JP2010533702A - 抗ウイルス剤としての大環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
mは、0、1、2もしくは3であり、
nは、0、1、もしくは2であり、
R1は、CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2もしくはテトラゾリルであり、
Raは、C2−6アルキレン−R2であり、
Rbは、水素であり、
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、R2で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基を形成し、
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルは、1から3つのハロで置換されていてもよい、
R3は、ハロ、OR5、SR5、N(R5)2、C1−6アルキル、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5もしくはCON(R5)2で置換されていてもよいC1−6アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリールもしくは(CH2)0−3Hetであり、
各R5は、独立して水素、C1−6アルキルもしくはC3−8シクロアルキルであり、
各Wは、独立してハロ、OR5、C1−6アルキル、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Zは、OもしくはNR6であり、
R6は、水素もしくはC1−6アルキルであり、
Yは、C=O、SO2もしくはCRcRdであり、
Xは、O、NReもしくはCReRfであり、
Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、ハロもしくはC1−6アルキルであり、
Mは、C1−6アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリールで置換されていてもよい、および1つのOもしくはS原子または1つのNHもしくはNC1−6アルキル基を含有していてもよい、およびC3−7シクロアルキル基へスピロ縮合していてもよい、および3から8員環(前記環は、N、OおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有する。)へ縮合していてもよいC4−12アルキレン、C4−12アルケニレンもしくはC4−12アルキニレンであり、
環Aは、N、OおよびSから選択される1から4つのヘテロ原子を含有する8から10員の縮合ヘテロ二環式環系であり、ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は5もしくは6員環に縮合しており、前記環はN、OおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有していてよく、および
R4は、1から8つのハロもしくはC1−4アルキルで置換されていてもよいハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CN、NO2、オキソ、C3−8シクロアルキル、N(R5)2、アリールもしくはヘテロアリールである。)の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
R1、R2、R3、R4、W、n、X、Y、ZおよびMは、式(I)に関連して規定したとおりであり、
D1はCであり、D2はNであり、破線は二重結合を表し、
またはD1はNであり、D2はCHであり、破線は一重結合を表し、
環Cは、NおよびSから選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環であり、および
環Dは、1もしくは2つのN原子を含有していてもよい5または6員環である。)の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
R1、R2、R3、R4、W、X、Y、ZおよびMは、式(I)に関連して規定したとおりであり、
D1およびD2の一方はCHであり、D1およびD2の他方はNであり、および
環Cは、NおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環である。)の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の化合物は、以下の一般スキームに記載したように合成できる。
NS3プロテアーゼTRFアッセイは、50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、15%グリセロール、0.15% Triton X−100、10mM DTT、および0.1% PEG 8000を含有するアッセイバッファ中において100μLの最終容量で実施された。NS3プロテアーゼは、10から30分間にわたり様々な濃度の阻害剤とともに前温置した。アッセイのためのペプチド基質は、Ac−C(Eu)−DDMEE−Abu−[COO]−XSAK(QSY7)−NH2(式中、Euはユーロピウム標識基であり、Abuは2−ヒドロキシプロパン酸(X)とのエステル結合を結び付ける1−アミノブタン酸である。)である。NS3プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、消光剤からの蛍光体の分離を引き起こし、結果として蛍光の増加を生じさせる。プロテアーゼの活性は、TRFペプチド基質(最終濃度、50から100nM)を加えることによって開始された。この反応は、500mM MES(pH5.5)100μLを用いて室温で1時間後に消光させた。生成物の蛍光は、340nmでの励起および615nmでの発光を50から400μsの遅延で用いてVictor V2またはFusion蛍光光度計(Perkin Elmer LifeおよびAnalytical Sciences)のどちらかを用いて検出した。様々な酵素形の試験濃度は、10から30のシグナル対バックグラウンド比を用いて選択した。阻害定数は、4パラメータ当てはめ法を用いて引き出した。
サブゲノムHCVレプリコンを安定性で維持する細胞クローンは、Lohmannら、(1999)(EMBL(欧州分子生物学研究所)遺伝子銀行第AJ242652号)によって記載されたI377neo/NS3−3’/wtと同一のRNAレプリコンを用いてHuh−7細胞に核酸移入する工程と、その後に硫酸ネオマイシン(G418)を用いた選択によって入手した。ウイルス複製は、抗NS3モノクローナル抗体10E5/24(国際特許出願WO02/59321に記載されている。)を用いた96ウエルのマイクロタイタープレート中で増殖させた細胞上で直接的に実施するELISAアッセイ(Cell−ELISA)によってNS3タンパク質の発現を測定する工程によって監視した。細胞は、96ウエルプレート内へDMEM/10% FCS 0.1mLの最終用量で104cells/ウエルの密度で播種した。平板培養の2時間後、3倍濃度の阻害剤を含有するDMEM/10% FCS 50μLを加え、細胞を96時間にわたり温置し、次に氷温イソプロパノールを用いて10分間にわたり固定した。各状態は、2回ずつ試験し、計算のためには平均吸光度値を使用した。細胞は、PBSを用いて2回洗浄し、PBS中の5%脱脂粉乳+0.1% Triton X100+0.02% SDS(PBSTS)を用いて遮断し、次に乳汁/PBSTS中に希釈した10E5/24モノクローナル抗体とともに4℃で温置した。PBSTSを用いて5回洗浄した後、細胞は室温で3時間にわたり、乳汁/PBSTS中に希釈したアルカリホスファターゼ(Sigma)に共役結合させたFc特異的抗マウスIgGとともに温置した。再び上記のように洗浄した後、反応はn−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム基質(Sigma)を用いて展開させ、間隔をあけて405/620nmの吸光度で読み取った。計算のために、本発明者らは、阻害剤を含めずに温置したサンプルが1から1.5からなる吸光度値を有するデータセットを使用した。NS3の発現を50%減少させる阻害剤濃度(IC50)は、このデータをHill方程式へ当てはめることによって計算した。
(式中、
Ai=指示した阻害剤濃度が補給されたHBI10細胞の吸光度値。
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシルクロリド 4−ブロモフェニルスルホニルクロリド
CH3CN アセトニトリル
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
min 分間
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMP N−メチル−ピロリドン
Nle ノルロイシン
Pd/C パラジウム炭素
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
中間体Aの調製
工程1:tert−ブチル((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)カルバメート
水素化容器にtert−ブチル((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミン]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)カルバメート(164g、0.50mol)および5% Ru/C(無水、7.5重量%、12.4g)のメタノール(1,000mL)スラリーを装填し、攪拌した。この容器を窒素(20psig)下に配置し、大気圧へ3回排気させて残留酸素を除去した。次にこの溶液を水素(50psig)下に置いた。20時間後、この容器を大気圧へ排気させた。次に反応スラリーを反応液から移し、solka flok(34g、100mL MeOHを用いて湿潤させた)に通して濾過すると、透明な淡褐色溶液が得られた。solka flokはMeOH(200mL×2)を用いてすすぎ洗いした。結合メタノール溶液を減圧下で濃縮すると、白色固体として粗生成物(153g)が得られた。この粗生成物をEtOAc(800mL)中でスラリー化し、40℃へ加温し、30分間熟成させた。次にこの溶液を播種し、30分間熟成させ、ヘプタン(500mL)を添加漏斗によって30分間かけて加えた。部分的に結晶化させた固体を室温へ冷却させ、一晩熟成させ、その後に追加のヘプタン(500mL)を加えた。1時間後、追加のヘプタン(250mL)を添加漏斗によって加え、白色スラリーを1時間にわたり熟成させた。この溶液を濾過し、固体をヘプタン/EtOAc(500mL、4:1)ですすぎ洗いし、減圧下で乾燥させると、tert−ブチル((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)カルバメート(125.9g)が得られた。
