JP2009503080A - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9又はテトラゾリルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、1ないし3個のハロで、場合によって置換されており;
R3は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル又はHetであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
Hetは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5ないし6員の飽和環であり、前記環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル又はアリール(C1−C8)アルキルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
R5は、H、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
R6は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1ないし2個のW’置換基で、場合によって置換され;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
Yは、C(=O)、SO2又はC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10)2、O又はN(R4)であり;
Mは、C1−C12アルキレン又はC2−C12アルケニレン又はC2−C12アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)及びアリール(C1−C8アルキル)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で、場合によって置換され、Mの隣接する炭素原子上の2個の置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し、又はMの同一炭素原子上の2つの置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
Aは、C(R11)又はNであり;
R5がH以外である場合、R11はH、C1−C6アルキル、ハロ、OR10、SR10、又はN(R10)2であり;
R5がHである場合、R11がH、C1−C6アルキル、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、及びヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;及び前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し、;
又は、R5及びR11は、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を場合によって形成し;
各R7は、独立に、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1ないし2個のW’置換基で、場合によって置換され、及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;
各Wは、独立に、H、ハロ、OR7、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、及び2個の隣接するW部分は、場合によって、これらげ結合している原子とともに、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し;
各W’は、独立に、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、2個の隣接するW’部分は、場合によって、これらが結合する原子とともに、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
又は、R8及びR9は、場合によって、これらが結合した窒素原子とともに、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の更なる複素原子を含有する4ないし8員の単環式環を形成し;並びに
各R10は、独立に、H又はC1−C6アルキルである。
R12は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、N(R7)2、NHCOR13、NHCONHR13又はNHCOOR13であり;各R13は、独立に、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり;及び、他の全ての変数は、第六の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか1つに定義されるとおりである。第六の実施形態の第三の態様において、R5は、
本発明の第十三の実施形態は、Zが、O、NH、N(C1−C8アルキル)又はC(R10)2であり;及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりか、又は、前述の実施形態の何れか1つに定義されるとおりである、式I、II、II−A、II−B、III、III−A若しくはIII−Bの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物であり、第十三の実施形態のある態様において、Zは、O、NH、N(CH3)、又はCH2であり;及び他の全ての変数は、第十三の実施形態において定義されるか、又は、前述の実施形態の何れか1つに定義されるとおりである。
nは、1又は2であり;
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9又はテトラゾリルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、場合によって、1ないし3ハロで置換され;
R3は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル又はHetであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、場合によって、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で置換され;
Hetは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5ないし6員の飽和環であり、前記環は、場合によって、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で置換され;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル又はアリール(C1−C8)アルキルであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、場合によって、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で置換され;
