜C8アルキル)、C3〜C8シクロアルコキシ、C5〜C10二環式カルボシクリルオキシ、−S(C1〜C8アルキル)または−S(O)2N(C1〜C8アルキル)2から選択され、Z1cの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、1〜4個のハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、S(O)2C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Z2は、独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−NR17R18または−OR16から選択され、Z2の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のZ2a基で、任意選択で置換されており、
各Z2aは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−(C2〜C8アルキニル)アリール、−(C2〜C8アルキニル)ヘテロアリール、−CN、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C8シクロアルコキシ、−S(C1〜C6アルキル)、または−SO2N(C1〜C6アルキル)2から選択され、Z2aの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンまたはC1〜C6アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Z3は、独立して、オキソ、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)NR17R18、−OR16、−SR16または−SO2R16から選択され、Z3の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンで、任意選択で置換されている。
Lは、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1個または複数のR25で、任意選択で置換されており、各R25は、独立して、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6カルボシクリル、3〜6員のヘテロアルキル、−OH、または−O−(C1〜C4アルキル)、またはオキソから選択されるか、
Qは、H、C1〜C8アルキル、4〜8員のヘテロシクリル、またはC3〜C8カルボシクリルであり、
Eは、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6カルボシクリルであり、Eは、またはそれ超のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Jは、−CH2−または−CF2−であり、
各Wは、独立して、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
各R6は、独立して、H、またはC1〜C4アルキルから選択され、
Z2aは、水素またはC1〜C4アルキルである。
本発明は様々な形態で実施形態化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の記載は、本発明の開示は特許請求された主題の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示した特定の実施形態に制限されることを意図するものではないという理解の下に作成されている。本開示全体にわたり使用されている表題は、単に便宜上提供されるもので、特許請求の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。いずれの表題下で例示された実施形態も、他のいずれかの表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。
本明細書で使用されている立体化学の定義および慣例は全般的に、S. P. Parker、Ed.、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw−Hill Book Company、New York;およびEliel、E.およびWilen、S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons、Inc.、New Yorkに従う。
本明細書で開示されている化合物はまた、特定の場合、互変異性体として存在することができる。1つの非局在化共鳴構造しか描写されていないかもしれないが、すべてのこのような形態が本発明の範囲内であると想定されている。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対して存在する可能性があり、すべてのこれらの可能な互変異性形態が本発明の範囲内にある。
本発明はまた、任意またはすべての原子において、天然に存在する同位体の比を超える比で、1種または複数種の同位体、例えば、これらに限定されないが、重水素(2HまたはD)などで富化されていてもよい、特許請求された任意の化合物を含むことを当業者であれば理解されたい。非限定的例として、−CH3基が−CD3で置き換えられていてもよい。
ある特定の実施形態では、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。保護基は、略語「PG」で表すことができる。
本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩の例として、適当な塩基、例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4 +(式中、XはC1〜C4アルキルである)などから誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば、有機カルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸など;有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸など;ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えば、Na+およびNX4 +(式中、各Xは、独立して、HまたはC1〜C4アルキル基から選択される)などと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、Mは−O−または結合である。式1のある特定の他の実施形態では、Mは−O−である。
T2は、
T3は、:
ある特定の実施形態では、Lは、
ある特定の実施形態では、Q1は、
ある特定の実施形態では、Eは、
ある特定の実施形態では、
ある特定の実施形態では、
一実施形態は、Flaviviridaeウイルス感染症(例えば、HCVウイルス感染症)の処置を、それを必要とする患者(例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど)において行うための方法を提供する。本方法は、患者に、式I、IIもしくはIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
「薬学的に許容される」とは、医薬調製物における使用に対して適切であり、一般的にこのような使用に対して安全とみなされ、このような使用に対して国または州政府の監督官庁により正式に認可されているか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用に対して、米国薬局方、もしくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。
1種または複数の式I、II、またはIIIの化合物(本明細書で活性成分と呼ばれる)は、処置を受ける状態に対して適当な任意の経路で投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所的(頬側口腔および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により異なり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらは経口的にバイオアベイラブルであり、経口的に投薬することができることである。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口剤形である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口の固体剤形である。
さらに別の実施形態では、本出願は、式I、II、もしくはIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の追加の治療剤(すなわち、活性成分)、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は追加の抗ウイルス剤を含む。
一般的合成手順
中間体基A
中間体B基
中間体C基
混合物をスラリー化し、濾過し、真空中でもう1回濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc:5%〜34%)で精製することによって、最初の溶出成分としてC4−3を得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (br s, 1H), 7.850 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.986 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 6.761 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.597−6.526 (m, 1H), 5.91 (dt, J = 17, 2 Hz, 1H), 5.601 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.939 (s, 3H).
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 11.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.19 − 5.95 (m, 1H), 5.78 (br−d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
(注意:対応するエチルケタール/ヘミケタール種もまた所望の生成物と共にある程度観察されることになる。これらの副生成物は、3.4〜3.9ppmおよび0.9〜1.3ppm範囲での2重のピークおよび多重線から明らかである。列挙された値は主要な生成物に対応する。)
方法C:
(ES、m/z):261[M+H]+
(ES、m/z):293 [M+H]+ H−NMR: (CDCl3, 300MHz, ppm): 9.03−9.00 (m, 1H), 8.26 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.05−8.03 (m, 1H), 7.97 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.88−7.85 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).