DCM(1、200mL)中の上記の工程1からの生成物(92g、0.28mol)の溶液を0℃で冷却し、10分間にわたりこの溶液にHClを通過させて起泡させ、冷却浴を除去し、この反応混合液を2時間にわたり攪拌した。この反応混合液に5分間にわたり窒素を通して起泡させ、揮発性物質を蒸発させた。残留物をDCM(×3)により共沸させると、オフホワイトの粉末(75g)が得られた。LRMS(M+H)+ 計算値=233;実測値、233
中間体B1:N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン
DMF(15mL)中の1−ペンテン−4−オール(0.95g、11.0mmol(ミリモル))の溶液へ0℃でカルボニルジイミダゾール(1.79g、11.0mmol)を加えた。この反応混合液を室温へ加温し、30分間攪拌した。次にL−ノルロイシンメチルエステルヒドロクロリド(2.0g、11.0mmol)を加え、この反応混合液を50℃へ加熱し、15分間攪拌した。冷却した後、反応混合液をEt2Oで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(勾配溶出、10から90%のヘキサン中EtOAc)によって精製すると、透明油として2.1g(74%)のメチルN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシネートが得られた。
ジイソプロピルエチルアミン(9.85g、76.2mmol)を0℃のジオキサン160mL中の4−ペンテン−1−オール(7.22g、83.9mmol)およびトリホスゲン(11.3g、38.1mmol)の溶液へ滴下した。結果として生じた白色懸濁液を0℃で5分間攪拌し、1時間かけて25℃へ加温させた。この懸濁液は氷浴を用いて0℃へ冷却し、1N NaOH(76.2mL)およびL−tert−ブチルグリシン(10.0g、76.2mmol)を加えた。この反応混合液を25℃へ加温し、18時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合液を1N NaOHでpH12へ塩基性化した。水層はDCM(3×150mL)で抽出し、次に6N HClでpH約1へ酸性化した。水層をDCM(3×150mL)で抽出した。結合した有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、濃縮させると褐色油として化合物が得られた(13.7g、73.9%(収率))。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+;C12H22NO4についての計算値:244].
工程1:メチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−L−バリン
THF(20mL)中のN−メチルペント−4−エン−1−アミン(参考文献:Org.Biomol.Chem.;EN;2;20;2004;3006−3017)(2.0g、21.2mmol)の溶液にメチル3−メチル−N−(オキソメチレン)−L−バリネート(参考文献:EP0 486 948 A2)(3.5g、20.2mmol)を加えた。2時間後、真空中で溶媒を除去し、粗材料をシリカ上で精製すると(40% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+ 271.3
THF(40mL)中の工程1からの生成物であるメチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−L−バリネート(3.0g、11.2mmol)の溶液に1M水酸化リチウム(56.0mL、1M溶液、56.0mmol)を加えた。この反応混合液を50℃の窒素下で1時間にわたり攪拌し、室温へ冷却させ、真空中でTHFを除去した。次にKHSO4水溶液を加え、この混合液をDCM(×3)で抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると無色油として表題化合物が得られた(2.95g)。LRMS(M+H)+=257.3.
中間体C1:8−ブロモ−9−メトキシ−6−オキソ−5,6−ジヒドロフェナントリジン−3−カルボニトリル
工程1:1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシベンゼン
0℃へ冷却した濃HCl(1.7L)中の4−ブロモ−3−メトキシアニリンの懸濁液(25g、124mmol)に水(250mL)中の亜硝酸ナトリウム(11.1g、161mmol)を、温度を8℃未満に維持しながら緩徐に30分間かけて加えた。2時間にわたり攪拌した後、生じた橙色溶液に、温度を8℃未満に維持しながら緩徐に30分間かけて水(250mL)中のKI(61.6g、371mmol)を加えた。次にこの混合液を室温へ加温し、さらに1.5時間攪拌した。次にこれを焼結ガラスウール製漏斗に通して濾過した。生じた固体をEtOAc(1.2L)中に溶解させ、水、0.5N NaOH、重亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩液で洗浄した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、シリカパッドに通して濾過し、次に溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると(100% ヘキサン)、標題化合物が得られた。
工程1からの生成物である−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシベンゼン(750mg、2.4mmol)、CsF(1.09g、7.2mmol)、(2−アミノ−4−シアノフェニル)ボロン酸ヒドロクロリド(390mg、2.4mmol)、およびPd(PPh3)4(277mg、0.24mmol)の混合液にDME(15mL)をN2雰囲気下で加えた。次にこれを100℃へ加熱した。36時間後、この粘性赤色懸濁液にEtOAcおよび水を加えた。有機層を食塩液で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上で精製すると(勾配溶出、3から50% EtOAc/ヘキサン)、赤色油として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=303.1.
工程2からの生成物である2−アミノ−4’−ブロモ−3’−メトキシビフェニル−4−カルボニトリル(363mg、1.2mmol)にホスゲン(PhMe中の20%溶液、5.9g、11.97mmol)を加え、この混合液を加熱して2時間還流させた。次に溶媒を真空中で除去すると、粗4’−ブロモ−2−イソシアナト−3’−メトキシビフェニル−4−カルボニトリル(394mg、1.2mmol)が得られたので、これをクロロベンゼン(4mL)中に取り上げた。この混合液に室温でAlCl3(319mg、2.4mmol)を加えた。次に1N HCl(30mL)を加えると、グレーの沈降物が形成された。これを濾過によって単離し、DCMおよびMeOHで洗浄すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=329.0.
工程1:4’−ブロモ−3’,4−ジメトキシ−2−ニトロビフェニル
−60℃へ冷却したTHF(50mL)中の1−ヨード−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(5g、17.9mmol)の溶液へ臭化フェニルマグネシウム(10.4mL、25重量%、19.7mmol)を加えると、暗赤色溶液が得られた。次にボロン酸トリメチル(2.4mL、21.5mmol)を滴下した。30分間後、この溶液を1N HCl(40mL)で消光させ、エーテルで抽出した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると濃褐色油が得られたので、これをDCMで滴定するとグレーの固体として(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)ボロン酸が得られた。この材料の一部分(1.57g、8mmol)を窒素下でDME(1mL)および1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシベンゼン(C1、工程1)(2.5g、8mmol)、CsF(2.73g、18mmol)ならびテトラキスフェニルホスフィンパラジウム(0.92g、0.8mmol)中に取り上げた。次にこの混合液を18時間にわたり100℃へ加熱した。次にこの混合液を水およびEtOAcで抽出した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、3から50% EtOAc/ヘキサン)、黄色固体として標題化合物が得られた。
THF(10mL)中の工程1からの生成物である4’−ブロモ−3’、4−ジメトキシ−2−ニトロビフェニル(1.5g、4.4mmol)の溶液にHCl(12mol、9.24mL、111mmol)および鉄粉(4.48g、80.2mmol)を加えた。室温で3日間置いた後、この溶液を飽和NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、5から45% EtOAc/ヘキサン)、橙色の泡として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=308.2.
標題化合物は、中間体C1の工程3によって調製した。LRMS(M+H)+=334.1.