R5は、H、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、場合によって、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、及びCON(R10)からなる群から選択される1ないし4個の置換基で置換され;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
R6は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、場合によって、1ないし2個のW置換基で置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
Yは、C(=O)、SO2、又はC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10)2、O、又はN(R4)であり;
Mは、C1−C12アルキレン又はC2−C12アルケニレン又はC2−C12アルキニレンであり;前記アルキレン又はアルケニレンは、場合によって、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)及びアリール(C1−C8アルキル)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で置換され、Mの隣接する炭素原子上の2個の置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し、又はMの同一炭素原子上の2個の置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
Aは、C(R11)又はNであり;
R5がH以外ある場合、R11は、H、C1−C6アルキル、ハロ、OR10、SR10又はN(R10)2であり;
R5がHである場合、R11は、H、C1−C6アルキル、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、場合によって、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で置換され、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
又は、R5及びR11は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成し;
各R7は、独立に、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、1ないし2個のW’置換基で置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;
各Wは、独立に、H、ハロ、OR7、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、2個の隣接するW部分は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成し;
各W’は、独立に、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、2個の隣接したW’部分は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)からなる群から選択される1ないし4個の置換基で置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の5ないし7員音飽和又は不飽和の非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
又は、R8及びR9は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の更なる複素原子を含有する4ないし8員の単環式環を形成し;
各R10は、独立に、H又はC1−C6アルキルである。)
の化合物及び/又は医薬として許容されるその塩及び/又は水和物である。
一般スキーム1、2及び3で示すとおり、本発明の化合物を合成し得る。
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Brosyl Chloride 4−ブロモフェニルスルホニルクロリド
CH3CN アセトニトリル
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Nle ノルロイシン
Pd/C パラジウム担持炭素
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
THF テトラヒドロフラン
中間体Aの合成
(1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロパンアミニウムクロリドの別途調製及び名称:
中間体B1の調製:N−[(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン
メチルエステルヒドロクロリド(2.0g、11.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱して、15分間攪拌した。冷却すると、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(勾配溶出はヘキサン中10〜90%酢酸エチル)、メチルN−[(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン2.1g(74%)を透明の油状物として得た。
THF(20mL)中のN−{[(1,1−ジメチルペンタ−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−L−バリン(2.94g、10.9mmol)へ、1M水酸化リチウム(54mL、54mmol)を添加した。窒素下において、反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、2時間加熱還流し、室温に冷まして、蒸発によりTHFを除去した。その後、水を添加し、混合物をDCM(4×)で抽出した。水層を1M塩酸で酸性化し、DCM(3×70mL)で抽出した。混合した有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を抽出して、表題化合物を白い泡状物(2.25g)として得た。LRMS(M+H)+=257.3。
THF(10mL)及び1N NaOH(10mL)中のメチルN−ヘプタ−6−エノイル−3−メチル−L−バリナート(1.40g、5.48mmol)の溶液を22℃で2時間攪拌した。反応混合物を1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。混合したEtOAc層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物(1.12g、84%)を得た。LRMS(ESI)m/z242.3[(M+H)+;C13H24NO3に対する算出:242.2]。
中間体C1:エチル(4R)−4―[(7−ブロモ−6−メトキシイソキノリン−1−イル)オキシ]−L−プロリナートヒドロクロリド
表題化合物を段階3の生成物である(7−ブロモ−1−クロロ−6−メトキシイソキノリン)から調製し、実施例10の段階1の方法を用いた。LRMS ESI+(M+H)+395.0。
0℃にて、ジオキサン(80mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(6−ブロモキナゾリン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(3.46g、6.65mmol)の溶液へ、無水HCl(g)を30分間にわたり取り込んだ。反応をHPLC/MSにより完了した。反応混合物を濃縮し、生じた固体をジエチルエーテル(50mL)で共沸して、表題化合物(3.0g)を得た。LRMS(M+H)+=352.2。