中間体基D
実施例の調製
(実施例1)
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2S)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(2,2−ジフルオロエチル)シクロプロピル]−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカ−ヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1R,4S,4aR,8S,11S,13R,25aR)−8−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−17−メトキシ−6,9−ジオキソ−2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a−ヘキサデカヒドロ−1H,11H−1,4:10,13−ジメタノキノキサリノ[2,3−k][1,10,3,6]ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−11−カルボキサミドの調製。
(1R,4S,4aR,8S,11S,13R,25aR)−8−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−17−メトキシ−6,9−ジオキソ−2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a−ヘキサデカヒドロ−1H,11H−1,4:10,13−ジメタノキノキサリノ[2,3−k][1,10,3,6]ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−11−カルボキサミドの調製。
(1S,4R,4aS,8S,11S,13R,25aS)−8−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−17−メトキシ−6,9−ジオキソ−2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a−ヘキサデカヒドロ−1H,11H−1,4:10,13−ジメタノキノキサリノ[2,3−k][1,10,3,6]ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−11−カルボキサミドの調製。
(1aR,1bS,5S,8S,10R,22aR,23aR)−5−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−14−メトキシ−3,6−ジオキソ−1a,1b,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a,23,23a−ヘキサデカヒドロ−1H,8H−7,10−メタノシクロプロパ[3’,4’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−8−カルボキサミドの調製。
ステップでそのまま使用した。(LCMS−ESI+(m/z):C33H45N4O7に対する[M+H]+の計算値:609.3;実測値:608.9)。この残渣をTHF(1.5mL)、H2O(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)に溶解させた。LiOH・H2O(52mg、1.2mmol)を添加し、混合物を45℃で70分間撹拌した。次いで、反応を1Mの水性HCl(1.1mL)でクエンチし、CH2Cl2(20mL)および0.3Mの水性HCl(20mL)で希釈した。相を分離し、水相をCH2Cl2(30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、7−4を生成した。LCMS−ESI+(m/z):C32H43N4O7に対する[M+H]+の計算値:595.3;実測値:595.2。
(1aR,1bS,5S,8S,10R,22aR,23aR)−5−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−14−メトキシ−3,6−ジオキソ−1a,1b,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a,23,23a−ヘキサデカヒドロ−1H,8H−7,10−メタノシクロプロパ[3’,4’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−8−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロ−プロピル]−15−フルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサ−デカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−15−フルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザ−シクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,20E,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−15−シアノ−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,22,23,23a,23b−テトラデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−15−シアノ−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−15,16,19,19−テトラフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−15−(ジフルオロメトキシ)−19,19−ジフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザ−シクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−15−クロロ−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2S)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−19,19−ジフルオロ−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−15−メトキシ−4,7−ジオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−9−カルボキサミドの調製。
(33R,35S,91S,93R,94R,95S,5S)−5−(tert−ブチル)−N−((1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−(((1−メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)シクロプロピル)−4,7−ジオキソ−2,8−ジオキサ−6−アザ−1(2,3)−ベンゾ[f]キノキサリナ−3(3,1)−ピロリジナ−9(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロテトラデカファン−35−カルボキサミドの調製。
(33R,35S,91S,93R,94R,95S,5S)−5−(tert−ブチル)−17−シアノ−N−((1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−(((1−メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)シクロプロピル)−4,7−ジオキソ−2,8−ジオキサ−6−アザ−1(2,3)−キノキサリナ−3(3,1)−ピロリジナ−9(3,4)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサナシクロテトラデカファン−35−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−4,7,18−トリオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H,18H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6,12]ジオキサトリアザシクロノナデシノ[11,12−b]キナゾリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)−6−tert−ブチル−15−シアノ−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−4,7,18−トリオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H,18H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6,12]ジオキサトリアザシクロノナデシノ[11,12−b]キナゾリン−9−カルボキサミドの調製。
(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)−6−tert−ブチル−N−[(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−1−{[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]カルバモイル}シクロプロピル]−15−メトキシ−4,7,18−トリオキソ−1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b−ヘキサデカヒドロ−1H,9H,18H−8,11−メタノシクロプロパ[4’,5’]シクロペンタ[1’,2’:18,19][1,10,3,6,12]ジオキサトリアザシクロノナデシノ[11,12−b]キナゾリン−9−カルボキサミドの調製。
遺伝子型1a、2a、および3のNS3プロテアーゼの発現および精製
NS3プロテアーゼ発現プラスミドの生成
遺伝子型1b(con−1株)HCVNS3 プロテアーゼドメインのコード配列を、I389luc−ubi−neo/NS3−3’/ETレプリコン(Reblikon、Mainz、Germany)をコードしているプラスミドからPCR増幅した。5’−PCRプライマーは、N末端K3ヘキサヒスチジンタグをコードし、インフレーム組換え型Tobacco Etchウイルス(rTEV)プロテアーゼ切断部位をNS3コード配列に挿入するように設計されていた。生成したDNAフラグメントを、p28−N6H−Tev−NS3(181)1bを生成するpET28タンパク質発現ベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)へとクローン化した。
BL21AI細菌(Invitrogen、Carlsbad、CA)を遺伝子型1bまたは3のNS3発現ベクターを用いて形質転換し、これを使用して、50μg/mlカナマイシンを補充した18Lの新鮮な2YT培地を含有する20Lの発酵容器(Sartorius BBI System Inc.、Bethlehem、PA)に植菌した。細胞密度がOD600=1に到達した時点で、培養物の温度を37℃から28℃に低下させ、30μM ZnSO4、14mM L−アラビノースおよび1mM イソプロピルβ−D−チオガラクトシド(IPTG)の最終濃度の添加により誘導が直ちに開始された。誘導後4時間で、遠心分離により細胞を収集し、−80℃で凍結したペレットとして保存した後で、NS3タンパク質精製を行った。
遺伝子型1b NS3プロテアーゼの精製