工程1:エチル3−エトキシ−3−イミノプロパノエートヒドロクロリド
Et2O(4.5mL)中のエチルシアノアセテート(5g、44.2mol)の溶液にEtOH(2.84mL、48.6mmol)を加えた。次にHCl(g)を0℃で10分間にわたり溶液中へ起泡させた。次にこの混合液を室温へ加温し、一晩攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去すると白色粉末として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=160.3.
EtOH(60mL)中の工程1からの生成物であるエチル3−エトキシ−3−イミノプロパノエートヒドロクロリド(5.27g、26.9mmol)の溶液にN2下で4−ブロモナフタレン−1−アミン(3.42g、15.4mmol)を加え、この混合液を5分間にわたり超音波処理した後に室温で攪拌した。一晩の経過後、結果として生じた固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。次に粗生成物をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から30% EtOAc/ヘキサン)、油として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=364.1.
還流中のDowtherm A(50mL)へDowtherm A(50mL)中の工程2からの生成物であるエチル(3E)−3−[(4−ブロモ−1−ナフチル)イミノ]−3−エトキシプロパノエート(5.61g、15.4mmol)を加えた。次にこの混合液を5分間にわたりこの温度で加熱し、次に室温へ冷却した。次にこの混合液をヘキサンで希釈し、結果として生じた固体を濾過によって除去した。この固体を追加のヘキサンで洗浄すると、褐色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=318.1.
工程1:エチル2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキス−1−エン−1−カルボキシレート
−78℃へ冷却したDCM(100mL)中のエチルシクロヘキサノン−2−カルボキシレート(5.02g、29.5mmol)の溶液へDIPEA(25.4mL、146mmol)を加え、次にトリフリック無水物(5.98mL、35.4mmol)を滴下した。次にこの混合液を室温へ加温し、一晩攪拌した。この反応液をクエン酸水溶液で消光し、追加の水で抽出した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると(100% DCM)、油として標題化合物が得られた。
ジオキサン(125mL)中の工程1からの生成物であるエチル2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキス−1−エン−1−カルボキシレート(6.65g、22.0mmol)の溶液に炭酸カリウム(4.56g、33.0mmol)、PPh3(0.346g、1.32mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.15g、24.20mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(0.463g、0.66mmol)を加えた。次にこの混合液を一晩80℃へ加熱した。次にこの溶液を室温へ冷却し、1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシベンゼン(6.86g、21.92mmol)、PdCl2(dppf)(0.481g、0.657mmol)、炭酸カリウム(9.09g、65.7mM)の混合液に加えた。次にこの混合液を一晩80℃へ加熱した。次にこの混合液を室温へ冷却させ、EtOAc(300mL)を用いて希釈し、食塩液およびKHSO4水溶液で洗浄した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(100% DCM)不純生成物が得られたので、これをシリカ上で再精製すると(勾配溶出、5から20% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。
THF(120mL)、EtOH(50mL)、および水(12mL)中の工程2からの生成物であるエチル2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)シクロヘキス−1−エン−1−カルボキシレート(2.0g、5.9mmol)の溶液にLiOH(0.565g、23.6mmol)を加え、この反応液を24時間にわたり70℃で攪拌した。室温へ冷却させた後、EtOHおよびTHFを真空中で除去し、水層をEt2Oで洗浄した。次に濃HClを用いてpHを1.4へ調節し、DCMを用いて2回抽出した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)シクロヘキス−1−エン−1−カルボン酸が得られたのでこれをPhMe(9.6mL)中に溶解させ、TEA(0.94mL、6.75mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(1.04mL、4.82mmol)で処理した。室温で1時間置いた後、この混合液をシリカパッドに通して濾過し、PhMeで洗浄した。次にジフェニルメタン(10mL)を加えPhMeを真空中で除去した。次に混合液を2時間にわたり250℃へ加熱し、室温へ冷却し、固体を濾過によって除去し、ヘキサンで洗浄すると、褐色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=307.9.
工程3からの生成物である8−ブロモ−9−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロフェナントリジン−6(2H)−オン(880mg、2.86mmol)にPOCl3(6mL、64.4mmol)を加え、この混合液を3時間にわたり80℃へ加熱した。次に過剰なPOCl3を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させ、1N NaOHを用いてpHを5へ調整した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。結果として生じた固体をエーテルで滴定すると、淡黄色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=325.8.
標題化合物は、工程1におけるエチルシクロヘキサノン−2−カルボキシレートの代わりにメチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレートから出発して中間体C8のための方法によって調製した。LRMS(M+H)+=311.8.
参考文献:Alazardら、Bioorg Med Chem Lett.1991,1,725−728
工程1:1−ニトロ−2−[2−ニトロプロプ−1−エン−1−イル]ベンゼン
AcOH(20mL)中の2−ニトロベンズアルデヒド(5.0g、33.1mmol)および酢酸アンモニウム(2.55g、33.1mmol)の溶液に20℃でニトロエタン(2.84mL、39.7mmol)を滴下することで処理した。結果として生じた溶液を2時間にわたり還流下で加熱し、次に冷却させ、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および食塩液で洗浄し、次にNa2SO4の上方に通して乾燥させた。濾過および揮発性物質を除去すると残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると(勾配溶出、0から40% EtOAc/ヘキサン)、油として標題化合物が得られた(2.3g、33%)。LCMS(ES+)m/z 209(M+H)+
THF(131mL)およびtert−BuOH(66mL)の混合液中の1−ニトロ−2−[2−ニトロプロプ−1−エン−1−イル]ベンゼン(4.1g、19.7mmol)の溶液を添加したDBU(4.45mL、29.5mmol)およびエチルイソシアノアセテート(2.67g、2.58mL)で処理した。結果として生じる溶液を1時間にわたり攪拌し、次に4時間にわたり70℃へ加熱した。この混合液を冷却し、真空中で濃縮すると残留物が得られるので、これをEtOAcおよびHCl水溶液(1N)中に取り上げた。有機層を分離し、食塩液で洗浄し、次にNa2SO4の上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒除去により残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると(勾配溶出、0から40% EtOAc/ヘキサン)、固体として標題化合物(3.2g、59%)が得られた。LCMS(ES+)m/z 275(M+H)+
AcOH(117mL)中のエチル4−メチル−3−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(3.2g、11.67mmol)の溶液を20℃で鉄塵(6.52g、117mmol)により処理した。この反応混合液を3時間にわたり100℃へ加熱した。白色沈降物を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると(勾配溶出、50から100% MeOH/アセトン)、固体として標題化合物(2.0g、86%)が得られた。LCMS(ES+)m/z 199(M+H)+.
THF(30mL)およびNMP(60mL)の混合液中の1−メチル−3H−ピロロ[2,3−c]キノリン−4−オール(1.2g、6.05mmol)の溶液をCs2CO3(2.95g、9.08mmol)で処理した。臭化アリル(0.524mL、6.06mmol)を滴下し、結果として生じた混合液を12時間にわたり40℃で攪拌した。この混合液を冷却し、HCl水溶液(1N)およびEtOAcで消光させた。有機層を分離し、HCl(1N)水溶液、食塩液で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させた。濾過および揮発性物質の除去により残留物が得られるので、これをEt2Oで滴定すると、固体として標題化合物(0.78g、54%)が得られた。LCMS(ES+)m/z 239(M+H)+.
中間体C10について記載した方法によって2−ニトロ−4−メトキシベンズアルデヒドから調製した。LCMS(ES+)m/z 269(M+H)+.