実施例10の段階1の方法に従って、エチル(4R)−4−[(7−ブロモ−3−クロロイソキノリン−1−イル)オキシ]−L−プロリナートヒドロクロリドを7−ブロモ−1,3−ジクロロイソキノリンから調製した。LRMS(M+H)+=399.1。
7−(アリルオキシ)−1−クロロイソキノリンを使用し、中間体C4を実施例10の段階1の方法に従って調製した。LRMS(M+H)+=329.3。
中間体D1:(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−22−ヨード−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボン酸
窒素下において、THF(2mL)中の段階1からの生成物(43mg、0.06mmol)の溶液へ、THF(0.09mL、0.09mmol)中の1M カリウムt−ブトキシドを添加し、反応混合物を30分間攪拌し、次いでカリウムt−ブトキシドの残り分(0.03mL、0.03mmol)を添加した。反応混合物を45分間攪拌し、水で希釈して、1N HClで酸性化し、EtOAc(×2)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Et2Oから共沸し、粗製の表題化合物を濃い黄色の固体(36mg)として収得した。LRMS(M+H)+=608.4。
MeOH(4mL)中の段階1からの生成物(78mg、0.132mmol)の溶液を60℃で6時間加熱した。水酸化ナトリウム(1N、0.528mL、0.528mmol)を添加し、反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残留物をEtOAc及び1N HCl(×2)間で分配した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白い泡状物(68mg)として収得した。LRMS(M+H)+=514.3。
エタノール(5mL)中のエチル(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−22−ビニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラート(58mg、0.108mmol)の溶液へ、10%炭素担持パラジウム触媒(20mg)を添加した。反応混合物を水素バルーン下に置き、16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を白い泡状物(46mg)として得た。LRMS(M+H)+=540.5。
エチル(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−22−ヨード−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラートを使用し、エチル(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−22−エチル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラート(中間体D8)を中間体D7の方法に従って調製した。LRMS(M+H)+=580.3。
エチル(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−22−ヨード−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラートを使用し、中間体D10を中間体D9の方法に従って調製した。LRMS(M+H)+=540.4。
DMF(5mL)中のメチル(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−22−ヒドロキシ−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラート(254mg、0.495mmol)の溶液へ、ヨードエタン(0.079mL、0.989mmol)及びDBU(0.185mL、1.24mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び1N HCl間で分配した。層を分離し、有機層を1N HCl(2×)、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生じた粗化合物をシリカゲル上で精製し(勾配溶出はヘキサン中の15%〜35%EtOAc)、表題化合物を白い泡状物(82mg)として収得した。LRMS(M+H)+=542.3。
中間体D7の段階1及び2の方法を使用し、エチル(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−19−ヨード−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラートを用いて、エチル(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−19−エチル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラートを調製した。LRMS(M+H)+=568.4。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−1)
段階4からのエステル(24mg、0.047mmol)をTHF(0.5mL)及びEtOH(0.5mL)中で溶解し、水中のLiOH(0.5mL中の5mg)の溶液を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、HPLC分析が反応の完了を示し、1M HCl(0.2mL)を添加し、混合物を固体に蒸発した。固体をDMF(2mL)及び(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(中間体A2)(Llinas−Brunet et al US6,323,180及びWang et al WO03/099274)((4mg、0.019mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.095mmol)中で溶解し、TBTU(6mg、0.019mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を逆相HPLCにより直接的に精製し、白い泡状物を生成して、THF(0.25mL)及びエタノール(0.25mL)中で溶解し、水中のLiOH(0.25mL中4.5mg)の溶液を添加した。反応混合物を40℃に2時間加熱し、室温に冷まして、3M HCl(0.06mL)及びDMF(0.5mL)を添加して、反応混合物を逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を固体として得た。LRMS(ESI)m/z591[(M+H)+;C32H39N4O7に対する算出:591]。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−1−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−2)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−3)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−4)