細胞ペレットを解凍し、50mMトリスpH7.6、300mM NaCl、0.1%3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホン酸(CHAPS)、5%グリセロール、および2mM β−メルカプトエタノールを含有する溶解緩衝液中に10ml/g細胞を再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を超音波処理し、チーズクロスを通して濾過し、18,000ポンド/in2でのマイクロフルイダイザーに3回通した。生成した溶解物を15500rpmで45分間遠心分離し、5容量のNi緩衝液A(50mMトリスpH7.6、300mM NaCl、0.1%CHAPS、5%グリセロール、2mM β−メルカプトエタノール、50mMイミダゾール−HCl)で予備平衡化した、HisTrap HPカラム(GE Lifesciences)に上清を充填した。Ni緩衝液Aプラス500mMイミダゾール−HClの0〜100%勾配でタンパク質を溶出し、画分を収集し、プールした。HisTrapのプールをSP−A緩衝液(50mMトリス、pH7.0、10%グリセロール、2mMジチオトレイトール(DTT))で1:10に希釈し、SP−A緩衝液で平衡化したHiTrap SP−HPカラム(GE Lifesciences)に充填した。NS3プロテアーゼを0〜100%SP−B緩衝液(SP−A緩衝液プラス1M NaCl)勾配で溶出した。NS3を含有するSP画分の濃縮したプールをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し、−80℃で保存した。
遺伝子型3 HCV NS3プロテアーゼの発現から収集した細菌性ペレットを溶解緩衝液(25mMトリス、pH7.5緩衝液:150mM NaClおよび1mMフッ化フェニルメタンスルホニル(PMSF)を含有)中でホモジナイズし、18,000ポンド/in2でマイクロフルイダイザーに通した。ホモジナイズした細胞溶解物を30,000×gで、4℃で30分間遠心分離した。生成したP1ペレットをWash BufferI(25mMトリス、pH7.5:1%CHAPSを含有)で洗浄し、続いて10,000×gで、4℃で30分間遠心分離した。生成したP2ペレットをWash BufferII(50mM CAPS緩衝液、pH10.8:2M NaClおよび2M尿素を含有)で洗浄し、続いて30,000×gで、4℃で数分間遠心分離した。生成したP3ペレットをSolubilization Buffer(20mlの25mMトリス、pH7.5:150mM NaClおよび8M尿素を含有)中に再懸濁させ、4℃で1時間インキュベートした。可溶化したタンパク質は、0.45ミクロンフィルターに通した。タンパク質濃度を測定し、溶液を40mM DTTに調整し、4℃で30分間インキュベートし、次いで撹拌しながら、Refolding Buffer(25mMトリス、pH8.5、0.8Mグアニジン−HCl、0.4M L−アルギニン、10mM ZnSO4)へ急速に希釈した。タンパク質溶液を4℃で終夜インキュベートすることによって、リフォールディングを可能にした。リフォールディングしたプロテアーゼを30,000×gで10分間遠心分離することによって、残渣の沈殿物を除去した。次いで、最終タンパク質濃度を測定し、NS3プロテアーゼをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し、−80℃で保存した。
遺伝子型1bおよび3aウイルスの精製したNS3プロテアーゼドメイン(アミノ酸1−181)を上記のように生成した。内部でクエンチした蛍光発生的デプシペプチド基質Ac−DED(Edans)−EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2およびNS4Aタンパク質コファクター(KKGSVVIVGRIILSGRKK;NS4Aペプチド)の疎水性コア残基を含有する合成ペプチドをAnaspec、Inc.(San Jose、CA)から入手した。他の化学薬品および生化学物質は試薬等級またはそれより良いものであり、標準的な供給元から購入した。
安定したサブゲノムHCVレプリコン細胞系と一時的にトランスフェクトしたHCVレプリコン細胞の両方において抗ウイルス力(EC50)を決定した。半数効果濃度(EC50)という用語は、以下に特定された曝露時間後、ベースラインと最大値との間の半分の応答を誘発する薬物の濃度を指す。
一時的にトランスフェクトしたHCVレプリコンを、遺伝子型1a、1b、3a、および遺伝子型1bにおけるD168Aまたは遺伝子型1aにおけるR155KのNS3/4aプロテアーゼ阻害剤耐性バリアントに対して確立した。一時的にトランスフェクトしたレプリコンもまたバイシストロニックサブゲノムレプリコンであるが、安定したレプリコンに存在するネオマイシン選択可能なマーカーを含有していない。これらのレプリコンはポリオウイルスIRESをコードし、続いてhRLucレポーター遺伝子、EMCV IRESをコードし、最後にHCVのNS3−NS5Bコーディング領域をコードする。遺伝子型1a(H77)および1b(Con1)野生型レプリコンは、同じ株から誘導し、上に列挙されたものと同じ適応性変異を含有した。遺伝子型3aの一時的レプリコンは、上記のようにS52 HCV株から誘導したが、わずかに異なる適応性変異P1112L、K1615EおよびS2210Iを含有した。具体的には、安定した遺伝子型3aレプリコンのプロテアーゼドメイン内の二次的適応性変異A1198T(A166T)は、複製効率にはいかなる作用も及ぼさずにNS3ヘリカーゼ内で、K1615E(K583E)に置き換えられた。プロテアーゼドメイン内に位置するA166Tの除去は、プロテアーゼドメインを標的とする阻害剤に対するこのバリアントの影響を最小限に抑え、遺伝子型3aに対する野生型により近いプロテアーゼドメインを表す。NS3/4プロテアーゼ阻害剤変異をコードしている耐性レプリコンは、部位特異的な変異誘発により1bまたは1a野生型NS3遺伝子へ導入した。すべての一時的レプリコンからin vitroで転写されたRNAは、エレクトロポレーションにより未処置の、Huh−7由来の細胞系へとトランスフェクトした。ルシフェラーゼ活性は、細胞内のHCV複製レベルに対するマーカーとして測定した。
医薬組成物
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化でんぷん 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射剤(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
リン酸二ナトリウム 12.0
リン酸一ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N 水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5へのpH調整) 適量
注射用の水 適量最大 1mL
Claims (61)
- 式(I)の化合物
Lは、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11またはL12であり、
Xは、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)−、−SO2−、−S(O)−、−N(R16)−、−S−、=N−O−または結合であり、
Mは、結合、C1〜C6アルキレン、−O−、または−N(R16)−であり、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6またはQ7であり、
Eは、E1、E2、E3、E4、E5、またはE6であり、
Jは、−O−、−CH2−、−CF2−、−C(O)−、または−N(R16)−であり、
Gは、−CO2H、−CONHSO2Z2、テトラゾリル、−CONHP(O)(R16)2、−P(O)(OH)(R16)、または−P(O)(R16)2であり、
T1は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12スピロ二環式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T2は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12縮合二環式カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T3は、2個の隣接する炭素を介してJおよびMに結合しているC5〜C12架橋二環式カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T4は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12スピロ二環式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T5は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12縮合二環式ヘテロシクレンであり,前記縮合二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
T6は、2個の隣接する原子を介してJおよびMに結合しているC5〜C12架橋二環式ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L1は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、
L2は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L3は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L4は、一緒になってスピロC3〜C8シクロアルキル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L4は1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L5は、一緒になってスピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L5は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L6は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、
L7は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L8は2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L9は、一緒になって、スピロC3〜C8カルボシクリル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記L9は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L10は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、L10は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L11は、L11A−L11B−L11Cであり、L11AおよびL11Cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレン、C2〜C6アルケニレンまたは結合から選択され、L11Bは、N、O、またはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の飽和または不飽和の環であり、L11AおよびL11Cは、2個の異なる環原子においてL11Bに接続し、L11は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L12は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC3〜C8アルキニレンであり、