工程1:3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸
MeCN:H2O(100mL)の3:1混合液中の3−(ジヒドロキシボリル)チオフェン−2−カルボン酸(1.89g、10.85mmol)および1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシベンゼン(3.09g、9.86mmol)の溶液をK2CO3(4.09g、29.6)で処理した。Pd(OAc)2(66.4mg、0.30mmol)およびビフェニル−2−イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン(207mg、0.59mmol)を加え、この混合液を3時間にわたり90℃で攪拌した。この混合液を冷却および濃縮し、残留物を0℃で10% NaOH水溶液(100mL)およびDCMの混合液に加えた。この混合液はHCl(6N)水溶液の添加によってpH=1へ酸性化し、固体沈降物を濾過によって収集し、低温H2OおよびDCMで洗浄し、次に乾燥させると、標題化合物(2.29g、74%)が得られた。LCMS(ES+)m/z 313,315(M+H)+.
ベンゼン(28.5mL)中の3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(2.23g、7.13mmol)の攪拌溶液をトリエチルアミン(1.39mL、9.98mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(1.96g、7.13mmol)で処理した。この混合液を20時間にわたり攪拌し、次に揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(溶出液:トルエン)によって精製すると標題化合物(1.63g、68%)が得られた。LCMS(ES+)m/z 310,312(M+H−N2)+.
3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボニルアジド(530mg、1.57mmol)の溶液をジフェニルメタン(10mL)中に溶解させ、攪拌し、温度を徐々に270℃へ上昇させた。攪拌を3時間にわたり継続し、次に混合液を20℃へ冷却した。沈降物を濾過によって収集し、ジフェニルメタンおよびヘキサンで洗浄すると、標題化合物が得られた(431mg、89%)。LCMS(ES+)m/z 310,312(M+H)+.
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド
工程1:(9Z)−2−ブロモ−9H−フルオレン−9−オンオキシム
EtOH(10mL)および水(3mL)中の2−ブロモ−9H−フルオレン−9−オン(100mg、0.39mmol)の溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン(54mg、0.77mmol)を加えた。次にこの混合液を1時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、残留物へNaHCO3水溶液を加えた。次に固体を濾過して乾燥させると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+ 274.2.
工程1からの固体生成物である(9Z)−2−ブロモ−9H−フルオレン−9−オンオキシム(106mg、0.387mmol)にポリリン酸(5g)を加えた。次にこの混合液を2時間にわたり185℃へ加熱した。室温へ冷却させた後、水を加え、結果として生じた固体を濾過によって収集すると、標題化合物および位置異性体の3−ブロモフェナントリジン−6−オールの1:1混合物が得られた。LRMS(M+H)+=274.2.
NMP(1.5mL)中の工程2からの生成物混合物(176mg、0.642mmol)の溶液へ1−tert−ブチル2−メチル(2S,4S)−4−{[(4−ブロモフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(373mg、0.803mmol)およびCs2CO3(418mg、1.29mmol)を加えた。次にこの混合液を18時間にわたり60℃へ加熱し、水およびEtOAcと混合した。有機層を食塩液で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、予想位置異性体との1:1混合物として標題化合物が得られた。LRMS((M−Boc)+H)+=401.2.
PhMe(5mL)中の工程3からの生成物混合物(320mg、0.64mmol)の脱気溶液にビニルトリブチルスズ(0.225mL、0.77mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(74g、0.06mmol)を加えた。次にこの混合液を18時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、5から50% EtOAc/ヘキサン)、予想位置異性体との1:1混合物として標題化合物が得られた。LRMS((M−Boc)+H)+=349.3.
DCM(5mL)中の工程4からの生成物混合物(100mg、0.26mmol)の溶液に10分間にわたりHCl(g)を起泡させた。さらに30分間にわたり攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、メチル(4R)−4−[(8−ビニルフェナントリジン−6−イル)オキシ]−L−プロリネートヒドロクロリドが得られたので、これをDCM(5mL)中に取り上げ、リンカー中間体B20である(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸(85mg、0.29mmol)、TEA(0.073mL、0.52mmol)、EDC(63mg、0.33mmol)、およびHOBT(50mg、0.33mmol)を加えた。この混合液を室温で18時間にわたり攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc中に取り上げ、NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、予想位置異性体との1:1混合物として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=628.4.
DCE(20mL)中の工程5からの混合物(100mg、0.16mmol)の脱気溶液にZhan 1b触媒(12mg、0.016mmol)を加え、この混合液を18時間にわたり室温で攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、単一異性体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=600.4.
EtOH(5mL)中の工程6からの生成物であるメチル(2R,4S,7S,14E)−7−シクロヘキシル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキシレート(47mg、0.078mmol)の溶液にPd/C(10%、4mg)を加えた。次にこの混合液をH2雰囲気(バルーン圧)下に置き、18時間にわたり攪拌した。次に混合液を濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=602.4.
THF(2mL)および水(2mL)中の工程7からの生成物であるメチル(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキシレート(47mg、0.078mmol)の溶液にLiOH(19mg、0.78mmol)を加えた。次にこの混合液を30分間にわたり70℃へ加熱し、次に1N HClを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+Η)+=588.5.
DMF(1mL)中の工程8からの生成物である(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボン酸(45mg、0.077mmol)の溶液にアシルスルホンアミド中間体A1(27mg、0.1mmol)、DIPEA(0.04mL、0.23mmol)、およびΗATU(38mg、0.1mmol)を加えた。20分後、混合液を逆相クロマトグラフィ(100×30mm、40から95% ACN/0.15% TFA水溶液)により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=800.6.
(2R,4S,7S,14E)−21−シアノ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド
工程1:1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(8−ブロモ−3−シアノ−9−メトキシフェナントリジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
NMP(10mL)中の8−ブロモ−9−メトキシ−6−オキソ−5,6−ジヒドロフェナントリジン−3−カルボニトリル(C1)、8−ブロモ−9−メトキシ−6−オキソ−5,6−ジヒドロフェナントリジン−3−カルボニトリル(354mg、1.07mmol)の溶液へ1−tert−ブチル2−メチル(2S,4S)−4−{[(4−ブロモフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(549mg、1.18mmol)およびCs2CO3(876mg、2.69mmol)を加えた。次にこの混合液を18時間にわたり60℃へ加熱し、水およびEtOAcと混合した。有機層を食塩液で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS((M−Boc)+H)+=456.2.
DCM(10mL)中の工程1からの生成物混合液1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(8−ブロモ−3−シアノ−9−メトキシフェナントリジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(419mg、0.75mmol)の溶液にHCl(g)を20分間にわたり起泡させた。さらに30分間にわたり攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、メチル(4R)−4−[(8−ブロモ−3−シアノ−9−メトキシフェナントリジン−6−イル)オキシ]−L−プロリネートヒドロクロリドが得られたので、これをDCM(5mL)中に取り上げ、リンカー中間体B21である(2S)−シクロペンチル({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸(234mg、0.83mmol)、TEA(0.314mL、2.25mmol)、EDC(187mg、0.98mmol)、およびHOBT(149mg、0.98mmol)を加えた。この混合液を室温で18時間にわたり攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc中に取り上げ、NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から10% EtOAc/MeOH/NH3)、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=721.4.
PhMe(10mL)中の工程2からの生成物混合物であるメチル(4R)−4−[(8−ブロモ−3−シアノ−9−メトキシフェナントリジン−6−イル)オキシ]−1−[(2S)−2−シクロペンチル−2−({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]−L−プロリネート(420mg、0.58mmol)の脱気溶液にビニルトリブチルスズ(0.205mL、0.70mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(67mg、0.06mmol)を加えた。次にこの混合液を18時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=669.3.
