JP5474940B2 - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2008年5月15日に出願された米国仮出願第61/053,489号の利益を主張する。
本開示は一般に、抗ウイルス性化合物を対象とし、さらに具体的にはC型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされる(本明細書において「セリンプロテアーゼ」とも称される)NS3プロテアーゼの機能を阻害する化合物、このような化合物を含む組成物、およびNS3プロテアーゼの機能を阻害する方法を対象とする。
[式中、
Qは、O、S(O)m、およびNR8から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよいC3-9飽和または不飽和鎖であり;その中で、mは、0、1、または2であり、並びにR8は、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルから選択され;
R1は、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよく;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、その中で、該アルキル、該シクロアルキル、および該(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R3およびR4は独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され;
R6は、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R6が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R7は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Qが、ヘテロ原子を含まないC6不飽和鎖であり;
R1がヘテロサイクリルであり、その中で、該ヘテロサイクリルは、1つまたは2つのR7基で適宜置換されていてもよいイソキノリニルであり;
R2が、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、その中で、該シクロアルキルは、アルケニル、アルコキシ、アルキル、およびハロから選択される1つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R3およびR4が、各々、水素であり;並びに
R6が、1つの窒素原子を含む完全に不飽和な6員環であり、その中で、該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならない、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
また他の態様および実施形態は、本明細書において提供する説明において見い出すことができる。
本明細書における本開示の説明は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈するべきである。場合によっては、任意の所与の場所に置換基を配置するために水素原子を取り除くことが必要な場合がある。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献参照は、その全体が本明細書に引用される。不整合がある場合は、定義を含めた本開示を優先する。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」には、特に断りがなければ、複数表示(plural reference)が含まれる。
特に断りがなければ、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、その各々の定義に記載したように置換されうる。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載したように置換されうる。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」には、特に断りがなければ、複数表示が含まれる。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、酸素原子を通して親分子部分に結合しているアルキル基をいう。
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、1個、2個、または3個のアルコキシ基で置換されているアルキル基をいう。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。
用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書で使用する場合、スルホニル基を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
用語「アミノカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NH2基をいう。
用語「アリールアルキルカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合したアリールアルキル基をいう。
用語「アリールカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子の部分に結合しているアリール基をいう。
用語「カルボニル」とは、本明細書で使用する場合、−C(O)−をいう。
用語「カルボキシ」とは、本明細書で使用する場合、−CO2Hをいう。
用語「シアノ」とは、本明細書で使用する場合、−CNをいう。
用語「シアノアルキル」とは、本明細書で使用する場合、1個、2個、または3個のシアノ基で置換されているアルキル基をいう。
用語「(シクロアルキル)アルキル」とは、本明細書で使用する場合、1個、2個、または3個のシクロアルキル基で置換されているアルキル基をいう。
用語「ジアルキルアミノカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NR’R”基をいい、その中で、R’およびR”は、同じであるかまたは異なったアルキル基である。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、酸素原子を通して親分子の部分に結合しているハロアルキル基をいう。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、1個、2個、3個、または4個のハロゲン原子で置換されているアルキル基をいう。
用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基をいう。
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書で使用する場合、−OHをいう。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、1つ、2つ、または3つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
用語「ニトロ」とは、本明細書で使用する場合、−NO2をいう。
用語「(NRcRd)アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、酸素原子を通して親分子部分に結合した(NRcRd)アルキル基をいう。
用語「(NRcRd)カルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NRcRd基をいう。
用語「(NReRf)カルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NReRf基をいう。
用語「(NReRf)スルホニル」とは、本明細書で使用する場合、スルホニル基を通して親分子部分に結合した−NReRf基をいう。