Q1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q1がHでない場合、前記Q1は、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−CN、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q2は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10スピロ二環式カルボシクリルであり、
Q3は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10縮合二環式カルボシクリルであり、
Q4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10架橋二環式カルボシクリルであり、
Q5は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルであり、Q5は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
Q6は、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q6は、1個のオキソ基で置換されており、そして、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、および−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q7は、C3〜C8カルボシクリルから選択され、Q7は、4〜8個のF原子で置換されており、Q7の各炭素は、0〜2個のF原子で置換されており、
E1はC2〜C6アルケニルであり、
E2はC1〜C6アルキルであり、
E3はC1〜C6ハロアルキルであり、
E4はC2〜C6ハロアルケニルであり、
E5はC3〜C6カルボシクリルであり、
E6は、−OCH3、−OCD3、−OCF3、または−OCF2Hで置換されているC1〜C6アルキルであり、
Wは、独立して、W1、W2、W3、W4、W5、W6またはW7であり、
W1は、オキソ、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、−SR6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−C(O)R6、−N(R6)C(O)R6、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、−N(R6)2、−NR6(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−NR6SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCONHR6、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリルまたは−O(4〜10員のヘテロシクリル)であり、前記C1〜C6アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、または4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
W2は、5〜14員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールで置換されているC1〜C6アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、1〜4個のZ1c基で置換されており、
W3は、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C8アルキル、C1〜C6ハロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、または5〜14員のヘテロアリールで置換されているC2〜C6アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
W4は−SF5であり、
W5は、−O(C2〜C6アルキル)OR22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
W6は、−O(C2〜C6アルキル)NR16R22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
W7は、−O(5〜14員のヘテロアリール)であり、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)の2個の隣接する置換基は、一緒になって、N、O、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環式環を形成してもよく、
R6は、H、C1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールまたはC1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、−SH、−S(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−SO2N(C1〜C6アルキル)2、−NHCOO(C1〜C6アルキル)、−NHCO(C1〜C6アルキル)、−NHCONH(C1〜C6アルキル)、−CO2(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択で置換されており、前記4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R16は、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、R16の前記C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R17およびR18は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、−C(O)R16、−C(O)OR16、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R17もしくはR18の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されているか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル基を形成し、前記4〜7員のヘテロシクリル基は、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1は、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18であり、Z1の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1a基で、任意選択で置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロゲン、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)OR16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18であり、Z1aの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1cは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)(C1〜C8アルキル)、−C(O)O(C1〜C8アルキル)、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C8アルキル)、−OH、−O(C1〜C8アルキル)、C3〜C8シクロアルコキシ、C5〜C10二環式カルボシクリルオキシ、−S(C1〜C8アルキル)または−S(O)2N(C1〜C8アルキル)2であり、Z1cの前記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、1〜4個のハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、S(O)2C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Z2は、独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−NR17R18または−OR16であり、Z2の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のZ2a基で、任意選択で置換されており、
各Z2aは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−(C2〜C8アルキニル)アリール、−(C2〜C8アルキニル)ヘテロアリール、−CN、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C8シクロアルコキシ、−S(C1〜C6アルキル)、または−SO2N(C1〜C6アルキル)2であり、Z2aの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンまたはC1〜C6アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Z3は、独立して、オキソ、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)NR17R18、−OR16、−SR16または−SO2R16であり、Z3の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Mが、−O−または直接結合である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Xが、−OC(O)−、−O−、または直接結合である、請求項1から2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Gが、−CO2Hまたは−CONHSO2Z2である、請求項1から3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Jが、−O−または−N(R16)−である、請求項1から10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Jが、−CH2−、−CF2−、または−C(O)−から選択される、請求項1から10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Jが、−CH2−または−CF2−から選択される、請求項1から10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(II)の化合物
Lは、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11またはL12であり、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6またはQ7であり、
Eは、E1、E2、E3、E4、E5、またはE6であり、
Jは−CH2−または−CF2−であり、
L1は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、