DCE(60mL)中の工程3からの混合物であるメチル(4R)−4−[(3−シアノ−9−メトキシ−8−ビニルフェナントリジン−6−イル)オキシ]−1−[(2S)−2−シクロペンチル−2−({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]−L−プロリネート(306mg、0.45mmol)の脱気溶液にZhan 1b触媒(33mg、0.05mmol)を加え、この混合液を2時間にわたり70℃で攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、10から50% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=641.4.
THF(5mL)および水(5mL)中の工程4からの生成物であるメチル(2R,4S,7S,14E)−21−シアノ−7−シクロペンチル−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキシレート(277mg、0.43mmol)の溶液にLiOH(155mg、6.46mmol)を加えた。次にこの混合液を30分間にわたり65℃へ加熱し、次に1N HClを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=627.4.
DMF(2mL)中の工程5からの生成物である(2R,4S,7S,14E)−21−シアノ−7−シクロペンチル−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボン酸(80mg、0.13mmol)の溶液にアシルスルホンアミド中間体A1(43mg、0.16mmol)、DIPEA(0.067mL、0.38mmol)、およびΗATU(68mg、0.18mmol)を加えた。30分後、混合液を逆相クロマトグラフィ(100×30mm、40から95% ACN/0.15% TFA水溶液)により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=839.4.
(2R,4S,7S)−21−シアノ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド
工程1:(2R,4S,7S)−21−シアノ−7−シクロペンチル−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボン酸
THF(10mL)中の(2R,4S,7S,14E)−21−シアノ−7−シクロペンチル−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボン酸(実施例2、工程5、130mg、0.207mmol)の溶液にPd/C(10%、13mg)を加えた。次にこの混合液をH2雰囲気(バルーン圧)下に置き、2時間にわたり攪拌した。次に混合液を濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=629.4.
DMF(2mL)中の工程1からの生成物である(2R,4S,7S)−21−シアノ−7−シクロペンチル−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボン酸(130mg、0.21mmol)の溶液にアシルスルホンアミド中間体A1(69mg、0.26mmol)、DIPEA(0.11mL、0.62mmol)、およびΗATU(110mg、0.29mmol)を加えた。30分後、混合液を逆相クロマトグラフィ(100×30mm、40から95% ACN/0.15% TFA水溶液)により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=841.6.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボキサミド
DMSO(10mL)中の(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(639mg、2.76mmol)の溶液へ室温でKOtBu(873mg、7.78mmol)を加えた。温度を32℃へ上昇させ、この反応液を30分間攪拌した。この溶液を約13℃へ冷却させ、中間体C8である8−ブロモ−6−クロロ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントリジン(820mg、2.51mmol)をDMSOスラリー8mL中へ5分間かけて加えた。氷浴を除去し、この混合液を1時間攪拌し続けた。この反応液をしっかりと攪拌したクエン酸水溶液(150mL)の混合液中へ消光させ、室温で30分間攪拌し続けた。結果として生じた固体を濾過し、EtOAcで抽出し、H2O/KHSO4で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=520.9.
EtOH(80mL)中の工程1からの生成物である(4R)−4−[(8−ブロモ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントリジン−6−イル)オキシ]−1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(500mg、0.96mmol)の溶液にHCl(g)を30分間にわたり起泡させた。次に混合液を2日間にわたり室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=448.9.
DMF(8mL)中の工程2からの生成物であるエチル(4R)−4−[(8−ブロモ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントリジン−6−イル)オキシ]−L−プロリネートヒドロクロリド(466mg、0.96mmol)の溶液にリンカー中間体B20である(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸(300mg、1.0mmol))、DIPEA(0.50mL、2.88mmol)、HATU(547mg、1.44mmol)、およびDMAP(59mg、0.48mmol)を加えた。この混合液を室温で18時間攪拌し、次に混合液をクエン酸水溶液120mL中に注入した。生じた固体を濾過によって除去し、水で洗浄した。次に固体をEtOAc中に溶解させ、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、20から50% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=728.0.
工程3からの生成物であるエチル(4R)−4−[(8−ブロモ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントリジン−6−イル)オキシ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]−L−プロリネートを用いて、標題化合物を実施例2の工程6から8によって調製した。LRMS(M+H)+=620.0.
工程4からの生成物である(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボン酸を用いて、標題化合物は実施例2の工程9によって調製した。LRMS(M+H)+=832.2.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),17,19,21(26),28−ペンタエン−5−カルボキサミド
実施例4の工程4からの生成物である(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボン酸を用いて、標題化合物を実施例3の工程1から2によって調製した。LRMS(M+H)+=834.2.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド
工程1:6−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
4−ブロモ−3−メトキシアニリン(10g、49.5mmol)およびマロン酸(5.15g、49.5mmol)の混合液にPOCl3(5.07mL、54.4mmol)を強力に混合しながら加え、次にこれを105℃へ加熱した。5分後、反応液は強力に起泡し始め、最終的には硬い泡を形成し、加熱を1時間継続した。冷却した後、水(200mL)を加え、この混合液を30分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄した。この固体に2N NaOH(300mL)を加え、攪拌を一晩継続した。残っている固体を濾過で取り除き、次にEtOH(5mL)を濾液へ加え、次に塩基性層を濃HClによりpH2へ酸性化した。次に生じた固体を濾別し、水で洗浄した。次に固体をフラスコへ移し、残留水はEtOH(200mL×2)を取り除くことによって除去した。次に固体を高真空下で15時間にわたり乾燥させると、オフホワイトの固体として標題化合物8.75g(66%)が得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 270.2.
NMP(86mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4S)−4−{[(4−ブロモフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4g、8.61mmol)および工程1からの生成物である6−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(3.49g、12.92mmol)の溶液へN2下でCs2CO3(8.42g、25.8mmol)を加えた。次にこの混合液を60℃へ加熱した。6.5時間後、この反応液を水およびEtOAcで抽出した。有機層を水および食塩液で抽出し、MgSO4の上方に通して乾燥させた。次に溶媒を真空中で除去した。粗生成物(6.5g)をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から100% EtOAc/ヘキサン、および次に0から5% MeOH/DCM)、標題化合物2.26g(53%)が得られた。LRMS ESI+((M−Boc)+H)+397.3.
EtOH(45.4mL)中の工程2からの生成物である1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(6−ブロモ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(2.26g、4.54mmol)の溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.913g、6.82mmol)、Et3N(0.950mL、6.82mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.186g、0.227mmol)を加えた。次にこの混合液を1時間にわたり還流させるために加熱した。EtOHを真空中で除去し、残留物をEtOAc中に取り上げ、水で抽出した。有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から50% MeOH/DCM)、標題化合物2.0g(99%)が得られた。LRMS ESI+((M−Boc)+H)+345.3.
工程3からの生成物である1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(7−メトキシ−2−オキソ−6−ビニル−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(2.02g、4.54mmol)にHCl(ジオキサン中の4mol)(22.72mL、91mmol)を室温で加えた。1.5時間後、溶媒を真空中で除去した。この残留物をEt2O中に取り上げ、真空中で溶媒を除去すると、褐色固体として標題化合物1.73(99%)gが得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 345.4.