用語「(NRgRh)カルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NRgRh基をいう。
用語「スルホニル」とは、本明細書で使用する場合、−SO2−をいう。
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用する場合、血液中の加水分解によって親化合物にインビボで急速に変換される化合物を表す。本開示のプロドラッグには、親分子上のヒドロキシ基のエステル、親分子上のカルボキシ基のエステル、および親分子上のアミンのアミドが挙げられる。
用語「本開示の化合物」、および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それらの塩を包含することを意味する。
用語「患者」とは、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
本開示の特定の化合物はまた、分離可能である場合がある異なる安定的な高次構造形態で存在することができる。非対称の単結合の周りの束縛回転に起因するねじれによる不斉は、例えば立体障害または環ひずみによって、異なる配座異性体の分離を可能にすることができる。本開示には、これらの化合物のそれぞれの配座異性体およびこれらの混合物が挙げられる。
口内の局所投与に適合された医薬製剤には、ロゼンジ、香錠、および口内洗浄剤が挙げられる。
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬としてまたは浣腸として提示することができる。
膣投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提示することができる。
表1
EtOAc:酢酸エチル;
t−Bu:tert−ブチル;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムリン酸塩;
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DCM:ジクロロメタン;
CDI:1,1'−カルボニルジイミダゾール;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
h:時間;
min:分;
MeOH:メタノール;
NBS:N−ブロモコハク酸イミド;
n−Bu−Li:n−ブチルリチウム;
i−Pr:イソプロピル;
TMS:トリメチルシリル;
THF:テトラヒドロフラン;
MeCN:アセトニトリル;並びに
rt:室温または保持時間(文脈によって決まる)。
3−メトキシ桂皮酸(11.0g、62mmol)およびトリエチルアミン(12.5g、124mmol)のアセトン溶液(80mL)に、0℃で、クロロギ酸エチル(約1.5当量)を滴下して加えた。この温度で1時間撹拌した後、NaN3水(6.40g、100mmolの35mL H2O溶液)を滴下して加え、反応混合液を周囲温度で16時間撹拌した。水(100mL)を混合液に加え、揮発物を減圧留去した。生じたスラリーをトルエン(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を、ジフェニルメタン(50mL)およびトリブチルアミン(30mL)の190℃で加熱した溶液に滴下して加えた。添加の間、トルエンを蒸留によって除去した。添加の完了後、反応温度を2時間210℃に上げた。冷却して、沈澱した生成物を濾過で集め、ヘキサン(2×50mL)で洗浄し、乾燥して、白色固形物として、目的の生成物(5.53g、51%)を得た(Nicolas Briet et al, Tetrahedron, 2002, 5761-5766)。
LC-MS, MS m/z 176 (M+ +H).
6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(5.0g、28.4mmol)のPOCl3溶液(10mL)を3時間穏やかに還流するまで加熱し、混合液を次いで減圧濃縮した(Nicolas Briet et al, Tetrahedron, 2002, 5761-5766)。残渣を氷水(20mL)に注ぎ、NaOH(10.0M)を加えることによってpH=10にした。生じた混合物をCHCl3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(1:1 ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、白色固形物として、目的の生成物(4.41g、80%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.98 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.69 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H); LC-MS, MS m/z 194 (M+ +H).
6−メトキシピリジン−3−アミン(0.372g、3mmol)、2−オキソノン(oxonon)−8−エン酸(0.511g、3.00mmol)、およびNaHB(OAc)3(1.907g、9.00mmol)のCH2ClCH2Cl混合溶液(10mL)を24時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮によって、目的の粗生成物(800mg)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
N−Boc−4−(R)−ヒドロキシ−L−プロリン(0.892g、3.89mmol)のDMSO溶液(40mL)に、周囲温度で、固体のカリウムtert−ブトキシド(1.34g、12.0mmol)を1回で加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いで10℃に冷却した。固体としての1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン(実施例1,段階2の生成物)(785mg、4.05mmol)を1回で加え、生じた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合液を氷冷した5% クエン酸(水)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出した。水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。有機層を合わせて、5% クエン酸(水)および食塩水でそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を乾燥するまで減圧濃縮して、オフホワイトの泡として、目的の生成物(1.49g、収率99%)を得た。この粗物質をさらに精製することなく次の反応段階に用いた。
1H NMR (CD3OD) δ 1.42, 1.44 (回転異性体, 9H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.73 (bs, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H); LC-MS, MS m/z 389 (M+ +H).
実施例1,段階4の生成物(7.7g、20mmol)、DIPEA(12.92g、100mmol)、および(1R,2S)−1−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシアミドHCl塩(4.6g、24mmol)のCH2Cl2混合溶液(100mL)に、室温で4時間、HATU(11.41g、30mmol)を加えた。濃縮した後、残渣を33% アセトンのヘキサン溶液で溶離するバイオタージ(40+S Siカラム)で精製して、油として、目的の生成物(9.5g、90%)を得た。
LC-MS, MS m/z 526 (M+ +H).
実施例,段階5の生成物(5.26g、10mmol)に、4M HCl(25.00mL、100mmol)の1,4−ジオキサン溶液を加えた。形成した溶液を25℃で3時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣に、エーテル(20mL)を加え、次いで再び濃縮し、該手順を3回繰り返した。ハウスバキューム乾燥(House vacuum drying)によって、固形物として、粗生成物(4.98g、100%)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
LC-MS, MS m/z 426 (M+ +H).
実施例1,段階6の生成物(150mg、0.3mmol)、実施例1,段階3の生成物(84mg、0.300mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.524mL、3.00mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、HATU(171mg、0.450mmol)を加えた。16時間撹拌し、濃縮した後、残渣を33% アセトンのヘキサン溶液で溶離するバイオタージで精製して、固形物およびジアステレオマーとして、目的の生成物(170mg)を得た。
LC-MS, MS m/z 686 (M+ +H).
実施例1,段階7の生成物(160mg、0.233mmol)およびグラブスII(30mg、0.035mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)を加え、16時間還流した。濃縮した後、残渣を25% アセトンのヘキサン溶液で溶離するバイオタージで精製して、単一のジアステレオマー(52mg)を得て、その構造を反応式に示したようにまたは(R)−異性体とラベルした。
LC-MS, MS m/z 658 (M+ +H).
実施例1,段階8の生成物(50mg、0.076mmol)および水酸化ナトリウム(30.4mg、0.760mmol)のMeOH(5mL)および水(2.00mL)溶液を2時間還流した。濃縮した後、残渣をHCl(1N、1mL)で中和し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。濃縮によって、目的の生成物(36mg)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
LC-MS, MS m/z 630 (M+ +H).
実施例1,段階9の生成物(35mg、0.056mmol)およびCDI(12.62mg、0.078mmol)のTHF溶液(1mL)を1時間還流した。室温に冷却した後、溶液にシクロプロパンスルホンアミド(10.77mg、0.089mmol)を加え、続いてDBU(0.017mL、0.111mmol)を加え、次いで生じた溶液を終夜撹拌した。濃縮した後、残渣を分取HPLCで精製して、白色固形物として、目的の生成物(25mg、61%)を得た。
LC-MS, MS m/z 733 (M+ +H).
3−クロロ−6−メチル安息香酸(17.0g、0.10mol)の塩化チオニルのスラリー溶液(23.5ml、0.30mol)を穏やかに還流するまでゆっくりと加熱し、この温度で2時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣をDCM(50ml)に溶解し、溶媒を次いで減圧留去した。(この工程を数回繰り返して、残存する塩化チオニルおよびHClを確実に除去したことに留意すべきである)。生じた生成物を次いでTHF(80ml)に溶解し、それを下記の次の反応に直接用いた。
氷塩浴(−10℃)で冷却した30% アンモニア(58ml)の水溶液(240ml)に、実施例2,段階1の生成物のTHF溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、生じた反応混合物(スラリー)を−10℃で1時間撹拌した。反応混合物を次いで室温に加温し、デカントした。反応容器中に残存する固形物を次いで水(50ml)でトリチュレートした。このトリチュレーションおよびデカンテーション(decanting)の工程を次いで繰り返した。残存する固形物を次いで濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。固形物を次いで終夜減圧乾燥して、白色結晶性物質として、目的の生成物(13.8g、82%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35-7.38 (m , 2H), 7.44 (b, 1H), 7.80 (b, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 18.87, 126.64, 128.86, 129.81, 132.31, 134.19, 138.65, 169.41; LC-MS, MS m/z 170.
実施例2,段階2の生成物(11.5g、68mmol)、DMF−アセタール(10.9ml、82mmol)の混合物、およびTHF(150ml)を還流するまで加熱し、この温度で2時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、揮発物を減圧留去した。生じた残渣をヘキサン(150ml)から再結晶して、白色針状晶として、目的の生成物(14.7g、96%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.49-2.51 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.24, 7.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.37-7.41 (dd, J1=14 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 7.91, 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 20.69, 35.09, 40.91, 129.50, 129.72, 132.98, 136.86,138.87, 160.60, 177.04; LC-MS, MS m/z 225.
実施例2,段階3の生成物およびKOtBu(14.7g、131mmol)のTHF混合溶液(300ml)を還流するまで加熱し、この温度で2時間維持した(加熱すると、反応混合物は暗色溶液となった)。次いで約100mlの溶媒を留去して、反応混合物の容積を減少させた。生じた溶液を次いで水(1L)に注意して注ぎ、生じた混合物をHCl(1M)で結果としてpH 4に酸性化した。混合液を次いで濾過し、固形物を集めて、水で十分に洗浄し、次いで終夜減圧乾燥して、オフホワイトの粉末として、目的の生成物(7.0g、60%)を得た。
1H NMR (400 Hz, CD3OD) δ ppm 6.66 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H) 7.67 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.27 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 104.05, 125.62, 127.21, 128.54, 129.52, 130.77, 132.43, 136.55, 160.72; LC-MS, MS m/z 180.
実施例2,段階4の生成物およびNBS(39.747g、223.3mmol)のMeCNのスラリー溶液(500mL、無水)を、穏やかに還流するまで約2時間かけてゆっくりと加熱し、穏やかな還流で1.5時間維持した。(この反応はLC/MSでモニターされうる)。反応混合物を次いで3時間かけてゆっくりと室温に冷却し、観察された固形物を単純濾過で除去した。固形物を集めて、MeCN(100mL×3)で洗浄して、目的の生成物(47g)を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.40, 2.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.00 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 96.68, 126.34, 127.58, 127.71, 130.73, 132.20, 133.47, 134.46, 159.88; LC-MS, MS m/z 258.
実施例2,段階5の生成物(47g、182mmol)のPOCl3不均一溶液(200mL、2.15mol)をゆっくりと1時間かけて還流するまで加熱した。反応混合物を還流で4時間維持した。反応混合物を次いで室温に冷却し、減圧濃縮して、過剰なPOCl3を除去した。生じた残渣を次いでCH2Cl2(600mL)に溶解し、−35℃に冷却し、次いで混合液がわずかに塩基性(pH=8)になるまで、NaOH(1N、400mL)で注意して中和した。生じた有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をEtOAc(約50mL)から結晶化して、目的の生成物(32g)を得た。固形物を集めて、10% EtOAc/ヘキサン(3×50ml)で洗浄した。母液を濃縮し、バイオタージ(16% EtOAcのヘキサン溶液で溶離)で精製して、固形物として、目的の生成物(4g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (dd, J = 8.81, 2.01 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 118.39, 125.06, 127.59, 128.71, 133.89, 134.14, 134.93, 143.18, 148.98; LC-MS, MS m/z 275.
実施例2,段階6の生成物(22.16g、80mmol)のTHFのスラリー溶液(500ml)に、−78℃で、100mlの1.6M n−BuLi(ヘキサン溶液、160mmol)を15分かけてカニューレで滴下して加えた(内部温度<−65℃に維持しながら)。生じた溶液を0.5時間撹拌し、その後、(i−PrO)3B(37ml、160mmol)を10分かけてシリンジで滴下して加えた(内部温度<−65℃に維持しながら)。生じた反応混合物を0.5時間撹拌した。LC/MSで反応の完了をチェックした後、80mLの30% H2O2(776mmol)を10分かけて滴下ロートで滴下して加え(添加の間、内部温度を−60℃に上げた)、続いて80mlの1N NaOH(80mmol)を加えた。冷却バスを取り除き、反応混合物を室温に加温し、さらに1時間室温で撹拌した。LC/MSで反応の完了を適合させた後、反応混合物を次いで−40℃に冷却し、過剰なH2O2を30分かけてクエンチする手段として、Na2SO3(100g、0.793モル)の水溶液(400ml)を滴下ロートで滴下して加えた(内部温度を5〜10℃に維持しながら)。生じたスラリーを次いで0℃でHCl(6N、約50ml)を用いてpH 〜6まで中和し、次いでEtOAc(500ml)で希釈し、2L 分液漏斗にデカントした。反応容器中に残存する固形物に、水(500mL)およびEtOAc(300ml)を加え、次いでHCl(6N、約20ml)で中和した。有機層を合わせて、食塩水(300ml×3)、次いで水(200ml×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをEtOAc(50ml)でトリチュレートした。固形物を濾過で集めて、EtOAc(3×25ml)ですすぎ、乾燥して、目的の生成物(2回実行(2 runs):12.0g、70%および13.8g、81%)を得た。濾液を合わせて、濃縮し、バイオタージ(35% EtOAcのヘキサン溶液で溶離)で精製して、生成物(2.1g)を得た。全体では、44.4gの臭化物によって、4−OH生成物(27.9g、81%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2, Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 123.78, 124.66, 125.62, 127.03, 127.71, 130.72, 133.80, 137.63; 148.88; LC-MS, MS m/z 213.
実施例2,段階7の生成物(16g、75.5mmol)のMeOH−MeCNのスラリー溶液(30mL/300mL)に、0℃で、60mlの2M TMSCHN2のヘキサン溶液(120mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで14時間撹拌した。溶液を次いで濃縮し、生じた固形物をEtOAc(約50mL)から再結晶して、目的の生成物(8.1g)を得て、それを25% EtOAcのヘキサン溶液(20×3回)で洗浄した。母液を濃縮し、バイオタージ(16% EtOAcのヘキサン溶液で溶離)で精製して、固形物として、目的の生成物(3.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.67 (dd, J = 9.06, 2.01 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.01 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 56.68, 122.70, 123.99, 124.14, 126.67, 127.83, 131.43, 134.10, 139.75, 149.94; LC-MS, MS m/z 229.
1,7−ジクロロ−4−メトキシイソキノリン(4.52g、20mmol)、Boc−L−Hyp−OH(5.08g、22mmol)およびt−BuOK(6.72g、60mmol)の混合物に、10℃で撹拌しながらDMSO(200mL)を加え、次いで生じたスラリーを30分間超音波処理して、室温で、すばやく均一な溶液を得た。生じた溶液を3時間撹拌した。反応混合液を次いで0℃に冷却し、水(50ml)でクエンチした。HCl(1N)を加えることによって、生じた混合物を最終的なpH 5に中和/酸性化した。生じた混合物をEtOAc(400mL)で抽出し、有機層を次いで食塩水(200mL)、水(200mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して、クルードの固形物(8.36g)を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 3.70 - 3.92 (m, 2 H), 4.42 - 4.59 (m, 1 H), 5.65 (brs, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.81, 2.01 Hz, 1 H), 8.02 - 8.13 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) (Boc回転異性体のため、観測されたピークは炭素数よりも多い) δ ppm 13.90, 14.04, 20.71, 22.02, 27.84, 27.98, 30.91, 35.00, 35.87, 51.84, 52.08, 56.21, 57.49, 57.80, 59.70, 73.32, 73.87, 79.14, 79.19, 119.11, 119.77, 122.38, 123.35, 128.50, 130.95, 132.25, 145.70, 151.94, 153.25, 153.71, 173.51, 173.98; LC-MS, MS m/z 423.
実施例2,段階9の生成物(4.23g、10mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(2.300g、12.00mmol)、ヒューニッヒ塩基(6.46g、50.0mmol)、およびHATU(5.70g、15.00mmol)のCH2Cl2混合溶液(20mL)を4時間撹拌した。濃縮した後、残渣を33% アセトンのヘキサン溶液で溶離するバイオタージ(40+S Siカラム)で精製して、固形物として、目的の生成物(4.7g、84%)を得た。
LC-MS, MS m/z 560.
実施例2,段階10の生成物(5.60g、10mmol)に、4M HCl(25.00mL、100mmol)の1,4−ジオキサン溶液を加えた。形成した溶液を25℃で3時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣にエーテル(20mL)を加え、次いで再び濃縮し、該手順を3回繰り返した。ハウスバキューム乾燥によって、固形物として、粗生成物(5.33g、100%)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
実施例2,段階11の生成物(5.60g、10mmol)に、4M HCl(25.00mL、100mmol)の1,4−ジオキサン溶液を加えた。形成した溶液を25℃で3時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣にエーテル(20mL)を加え、次いで再び濃縮し、該手順を3回繰り返した。ハウスバキューム乾燥によって、固形物として、粗生成物(5.33g、100%)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
LC-MS, MS m/z 720.
実施例2,段階12の生成物(160mg、0.222mmol)およびグラブスII(30mg、0.035mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)を加え、16時間還流した。濃縮した後、残渣を25% アセトンのヘキサン溶液で溶離するバイオタージで精製して、単一のジアステレオマー(54mg)を得て、その構造を反応式に示したようにまたは(R)−異性体とラベルした。
LC-MS, MS m/z 692.
実施例2,段階13の生成物(50mg、0.072mmol)および水酸化ナトリウム(28.9mg、0.722mmol)のMeOH(5mL)および水(2.00mL)溶液を2時間還流した。濃縮した後、残渣をHCl(1N、1mL)で中和し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮によって、目的の生成物(46mg)を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
実施例2,段階14の生成物(45mg、0.068mmol)およびCDI(15.38mg、0.095mmol)のTHF溶液(1mL)を1時間還流した。室温に冷却した後、溶液に、シクロプロパンスルホンアミド(13.13mg、0.108mmol)を加え、続いてDBU(0.020mL、0.136mmol)を加え、次いで生じた溶液を終夜撹拌した。濃縮した後、残渣を分取HPLCで精製して、白色固形物として、目的の生成物(15mg、30%)を得た。
LC-MS, MS m/z 767.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.33-1.50(m, 8 H), 1.46 (s, 9 H), 1.57 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H) 2.08 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H,) 3.75-3.87 (m, 2 H), 4.36 (m, 1 H), 4.51 (bs, 1 H), 4.57 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.83 (m, 1 H). MS m/z 399 (M++1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.33-1.80 (m, 10 H), 1.46 (s, 9 H), 2.09 (m, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 4.27 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.94 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 5.80 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H). MS m/z 522 (M++1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.10 (s,6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.22 (m, 3 H), 1.31-1.48 (m, 16 H), 1.50-1.75 (m, 3 H), 2.06 (m, 3 H), 2.11-2.33 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.03-4.19 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 4.45 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.91 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=17.20 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J=10.25, 1.83 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=17.38, 1.65 Hz, 1 H), 5.65-5.87 (m, 2 H). MS m/z 636 (M++1).
1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ 0.06 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 1.18-1.24 (m, 6 H), 1.34-1.64 (m, 14 H), 1.86-1.96 (m, 3 H), 2.02-2.09 (m, 1 H), 2.11-2.17 (m, 1 H), 2.19-2.28 (m, 1 H), 2.57-2.63 (m, 1 H), 3.50-3.54 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=10.22, 6.26 Hz, 1 H), 4.06-4.17 (m, 2 H), 4.52-4.58 (m, 2 H), 4.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.21 (t, J=9.92 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.45-5.50 (m, 1 H), 6.94 (s,1 H). MS m/z 608 (M++1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.12 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.23-1.64 (m, 17 H), 1.70-1.87 (m, 1 H), 1.90-2.49 (m, 6 H), 3.70-3.80 (m,1 H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 4.28-4.36 (m, 1 H), 4.47-4.55 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 5.30-5.39 (m, 1 H), 5.53-5.62 (m, 1 H). MS m/z 580 (M++1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1H 0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.87-1.49 (m, 21 H), 1.73-1.95 (m, 3 H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.42-2.56 (m, 1 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 3.65-3.74(dd, J=10.61, 3.66 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=10.25 Hz, 1 H), 4.34 (m, J=9.70, 9.70 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 5.10 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 5.66-5.75 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). MS m/z 683 (M++1).
1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ ppm 1.87-1.64 (m, 21 H), 1.70-1.98 (m, 3 H), 2.15-2.56 (m, 5 H), 2.85-2.94 (m, 1 H), 3.71 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 4.10-4.26 (m, 2 H), 4.51 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.06 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 5.64-5.71 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). MS m/z 569 (M++1).
LC-MS (方法 B, 保持時間: 1.80 分), MS m/z 543 (M++1).
上記の一般的な手順に記載したように、上記の固形物(140mg、0.22mmol)をシクロプロピルスルホンアミド(35mg、0.28mmol)で処理して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ(2% MeOH/DCM)によって、目的の生成物(90mg)を得た。プレパラティブHPLC(YMC XTERRA、S5、30×50mm、50%〜100%B、グラジエント 9分、1分保持、流速40mL/分)でさらに精製して、白色粉末として、生成物(30mg、19%)を得た。
MS m/z 726 (M++1).
MS m/z 626 (M++1).
MS m/z 685.4 (M++1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 - 1.02 (m, 2 H) 1.04 - 1.11 (m, 4 H) 1.25 - 1.37 (m, 2 H) 1.40 (m, 2 H) 1.57 (m, 2 H) 1.71 (dd, J=8.06, 5.54 Hz, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.40 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 2.52 - 2.64 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 3.11 (dt, J=3.21, 1.54 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.21 (dd, J=11.71, 3.90 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 2 H) 5.08 (d, J=9.57 Hz, 1 H) 5.70 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 6.73 (s, 1 H, NH) 6.83 - 6.89 (m, 3 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.79 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H, NH). MS m/z 869.3 (M++1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 - 1.02 (m, 1 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 1.25 - 1.31 (m, 1 H) 1.36 (m, 1 H) 1.58 (dd, J=9.44, 5.41 Hz, 4 H) 1.71 (dd, J=8.06, 5.54 Hz, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 - 2.61 (m, 1 H) 2.64 (m, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (dd, J=11.33, 3.78 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=8.18 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=10.58, 3.27 Hz, 1 H) 4.88 - 4.96 (m, 2 H) 5.04 - 5.10 (m, 1 H) 5.66 - 5.73 (m, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 6.45 (td, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H, NH) 6.65 - 6.69 (m, 1 H) 6.89 (dd, J=9.06, 2.52 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.79 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 8.98 (s, 1 H, NH) MS m/z 821.6 (M++ H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 1 H) 1.05 - 1.12 (m, 2 H) 1.26 - 1.38 (m, 4 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.72 (dd, J=8.18, 5.67 Hz, 1 H) 1.81 (s, 1 H) 2.02 (s, 2 H) 2.36 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 2.55 (ddd, J=13.85, 8.69, 4.66 Hz, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.91 (tt, J=7.93, 4.91 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.18 (dd, J=11.58, 3.78 Hz, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 2 H) 5.01 - 5.11 (m, 2 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H, NH) 7.01 (dd, J=9.19, 2.39 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=7.93, 1.64 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 9.09 (s, 1 H, NH) MS m/z 785.6 (M++ H).
1H NMR (400 MHz, MCD3OD) δ ppm 0.99 (ddd, J=11.90, 8.25, 3.27 Hz, 1 H) 1.03 - 1.13 (m, 2 H) 1.24 - 1.36 (m, 2 H) 1.58 (dd, J=9.44, 5.16 Hz, 4 H) 1.70 (dd, J=8.18, 5.41 Hz, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 (s, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 3 H) 2.64 (s, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.31 - 3.34 (m, 2 H) 3.64 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.15 (dd, J=11.33, 3.78 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=8.31 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=10.95, 3.15 Hz, 2 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.68 (m, 2H) 6.75 (s,1 H) 7.40 (s, 1 H, NH) 7.46 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H, NH). MS m/z 903.3 (M++ H).
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのHCVレプリコンアッセイを本開示において用い、下記のように調製し、実施し、確認した。
BMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体を、下記で説明するように産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一系アッセイ(下記を参照されたい)において使用するために産生し、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
このインビトロアッセイの目的は、本開示の化合物による上記のようなBMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
100−[(δFinh/δFcon)×100]
式中、δFは曲線の線形範囲に亘る蛍光の変化である。非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、式y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))を使用してExcel XLfitソフトウェアの使用によって50%有効濃度(IC50)を計算した。
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害における本開示の化合物のインビトロ選択性を示すために、他のセリンまたはシステインプロテアーゼと比較した、特異性アッセイを行った。
50mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris−HCl)(pH8)、0、5Mの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、3%DMSO、0.01%Tween−20、5μMのLLVY−AMCおよび1nMのキモトリプシン。
50mMのTris−HCl、pH8.0、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、3%DMSO、0.02%Tween−20、5μMのsucc−AAPV−AMCおよび20nMのHNEまたは8nMのPPE;
100mMのNaOAC(酢酸ナトリウム)(pH5.5)、3%DMSO、1mMのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)、5nMのカテプシンB(酵素ストックは使用前に20mMのTCEPを含有するバッファー中で活性化させた)、およびH2Oで希釈した2μMのZ−FR−AMC。
[1−((UVinh−UVblank)/(UVctl−UVblank))]×100
非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、Excel XLfitソフトウェアを使用して50%有効濃度(IC50)を計算した。
HCVレプリコン全細胞系を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)によって記載されているように確立した。この系によって、本発明者らは、HCV RNA複製に対する本発明者らのHCVプロテアーゼ化合物の効果を評価することができた。手短に言えば、Lohmannの論文に記載されているHCV株1b配列(登録番号:AJ238799)を使用して、HCV cDNAをOperon Technologies、Inc.(Alameda、CA)によって合成し、次いで完全長レプリコンをプラスミドpGem9zf(+)(Promega、Madison、WI)中で標準的な分子生物学技術を使用して構築した。レプリコンは、(i)キャプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合したHCV5’UTR、(ii)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(ネオ)、(iii)脳心筋炎ウイルス(EMCV)からのIRES、および(iv)HCV NS3からNS5B遺伝子およびHCV3’UTRからなる。メーカーの説明書に従ってT7MegaScript転写キット(Ambion、Austin、TX)を使用して、プラスミドDNAをScaIで直線化し、RNA転写物をインビトロで合成した。cDNAのインビトロ転写物を、ヒト肝臓癌細胞系HUH−7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを恒常的に発現している細胞についての選択を、選択マーカーであるネオマイシン(G418)の存在下で行った。このように得られた細胞系を、プラス鎖およびマイナス鎖RNA生成、ならびにタンパク質生成について経時で性質決定した。
HCVレプリコンFRETアッセイを、HCVウイルス複製に対する本開示において記載されている化合物の阻害作用をモニターするために開発した。HCVレプリコンを恒常的に発現しているHUH−7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1mg/mlのG418(Gibco−BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco−BRL)中で増殖させた。細胞を、前夜に96−ウェル組織培養無菌プレート中に(1.5×104細胞/ウェル)で播種した。化合物および化合物を含有しない対照を、希釈プレート中で4%FCS、1:100ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco−BRL)、1:100L−グルタミンおよび5%DMSOを含有するDMEM中で調製した(アッセイにおいて0.5%のDMSO最終濃度)。化合物/DMSO混合物を細胞に添加し、37℃で4日間インキュベートした。4日後、CC50読取りのためにアラマーブルー(Trek Diagnotstic Systems)を使用して最初に細胞毒性について細胞を評価した。細胞をインキュベートしている培地に10分の1容量のアラマーブルーを加えることによって、化合物の毒性(CC50)を決定した。4h後、Cytofluor Series4000(Perspective Biosystems)を使用して、各ウェルからの蛍光シグナルを、530nmでの励起波長および580nmでの発光波長で読み取った。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で完全にすすいだ(3度、150μl)。HCVプロテアーゼ基質、蒸溜水で1倍に希釈した5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬(Promega #E153A)、150mMの最終濃度まで加えたNaCl、100%DMSO中の2mMのストックから10μMの最終濃度まで希釈したFRETペプチド基質(上記の酵素アッセイについて説明した通り)を含有する25μlの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。次いで、プレートを、340nm励起/490nm発光、21サイクルの自動モード、運動モードでのプレート読取りに設定してあるCytofluor4000装置中に置いた。IC50決定について記載したように、EC50決定を行った。
二次的アッセイとして、レプリコンFRETアッセイからのEC50決定を、レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))。本発明者らのFRETアッセイについて記載したレプリコンコンストラクトを、Renillaルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の3’末端に直接融合しているリンカー配列をコードするcDNAを挿入することによって改変した。この挿入物は、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するAsc1制限部位を使用して、レプリコンコンストラクトに導入された。1179位での適応的変異(セリンからイソロイシン)もまた導入した(Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974)。このHCVレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定的な細胞系を上記のように産生した。ルシフェラーゼレポーターアッセイを、下記のように修正してHCVレプリコンFRETアッセイのために説明したように設定した。37℃/5%CO2のインキュベーター中で4日間後、Promega Dual−Gloルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、Renillaルシフェラーゼ活性について細胞を分析した。培地(100μl)を、細胞を含有する各ウェルから除去した。残りの50μlの培地に、50μlのDual−Gloルシフェラーゼ試薬を加え、プレートを室温で10min〜2h揺動させた。次いで、Dual−Glo Stop & Glo試薬(50μl)を各ウェルに加え、プレートを室温でさらに10min〜2h再び揺動させた。発光プログラムを使用してPackard TopCount NXT上でプレートを読み取った。
%対照= 実験ウェル(+化合物)における平均ルシフェラーゼシグナル
DMSO対照ウェル(−化合物)における平均ルシフェラーゼシグナル
XLfitを使用して値をグラフ化し、分析し、EC50値を得た。
Claims (13)
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物をさらに含む、請求項2の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項3の組成物。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項4の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項3の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害して、HCV感染症の治療に有効である、請求項3の組成物。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、HCV感染症の治療剤。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物をさらに投与することを含む、請求項8の治療剤。
- 少なくとも1つの該別の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項9の治療剤。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項10の治療剤。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項9の治療剤。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害して、HCV感染症の治療に有効である、請求項9の治療剤。
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