L2は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L3は、C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレンまたは前記C2〜C8アルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記C1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L4は、一緒になって、スピロC3〜C8シクロアルキル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L5は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されているC1〜C8アルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、L5は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L6は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、
L7は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、1〜4個のハロゲン原子で置換されており、
L8は、2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のZ3基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、1〜4個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
L9は、一緒になって、スピロC3〜C8カルボシクリル基を形成する2個のジェミナルのC1〜C4アルキル基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、前記L9は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L10は、一緒になって、スピロ4〜8員のヘテロシクリル基を形成する2個のジェミナルのZ1基で置換されている2〜8員のヘテロアルキレンまたは4〜8員のヘテロアルケニレンであり、L10は、1〜4個の追加のZ1基で、任意選択で置換されており、
L11は、L11A−L11B−L11Cであり、L11AおよびL11Cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレン、C2〜C6アルケニレンまたは結合から選択され、L11Bは、N、O、またはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の飽和または不飽和の環であり、L11AおよびL11Cは、2個の異なる環原子においてL11Bに接続しており、L10は1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
L12は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC3〜C8アルキニレンであり、
Q1は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルであり、Q1がHでない場合、前記Q1は、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−CN、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択で置換されており、
Q2は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10スピロ二環式カルボシクリルであり、
Q3は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10縮合二環式カルボシクリルであり、
Q4は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC5〜C10架橋二環式カルボシクリルであり、
Q5は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルであり、Q5は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
Q6は、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルから選択され、Q6は、1個のオキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−OR6、−SR6、−N(R6)2、C6〜C10アリール、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−NR6SO2Z2、−SO2NR17R18、−NHCOOR16、−NHCOZ2、−NHCONHR16、−CO2R6、−C(O)R6、または−CON(R6)2から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており、
Q7はC3〜C8カルボシクリルであり、Q7は、4〜8個のF原子で置換されており、Q7の各炭素は、0〜2個のF原子で置換されており、
E1はC2〜C6アルケニルであり、
E2はC1〜C6アルキルであり、
E3はC1〜C6ハロアルキルであり、
E4はC2〜C6ハロアルケニルであり、
E5はC3〜C6カルボシクリルであり、
E6は、−OCH3、−OCD3、−OCF3、または−OCF2Hで置換されているC1〜C6アルキルであり、
U1は、
U2は、
U3は、
U4は、
U5は、
U6は、
U7は、
U8は、
各Wは、独立して、W1、W2、W3、W4、W5、W6またはW7であり、
各W1は、オキソ、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、−SR6、−C(O)2R6、−C(O)N(R6)2、−C(O)R6、−N(R6)C(O)R6、−SO2(C1〜C6アルキル)、−S(O)(C1〜C6アルキル)、C3〜C8カルボシクリル、C3〜C8シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、−N(R6)2、−NR6(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−NR6SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCONHR6、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリルまたは−O(4〜10員のヘテロシクリル)であり、前記W1アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各W2は、5〜14員のヘテロアリールまたはC6〜C10アリールで置換されているC1〜C6アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、1〜4個のZ1c基で置換されており、
各W3は、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C8アルキル、C1〜C6ハロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、または5〜14員のヘテロアリールで置換されているC2〜C6アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、
各W4は−SF5であり、
各W5は−O(C2−C6アルキル)OR22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
各W6は、−O(C2−C6アルキル)NR16R22であり、R22は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されているC6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルであり、
各W7は、−O(5〜14員のヘテロアリール)であり、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)は、1〜4個のZ1基で、任意選択で置換されており、前記−O(5〜14員のヘテロアリール)の2個の隣接する置換基は、一緒になって、N、O、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環式環を形成してもよく、
各R6は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリールから選択され、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C3〜C8カルボシクリル、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、−SH、−S(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−SO2N(C1〜C6アルキル)2、−NHCOO(C1〜C6アルキル)、−NHCO(C1〜C6アルキル)、−NHCONH(C1〜C6アルキル)、−CO2(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択で置換されており、
前記4〜10員のヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各R16は、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R16の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
R17およびR18は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、−C(O)R16、−C(O)OR16、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリールまたは4〜10員のヘテロシクリルから選択され、R17もしくはR18の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されているか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル基を形成し、前記4〜7員のヘテロシクリル基は、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1は、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18から選択され、Z1の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1a基で、任意選択で置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロゲン、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)R16、−NR16C(O)OR16、−NR16C(O)NR17R18、−NR16S(O)2R16、−NR16S(O)2NR17R18、−NR16S(O)2OR16、−OR16、−OC(O)R16、−OC(O)NR17R18、−SR16、−S(O)R16、−S(O)2R16または−S(O)2NR17R18から選択され、Z1aの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1〜4個のZ1c基で、任意選択で置換されており、