(2R,4S,7S)−N−((1R,2S)−1−{[(2−メチルフェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリジン[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−5)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−6)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(エチルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−7)
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(t−ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−8)
HCV NS3プロテアーゼの時間分解蛍光(TRF)アッセイ
50mM HEPES、pH7.5、150mM NaCl、15%グリセロール、0.15%Triton X−100、10mM DTT及び0.1%PEG8000を含有した最終容量が100μlのアッセイバッファー中において、NS3プロテアーゼのTRFアッセイを実行した。NS3プロテアーゼを様々な濃度の阻害薬で10〜30分間予備インキュベートした。アッセイのペプチド基質は、Ac−C(Eu)−DDMEE−Abu−[COO]−XSAK(QSY7)−NH2であり、Euはユウロピウム標識グループで、Abuは2−ヒドロキシプロパン酸(X)とのエステル結合を結びつける1−アミノブタン酸である。NS3プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、蛍光体の失活剤からの分離において起こり、蛍光の増大をもたらす。プロテアーゼ活性は、TRFペプチド基質を添加することにより開始された(最終濃度50〜100nM)。1時間後、反応物を室温にてpH5.5の500mM MES100μlで反応停止した。50〜400μsの遅延を伴う励起340nm及び発光615nmにおいて、生成物の蛍光をVictor V2又はFusion蛍光光度計(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)のどちらかを使用して検出した。異なる酵素型の試験濃度をシグナル対バックグランド比10〜30を用いて選択した。阻害定数は、4パラメータフィットを用いて出した。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−23)
段階4からのエステル(0.73gm、0.143mmol)をTHF(20mL)及びEtOH(10mL)中で溶解し、水中のLiOH(10mL中257mg)の溶液を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、HPLC分析が完全な反応を示し、3M HCl(5.0mL)を添加して、混合物を固体に蒸発した。固体を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)中で溶解し(pH〜2.0)、酢酸エチル層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、泡状物に濃縮した。泡状物をジクロロメタン(40mL)中で溶解し、シクロプロパンスルホン酸(1−(R)−アミノ−2−(S)−ビニル−シクロプロパンカルボニル)−アミドヒドロクロリド塩(A1)(0.419mg、1.58mmol)(Llinas−Brunet et al US03/15755及びWang et al WO03/099274)、ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.30mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.087gm、0.72mmol)及びHATU(0.65gm、1.72mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を逆相HPLCにより直接精製し、所望の生成物を固体として収得した。LRMS(ESI)m/z694[(M+H)+;C35H44N5O8Sに対する算出:694]。1H NMR(500MHz,ppm)(d6−DMSO)δ10.40(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.95(d,J=5.9Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.6及び1.7Hz,1H),7.35(d,J=5.9Hz,1H),7.25(d,J=7.32Hz,1H),6.62(d,J=15.9Hz,1H),6.39(m,1H),5.68(s,1H),5.56(m,1H),5.17(d,J=18.1Hz,1H),5.06(d,J=11.5Hz,1H),4.52(d,J=11.2Hz,1H),4.31(m,3H),3.95(m,1H),3.86(dd,1H,J=11.5及び2.9Hz),2.92(m,1H),2.61(m,1H),2.95(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,1H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H),1.00−1.15(m,4H),1.04(s,9H)。
(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−9)
表題化合物を実施例10の段階5の調製と同様の方法で調製し、段階1からのエステルを用いた。LRMS(ESI)m/z696[(M+H)+;C35H46N5O8Sに対する算出:696]。
(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−37)
(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−22−ヨード−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−38)
表題化合物を実施例10の段階5の調製と同様の方法で調製し、段階1からのエステルを用いた。LRMS(ESI)m/z822[(M+H)+;C35H45IN5O8Sに対する算出:822]。1H NMR(400MHz,ppm)(CD3OD)δ9.17(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.43(d,J=6.04Hz,1H),6.2(s,1H),5.73(m,1H),5.28(d,J=18.7Hz,1H),5.12(dd,J=10.2及び1.6Hz,1H),4.57(m,1H),4.41(m,3H),3.99(dd,J=11.7及び3.1Hz,1H),3.74(m,1H),2.93(m,2H),2.64(m,1H),2.55(m,1H),2.24(m,2H),1.88(m,1H),1.73(m,3H),1.49(m,1H),1.43(m,1H),1.25(m,4H),1.09(m,2H)及び1.06(s,9H)。
(2R,4S,7S,14E)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−39)
