JP2011521911A - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年5月15日に出願された米国仮出願第61/053,477号の利益を主張する。
[式中、
mは、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;その中で、R6は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく;
R3は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、(ヘテロサイクリル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRcRd)アルキル、および(NReRf)カルボニルアルキルから選択され;
R4は、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5は、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がヘテロサイクリルである場合、該ヘテロサイクリルは、
R7は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが、1または2であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R2が、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく;
R3が、アルケニルおよびアルキルから選択され;
R4が、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5が、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がヘテロサイクリルである場合、該ヘテロサイクリルは、
R7が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbが独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが、1または2であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は無置換シクロアルキルであり;
R2が、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく;
R3が、アルケニルおよびアルキルから選択され;
R4が、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5が、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がヘテロサイクリルである場合、該ヘテロサイクリルは、
R7が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbが独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが1であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は無置換シクロアルキルであり;
R2がアルケニルであり;
R3がアルキルであり;
R4が、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5が、ヘテロサイクリルおよび(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該ヘテロサイクリルは、1〜6個のR6基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5は、
R6が各々独立して、アルコキシ、アリール、およびヘテロサイクリルから選択され;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;並びに
RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、フェニル環に縮合した単環式ヘテロ環を形成して、二環式構造を形成し;その中で、該二環式構造は、ハロ基で置換されている、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが1であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は無置換シクロアルキルであり;
R2がアルケニルであり;
R3がアルキルであり;
R4が、1つの窒素原子を含む6員不飽和環であり、その中で、該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位でなければならず;
R5が、ヘテロサイクリルおよび(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該ヘテロサイクリルは、1〜6個のR6基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5は、
R6が各々独立して、アルコキシ、アリール、およびヘテロサイクリルから選択され;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;並びに
RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、フェニル環に縮合した単環式ヘテロ環を形成して、二環式構造を形成し;その中で、該二環式構造は、ハロ基で置換されている、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが1であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は無置換シクロアルキルであり;
R2がアルケニルであり;
R3がアルキルであり;
R4が、1つの窒素原子および1つの硫黄原子を含む5員不飽和環であり、その中で、該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R5が、ヘテロサイクリルおよび(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該ヘテロサイクリルは、1〜6個のR6基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5は、
R6が各々独立して、アルコキシ、アリール、およびヘテロサイクリルから選択され;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;並びに
RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、フェニル環に縮合した単環式ヘテロ環を形成して、二環式構造を形成し;その中で、該二環式構造は、ハロ基で置換されている、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
また他の態様および実施形態は、本明細書において提供する説明において見い出すことができる。
本明細書における本開示の説明は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈するべきである。場合によっては、任意の所与の場所に置換基を配置するために水素原子を取り除くことが必要な場合がある。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献参照は、その全体が本明細書に引用される。不整合がある場合は、定義を含めた本開示を優先する。
本明細書で用いられる単数形「a」、「an」、および「the」には、特に断りがなければ、複数表示(plural reference)が含まれる。
特に断りがなければ、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、その各々の定義に記載したように置換されうる。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載したように置換されうる。
本明細書で用いられる単数形「a」、「an」、および「the」には、特に断りがなければ、複数表示が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個、2個、または3個のアルコキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を通して親分子部分に結合したアルキル基をいう。
「アリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を意味する。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子の部分に結合しているアリール基を意味する。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−CO2Hを意味する。
「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1つ、2つ、または3つのカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−CNを意味する。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、3〜14個の炭素原子と0個のヘテロ原子とを有する非芳香族で部分不飽和の単環式、二環式、または三環式環系を意味する。シクロアルケニル基の代表例には、それだけに限らないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルが挙げられる。
「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個、2個、または3個のシクロアルキル基で置換されているアルキル基を意味する。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、F、Cl、Br、およびIを意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個、2個、3個、または4個のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−OHをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−NO2をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRcRd)アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子部分に結合した(NRcRd)アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRcRd)アルキル」とは、1つ、2つ、または3つの−NRcRd基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「−NReRf」とは、窒素原子を通して親分子部分に結合した2つの基であるReおよびRfをいう。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「(NReRf)カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NReRf基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NReRf)スルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子部分に結合した−NReRf基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRgRh)カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に結合した−NRgRh基をいう。
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−SO2−を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、血液中の加水分解によって親化合物にインビボで急速に変換される化合物を表す。本開示のプロドラッグには、親分子上のヒドロキシ基のエステル、親分子上のカルボキシ基のエステル、および親分子上のアミンのアミドが挙げられる。
「本開示の化合物」という用語、および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それらの塩を包含することを意味する。
「患者」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
本開示の特定の化合物はまた、分離可能である場合がある異なる安定的な高次構造形態で存在することができる。非対称の単結合の周りの束縛回転に起因するねじれによる不斉は、例えば立体障害または環ひずみによって、異なる配座異性体の分離を可能にすることができる。本開示には、これらの化合物のそれぞれの配座異性体およびこれらの混合物が挙げられる。
口内の局所投与に適合された医薬製剤には、ロゼンジ、香錠、および口内洗浄剤が挙げられる。
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬としてまたは浣腸として提示することができる。
膣投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提示することができる。
表1
本開示は、合成過程によって、あるいは人体もしくは動物体(インビボ)内で生じる過程またはインビトロで生じる過程を含めた代謝過程によって調製される場合、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
OAc:アセテート;
t−Bu:tert−ブチル;
TBMDSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド;
1,2−DME:1,2−ジメトキシエタン;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
n−BuLiまたはn−buLi:n−ブチルリチウム;
THF:テトラヒドロフラン;
Et3N:トリエチルアミン;
TBMEまたはMTBE:tert−ブチルメチルエーテル;
rtまたはRT:室温または保持時間(文脈によって決まる);
BocまたはBOC:tert−ブトキシカルボニル;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EtOH:エタノール;
MeCN:アセトニトリル;
TFA:トリフルオロ酢酸;
h:時間;
d:日;
EtOAc:酢酸エチル;
CDI:1,1'−カルボニルジイミダゾール;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
DCM:ジクロロメタン;
Et2O:ジエチルエーテル;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムホスフェート;
NMM:N−メチルモルホリン;
DCE:1,2−ジクロロエタン;および
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン。
(1)十分に求電子的な芳香族またはヘテロ芳香族種の、アミノ酸エステルによる求核芳香族置換、続いて該生成物の脱エステル化:
グリシンエチルエステル塩酸塩(304g、2.16モル)をtert−ブチルメチルエーテル(1.6L)に懸濁した。ベンズアルデヒド(231g、2.16モル)および無水硫酸ナトリウム(155g、1.09モル)を加え、氷水浴を用いて混合液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(455mL、3.26モル)を30分かけて滴下して加え、混合液を室温で48時間撹拌した。次いで反応を、氷冷水(1L)を加えることによってクエンチし、有機層を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテル(0.5L)で抽出し、有機相を合わせて、飽和NaHCO3水(1L)および食塩水(1L)の混合液で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、濃黄色油として、N−ベンジルイミン生成物(392.4g)を得て、それを次の段階に直接用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).
リチウム tert−ブトキシド(84.1g、1.05mol)の乾燥トルエン懸濁溶液(1.2L)に、グリシンエチルエステルのN−ベンジルイミン(N-benzyl imine of glycine ethyl ester)(100g、0.526mol)およびtrans−1,4−ジブロモ−2−ブテン(107g、0.500mol)の乾燥トルエン混合溶液(0.6L)を60分かけて滴下して加えた。添加の完了後、水(1L)およびtert−ブチルメチルエーテル(TBME、1L)を加えることによって深赤色の混合液をクエンチした。水相を分離し、TBME(1L)で2回抽出した。有機相を合わせて、HCl(1.0M、1L)を加え、混合液を室温で2時間撹拌した。有機相を分離し、水(0.8L)で抽出した。次いで水相を合わせて、塩(700g)で飽和させ、TBME(1L)を加え、混合液を0℃に冷却した。次いでNaOH(10.0M)を滴下して加えることによって、撹拌混合液をpH=14まで塩基性にし、有機層を分離し、水相をTBME(2×500mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し、1Lの容積に濃縮した。遊離アミンのこの溶液に、Boc2Oまたは二炭酸ジ−tert−ブチル(131g、0.600mol)を加え、混合液を室温で4日間撹拌した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(50g、0.23mol)を反応に加え、混合液を3時間還流し、次いで終夜室温に冷却した。反応混合物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗物質(80g)を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ(2.5kgのSiO2、1%〜2% MeOH/CH2Cl2で溶離)で精製して、黄色油として、ラセミ体のN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(57g、53%)を得て、それを冷蔵庫に静置すると凝固した:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J = 17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H); MS m/z 254.16 (M-1).
39℃に保持し、300rpmで撹拌し、12Lのジャケット付き反応器内に収容したリン酸ナトリウムバッファーの水溶液(0.1M、4.25リットル(「L」)、pH8)に、511グラムのAcalase2.4L(約425mL)(Novozymes North America Inc.)を加えた。混合物の温度が39℃に到達したときに、水中の50%NaOHを加えることによってpHを8.0に調節した。次いで、ラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85g)のDMSO(850mL)溶液を、40分に亘って加えた。次いで、反応温度を40℃に24.5時間保持し、その間に混合物のpHを、水中の50%NaOHを使用して1.5時間および19.5時間時点で8.0に調節した。24.5時間後、エステルのエナンチオ過剰率を97.2%であると決定し、反応物を室温(26℃)に冷却し、一晩撹拌し(16時間)、その後エステルのエナンチオ過剰率は100%であると決定した。次いで、反応混合物のpHを、50%NaOHで8.5に調節し、このように得られた混合物を、MTBE(2×2L)で抽出した。次いで、合わせたMTBE抽出物を5%NaHCO3(3×100mL)、水(3×100mL)で洗浄し、減圧蒸発させて、鏡像異性的に純粋なN−Boc−(1R,2S)/−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを淡黄色の固形物(42.55g;純度:97%@210nm、酸は含有せず;100%鏡像体過剰率(「ee」))として得た。
24ウェルプレート(容量:10mL/ウェル)のウェル中の100mM Heps・Naバッファー(pH=8.5)(0.5mL)に、0.1mLのSavinase16.0L(バチルス・クラウシイからのプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.)およびラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)のDMSO(0.1mL)溶液を加えた。プレートを密封し、250rpmで40℃にてインキュベートした。18時間後、エステルのエナンチオ過剰率は、下記のように44.3%であると決定した。0.1mLの反応混合物を取り出し、1mLエタノールとよく混合し;遠心分離後、10マイクロリットル(「μl」)の上清をキラルHPLCで分析した。残りの反応混合物に、0.1mLのDMSOを加え、プレートをさらに3日間250rpmで40℃にてインキュベートし、その後4mLのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、10μlの上清をキラルHPLCで分析し、エステルのエナンチオ過剰率を100%であると決定した。
24ウェルプレート(容量:10mL/ウェル)のウェル中の100mM Heps・Naバッファー(pH=8.5)0.5mLに、0.1mlのEsperase8.0L(バチルス・ハロデュランスからのプロテアーゼ)(Novozymes North America Inc.)およびラセミのN−Boc−(1R,2S)/(1S,2R)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(10mg)のDMSO(0.1mL)溶液を加えた。プレートを密封し、250rpmで40℃にてインキュベートした。18時間後、エステルのエナンチオ過剰率は、下記のように39.6%であると決定した。0.1mLの反応混合物を取り出し、1mLのエタノールとよく混合し;遠心分離後、10μlの上清を、キラルHPLCで分析した。残りの反応混合物に、0.1mLのDMSOを加え、プレートをさらに3日間250rpmで40℃にてインキュベートし、その後4mLのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、10μlの上清をキラルHPLCで分析し、エステルのエナンチオ過剰率は100%であると決定した。
1)試料の調製:約0.5mLの反応混合物を、10容量のEtOHとよく混合した。遠心分離後、10μlの上清をHPLCカラムに注入した。
2)変換の決定:
カラム:YMC ODS A、4.6×50mm、S−5μm
溶媒:A=1mM HClの水溶液;B=MeCN
グラジエント:1分間、30%B;0.5分間、30%〜45%B;1.5分間、45%B;0.5分間、45%〜30%B
流量:2mL/分
UV検出:210nm
保持時間:酸、1.2分;エステル、2.8分
3)エステルについてのエナンチオ過剰率の決定:
カラム:CHIRACEL OD−RH、4.6×150mm、S−5μm
移動相:MeCN/50mM HClの水溶液(67/33)
流量:0.75mL/分
UV検出:210nm
保持時間:
酸としての(1S,2R)異性体:5.2分;
ラセミ体:18.5分および20.0分;
エステルとしての(1R,2S)異性体:18.5分。
tert−ブチルアミン(3.0mol、315mL)をTHF(2.5L)に溶解した。溶液を−20℃に冷却した。3−クロロプロパンスルホニルクロリド(1.5mol、182mL)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温に加温し、24時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(2.0L)に溶解した。生じた溶液を、1.0M HCl(1.0L)、水(1.0L)、食塩水(1.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、わずかに黄色の固形物を得て、それをヘキサンから結晶化して、白色固形物として、生成物(316.0g、99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9 H), 2.30-2.27 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 7.35 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.35 (b, 1 H).
N−tert−ブチル−(3−クロロ)プロピルスルホンアミド(2.14g、10.0mmol)のTHF溶液(100mL)に、−78℃で、n−BuLi(2.5M ヘキサン溶液、8.0mL、20.0mmol)を加えた。反応混合液を1時間かけて室温に加温した。揮発物を減圧留去した。残渣をEtOAcと水(各200mL)の間で分液した。分離した有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して、白色固形物として、目的の生成物(1.0g、56%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.00 (m, 2 H), 1.18-1.19 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 2.48-2.51 (m, 1 H), 4.19 (b, 1 H).
シクロプロパンスルホン酸tert−ブチルアミド(110g、0.62mmol)のTFA溶液(500mL)を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧留去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(60mL/240mL)から再結晶して、白色固形物として、目的の生成物(68.5g、91%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 2 H), 0.95-0.98 (m, 2 H), 2.41-2.58 (m, 1 H), 6.56 (b, 2 H).
1(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2(S)−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(3.28g、13.2mmol)のTHF(7mL)およびメタノール(7mL)溶液に、LiOH(1.27g、53.0mmol)の水懸濁溶液(14mL)を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。混合液に、NaOH(1.0M、15mL)、水(20mL)およびEtOAc(20mL)を加えた。混合液を振とうし、相を分離し、有機相をNaOH(20mL、0.5M)で再び抽出した。水相を合わせて、pH=4までHCl(1.0M)で酸性化し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、白色固形物として、標題の化合物(2.62g、87%)を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ1.22-1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 1H), 2.05 (q, J = 9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 7.18, 7.53 (s, NH (回転異性体), 12.4 (br s, 1H)); LC-MS MS m/z 228 (M+ +H).
段階1の生成物(2.62g、11.5mmol)およびCDI(2.43g、15.0mmol)のTHF溶液(40mL)を窒素下で50分間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、シクロプロピルスルホンアミド(1.82g、15.0mmol)のTHF溶液(10mL)にカニューレで移した。生じた溶液に、DBU(2.40mL、16.1mmol)を加え、20時間撹拌し続けた。混合液をpH=1までHCl(1.0M)でクエンチし、THFを減圧蒸発させた。懸濁液をEtOAc(2×50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)した。ヘキサン−EtOAc(1:1)からの再結晶による精製によって、白色固形物として、標題の化合物(2.4g)を得た。母液をバイオタージ40Sカラム(9% アセトンのDCM溶液で溶離)で精製して、第2バッチの標題の化合物(1.1g)を得た。両方のバッチを合わせた(全収率92%)。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.85, 7.22 (s, NH (回転異性体)); LC-MS, MS m/z 331 (M+ +H).
段階2の生成物(3.5g、10.6mmol)のDCM(35mL)およびTFA(32mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を1.0M HClのジエチルエーテル溶液(20mL)に懸濁させ、減圧濃縮した。この手順を1回繰り返した。生じた混合物をペンタンでトリチュレートし、濾過して、吸湿性のオフホワイトの固形物として、標題の化合物(2.60g、92%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H); LC-MS, MS m/z 231 (M+ +H).
6−フェニル−4−(チオフェン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1.07mg、4.23mmol)(S. Wang et al., Synthesis 4, 487-490, 2003に従って製造)のオキシ塩化リン溶液(15mL)を3日間還流するまで加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、残渣を氷水でトリチュレートした。トリチュレートしたもの(triturant)をNaOH水で塩基性にし、生成物をDCM中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、白色固形生成物(624mg、収率54%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.16 (dd, J=5.13, 3.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 5H), 7.55 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 2H); LC-MS , MS m/z 272 (M++H).
BOC−Hyp−OH(254mg、1.1mmol)のDMSO溶液(5mL)に、カリウム tert−ブトキシド(295mg、2.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、実施例1,段階1からのクロロピリジン生成物を加え、生じた混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液をEtOAcとクエン酸水の間で分液した。有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、減圧蒸発させた。粗混合物のLC/MSによって、生成物:クロロピリジン出発物質の2.5:1 混合物が示された。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、90:10 DCM:MeOH)で精製して、固形生成物(270mg、収率58%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.63 (q, J=13.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.15 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.45 (q, J=6.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.65 (br s, 2H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 2H); LC-MS , MS m/z 467 (M++H).
実施例1,段階2からの生成物(260mg、0.56mmol)を、N−メチルモルホリン(284mg、2.79mmol), シクロプロパンスルホン酸(1−(R)−アミノ−2−(S)−ビニル−シクロプロパンカルボニル)−アミド HCl塩(202mg、0.61mmol)およびHATU(276mg、0.73mmol)のDCM溶液(5mL)と混合した。室温で2時間撹拌した後、反応混合液をクエン酸水に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を重炭酸水、および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、1.5% MeOHのDCM溶液)で精製して、白色固形生成物(250mg、収率66%)を得た。
NMR (CD3OD) δ 1.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.18 (dd, J=9.5, 4.3 Hz, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.43 (q, J=6.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.88 (q, J=5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J=8.5 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=9.5, 4.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=13.5 Hz, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.77 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.6, 4.1Hz, 1H), 4.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.16 (t, J=4.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.68 (br s, 2H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 2H); LC-MS , MS m/z 678 (M++H).
実施例1,段階3の生成物(0.707g、1.04mmol)の1:1 DCM:DCE溶液(20mL)に、TFA(10mL)を加えた。室温で0.5時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。生じた残渣をDCE(20mL)に再溶解し、再濃縮した。生じた茶色粘性油を次いでDCM(3mL)に溶解し、速く撹拌した1N HClのEt2O溶液(100mL)に滴下して加えた。生じた沈澱であるオフホワイトの固形物(0.666g、収率98%)を減圧濾過によって得て、Et2Oで洗浄した。
LC-MS, MS m/z 579 (M++H).
実施例1,段階4の生成物(240.0mg、0.368mmol)、DIEA(0.277g、2.14mmol)および(+/−)−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.135g、0.610mmol、Specsから購入、カタログ番号AP−836/41220382)のDCM混合溶液(4mL)に、HATU(210.1mg、0.552mmol)を加えた。反応液を室温で8時間撹拌した。反応をさらに完了へと進めるために、追加のHATU(070.0mg、0.184mmol)、(+/−)−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.141.0mg、0.0.184mmol)を加え、生じた混合液をさらに8時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、EtOAc(50mL)に溶解し、1.0M HCl水(2×5mL)で洗浄した。HCl洗浄液を合わせて、EtOAc(50mL)で逆抽出した。有機物を合わせて、10% NaHCO3水(50mL)および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相プレパラティブHPLC(Sunfire 分取HPLCカラム、溶媒A=0.1% TFAを含むH2O、溶媒B=0.1% TFAを含むMeOH、30分 グラジエント:15%Aで開始し、100%Bまで)で精製して、LCMSによる同一のm/zを有する2つの生成物を得た。各生成物についてのHPLC画分を合わせて、濃縮し、HCl(1N)およびMeOHで処理し、次いで再濃縮し、減圧乾燥して、モノHCl塩生成物を得た。逆相プレパラティブHPLCによって溶離する第1の異性体を化合物1A(91.0mg、28.9%)と標識し、溶離する第2の異性体を化合物1B(16.9mg、5.4%)と標識した。
化合物1B:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.00 - 1.14 (m, 4 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H), 1.39 - 1.45 (m, 1 H), 1.93 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.32 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.40 - 2.42 (m, 3 H), 2.43 - 2.48 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.62 (dd, J=16.6, 7.2 Hz, 2 H), 5.17 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.73 - 5.83 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 3 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 9.53 (s, 1 H); LC-MS , MS m/z 783 (M++H).
実施例1,段階3の生成物と同じ手順で、実施例1,段階2の生成物の代わりにBOC−Hyp−OHから開始して、実施例2,段階1の生成物を製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.16 - 1.22 (m, 1 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 1.42 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.47 (s, 1.7 H) 1.50 (s, 7.3 H) 1.88 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=12.97, 6.87 Hz, 1 H) 2.26 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 2.97 (ddd, J=12.51, 8.09, 4.73 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 1 H) 4.25 (dd, J=9.61, 6.87 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 5.15 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.74 - 5.85 (m, 1 H); LCMS, MS m/z = 442 (M-H)-.
実施例2,段階1からの生成物(1.0g、2.25mmol)のDCM溶液(20mL)に、1,1'−カルボニルジイミダゾール(439mg、2.71mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、4−フルオロイソインドリン(L. M. Blatt et al. PCT Int. Appl. (2005), 244 pp, WO 2005037214に見られる手順に従って製造)(617mg、4.50mmol)を加え、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合液をEtOAc(100mL)で希釈し、HCl水(2×10mL、1N)で洗浄した。水層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、暗褐色粘性油に濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、97:3および95:5 DCM:MeOH)で精製して、灰色泡状固形物(1.3g、収率95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 2 H) 1.38 - 1.45 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.28 - 2.35 (m, 1 H) 2.37 - 2.46 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 3.65 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=12.50 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=17.10 Hz, 1 H) 5.33 (s, 1 H) 5.73 - 5.84 (m, 1 H) 6.97 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.09, 2.90 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H); LC-MS , MS m/z 629 (M++Na).
実施例1,段階4の生成物の製造に記載したものと同じ手順で、実施例2,段階2の生成物から、収率94%で、実施例2,段階3の生成物を製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 1 H) 1.11 - 1.17 (m, 1 H) 1.18 - 1.23 (m, 1 H) 1.27 - 1.34 (m, 1 H) 1.40 (dd, J=9.61, 5.65 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=7.93, 5.80 Hz, 1 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 2.36 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=14.34, 7.32 Hz, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 5.19 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.48 (s, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 7.06 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=16.17, 7.63 Hz, 1 H) 7.37 (q, J=7.63 Hz, 1 H); LC-MS , MS m/z 507 (M++H).
実施例1,段階5の生成物の製造に記載したものと同じ手順で、実施例2,段階3の生成物から、収率24.9%(化合物2A)および収率8.4%(化合物2B)で、実施例2,段階4の生成物を製造した。
化合物2B:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 8 H), 1.26 - 1.32 (m, 1 H), 1.38 - 1.42 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 2 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 4.65 - 4.69 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.77 (d, J=5.8 Hz, 4 H), 5.16 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.70 - 5.81 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.05 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H); LC-MS , MS m/z 711 (M++H).
m−アニシジン(300g、2.44mol)およびベンゾイル酢酸エチル(234.2g、1.22mol)のトルエン溶液(2.0L)に、HCl(4.0N ジオキサン溶液、12.2mL、48.8mmol)を加えた。ディーン・スターク装置(約56mLの水溶液を集めた)を用いて、生じた溶液を6.5時間還流した。混合液を室温に冷却し、HCl水(10%、3×500mL)、NaOH水(1.0N、2×200mL)、水(3×200mL)で複数回分液し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、油性残渣(329.5g)を得た。ディーン・スターク装置(約85mLの液体を集めた)を用いて、粗生成物を油浴(280℃)中で80分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形残渣をCH2Cl2(400mL)でトリチュレートし、生じた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをさらなるCH2Cl2(2×150mL)で洗浄した。生じた固形物を減圧乾燥(50℃;1トル;1日)して、薄茶色固形物として、分析的に純粋な生成物(全部で60.7g、20%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.38, 99.69, 107.07, 113.18, 119.22, 126.52, 127.17, 128.97, 130.34, 134.17, 142.27, 149.53, 161.92, 176.48. LC-MS (MS m/z 252 (M++1).
段階1の生成物(21.7g、86.4mmol)をPOCl3(240mL)に懸濁した。懸濁液を2時間還流した。POCl3を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル(1L)と冷たいNaOH水(1.0N 200mL NaOHおよび20mL 10.0N NaOHから生成)の間で分液し、15分間撹拌した。有機層を水(2×200mL)、食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、薄茶色固形物として、目的の生成物(21.0g、90%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.72, 108.00, 116.51, 119.52, 120.48, 124.74, 127.26, 128.81, 130.00, 137.58, 141.98, 150.20, 156.65, 161.30. LC-MS ( MS m/z 270 (M++1).
1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレート(9.39g、36.8mmol)の(1R,2S)および(1S,2R)のラセミ混合物を、4N HCl/ジオキサン(90mL、360mmol)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、定量的収率で、目的の生成物(7g、100%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.32 (t, J = 7.1, 3H), 1.72 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J = 17.2, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H).
Boc−4R−ヒドロキシプロリン(16.44g、71.1mmol)のDMSO懸濁溶液(250mL)に、t−BuOK(19.93g、177.6mmol)を0℃で加えた。生成した混合液を1.5時間撹拌し、次いで反応式1,段階2の生成物(21.02g、77.9mmol)を3回に分けて1時間かけて加えた。反応液を1日中撹拌し、冷水(1.5L)に注ぎ、ジエチルエーテル(4×200mL)で洗浄した。水溶液をpH 4.6に酸性化し、濾過して、白色固形物を得て、減圧乾燥して、生成物(32.5g、98%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.35 (2つのs (回転異性体) 9H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.25, 8.28 (2s, 2H), 12.53 (brs, 1H); LC-MS , MS m/z 465 (M++1).
段階1の生成物(11.0g、23.7mmol)、反応式2,段階1の生成物(5.40g、28.2mmol)、およびNMM(20.8mL;18.9mmol)の50% CH2Cl2/THF溶液(500mL)に、カップリング試薬のブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Pybrop)(16.0g、34.3mmol)を3回に分けて0℃で10分間加えた。溶液を室温で1日中撹拌し、次いでpH 4.0緩衝液(4×50mL)で洗浄した。有機層を飽和NaHCO3水(100mL)で洗浄し、水洗液(aqueous wash)を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層をpH 4.0緩衝液(50mL)および飽和NaHCO3水(50mL)で逆洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、全部で7.5gの目的の生成物の(1R,2S)および(1S,2R)P1異性体の1:1 混合物(全部で50%)を得たか、あるいは、15%〜60% 酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントでゆっくり溶離して、高いRfで溶離した(1R,2S)P1異性体(3.54g、25%)、および低いRfで溶離した(1S,2R)P1異性体(3.54g、25%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03, 8.05 (2s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ: 14.22; 22.83, 28.25, 33.14, 33.58, 39.92, 51.84, 55.47, 58.32, 61.30, 75.86, 81.27, 98.14, 107.42, 115.00, 117.84, 118.27, 122.63, 123.03, 127.50, 128.72, 129.26, 133.39, 140.06, 151.23, 159.16, 160.34, 161.35, 169.78, 171.68. LC-MS ( MS m/z 602 (M++1).
1H NMR δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.98 (d, J = 9, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H). LC-MS MS m/z 602 (M++1).
反応式2,段階1の生成物(7.5g、39.1mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(32.5mL、186mmol)のジクロロメタン溶液(150mL)と混合した。生じた混合物に、HOBT水和物(6.85g、44.7mmol)および段階1からの生成物(17.3g、37.3mmol)を加え、続いてHBTU(16.96g、44.7mmol)を加えた。すぐにわずかな発熱が生じ、混合液を室温で終夜撹拌した。混合液を次いで減圧濃縮し、酢酸エチル(600mL)に再溶解した。溶液を、水(2×200mL)、次いで10% 炭酸水素ナトリウム水(2×200mL)、次いで水(150mL)、最終に食塩水(150mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をベージュ色のガラス状固形物に減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、66% ヘキサン/酢酸エチルで溶離)によって複数のバッチ(各7g)で精製を行って、最初に溶離した異性体として、(1R,2S)P1異性体(全部で9.86g、収率44.0%)を得て、続いて2番目に溶離した異性体として、(1S,2R)P1異性体(全部で10.43g、収率46.5%)を得た。合計1.97gの混合した画分を回収して、2つのジアステレオマーへの全変換99.3%を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 0.4H), 1.79 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 0.6H), 2.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 0.4H), 2.73-2.78 (m, 0.6H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.7Hz, 0.4H), 5.32 (d, J = 17.4 Hz, 0.6H), 5.49 (bs, 1H), 5.66-5.82 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H); LC-MS (MS m/z 602 (M++1).
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3.5H), 1.43 (s, 6.5H), 1.8 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 0.4H), 1.87 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 0.6H), 2.16 (q, J = 8.9 Hz, 0.6H), 2.23 (q, J = 8.85 Hz, 0.4H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.07-4.19 (m, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 17.09, 0.92 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H); LC-MS ( MS m/z 602 (M++1).
反応式3,段階2の(1R,2S)P1異性体(9.86g、16.4mmol)を、1N NaOH(50mL、50mmol)のTHF(150mL)およびメタノール(80mL)混合溶液で12時間処理した。水相のみが残存するまで、混合液を減圧濃縮した。水(100mL)を加え、pH 3に達するまでHCl(1N)をゆっくりと加えた。混合液を次いで酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、白色粉末として、目的の生成物(9.2g、収率98%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.41 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.77 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 574 (M++1).
段階1の生成物(7.54g、13.14mmol)をCDI(3.19g、19.7mmol)およびDMAP(2.41g、19.7mmol)の無水THF溶液と混合し、生じた混合物を45分間還流するまで加熱した。わずかに不透明な混合液を室温に冷却し、それにシクロプロピルスルホンアミド(1.91g、15.8g)を加えた。DBU(5.9mL、39.4mmol)を加えると、混合液は透明になった。茶色溶液を終夜撹拌した。混合液を次いで油に減圧濃縮し、酢酸エチル(500mL)に再溶解した。溶液をpH 4緩衝液(3×200mL)で洗浄し、緩衝洗浄液を合わせて、酢酸エチル(200mL)で逆抽出した。有機物を合わせて、食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、25% ヘキサン/酢酸エチルで溶離)で精製して、目的の生成物(5.85g、収率66%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.03-1.09 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.87 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 8.04-8.05 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 677 (M++1).
段階2の生成物(5.78g、8.54mmol)を、4.0M HClの1,4−ジオキサン溶液(50mL、200mmol)で終夜処理した。反応混合物を減圧濃縮し、数日間50℃で真空オーブン中に置いた。ベージュ色の粉末として、目的の生成物(5.85g、定量的)を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ 1.03-1.18 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.80 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 5.99 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 577 (M++1).
(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、段階2の生成物(3.0g、4.43mmol)の1:1 DCM(25mL)/DCE(25.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL、324mmol)を加えた。25℃で0.5時間撹拌した後、生じた茶色反応混合物を茶色粘性油に濃縮し、それをDCE(50mL)に再溶解し、再濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解し、1N HClのEt2O溶液(50mL、50.0mmol)を滴下して加えた。生じた薄茶色沈澱を濾過し、1N HClのEt2O溶液(40mL)で洗浄し、1時間50℃の真空オーブン中で乾燥して、薄茶色固形物として、(2S,4R)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシアミド,2HCl塩(2.8g、4.31mmol、収率97%)を得た。1H−NMRによって、生成物には約0.75当量のテトラメチル尿素副生成物(一重線としての2.83ppmでのシグナル)が含まれることが示されたが、この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.2 (m, 3H), 1.2 - 1.3 (m, 1H), 1.4 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.4 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.5 - 2.6 (m, 1H), 2.9 - 2.9 (m, 1H), 3.1 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.0 - 4.0 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.8 - 4.9 (m, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 3H), 8.1 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.6 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LC-MS, MS m/z 577.2 (M+ +H).
段階3Aからの生成物(0.671mmol)のDCM溶液(10mL)に、DIEA(542μL、3.36mmol)、HATU(354mg、1.01mmol)、HOAt(127mg、1.01mmol)、およびBoc−L−Tle−OH(173mg、0.805mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、生じた茶色粘性油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、95% MeOHのDCM溶液で溶離)で精製して、淡黄色泡(527mg、収率99%)を得た。
LC-MS (MS m/z 790 (M++1)).
(2S,4R)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシアミド,2HCl塩である段階3Bの生成物(1.2g、1.847mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.126mL、6.47mmol)およびBoc−L−Tle−OH(0.513g、2.217mmol)のDCM溶液(15mL)に、HATU(1.054g、2.77mmol)を加えた。生じた薄茶色反応混合物を室温で13時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)に再溶解し、HCl水(1N、25mL)で洗浄した。酸性の水層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% Na2CO3水(20mL)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生じた粘性茶色油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、95:5 DCM:MeOHで溶離)で精製して、薄茶色泡として、(S)−1−((2S,4R)−2−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルを得て、それは次の段階に用いるのに十分な純度であった。しかしながら、NMRによる評価のための分析サンプルについて、以下のような溶媒系および条件を用いて、この生成物(85mg)を逆相HPLCでさらに精製した:溶媒A=H2O、溶媒B=MeOH、両方とも0.1% TFAを含む;50%B〜100%Bを20分、100%Bで4分保持。HPLC画分を合わせて、NaOH水(1N)で中和し、大部分の水が残存するまで濃縮した。生じた白色クリーム状混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、減圧乾燥して、分析的に純粋な白色粉末生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.9 - 1.0 (m, 2H), 1.0 (s, 9H), 1.1 - 1.2 (m, 1H), 1.2 - 1.2 (m, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.4 - 1.4 (m, 1H), 1.9 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.3 - 2.3 (m, 1H), 2.6 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.0 - 4.1 (m, 1H), 4.2 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.5 - 4.5 (m, 2H), 5.1 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.7 - 5.8 (m, 1H), 6.6 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.5 - 7.5 (m, 3H), 8.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 17.6, 22.6, 26.1, 27.6, 31.2, 34.7, 35.0, 35.2, 41.7, 42.8, 54.4, 55.1, 59.5, 59.9, 77.2, 79.5, 99.2, 106.4, 115.5, 117.6, 117.9, 118.4, 123.3, 128.0, 128.8, 129.7, 133.3, 140.1, 151.0, 151.1, 157.1, 160.2, 161.0, 162.3, 169.8, 172.5, 174.0. LC-MS, MS m/z 790.30 (M+ +H).
段階4Aからの生成物(950mg、1.20mmol)のDCM溶液(75mL)をTFA(25mL)でゆっくりと処理して、激しいバブリングからのCO2ガスを調節した。室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を濃縮して、薄茶色スラリーを得て、Et2Oを加えて、沈澱を行った。薄茶色生成物(1.10g、収率99%)ビスTFA塩を減圧濾過によって得て、さらに精製することなく用いた。
LC-MS (MS m/z 690 (M++1)).
(S)−1−((2S,4R)−2−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルである段階4Bの生成物(1.00g、1.266mmol)の1:1 DCM(5mL)およびDCE(5.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.9mmol)を加えた。25℃で15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生じた粘性茶色油をDCM(3mL)に再溶解し、それを勢いよく撹拌した1N HCl(50mL)のEt2O溶液に滴下して加えた。生じた薄茶色沈澱を濾過し、Et2O(25mL)で洗浄し、50℃の真空オーブン中で2時間乾燥して、薄茶色固形物として、(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシアミド,2HCl塩(0.907g、1.189mmol、収率94%)を得て、それは次の段階に使用するのに十分純粋であった。しかしながら、NMRによる評価のための分析サンプルについて、以下のような溶媒系および条件を用いて、生成物(80mg)を逆相HPLCでさらに精製した:溶媒A=H2O、溶媒B=MeOH、両方とも0.1% TFAを含む;50%B〜100%Bを20分、100%Bで4分保持。HPLC画分を合わせて、HCl水(1N、3mL)で処理し、乾燥するまで濃縮し、減圧乾燥して、白色粉末として、ビスHCl塩生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.1 (m, 4H), 1.2 (s, 9H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.4 (s, 1H), 1.9 (s, 1H), 2.3 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 1H), 2.8 - 2.9 (m, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.1 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.6 - 7.7 (m, 2H), 7.7 - 7.8 (m, 3H), 8.1 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.5 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 13C NMR (MeOD) δ ppm 5.0 (s), 5.8, 5.8, 22.4, 25.9, 31.3, 34.6, 34.9, 35.0, 41.8, 42.8, 54.7, 56.1, 59.5, 60.5, 80.4, 99.8, 101.5, 115.1, 117.9, 120.9, 125.8, 129.2, 129.8, 132.3, 132.9, 133.1, 142.7, 157.2, 165.6, 166.8, 168.2, 169.4, 173.2. LC-MS, MS m/z 690.2 (M+ +H).
段階5Aの生成物(0.132g、0.143mmol)のDCM溶液(2mL)に、ポリビニルピリジン(PVP)(0.046g、0.429mmol)およびFmoc−イソチオシアネート(0.042g、0.150mmol)を加えた。生じた茶色溶液を室温で撹拌した。16時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、95:5 DCM:MeOHで溶離)で精製して、薄茶色固形生成物(0.126mg、収率91%)を得た。
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシアミド,2HClである段階5Bの生成物(0.500g、0.656mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.343mL、1.967mmol)のDCM溶液(8mL)に、Fmoc−イソチオシアネート(0.240g、0.852mmol)を加えた。生じた茶色反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、HCl水(0.1N、10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、黄色固形粗生成物に濃縮し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、95:5 DCM:MeOHで溶離)で精製して、明黄色固形物として、(2S,4R)−1−((S)−2−(3−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)チオウレイド)−3,3−ジメチルブタノイル)−N−((1R,2S)−1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシアミド(615.4mg、0.634mmol、収率97%)を得て、それは次の段階に使用するのに十分純粋であった。しかしながら、以下のような溶媒系および条件を用いて、生成物(45mg)を逆相HPLCでさらに精製した:溶媒A=H2O、溶媒B=MeOH、両方とも0.1% TFAを含む;50%B〜100%Bを20分、100%Bで4分保持。注:DMF(2分の1mL)およびMeOH(1mL)を用いて、HPLCサンプルを溶解して、HPLCカラムにおけるサンプルの沈澱を防いだ。HPLC画分を合わせて、大部分の水が残存するまで濃縮した後、NaOH水(1N)を加えて、白色クリーム状混合物を中和し、それを次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濃縮して、白色粉末として、分析的に純粋なサンプルを得て、それをLC/MSおよびNMR分析に用いた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0 - 1.0 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2 - 1.2 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.3 (s, 1H), 1.4 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.2 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.4 - 2.4 (m, 1H), 2.7 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.9 - 2.9 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 - 4.1 (m, 1H), 4.2 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.4 - 4.5 (m, 2H), 4.6 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.1 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 7.3 - 7.3 (m, 3H), 7.4 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.6 - 7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.0 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.3 (d, J = 7.3 Hz, 1H). 13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.6, 13.5, 22.0, 26.3, 31.2, 34.7, 34.8, 35.4, 42.0, 42.8, 47.0, 54.2, 55.8, 60.0, 60.5, 64.3, 64.4, 68.1, 79.8, 100.9, 101.3, 115.3, 117.7, 120.0, 120.2, 125.1, 125.2, 127.3, 128.0, 128.7, 129.6, 132.1, 133.2, 141.6, 143.6, 143.8, 144.7, 154.1, 157.9, 164.8, 165.5, 169.4, 170.6, 172.0, 174.1, 180.8, 180.9, 188.0. LC-MS, MS m/z 971.18 (M+ +H).
段階6の生成物(0.342mg、0.352mmol)のDMF溶液(4mL)に、ピペリジン(0.805mL)を加えた。生じた茶色溶液の混合液を室温で終夜撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰のピペリジンを減圧留去して、目的の生成物および等量の1−((9H−フルオレン−9−イル)メチル)ピペリジン副生成物も得た。生じた粗生成物の混合物を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
LC-MS, MS m/z 749 (M++H).
上記からの残渣(77.3mg、0.076mmol)のDMF溶液(2mL)に、2−ブロモ−2−ブタノノン(butanonone)(23.0mg、0.152mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物3を得た。
LC-MS, MS m/z 801.31 (M++ H).
LC-MS, MS m/z 829.38 (M++ H).
LC-MS, MS m/z 841.28 (M++ H).
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのHCVレプリコンアッセイを本開示において用い、下記のように調製し、実施し、確認した。
BMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体を、下記で説明するように産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一系アッセイ(下記を参照されたい)において使用するために産生し、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
このインビトロアッセイの目的は、本開示の化合物による上記のようなBMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本開示の化合物がいかに有効であるかを示した。
100−[(δFinh/δFcon)×100]
式中、δFは曲線の線形範囲に亘る蛍光の変化である。非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、式y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))を使用してExcel XLfitソフトウェアの使用によって50%有効濃度(IC50)を計算した。
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害における本開示の化合物のインビトロ選択性を示すために、他のセリンまたはシステインプロテアーゼと比較した、特異性アッセイを行った。
50mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris−HCl)(pH8)、0、5Mの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、3%DMSO、0.01%Tween−20、5μMのLLVY−AMCおよび1nMのキモトリプシン。
50mMのTris−HCl、pH8.0、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、3%DMSO、0.02%Tween−20、5μMのsucc−AAPV−AMCおよび20nMのHNEまたは8nMのPPE。
100mMのNaOAC(酢酸ナトリウム)(pH5.5)、3%DMSO、1mMのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)、5nMのカテプシンB(酵素ストックは使用前に20mMのTCEPを含有するバッファー中で活性化させた)、およびH2Oで希釈した2μMのZ−FR−AMC。
[1−((UVinh−UVblank)/(UVctl−UVblank))]×100
非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、Excel XLfitソフトウェアを使用して50%有効濃度(IC50)を計算した。
HCVレプリコン全細胞系を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)によって記載されているように確立した。この系によって、本発明者らは、HCV RNA複製に対する本発明者らのHCVプロテアーゼ化合物の効果を評価することができた。手短に言えば、Lohmannの論文に記載されているHCV株1b配列(登録番号:AJ238799)を使用して、HCV cDNAをOperon Technologies、Inc.(Alameda、CA)によって合成し、次いで完全長レプリコンをプラスミドpGem9zf(+)(Promega、Madison、WI)中で標準的な分子生物学技術を使用して構築した。レプリコンは、(i)キャプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合したHCV5’UTR、(ii)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(ネオ)、(iii)脳心筋炎ウイルス(EMCV)からのIRES、および(iv)HCV NS3からNS5B遺伝子およびHCV3’UTRからなる。メーカーの説明書に従ってT7MegaScript転写キット(Ambion、Austin、TX)を使用して、プラスミドDNAをScaIで直線化し、RNA転写物をインビトロで合成した。cDNAのインビトロ転写物を、ヒト肝臓癌細胞系HUH−7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを恒常的に発現している細胞についての選択を、選択マーカーであるネオマイシン(G418)の存在下で行った。このように得られた細胞系を、プラス鎖およびマイナス鎖RNA生成、ならびにタンパク質生成について経時で性質決定した。
HCVレプリコンFRETアッセイを、HCVウイルス複製に対する本開示において記載されている化合物の阻害作用をモニターするために開発した。HCVレプリコンを恒常的に発現しているHUH−7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1mg/mlのG418(Gibco−BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco−BRL)中で増殖させた。細胞を、前夜に96−ウェル組織培養無菌プレート中に(1.5×104細胞/ウェル)で播種した。化合物および化合物を含有しない対照を、希釈プレート中で4%FCS、1:100ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco−BRL)、1:100L−グルタミンおよび5%DMSOを含有するDMEM中で調製した(アッセイにおいて0.5%のDMSO最終濃度)。化合物/DMSO混合物を細胞に添加し、37℃で4日間インキュベートした。4日後、CC50読取りのためにアラマーブルー(Trek Diagnotstic Systems)を使用して最初に細胞毒性について細胞を評価した。細胞をインキュベートしている培地に10分の1容量のアラマーブルーを加えることによって、化合物の毒性(CC50)を決定した。4h後、Cytofluor Series4000(Perspective Biosystems)を使用して、各ウェルからの蛍光シグナルを、530nmでの励起波長および580nmでの発光波長で読み取った。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で完全にすすいだ(3度、150μl)。HCVプロテアーゼ基質、蒸溜水で1倍に希釈した5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬(Promega #E153A)、150mMの最終濃度まで加えたNaCl、100%DMSO中の2mMのストックから10μMの最終濃度まで希釈したFRETペプチド基質(上記の酵素アッセイについて説明した通り)を含有する25μlの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。次いで、プレートを、340nm励起/490nm発光、21サイクルの自動モード、運動モードでのプレート読取りに設定してあるCytofluor4000装置中に置いた。IC50決定について記載したように、EC50決定を行った。
二次的アッセイとして、レプリコンFRETアッセイからのEC50決定を、レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))。本発明者らのFRETアッセイについて記載したレプリコンコンストラクトを、Renillaルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の3’末端に直接融合しているリンカー配列をコードするcDNAを挿入することによって改変した。この挿入物は、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するAsc1制限部位を使用して、レプリコンコンストラクトに導入された。1179位での適応的変異(セリンからイソロイシン)もまた導入した(Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974)。このHCVレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定的な細胞系を上記のように産生した。ルシフェラーゼレポーターアッセイを、下記のように修正してHCVレプリコンFRETアッセイのために説明したように設定した。37℃/5%CO2のインキュベーター中で4日間後、Promega Dual−Gloルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、Renillaルシフェラーゼ活性について細胞を分析した。培地(100μl)を、細胞を含有する各ウェルから除去した。残りの50μlの培地に、50μlのDual−Gloルシフェラーゼ試薬を加え、プレートを室温で10min〜2h揺動させた。次いで、Dual−Glo Stop & Glo試薬(50μl)を各ウェルに加え、プレートを室温でさらに10min〜2h再び揺動させた。発光プログラムを使用してPackard TopCount NXT上でプレートを読み取った。
阻害率を下記の式を使用して計算した。
%対照= 実験ウェル(+化合物)における平均ルシフェラーゼシグナル
DMSO対照ウェル(−化合物)における平均ルシフェラーゼシグナル
XLfitを使用して値をグラフ化し、分析し、EC50値を得た。
IC50活性範囲(NS3/4A BMS株):Aは>0.2μM;Bは0.02〜0.2μM;Cは4〜20nM。
EC50活性範囲(試験化合物について):Aは>1μM;Bは0.1〜1μM;Cは14〜100nM。
表2
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
mは、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;その中で、R6は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく;
R3は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、(ヘテロサイクリル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRcRd)アルキル、および(NReRf)カルボニルアルキルから選択され;
R4は、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5は、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がヘテロサイクリルである場合、該ヘテロサイクリルは、
R7は各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基は、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が−NHSO2R6である、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- mが、1または2であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、および該(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよく;
R2が、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その中で、該アルケニル、該アルキル、および該シクロアルキルは、ハロで適宜置換されていてもよく;
R3が、アルケニルおよびアルキルから選択され;
R4が、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5が、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、および(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該アリール;該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、および該アリールカルボニルのアリール部分;該ヘテロサイクリル;並びに該ヘテロサイクリルアルキルおよび該ヘテロサイクリルアルキルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、各々、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がヘテロサイクリルである場合、該ヘテロサイクリルは、
R7が各々独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ,−NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択され;あるいは
2つの隣接R7基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な4〜7員環を形成し、その中で、該環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの基で適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbが独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択されるか;あるいは、RaおよびRbが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、4〜7員単環式ヘテロ環を形成し;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの置換基で適宜置換されていてもよく;並びに
RgおよびRhが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択されるか;あるいは、RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロ環を形成し、その中で、該単環式ヘテロ環は、フェニル環に適宜縮合して、二環式構造を形成してもよく;該単環式ヘテロ環および該二環式構造は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R6が無置換シクロアルキルである、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- mが1であり;
R1が−NHSO2R6であり;その中で、R6は無置換シクロアルキルであり;
R2がアルケニルであり;
R3がアルキルであり;
R4が、フェニル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい部分的にまたは完全に不飽和な5または6員環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、R4が置換された6員環である場合、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならず;
R5が、ヘテロサイクリルおよび(NRgRh)カルボニルから選択され、その中で、該ヘテロサイクリルは、1〜6個のR7基で適宜置換されていてもよいが;但し、R5は、
R7が各々独立して、アルコキシ、アリール、およびヘテロサイクリルから選択され;
RcおよびRdが独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから選択され;
ReおよびRfが独立して、水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;並びに
RgおよびRhが、それらに結合する窒素原子と一緒になって、フェニル環に縮合した単環式ヘテロ環を形成して、二環式構造を形成し;その中で、該二環式構造は、ハロ基で置換されている、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R4が、1つの窒素原子を含む6員不飽和環であり、その中で、該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよいが;但し、該環上のフルオロ以外のすべての置換基は、親分子部分への該環の結合点に対してメタおよび/またはパラ位になければならない、請求項5の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、1つの窒素原子および1つの硫黄原子を含む5員不飽和環であり、その中で、該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される、1つ、2つ、または3つの置換基で適宜置換されていてもよい、請求項5の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物をさらに含む、請求項9の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項10の組成物。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項11の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項10の組成物。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害して、HCV感染症の治療に有効である、請求項10の組成物。
- 治療有効量の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染症の治療方法。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩の、前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物をさらに投与することを特徴とする、請求項15の方法。
- 少なくとも1つの該別の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項16の方法。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項17の方法。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5'−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項16の方法。
- 少なくとも1つの該別の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリー、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害して、HCV感染症の治療に有効である、請求項16の方法。
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