各Z1cは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)(C1〜C8アルキル)、−C(O)O(C1〜C8アルキル)、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)(C1〜C8アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C8アルキル)、−OH、−O(C1〜C8アルキル)、C3〜C8シクロアルコキシ、C5〜C10二環式カルボシクリルオキシ、−S(C1〜C8アルキル)または−S(O)2N(C1〜C8アルキル)2から選択され、Z1cの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、1〜4個のハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、−S(O)2C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Z2は、独立して、C1〜C8アルキル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−NR17R18または−OR16から選択され、Z2の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のZ2a基で、任意選択で置換されており、
各Z2aは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−(C2〜C8アルキニル)アリール、−(C2〜C8アルキニル)ヘテロアリール、−CN、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)O(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C8シクロアルコキシ、−S(C1〜C6アルキル)、または−SO2N(C1〜C6アルキル)2から選択され、Z2aの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンまたはC1〜C6アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Z3は、独立して、オキソ、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8カルボシクリル、C5〜C10二環式カルボシクリル、C1〜C8ハロアルキル、C6〜C10アリール、5〜14員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクリル、−CN、−C(O)OR16、−C(O)NR17R18、−NR17R18、−NR16C(O)NR17R18、−OR16、−SR16または−SO2R16から選択され、Z3の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、1〜4個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - EがE3である、請求項14から32に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式(III)の化合物
Lは、C1〜C8アルキレン、C4〜C8カルボシクリルアルキレンまたはC2〜C8アルケニレンであり、前記C1〜C8アルキレン、C4〜C8カルボシクリルアルキレン、または前記C2〜C8アルケニレンは、1個または複数のR25で、任意選択で置換されており、各R25は、独立して、ハロゲン、C3〜C6カルボシクリル、3〜6員のヘテロアルキル、−OH,またはオキソから選択され、
Qは、H、C1〜C8アルキル、4〜8員のヘテロシクリル、またはC3〜C8カルボシクリルであり、前記C1〜C8アルキル、4〜8員のヘテロシクリル、またはC3〜C8カルボシクリルは、1個または複数のハロゲンで、任意選択で置換されており、
Eは、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキルであり、Eは、またはそれ超のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Jは、−CH2−または−CF2−であり、
各Wは、独立して、ハロゲン、−OR6、C1〜C6アルキル、−CN、−CF3、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
各R6は、独立して、H、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルから選択され、
Z2aは、水素またはC1〜C4アルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Jが−CH2である、請求項41に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、C3〜C8アルキレン、C4〜C8カルボシクリルアルキレンまたはC3〜C8アルケニレンであり、Lが、2個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている、請求項40から42に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 各Wが、Cl、F、−OCH3、−OCHF2、−OCF3または−CNである、請求項40から47に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Qが、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8カルボシクリルである、請求項40から48に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Eが、1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項40から50に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から59のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- HCVの処置を必要とする患者においてHCVを処置する方法であって、前記患者に、請求項1から59のいずれかに記載の化合物または請求項60に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361798961P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/798,961 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/029765 WO2014145095A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018233621A Division JP2019059775A (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-13 | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016516069A true JP2016516069A (ja) | 2016-06-02 |
JP2016516069A5 JP2016516069A5 (ja) | 2017-04-13 |
JP6511432B2 JP6511432B2 (ja) | 2019-05-15 |
Family
ID=50694007
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016503218A Active JP6511432B2 (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
JP2018233621A Withdrawn JP2019059775A (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-13 | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018233621A Withdrawn JP2019059775A (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-13 | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9617310B2 (ja) |
EP (1) | EP2970335B1 (ja) |
JP (2) | JP6511432B2 (ja) |
KR (1) | KR102215400B1 (ja) |
CN (1) | CN105073758B (ja) |
AU (1) | AU2014233390B2 (ja) |
BR (1) | BR112015021768A2 (ja) |
CA (1) | CA2902569A1 (ja) |
EA (1) | EA029088B1 (ja) |
ES (1) | ES2735355T3 (ja) |
HK (1) | HK1217196A1 (ja) |
IL (1) | IL240662A0 (ja) |
MX (1) | MX2015013224A (ja) |
SG (1) | SG11201507223TA (ja) |
WO (1) | WO2014145095A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
KR20170123308A (ko) | 2014-12-26 | 2017-11-07 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
CN105503751B (zh) * | 2015-12-22 | 2018-06-05 | 广西师范大学 | 一种喹喔啉衍生物的高效合成方法 |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
CN108329332A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-07-27 | 安徽华昌高科药业有限公司 | 一种制备Glecaprevir的方法 |
CN111004188B (zh) * | 2019-12-18 | 2021-04-20 | 安徽红杉生物医药科技有限公司 | Ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用 |
CN111018795B (zh) * | 2019-12-25 | 2023-03-28 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503080A (ja) * | 2005-08-01 | 2009-01-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド |
JP2009537481A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
JP2010532351A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
JP2011528713A (ja) * | 2008-07-22 | 2011-11-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としてのマクロ環式キノキサリン化合物 |
WO2012040040A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