DMF(2mL)中の段階4からの生成物(147mg、0.28mmol)及び(1R,2S)−1−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−ビニルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド(中間体A1)(90mg、0.34mmol)の溶液へ、DIPEA(0.25mL、1.41mmol)、DMAP(3mg、0.03mmol)及びHATU(107mg、0.28mmol)を添加した。完全変換後(15時間)、反応混合物を逆相HPLCにより精製し(勾配溶出、0.15%TFA/水中30%〜100%CH3CN)、表題化合物122mg(59%)を白い粉末として収得した。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.44(s,1H),7.87(d,J=5.9Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=6.1Hz,1H),6.47(s,2H),5.77(s,1H),5.70(m,1H),5.24(d,J=17.1Hz,1H),5.07(d,J=10.3Hz,1H),4.79(d,J=11.7Hz,1H),4.43(d,J=11.0Hz,1H),4.34(m,2H),4.03(dd,J=11.5&2.7Hz,1H),2.95(m,1H),2.65(m,1H),2.42(m,2H),2.22(m,1H),2.13(q,J=8.8Hz,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.86(m,1H),1.80−1.60(m,5H),1.43−1.20(m,5H),1.15(s,3H),1.10(m,2H),0.89(s,3H)ppm。LRMS(ESI)m/z734.4[(M+H)+;C38H48N5O8Sに対する算出:734.3]。
(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−40)
実施例14の段階4及び5の方法を使用し、表題化合物をエチル(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラートから調製した。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),7.89(s,1H),7.87(d,J=5.9Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=5.9Hz,1H),6.03(s,1H),5.76(m,1H),5.28(d,J=15.6Hz,1H),5.10(d,J=8.5Hz,1H),4.58(d,J=11.5Hz,1H),4.46(m,1H),4.33(d,J=10.7Hz,2H),4.01(dd,J=11.5&2.7Hz,1H),3.28(d,J=10.7Hz,1H),2.97(sep,J=4.6Hz,1H),2.81(m,1H),2.64(m,1H),2.55(q,J=6.7Hz,1H),2.44(m,1H),2.26(m,1H),2.18(q,J=9.0Hz,1H),1.88(m,2H),1.70(m,4H),1.56(m,3H),1.40(m,3H),1.27(m,4H),1.07(m,4H),0.77(s,3H)ppm。LRMS(ESI)m/z736.4[(M+H)+;C38H50N5O8Sに対する算出:736.3]。
(2R,4S,7S,14E)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−172)
(2R,4S,7S,14E)−7−tert−ブチル−20−クロロ−N−((1R,2S)−1−{[(エチルアミノ)カルボニル]−2−ビニルシクロプロピル}−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−173)
(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−22−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−174)
(1R,2S)−1−({[(15S,18S,20R)−2−(ジメチルアミノ)−15−イソプロピル−13,16−ジオキソ−8,9,12,13,14,15,16,19,20−デカヒドロ−7H,18H−4,6−(エタンジイリデン)−17,20−メタノピリミド[4,5−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−18−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(III−175)
THF(2mL)中の段階8からの油状物(45mg、0.068mmol)の溶液へ、水(0.4mL)中の水酸化リチウム(16mg、0.68mmol)の溶液を添加し、混合物を40℃で8時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸(0.7mL)で希釈し、逆相HPLCにより精製し、表題化合物を泡状物(45mg)として濃縮後に得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.82(d,1H,J=1.7Hz),7.79(dd,1H,J=8.5及び1.9Hz),7.68(d,1H,J=8.5Hz),6.25(m,1H),5.84(m,1H),5.27(dd,1H,J=16.8及び1.5Hz),5.09(dd,1H,J=10.3及び1.7Hz),4.71(d,1H,J=1.7Hz),4.66(t,1H,J=10.0Hz),4.17(m,1H),4.02(m,2H),3.73(m,2H),3.44(brs,6H),2.86(m,1H),2.69(m,1H),2.19(dd,1H,J=17.6及び8.8Hz),2.02(m,1H),1.80(m,1H),1.68(m,2H),1.40−1.55(m,3H),1.10−1.30(m,2H),1.02(d,6H)ppm;LRMS(ESI)m/z623.3[(M+H)+;C32H43N6O7に対する算出:623.3]。
(2R,4S,7S,14E)−7−tert−ブチル−N−[(1R,2S)−1−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}カルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−178)
DMF(3mL)中の段階1からの生成物(100mg、0.169mmol)、N,N−ジメチルスルファミド(84mg、0.677mmol)、DIPEA(0.148mL、0.847mmol)及びDMAP(83mg、0.677mmol)ヘ、DBU(0.115mL、0.762mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。HATU(70.8mg、0.186mmol)を添加し、混合物を18時間攪拌した。追加のHATU(15mg)を添加し、混合物を更に3時間攪拌した。次いで、混合物を分取HPLCにより精製し、表題化合物65mgを泡状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.26(s,1H),7.89(d,1H,J=6.1Hz),7.64(d,1H,J=8.3Hz),7.50(dd,1H,J=1.7及び8.3Hz),7.20(d,1H,J=5.8Hz),7.17(s,1H),6.50(d,1H,J=15.8Hz),6.36(m,1H),5.82(m,1H),5.66(m,2H),5.17(dd,1H,J=0.8及び17.1Hz),5.09(dd,1H,J=0.8及び10.3Hz),4.61(d,1H,J=10.3Hz),4.48(m,3H),3.94(m,2H),2.83(s,6H),2.73(m,1H),2.46(m,1H),2.38(m,2H),2.00(m,2H),1.85(m,2H),1.34(m,1H),1.08(s,9H)。LRMS(ESI)m/z697.5[(M+H)+;C34H45N6O8Sに対する算出:697.3]。
(2R,4S,7S,14E)−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−N−((1R,2S)−1−{[(ピペリジン−1−イルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−179)
(2R,4S,7S,14E)−N−{(1R,2S)−1−[({[ベンジル(メチル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−180)
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−[(1R,2S)−1−({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}カルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]−23−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−181)
実施例168を実施例165の方法に従って調製し、段階1におけるエチル(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−23−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,10,11,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシラートを使用した。LRMS(ESI)m/z783.6[(M+H)+;C39H55N6O9Sに対する算出:783.4]。
(2R,4S,7S)−22−ブロモ−7−tert−ブチル−N−[(1R,2S)−1−({[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−182)
実施例169をIII−186から調製し、実施例14の段階4及び5の方法を使用した。LRMS(ESI)m/z774.5[(M+H)+;C35H45BrN5O8Sに対する算出:774.2]。
(2R,4S,7S)−17,22−ジブロモ−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−183)
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル]−22−メトキシ−12,12,14−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14−デカヒドロ−2H−15,17−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−4−カルボキサミド(III−184)
実施例14の段階4及び5で提供される方法に従い、段階5における中間体A1を使用して、(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−22−メトキシ−12,12,14−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14−デカヒドロ−2H,15,17−エテノ−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−4−カルボキサミド(III−184)を段階2からの生成物より調製した。LRMS(ESI)m/z780.6[(M+H)+;C40H53N5O9Sに対する算出:780.4]。
(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−14,15−ジデヒドロ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド(III−185)
表題化合物を7−エチル(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−14,15−ジデヒドロ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシラート及び中間体A1から調製し、実施例14の段階4及び5の方法を使用した。LRMS(ESI)m/z692.3[(M+H)+;C35H42N5O8Sに対する算出:692.3]。
Claims (31)
- 式(I)の化合物
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9又はテトラゾリルであり;
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、1ないし3個のハロで、場合によって置換されており;
R3は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル又はHetであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
Hetは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5ないし6員の飽和環であり、前記環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル又はアリール(C1−C8)アルキルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし3個の置換基で、場合によって置換されており;
R5は、H、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員環を形成し;
R6は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1ないし2個のW’置換基で、場合によって置換され;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
Yは、C(=O)、SO2又はC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10)2、O又はN(R4)であり;
Mは、C1−C12アルキレン又はC2−C12アルケニレン又はC2−C12アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)及びアリール(C1−C8アルキル)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で、場合によって置換され、Mの隣接する炭素原子上の2個の置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し、又はMの同一炭素原子上の2つの置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
Aは、C(R11)又はNであり;
R5がH以外である場合、R11はH、C1−C6アルキル、ハロ、OR10、SR10、又はN(R10)2であり;
R5がHである場合、R11がH、C1−C6アルキル、ハロ、OH、C1−C6アルコキシ、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、及びヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;及び前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10及びCON(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し、;
又は、R5及びR11は、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を場合によって形成し;
各R7は、独立に、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1ないし2個のW’置換基で、場合によって置換され、及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;
各Wは、独立に、H、ハロ、OR7、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR7、CO2R7、CON(R7)2、C(O)R7、N(R10)C(O)R7、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R7、SO2N(R7)2、NHCOOR7、NHCONHR7、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、及び2個の隣接するW部分は、場合によって、これらげ結合している原子とともに、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し;
各W’は、独立に、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、2個の隣接するW’部分は、場合によって、これらが結合する原子とともに、N、O及びSから選択される0ないし2個の複素原子を有する5ないし6員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)又はヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10及びC(O)N(R10)2からなる群から選択される1ないし4個の置換基で、場合によって置換され;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2又は3個の複素原子を有する5又は6員の芳香環であり;並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個の複素原子を有する5ないし7員の飽和又は不飽和の非芳香環であり;並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、N、O及びSから選択される0ないし3個の複素原子を含有する3ないし6員の環を形成し;
又は、R8及びR9は、場合によって、これらが結合した窒素原子とともに、両者で、N、O及びSから選択される0ないし2個の更なる複素原子を含有する4ないし8員の単環式環を形成し;並びに
各R10は、独立に、H又はC1−C6アルキルである。)。 - R1が、CO2R10又はCONR10SO2R6である、請求項2の化合物。
- R1が、CO2Hである、請求項3の化合物。
- R1が、CONHSO2R6である、請求項3の化合物。
- R1が、CONHSO2R6(R6は、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキル、アリール、又はアリール(C1−C4)アルキルである。)である、請求項5の化合物。
- R2が、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルである、請求項3の化合物。
- R3が、1ないし3個のハロ置換基で、場合によって置換された、C5−C6シクロアルキル又はC1−C8アルキルである、請求項7の化合物。
- R5が、H、ハロ、アリール、ヘテロアリール又はN(R7)2である、請求項8の化合物。
- R5が、H又はハロである、請求項9の化合物。
- R5が、アリール又はヘテロアリールである、請求項9の化合物。
- Yが、C=Oである、請求項9の化合物。
- Zが、O、NH、N(C1−C8アルキル)又はC(R10)2である、請求項12の化合物。
- Mが、置換されていないC4−C7アルキレン又は置換されていないC4−C7アルケニレンである、請求項13の化合物。
- nが1であり、及びWが、H、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキル、OH、ハロ、N(R7)2(R7は、H又はC1−C6アルキルである。)である、請求項14の化合物。
- AがNである、請求項15の化合物。
- AがC(R11)であり、R11が、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロである、請求項15の化合物。
- R2が、C2−C4アルケニルであり、R5が、Hであり、R6が、C3−C8シクロアルキルであり、WがR7又はHであり、YがC(=O)であり、ZがOであり、及びnが1である、請求項10の化合物。
- R3が、C5−C6シクロアルキル又はC3−C5アルキルである、請求項19の化合物。
- R6が、C3−C5シクロアルキルである、請求項20の化合物。
- 化合物が、(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−tert−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エタンジイリデン−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸である、請求項1の化合物。
- 請求項1から24の何れか一項の化合物の有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物。
- HCV抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項25の医薬組成物。
- HCV抗ウイルス薬が、HCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項26の医薬組成物。
- HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害することを必要とする対象において、HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害するための医薬の調製における、請求項1ないし24の何れか一項の化合物の使用。
- HCVによる感染を予防又は治療することを必要とする対象において、HCVによる感染を予防又は治療するための医薬の調製における、請求項1ないし24の何れか一項の化合物の使用。
- 前記医薬が、HCV抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される少なくとも1つの第二の治療剤をさらに含む、請求項29の使用。
- HCV抗ウイルス薬が、HCVプロテアーゼ阻害剤及びHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項30の使用。
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