DMF(2mL)中の工程4からの生成物であるメチル(4R)−4−[(7−メトキシ−2−オキソ−6−ビニル−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリネートヒドロクロリド(0.84g、2.206mmol)およびリンカーB20である(2S)−シクロヘキシル({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸(0.689g、2.316mmol)の溶液にDIPEA(1.156mL、6.62mmol)およびHATU(1.090g、2.87mmol)を加えた。15分間後、この反応が完了したので、1N HClおよびEtOAcを加えた。有機層を水および食塩液で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から5% MeOH/DCM)、依然としてHATU残留物を含有する材料1.65gが得られた。これはEtOAcおよび1N HCl(4×)、水(1×)および食塩液(1×)で材料を抽出することによって除去した。有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物1.13g(82%)が得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 624.6.
DCM(516mL)中の工程5からの生成物であるメチル(4R)−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アセチル]−4−[(7−メトキシ−2−オキソ−6−ビニル−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリネート(1.61g、2.58mmol)の脱気(15分間にわたるN2の気泡)溶液へZhan 1b触媒(0.189g、0.258mmol)を加えた。24時間にわたり室温で攪拌した後、8時間還流させると、変換が完了した。次にこの溶媒を真空中で除去し、生成物をシリカ上で精製すると(勾配溶出、0から5% MeOH/DCM)、緑色がかった固体として標題化合物1.53g(99%)が得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 596.5.
EtOH(25.7mL)中の工程6からの生成物であるメチル(2R,4S,7S,14E)−7−シクロヘキシル−23−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9,20−トリオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,19,20−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシレート(1.53g、2.57mmol)の溶液へN2下でPd/C(0.137g、0.128mmol)を加えた。次にこの雰囲気をH2と交換し、この混合液を2日間攪拌した。この時点で、変換率は<50%であったので、Pd/C(0.137g、0.128mmol)を加え、攪拌を2日間以上にわたり継続した。次にこの反応液をガラスウールに通して濾過し、EtOHで洗浄した。この溶媒を真空中で除去すると褐色固体として標題化合物1.42g(92%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H),7.36(s,1H),6.51(s,1H),5.77(s,1H),5.29(d,J 9.5,1H),5.11(s,1H),4.66(dd,J 10.25,7.5,1H),4.57(d,J 12.0,1H),4.40(t,J 10.0,1H),4.33(d,J 11.0,1H),3.93(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.30(d,J 10.5,1H),2.98(m,1H),2.72(m,1H),2.15(m,2H),1.89(m,2H),1.75(m,3H),1.67(m,1H),1.47−1.03(m,8H),1.01(s,3H),0.83(m,1H),0.78(s,3H).LRMS ESI+(M+H)+ 598.5.
0℃へ冷却したDCM(6mL)中の工程7からの生成物であるメチル(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−23−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9,20−トリオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,19,20−ドデカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノピリド[4,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキシレート(236mg、0.395mmol)の溶液にピリジン(0.16mL、1.97mmol)およびトリフリック無水物(0.1mL、0.59mmol)を加えた。1.5時間後、この反応液をエーテルで希釈し、10% NaHCO3水溶液で洗浄した。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると(勾配溶出、20から60% EtOAc/ヘキサン)、標題化合物が得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 730.1.
THF(4mL)中の工程8からの生成物であるメチル(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−22−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,11−ジオキサ−6,9,21−トリアザテトラシクロ[15.6.2.13,6.020,24]ヘキサコサ−1(24),17,19,20,22,24−ヘキサエン−5−カルボキシレート(254mg、0.348mmol)の混合液に2,2−ジメトキシエタンアミン(0.75mL、6,96mmol)を加えた。次にこの混合液を18時間にわたり100℃へ加熱した。次に粗材料を逆相クロマトグラフィ(勾配溶出、0から100% CH3CN/0.015% TFA水溶液)によって精製すると、付加生成物であるメチル(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−22−[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21−トリアザテトラシクロ[15.6.2.13,6.020,24]ヘキサコサ−1(24),17,19,20,22,24−ヘキサエン−5−カルボキシレートが得られたので、これをキシレン(8mL)および酢酸(2.1mL)中に取り上げ、140℃へ一晩加熱した。次に溶媒を真空中で除去し、粗材料を逆相クロマトグラフィ(勾配溶出、0から100% CH3CN/0.015% TFA水溶液)によって精製すると標題化合物が得られた。LRMS ESI+(M+H)+ 621.1.
THF(4mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中の工程9からの生成物であるメチル(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキシレート(100mg、0.161mmol)の溶液にLiOH(39mg、1.61mmol)を加えた。次にこの混合液を1時間にわたり50℃へ加熱し、次に1N HClを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=607.1.
DMF(1mL)中の工程10からの生成物である(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボン酸(75mg、0.124mmol)の溶液にアシルスルホンアミド中間体A1(40mg、0.15mmol)、DIPEA(0.065mL、0.37mmol)、HATU(56mg、0.15mmol)、およびDMAP(7.5mg、0.062mmol)を加えた。30分後、混合液を逆相クロマトグラフィ(100×30mm、0から100% ACN/0.15% TFA水溶液)により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。LRMS(M+H)+=819.2.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド
標題化合物は、工程11における中間体A1の代わりに中間体A3を使用した以外は実施例38に記載の方法によって調製した。LRMS(M+H)+=821.2.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド
標題化合物は、工程1における4−ブロモ−3−メトキシアニリンの代わりに4−ブロモアニリンを使用した以外は実施例38に記載の方法によって調製した。LRMS(M+H)+=789.2.
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,22,23,25,26−ヘキサアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,21,23,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド
工程1:6−ブロモ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン
ヒドラジンモノヒドレート(2mL、33.0mmol)をエタノール(70mL)中の4−ブロモフタル酸無水物(7.5g、33.0mmol)の懸濁液に加え、生じた混合液を90℃で24時間にわたり攪拌した。次に反応混合液の量を減圧下で半量へ減少させ、残留物を0.5N HCl水溶液(20mL)で処理した。標題化合物が白色固体として沈降したので、濾過によって収集した(4.86g、61%);LRMS ESI+(M+H)+ 241.
POCl3(100mL)中の工程1からの6−ブロモ−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオン(4.86g、20.16mmol)の溶液を120℃で16時間にわたり加熱した。次にPOCl3を減圧下で除去し、残留物をDCMおよび冷水中に溶解させた。固体のNaHCO3を、pH=11に達するまで注意深く加え、水層を分離させ、さらにDCMで抽出した。結合した有機層を食塩液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(4.13g、73%);LRMS ESI+(M+H)+ 279.
キシレン(5mL)中の工程2からの6−ブロモ−1,4−ジクロロフタラジン(400mg、1.44mmol)の溶液にEt3N(0.24mL、1.7mmol)およびギ酸ヒドラジド(95mg、1.58mmol)を加えた。結果として生じた混合液を還流させながら16時間加熱し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。固体残留物は、DCMと水との間に分配させた。次に有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に残留物はSiO2ゲルクロマトグラフィ(溶出液:DCMからDCM/MeOH 3%)によって精製すると標題化合物が位置異性体の黄色固体混合物として得られた(196mg、48%);LRMS ESI+(M+H)+ 284.
−10℃でDMF(2mL)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(170mg、0.69mmol)の溶液にTHF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.75mL、0.75mmol)の1M溶液を滴下した。生じた混合液を−10℃で1時間攪拌し、その後1回で工程3からの生成物(196mg、0.69mmol)を加えた。次にこの混合液を室温で16時間にわたり加熱し、0℃へ冷却し、水(0.4mL)を加え、減圧下で全揮発性物質を除去した。次に残留物はSiO2ゲルクロマトグラフィ(溶出液:DCMからDCM/MeOH 3%)によって精製すると位置異性体の混合物として標題化合物が得られた(247mg、73%);LRMS ESI+(M+H)+ 493.
EtOH(5mL)中の工程4からの生成物(207mg、0.42mmol)の溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム(65mg、0.46mmol)、トリエチルアミン(0.09mL、0.63mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(17mg、0.02mmol)を加え、生じた混合液を1時間にわたり90℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物はSiO2ゲルクロマトグラフィ(溶出液:DCMからDCM/MeOH=98/2)によって精製すると位置異性体の混合物として標題化合物が得られた(177mg、95%);LRMS ESI+(M+H)+ 440.
4N HCl/ジオキサン中の工程5からの生成物(177mg、0.20mmol)の溶液を1時間にわたり室温で攪拌した。次いで揮発性物質を減圧下で除去し、生じた残留物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。LRMS ESI+(M+H)+ 340.
DMF(5mL)中の工程6からの生成物(145mg、0.19mmol)の溶液に中間体B20(57.4mg、0.19mmol)、DIPEA(0.12mL、0.67mmol)およびTBTU(68mg、0.21mmol)を加えた。生じた反応混合液を16時間にわたり室温で攪拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、NaHCO3飽和溶液および食塩液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(溶出液:DCM/MeOH 1%から3%)によって精製すると、淡橙色の泡として標題化合物が得られた(200mg、83%);LRMS ESI+(M+H)+ 619.
標題化合物は、実施例1の工程6について記載したように工程7において得た生成物(150mg、0.12mmol)から調製した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(溶出液:DCM/MeOH 1%から3%)によりガラスとして標題化合物が得られた(70mg、98%);LRMS ESI+(M+H)+ 591.
MeOH(2mL)中の工程8からの生成物(70mg、0.12mmol)の溶液に10% Pd/C(13mg)を加え、生じた混合液を16時間にわたり室温の水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。標題化合物はこれ以上精製せずに次の工程で使用した;LRMS ESI+(M+H)+ 592.
THF/H2O 1/1(容量/容量)(5mL)中の工程9からの生成物(70mg、0.12mmol)の溶液にLiOH(23mg、0.95mmol)を加え、生じた混合液を1時間にわたり室温で攪拌した。次に反応混合液は6N HCl水溶液0.16mLの添加によってpH=2にし、揮発性物質を減圧下で除去すると標題化合物が得られたので、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した;LRMS ESI+(M+H)+ 579.
DMF(3mL)中の工程10からの生成物(0.12mmol)の溶液に中間体A1(32mg、0.12)、DIPEA(54mg、0.07mmol)およびTBTU(42g、0.13mmol)を加えた。生じた反応混合液を室温で16時間にわたり攪拌し、逆相クロマトグラフィ(100×30mm、40から95% ACN/0.15% TFA水溶液)により直接精製すると、白色固体生成物として標題化合物が得られた(13mg、14%);LRMS ESI+(M+H)+ 791.1;1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ10.45(s,1H),9.38(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J 7.9,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J 7.9,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J 7.7,1H),5.77(s,1H),5.59(m,1H),5.22(d,J 16.4,1H),5.10(d,J 11.4,1H),4.59(d,J 9.6,1H),4.31(m,1H),4.23(d,J 10.7,1H),4.15(m,1H),3.99(d,J 11.8,1H),3.26(m,1H),2.94(m,1H),2.86(m,1H),2.68(m,1H),2.59(m,1H),2.19(m,1H),1.92(s,2H),1.84(m,1H),1.74−1.50(m,5H),1.41(m,1H),1.25−0.83(m,15H),0.76(s,3H).
(3R,5S,8S,15E)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,22,23,25,26−ヘキサアザペンタシクロ[15.9.2.13,5.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),15,17,19,21,23,27−ヘプタエン−5−カルボキサミド
標題化合物は、実施例41のために記載したとおりに、工程10における(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,22,23,25,26−ヘキサアザペンタシクロ[15.9.2.13,5.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,21,23,27−ヘキサエン−5−カルボン酸の代りにメチル(3S,5S,8S,15E)−8−シクロヘキシル−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,22,23,25,26−ヘキサアザペンタシクロ[15.9.2.13,5.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),15,17,19,21,23,27−ヘプタエン−5−カルボキシレートを利用して調製した;白色固体;LRMS ESI+(M+H)+ 789.2;;1H NMR(600 MHz,DMSOd6):δ10.40(s,1H),9.38(s,1H),8.80(s,1H),8.37(d,J 8.1,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.88−7.86(m,2H),6.60(d,J 16.0,1H),6.45(m,1H),5.63(s,1H),5.53(m,1H),5.16(d,J 15.9,1H),5.05(d,J 11.4,1H),4.77(d,J 11.5,1H),4.36(d,J 11.7,1H),4.21(m,1H),3.95(d,J 10.4,1H),3.25(m,1H),2.92(m,1H),2.78(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,1H),2.03−2.00(m,2H),1.94(m,1H),1.80(m,1H),1.70−1.61(m,3H),1.23−0.92(m,15H),0.82(s,3H).
Claims (19)
- 式(I)、
(式中、
mは、0、1、2もしくは3であり、
nは、0、1、もしくは2であり、
R1は、CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2もしくはテトラゾリルであり、
Raは、C2−6アルキレン−R2であり、
Rbは、水素であり、
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、R2で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基を形成し、
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニルもしくはC3−8シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルは、1から3つのハロで置換されていてもよい、
R3は、ハロ、OR5、SR5、N(R5)2、C1−6アルキル、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5もしくはCON(R5)2で置換されていてもよいC1−6アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリールもしくは(CH2)0−3Hetであり、
各R5は、独立して水素、C1−6アルキルもしくはC3−8シクロアルキルであり、
各Wは、独立してハロ、OR5、C1−6アルキル、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Zは、OもしくはNR6であり、
R6は、水素もしくはC1−6アルキルであり、
Yは、C=O、SO2もしくはCRcRdであり、
Xは、O、NReもしくはCReRfであり、
Rc、Rd、ReおよびRfは、独立して水素、ハロもしくはC1−6アルキルであり、
Mは、C1−6アルキル、(CH2)0−3C3−8シクロアルキル、(CH2)0−3アリールで置換されていてもよい、および1つのOもしくはS原子または1つのNHもしくはNC1−6アルキル基を含有していてもよい、およびC3−7シクロアルキル基へスピロ縮合していてもよい、および3から8員環(環は、N、OおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有していてもよい。)へ縮合していてもよいC4−12アルキレン、C4−12アルケニレンもしくはC4−12アルキニレンであり、
環Aは、N、OおよびSから選択される1から4つのヘテロ原子を含有する8から10員の縮合ヘテロ二環式環系であり、ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は5もしくは6員環に縮合しており、環はN、OおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有していてよく、ならびに
R4は、1から8つのハロもしくはC1−4アルキルで置換されていてもよいハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CN、NO2、オキソ、C3−8シクロアルキル、N(R5)2、アリールもしくはヘテロアリールである。)。 - mまたはnは、独立して0または1であり、請求項1に記載の化合物。
- R1は、CONR5SO2R5またはCONR5SO2N(R5)2であり、R5は請求項1に規定したとおりである、請求項1または2に記載の化合物。
- Raは、C2−5アルキレン−R2であり、R2は請求項1に規定したとおりであり、Rbは水素であり、またはRaおよびRbはこれらが結合している炭素原子と一緒に、R2で置換されていてもよいC3−5シクロアルキル基を形成し、R2は、C1−6アルキルもしくはC2−6アルケニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、ハロ、OR5もしくはC1−6アルキル(R5は、請求項1に規定したとおりである。)で置換されていてもよいC1−6アルキル、または(CH2)0−3C3−8シクロアルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Wは、独立してハロ、OR5、C1−6アルキル、CN、NO2、CF3、CO2R5、またはCON(R5)2(R5は請求項1に規定したとおりである。)である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- ZはOであり、YはC=Oであり、およびXはOまたはNRe(Reは請求項1に規定したとおりである。)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Mは、C1−6アルキルもしくは(CH2)0−3C3−8シクロアルキルで置換されていてもよく、および1つのOもしくはS基または1つのNHもしくはNC1−4アルキル基を含有していてもよい、および3から8員環の炭素環へ縮合していてもよいC4−10アルキレン、C4−10アルケニレンまたはC4−10アルキニレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Aは、NおよびOから選択される1から3つのヘテロ原子を含有する9から10員の縮合ヘテロ二環式環系であり、ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は5もしくは6員環に縮合しており、環はNおよびSから選択される1または2つのヘテロ原子を含有していてよく、ならびに環はR4(R4は、請求項1に規定したとおりである。)で置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CN、C3−8シクロアルキルまたはアリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- (2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−21−シアノ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−21−シアノ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),17,19,21(26),28−ペンタエン−5−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12,21−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−10,12,12−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,5,8,10]オキサトリアザシクロノナデシノ[19,18−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14Z)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−10,12,12−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,5,8,10]オキサトリアザシクロノナデシノ[19,18−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−10,12,12−トリメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−ドデカヒドロ−2H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,5,8,10]オキサトリアザシクロノナデシノ[19,18−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(3aR,7S,10S,12R,24aR)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−5,8−ジオキソ−1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a−テトラデカヒドロ−10H−19,21−エテノ−9,12−メタノシクロペンタ[18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−10−カルボキサミド、
(3aS,7S,10S,12R,24aS)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−5,8−ジオキソ−1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a−テトラデカヒドロ−10H−19,21−エテノ−9,12−メタノシクロペンタ[18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−10−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−20−クロロ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−20−クロロ−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21−フルオロ−25−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21,25−ジメトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−21,25−ジメトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノ[1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノリン−4−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−26−エトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,25−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.018,23.024,28]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21,23,25,28−オクタエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),17,19,21(26),28−ペンタエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,27−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.020,28.021,26]トリアコンタ−1(27),15,17,19,21(26),28−ヘキサエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,26−トリアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,21(25),27−ペンタエン−5−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S)−7−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−16,18−エテノ−2,5−メタノチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド、
(2R,4S,7S,14E)−7−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24−メトキシ−12,12−ジメチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13−オクタヒドロ−2H,11H−16,18−(エタンジイリデン)−2,5−メタノチエノ[3’,2’:5,6]ピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド、
(4E,13S,16S,18R)−13−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,8,8−トリメチル−11,14−ジオキソ−6,7,8,9,11,12,13,14,17,18−デカヒドロ−3H,16H−15,18−メタノ−10,19−ジオキサ−2a,12,15,20−テトラアザベンゾ[g]シクロイコサ[1,2,3−cd]インデン−16−カルボキサミド、
(13S,16S,18R)−13−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,8,8−トリメチル−11,14−ジオキソ−4,5,6,7,8,9,11,12,13,14,17,18−デカヒドロ−3H,16H−15,18−メタノ−10,19−ジオキサ−2a,12,15,20−テトラアザベンゾ[g]シクロイコサ[1,2,3−cd]インデン−16−カルボキサミド、
(4E,12S,15S,17R)−12−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,7,7−トリメチル−10,13−ジオキソ−3,6,7,8,10,11,12,13,16,17−デカヒドロ−15H−14,17−メタノ−9,18−ジオキサ−2a,11,14,19−テトラアザベンゾ[g]シクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−15−カルボキサミド、
(4E,14S,17S,19R)−14−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,9,9−トリメチル−12,15−ジオキソ−3,6,7,8,9,10,12,13,14,15,18,19−ドデカヒドロ−17H−16,19−メタノ−11,20−ジオキサ−2a,13,16,21−テトラアザベンゾ[g]シクロヘニコサ[1,2,3−cd]インデン−17−カルボキサミド、
(4E,14S,17S,19R)−14−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,11−ジメチル−12,15−ジオキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19−ドデカヒドロ−3H,17H−16,19−メタノ−20−オキサ−2a,11,13,16,21−ペンタアザベンゾ[g]シクロヘニコサ[1,2,3−cd]インデン−17−カルボキサミド、
(14S,17S,19R)−14−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,9,9−トリメチル−12,15−ジオキソ−3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,15,18,19−テトラデカヒドロ−17H−16,19−メタノ−11,20−ジオキサ−2a,13,16,21−テトラアザベンゾ[g]シクロヘニコサ[1,2,3−cd]インデン−17−カルボキサミド、
(14S,17S,19R)−14−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,11−ジメチル−12,15−ジオキソ−4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19−テトラデカヒドロ−3H,17H−16,19−メタノ−20−オキサ−2a,11,13,16,21−ペンタアザベンゾ[g]シクロヘニコサ[1,2,3−cd]インデン−17−カルボキサミド、
(12S,15S,17R)−12−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1,7,7−トリメチル−10,13−ジオキソ−3,4,5,6,7,8,10,11,12,13,16,17−ドデカヒドロ−15H−14,17−メタノ−9,18−ジオキサ−2a,11,14,19−テトラアザベンゾ[g]シクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−15−カルボキサミド、
(4E,13S,16S,18R)−13−tert−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−22−メトキシ−1,8,8−トリメチル−11,14−ジオキソ−6,7,8,9,11,12,13,14,17,18−デカヒドロ−3H,16H−15,18−メタノ−10,19−ジオキサ−2a,12,15,20−テトラアザベンゾ[g]シクロイコサ[1,2,3−cd]インデン−16−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−26−エトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,25−トリアザペンタシクロ[15.10.2.13,6.018,23.024,28]トリアコンタ−1(27),17,19,21,23,25,28−ヘプタエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−18−メトキシ−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミド、
(3R,5S,8S)−8−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13,13−ジメチル−7,10−ジオキソ−2,11−ジオキサ−6,9,21,24−テトラアザペンタシクロ[15.9.2.13,6.020,27.021,25]ノナコサ−1(26),17,19,22,24,27−ヘキサエン−5−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - 治療に使用するための請求項1から13のいずれか一項の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
- ヒトまたは動物におけるC型肝炎ウイルスによる感染症を治療または予防する際に使用するための、請求項1から13のいずれか一項の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
- ヒトまたは動物におけるC型肝炎ウイルスによる感染症を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項1から13のいずれか一項の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
- 請求項1から13のいずれか一項の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と結び付けて含む医薬組成物。
- 例えば抗ウイルス剤などのウイルス感染症を治療するための1つ以上の他の物質、または例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する、および/またはC型肝炎ウイルスに起因する疾患を治療もしくは予防する方法であって、この状態に苦しんでいるヒトもしくは動物被験者へ、治療もしくは予防有効量の請求項17もしくは18に記載の医薬組成物もしくは請求項1から13のいずれか一項の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
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