JP6025977B2 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-11-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスの阻害剤 |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6911428B2 (en) | 2000-12-12 | 2005-06-28 | Schering Corporation | Diaryl peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
WO2003035065A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
WO2004043339A2 (en) | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
EP1506000B9 (en) | 2002-05-20 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
AU2003299519A1 (en) | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
ES2386161T3 (es) | 2003-04-16 | 2012-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima |
US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2143727B1 (en) | 2003-04-18 | 2015-01-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
MXPA05012545A (es) | 2003-05-21 | 2006-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c. |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AP2461A (en) | 2004-07-16 | 2012-09-14 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
WO2007001406A2 (en) | 2004-10-05 | 2007-01-04 | Chiron Corporation | Aryl-containing macrocyclic compounds |
CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 |
EP2305696A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
KR20080056295A (ko) | 2005-10-11 | 2008-06-20 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
AU2007309488B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20080287449A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-20 | Deqiang Niu | Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090155209A1 (en) | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
AP2009005057A0 (en) | 2007-05-10 | 2009-12-31 | Array Biopharma Inc | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20090005387A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Deqiang Niu | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors |
US8513186B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-08-20 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
JP5433573B2 (ja) | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
JP2010540549A (ja) | 2007-09-24 | 2010-12-24 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド |
US8106059B2 (en) | 2007-10-24 | 2012-01-31 | Virobay, Inc. | Substituted pyrazines that inhibit protease cathepsin S and HCV replication |
WO2009055335A2 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
CL2008003384A1 (es) | 2007-11-14 | 2009-12-11 | Enanta Pharm Inc | Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
US8030307B2 (en) | 2007-11-29 | 2011-10-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease |
WO2009070692A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2009073719A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl derivatives |
US8273709B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors |
CN101951770B (zh) | 2007-12-21 | 2014-12-31 | 阿维拉制药公司 | Hcv蛋白酶抑制剂和其用途 |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
CA2713005A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors |
WO2009099596A2 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8591878B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
WO2009114633A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives |
EP2268619A4 (en) | 2008-03-20 | 2012-04-04 | Enanta Pharm Inc | FLUORINATED MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
AU2009249443A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2009134987A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
KR101647520B1 (ko) | 2008-08-07 | 2016-08-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 거대환식 화합물의 제조 방법 |
US8765667B2 (en) | 2008-08-20 | 2014-07-01 | Michael Eissenstat | HCV protease inhibitors |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
KR101653550B1 (ko) | 2008-09-16 | 2016-09-02 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 강력한 hcv 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태 |
WO2010033466A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Phenomix Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100080770A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA201170441A1 (ru) | 2008-10-15 | 2012-05-30 | Интермьюн, Инк. | Терапевтические противовирусные пептиды |
WO2010048468A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated macrocyclic inhibitors of viral ns3 protease |
NZ592110A (en) | 2008-11-20 | 2012-06-29 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus |
NZ592383A (en) | 2008-11-21 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
US20100272674A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
EP2364310B1 (en) | 2008-12-10 | 2015-07-29 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20110114582A (ko) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
SI2382198T1 (sl) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Postopek in vmesne spojine za pripravo makrocikličnega inhibitorja HCV proteaze |
MX2011012155A (es) | 2009-05-13 | 2012-02-28 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c. |
EP2432318A4 (en) | 2009-05-22 | 2012-11-21 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | NS3 PROTEASE INHIBITORS OF BIPACROCYCLIC HEPATITIS C VIRUS |
US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
CN102470158A (zh) | 2009-08-27 | 2012-05-23 | 默沙东公司 | 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法 |
EA201290128A1 (ru) | 2009-09-28 | 2013-01-30 | Интермьюн, Инк. | Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с |
WO2011041551A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
WO2011049908A2 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
CA2792601C (en) | 2010-03-10 | 2015-09-29 | Abbott Laboratories | Solid compositions of amorphous hcv inhibitors |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
CA2801584A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Abbvie Inc. | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2012019299A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
US20120094897A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-04-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
WO2012040167A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
US20120095211A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-04-19 | Intermune, Inc. | Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication |
WO2012047764A1 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
US20120101032A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
CN103328466B (zh) | 2010-11-01 | 2016-08-03 | Rfs制药公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
AU2011344075A1 (en) | 2010-12-14 | 2013-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process and intermediates for preparing macrolactams |
CN103534256B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-10 | 益安药业 | 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
WO2012092411A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012166459A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
WO2012176149A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis c virus |
AU2012299223A1 (en) | 2011-08-19 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process and intermediates for preparing macrolactams |
US20140328799A1 (en) | 2011-10-31 | 2014-11-06 | Steven S. Carroll | Compositions useful for the treatment of viral diseases |
US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
CN104244926A (zh) | 2012-01-12 | 2014-12-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 |
-
2014
- 2014-03-14 ES ES14723582T patent/ES2735355T3/es active Active
- 2014-03-14 EA EA201591456A patent/EA029088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029765 patent/WO2014145095A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 SG SG11201507223TA patent/SG11201507223TA/en unknown
- 2014-03-14 JP JP2016503218A patent/JP6511432B2/ja active Active
- 2014-03-14 MX MX2015013224A patent/MX2015013224A/es unknown
- 2014-03-14 CA CA2902569A patent/CA2902569A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 EP EP14723582.4A patent/EP2970335B1/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015021768A patent/BR112015021768A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 AU AU2014233390A patent/AU2014233390B2/en active Active
- 2014-03-14 US US14/214,477 patent/US9617310B2/en active Active
- 2014-03-14 CN CN201480015589.0A patent/CN105073758B/zh active Active
- 2014-03-14 KR KR1020157028437A patent/KR102215400B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-18 IL IL240662A patent/IL240662A0/en unknown
-
2016
- 2016-05-05 HK HK16105156.1A patent/HK1217196A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-10 US US15/455,508 patent/US20170313745A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-13 JP JP2018233621A patent/JP2019059775A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009503080A (ja) * | 2005-08-01 | 2009-01-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド |
JP2009537481A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
JP2010532351A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
JP2011528713A (ja) * | 2008-07-22 | 2011-11-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としてのマクロ環式キノキサリン化合物 |
WO2012040040A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
JP6025977B2 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-11-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスの阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105073758B (zh) | 2017-08-11 |
MX2015013224A (es) | 2015-12-11 |
JP6511432B2 (ja) | 2019-05-15 |
IL240662A0 (en) | 2015-10-29 |
EA029088B1 (ru) | 2018-02-28 |
HK1217196A1 (zh) | 2016-12-30 |
KR20150130456A (ko) | 2015-11-23 |
CA2902569A1 (en) | 2014-09-18 |
EA201591456A1 (ru) | 2016-02-29 |
ES2735355T3 (es) | 2019-12-18 |
US20140274884A1 (en) | 2014-09-18 |
EP2970335B1 (en) | 2019-05-08 |
US9617310B2 (en) | 2017-04-11 |
AU2014233390A1 (en) | 2015-09-03 |
SG11201507223TA (en) | 2015-10-29 |
JP2019059775A (ja) | 2019-04-18 |
CN105073758A (zh) | 2015-11-18 |
WO2014145095A1 (en) | 2014-09-18 |
US20170313745A1 (en) | 2017-11-02 |
KR102215400B1 (ko) | 2021-02-10 |
EP2970335A1 (en) | 2016-01-20 |
AU2014233390B2 (en) | 2018-03-01 |
BR112015021768A2 (pt) | 2016-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10603318B2 (en) | Inhibitors of hepatitis C virus | |
JP6511432B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170310 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190320 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190408 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6511432 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |