TW201228665A - Antiviral compounds - Google Patents

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Kleem Chaudhary
Melissa Fleury
Choung U Kim
Darren J Mcmurtrie
Xiaoning C Sheng
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Description

201228665 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關具H C V抑制活性的化合物。 【先前技術】 許多年來，相當多的硏究著重於藥物和其他藥劑輸送 至標的細胞和組織的能力的改良。雖然已有許多嘗試發展 φ 有效地將生物活性分子輸送至細胞內的方法（活體內和活 體外），但是無一完全令人滿意。使抑制性藥物與其細胞 內標的結合最佳化，且同時使藥物的細胞內重新分配（例 如至鄰近細胞）減至最低程度，通常是困難或無效率的。 目前大部份經胃腸外投服至患者的藥劑無法對準標的 ，導致藥劑全身輸送至不必要（且通常是非所欲）的細胞和 組織。此可能導致藥物不良的副作用，且通常限制了藥物 (例如糖皮質激素和其他消炎性藥物）之可以投服的劑量。 φ 相較之下，雖然口服藥物通常被認爲是便利且經濟抝投服 方法，但是口服可能導致（a)經由細胞和組織障壁（例如血 液/大腦、上皮、細胞膜）而攝取藥物，如此導致非所欲的 全身性分佈，或（b)藥物暫時地滯留於胃腸道內。因此，發 展出使藥劑專一性地對準細胞和組織的方法已成爲主要的 目標。此種治療的利益包含防止不適當地輸送藥劑至其他 細胞和組織（例如未感染的細胞）之一般生理上的影響。 C型肝炎被認爲是一種肝的慢性病毒性疾病，其特徵 是肝的疾病。雖然對準肝的藥物已廣泛地使用，且已顯示 -5- 201228665 具有效能，但是毒性和其他的副作用已限制其效用。 可測量HCV的存在、不存在或含量之分析方法已實 際應用於HCV抑制劑的硏究以及診斷HCV存在的硏究上 〇 HCV抑制劑可用於限制HCV的感染的生成和發展以 及用於HCV的診斷分析。 對於HCV治療劑，即具有改良的抑制和藥物動力學 性質（包含增強之對抗病毒抗性發展的活性、改良的口服 生物吸收率、較大的效力、及持久且有效的活體內半生期 )的藥物，仍有需求。新的HCV抑制劑應具有較少的副作 用、較不複雜的投藥時間表、及爲口服活性的。特別是對 於較不繁瑣的藥物攝取法（例如一顆藥九，每天投服一次 者）仍有需求。 【發明內容】 發明總論 細胞內對準標的可藉由允許生物活性藥劑聚集或滯留 於細胞內之方法和組成物而達成。本發明提供抑制HCV 或具抗HCV的治療活性之組成物和方法。 一般而言，本發明係有關細胞內治療性化合物的聚集 或滯留。更特別地，本發明係有關於肝細胞內得到高濃度 之膦酸系分子。此有效的對準標的方法可應用於許多治療 性調合物和步驟。 本發明之組成物包含通常具有至少一個膦酸系基團之 -6 - 201228665 抗病毒化合物。因此，於一體系中’本發明提供—種連結 有一或多個膦酸系基團之本發明的化合物》 於另一體系中，本發明提供一種共軛物、或其藥學上 可接受之鹽或溶劑化物。 本發明提供一種如下式I所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，其中： R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2·、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)院基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷基可經齒素所單-、二-或三-取代， 或 201228665 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0·所置換 而使得0原子與經由至少二個c原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 0和s的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((C1，4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Ζ 是 0、S、或 Ν ; Ζ1是Ο、Ν、C、或S，而其任意地經一或多個Α3所 取代； 乙28是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的Α3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A是C或P ; η是1或2 ; Α3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CHJm-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 201228665 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 ' -C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2) ' -OCH2P(〇)(〇A2)(OA2) ' -och2p(o)(a2)(oa2)、-och2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 • -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)-m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CHOmO-CnCO-O-烷基 、-(CHzUO-C^CO-O-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 Φ 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(〇)(〇Α2)(〇Α2) 、-ρ(ο)(οα2)(ν(α2)2)、-ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或 ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、決基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 201228665 、-〇(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇-C(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-〇_C(0)_〇_烷基、-(CH2)m_〇c(〇)〇 環烷 基、垸基、或烷氧基芳基磺酿 胺基所取代，而其任意地經R1所取代：$ A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜壞. A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺 、 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地，键 代；及 m是〇至6。 ' 本發明提供一種式I所示之化合物，其中Δ A隻 月女甚酸 基、 雜芳 Λ 所取 是 C， 和
本發明提供一種式I所示之化合物，其中A 裹 是2 P , 和 本發明提供一種如下式III所示之化合物，
-10- 201228665
(III) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 •、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個 Α3所 取代： R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代’或 -11 - 201228665 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環院基係爲5-、6 -或7 -員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲·〇-所置換 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C或Ρ ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Υ是不存在、Ν、或C ’而其分別任意地經R1或R 所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ1是0'N、C、或S，而其任意地經一或多個Α3所 取代； 223是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基’ 其中任何的碳原子可被一選自〇、s或N的雜原子所置換 -12- 201228665 ，或z2a任意地與R1、R2、Ql、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； 乙“是H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基
、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2) ' -N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-c(o)och2p(o)(a2)(oa2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) 、-och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -(CH2)m-雜環、-(CH2)mC(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷 基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、-(CHOmO-C^CO-O-環烷基 、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、- p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -13- 201228665 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇-C(0)-(CH2)m-烷基、 _(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、院氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院擴醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。
本發明提供一種式ΙΠ所示之化合物，其中A是C， 和Π是1 D 本發明提供一種式IH所示之化合物，其中A是P， 和η是2。 本發明提供一種如下式VII所示之化合物， 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-s(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單_、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6 -或7 -員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之_CH2基可爲所置換 -15- 201228665 而使得〇原子與經由至少二個c原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5·或6·員，具有1至3個選自N、 0和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、· OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((C1_4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C或Ρ ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Υ是不存在、Ν、或C，而其別任意地經R1或R2所 取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ1是0、N、C、或S，而其任意地經一或多個Α3所 取代； 223是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Z3是0或N，其中該N可任意地經A3所取代； -16- 201228665 Q1是（Cl)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-0H、-C(0)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺.基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基
、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2h-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、_N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 •0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、-C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2、-雜環' -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-((:^:^0-(:(0)-0-烷基 、-(¢^2)^0-(:(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、-Ρ(0)(0Α2)(Ν(Α2)2) ' -Ρ(0)(Α2)(0Α2) ' -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 -17- 201228665 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基擴醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、垸氧基院基 擴醯胺基、-(CH2)m-雜環、·（CHOm-qoe-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-焼基、 -0-(CH2)m-〇_C(0)-(CH2)m.烷基、 •(CH2)m-〇_C(0)_0_烷基、_(CH2)m_〇c(〇)〇 環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A係分別選自η、院基、烧基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種式VII所示之化合物，其中Z3是N。 本發明提供~種式VII所示之化合物，其中Z3是N， 且N是經A3所取代。 本發明提供一種式VII所示之化合物，其中Z3是N， 且Z1是N。 本發明提供一種式VII所示之化合物，其中Z3是0。 本發明提供一種式VII所示之化合物，其中Z3是0’ 且Z1是N。 本發明提供一種如下式XI所示之化合物， -18- 201228665 (A3)p ⑶)
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、_ C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環院基係爲5_、6 -或7 -員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之- CH2基可爲-〇-所置換 •19- 201228665 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、胃 OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1 -6)烷基； Α是C或Ρ : η是1或2 ; Υ是不存在、Ν、或C，而其別任意地經R1或R2所 取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ1是0、N、C、或S，而其任意地經一或多個Α3所 取代； z2a 與 Q1 形成（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換而形成雜環，其中各個原子可再經A3所取代； Z2bS H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、·ΝΗ-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 -20- 201228665 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2 ' -C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、
-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2h)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)' -(CH2)m-雜環、 -(CHzUC^COO-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)mO-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、- p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或·ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -21 - 201228665 -◦-(CHOm-O-qco^CHOm-烷基、 -(CH2)m-〇.C(0)-0_烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； P是〇或3 ; A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種式XI所示之化合物，其中A是C， 和η是1。 本發明提供一種式XI所示之化合物，其中Α是Ρ， 和η是2。 本發明提供一種式XI所示之化合物，其中Α是C， 和η是1，及Z1是〇。 本發明提供一種如下式XII所示之化合物， 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基 '烯基、块基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 _取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0_(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7·員，其中一或 -23- 201228665 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-〇-所置換 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的Ν原子相連結，或_ R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自Ν、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-ΝΗ2、-NH((C1，4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C或Ρ ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Z2a 與 Q1 形成（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換而形成雜環，其中各個原子可再經A3所取代； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-0H、-C(0)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH·、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 -24- 201228665 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、·0(Α2) ' -N(A2h 、-S(A2)、-CH2P(〇)(A2)(OA2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2h)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、
-och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-院基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-院基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-((:1)^0-(:(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(〇A2)、- p(o)(oa2)(n(a2)2)、·ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或-ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、院基礎酿胺基、垸氧基擴酿胺基、院氧基院基 磺醯胺基、-(CH；^·雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 -25- 201228665 •(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自H、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經A3所取 代；及 m是〇至6。 本發明提供一種如下式XIII所示之化合物，
(XIII) 、s· 〇
忒其藥4上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 -26- 201228665 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，而其任意地經一或多個A3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單- 、二-或三-取代，或 | 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-φ 雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; -27- 201228665 Z2a 與 Q1 形成（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換而形成雜環，其中各個原子可再經A3所取代； 乙21>是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)' -C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0_、_NH_、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯
胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2) ' -N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、
-CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(〇A2)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、-c(o)och2p(o)(o a2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-p(〇)(〇a2)(〇a2)、· -28- 201228665 p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基'碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、烷基 I 、-0(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -O-CCt^U-O-C^O^KCHOm-烷基、 -(CH2)m-〇-C(〇)-〇-烷基、-(CH2)m-〇-C(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、院氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 φ基、院磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XIV所示之化合物， -29- 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，而其任意地經—或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， - 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單·或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單·、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6 -或7 -員，其中一或 -30- 201228665 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的Ν原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基·苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5_或6-員，具有1至3個選自Ν、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基 ' 0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-ΝΗ2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單·'二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基： Α是C或Ρ ; η是1或2 : L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν ’而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; 乙2"是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)決基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ’或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環；. Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自！！、·。!！、^…）、-^。）。!！、-^!^)^ ' -C(0)〇-、-NH-、氰基、烷基、烯基 '炔基 '胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 -31 - 201228665 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -OCH2P(〇)(A2)(OA2) ' -OCH2P(〇)(A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(O)-O-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0·環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(〇A2)、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-((^2)^(:(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 201228665 -0-(CH2)m-〇-C(0)-(CH2)m-院基、-(CH2)m-0-C(0)- 〇-烷基、-(CHzU-O-C^CO-O-環院基、 -N(H)C(CH3)C(0)0-院基、或烷氧基芳基磺醯胺基 所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基 '胺基酸 、院氧基、芳氧基、氰基、鹵院基、環院基、芳基、雜芳 φ 基、院磺醯胺基、或芳磺醯胺基’而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XV所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環'鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、- -33 - 201228665 C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，而其任意地經一或多個A3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單_ 、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二·取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-，4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C或Ρ ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； -34- 201228665 Z是Ο、N或s ; 是 Η、（Cl-ίο)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自〇、s或N的雜原子所置換 ，或ζ2Μί意地與R1、r2' Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； 221)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2:8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基；
A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(〇)OA2、-0(A2)、-N(A2)2 ' -S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2) ' -CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2) 、 -0CH2P(0)(A2)(N(A2)2) 、-C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2) 、-c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、-C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 -35- 201228665 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)(0Α2)(0Α2)、- ρ(ο)(οα2)(ν(α2)2)、-ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或-ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2U-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-院基、 -CMCHOm-O-C^OHCHOm-烷基、 -(CH2)m-〇-C(0)-0-院基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環院 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q 1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基 '胺基酸 、院氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經A3所取 代：及 m是〇至6。 本發明提供一種如下式xvi所示之化合物， 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 φ 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二·取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5·、6 -或7 -員，其中一或 -37- 201228665 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的Ν原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基· 雜芳基’其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自Ν、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、_ OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-ΝΗ2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν ’而其分別任意地經一或多個Α3所取代； L1係分別選自C、0、S、或Ν，其先決條件是沒有三 個連續的Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; 22!*是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的Α3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)決基； A3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)r-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 -38- 201228665 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-c(o)och2p(o)(a2)(oa2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2) 、 -CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)
、-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(〇)(N(A2)2)(N(A2)2) 、-c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2U-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(〇A2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、·ρ(ο)(α2)(οα2)、 -Ρ(0)(Α2)(Ν(Α2)2)、或 Ρ(〇)(Ν(Α2)2)(Ν(Α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0·烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -39- 201228665 •〇-(CH2)m-0_C(0).(CH2)m_ 烷基、 •(CH2)m-〇-C(0)-0-烷基、_(CH2)m.〇_c(cn l…卜0·環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基 乃垂磺醯 胺基所取代，而其任意地經-Rl所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代； m是〇至6 ;及 q是1至1 〇。 本發明提供一種如下式XVIII所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 -40- 201228665 、雜環、鹵素、鹵院基、院擴醯胺基、芳擴酶胺基、_ C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個a3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（CM-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 $ 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-φ 雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(CM-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH· (C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代： R3是Η或（C1-6)烷基； η各自獨立地爲0、1或2; Υ是不存在、Ν、或C，而其別任意地經R1或R2所 取代； -41 - 201228665 Z是Ο、N或S ; 22**與（^.形成（(：1-10)烷基、（02-10)烯基、（€2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換，且其中各個原子可經A3所取代； Z2b 是 H、（C1-6)烷基 ' (C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Z4和Z5各自獨立地爲不存在、Ο或N; Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-0H、-C(0)、-C(0)0H、-(CH2)m-、·C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、cf3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、
CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(OA2) ' -C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CHOm-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(^)^0-(:(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 • 42- 201228665 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、·ρ(〇)(〇α2)(οα2)、-Ρ(0)(0Α2)(Ν(Α2)2)、-Ρ(0)(Α2)(ΟΑ2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或-ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、块基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -CKCHJm-O-C^OKCHzU·烷基、 -(CH2)m-〇-C(0)-〇-烷基、-((^2)^-0-0(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或q 1形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 '院氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基'雜芳 S'院磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式X! X所示之化合物， -43- 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、- 馨 C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個 Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基·環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基·環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 -44- 201228665 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各.個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-〇-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0_(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代·， R3是Η或（CM-6)烷基； η各自獨立地爲0、1或2; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Z2a 與 Q1 形成（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換，且其中各個原子可經A3所取代； 乙“是H、（CH-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Z4和Z5各自獨立地爲不存在、〇或N; Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 -45- 201228665 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基'烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -OCH2P(0)(OA2)(N(A2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、·ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或-ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素 '烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 201228665 、-〇(CH2)m〇c(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇_c(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-〇_C(0)_0_烷基、_(CH2)m_〇c(〇)〇 環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0_烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環；
A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXI所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， -47- (XXI) 201228665 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個 Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基· 雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(Cl_4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； 201228665 L係分別選自C或N，其先決條件是沒有三個連續的 N，而其分別任意地經一或多個A3所取代； Y是不存在、N、或C，而其別任意地經R1或R2所 取代； Z各自獨立地爲〇、N或S; Z1是Ο、N、C、或S、任意地經一或多個A3所取代 乙2!1是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3係分 、-C(0)0-、-NH·、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 φ 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(Α2)、-Να2)：! 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) -49- 201228665 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -((^2)^(:(0)0-烷基、-0-(^:^-0-(:(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CHJmO-C^CO-O-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、- p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CHOm-C^O)。-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CHzU-O-C^CO-O-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o·烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 -50- 201228665 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXII所示之化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、. C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 •51 - 201228665 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5·、6-或7_員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基’其中雜芳基是5_或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、〇_(Cl-4)烷基 ' S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Z2a是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； 乙21)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(〇)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 201228665 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2) ' -OCH2P(〇)(〇A2)(OA2) ' -och2p(o)(a2)(oa2)、-och2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 魯-c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CHJm-雜環' -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 Φ 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、·Ρ(〇)(〇Α2)(〇Α2)、· ρ(ο)(οα2)(ν(α2)2)、-ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或-ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 -53- 201228665 、-〇(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -0-((^2)^0-(:(0)-((:112)^-烷基、 -(CH2)m-〇_C(0).0-烷基、.（CH2)m.〇.c(〇)_〇_ 環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q 1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 '院氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院磺醯胺基 '或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式χχΙΠ所示之化合物，
-54- 201228665 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-〇-所置換 而使得0原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 0和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； -55- 201228665 A是C或P ; n是各自獨立地爲0、1或2; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 N ’而其分別任意地經一或多個A3所取代； Z是Ο、N或S ; 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Z4和Z5各自獨立地爲不存在、〇或N; Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-
、-C(0)0_、-ΝΗ-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -56- 201228665 _c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(0^2)^(:(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-((^2)^0-(:(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-O-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、·ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或 ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇_c(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-〇-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基'芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 -57- 201228665 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXIV所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 -58- 201228665 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之_CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 ◦和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； .L1係分別選自C、0、S、或Ν，其先決條件是沒有三 個連續的Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; 乙23是 Η、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自〇、S或Ν的雜原子所置換 ’或z2a任意地與R1、R2、Q|、或任何的Α3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； • A3 係分別選自11、-011、-(：(0)、-(：(0)011、-((：1),-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 -59- 201228665 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、cf3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、·0(Α2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 • ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2) 、 -ch2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2) 、-c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CHOm-雜環、 -(CHzUC^O)。-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)(0Α2)(0Α2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、·ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或 ρ(ο)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 201228665 、·OWHOmOCiCOO-烷基、 烷基、 -(CH2)m-0_C(0)_0_烷基、_(CH2)m_〇c(〇)〇 環焼 基、-N(H)C(CH3)C(0)0_院基、或院氧基芳基擴^ 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 φ 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代； q是1至10 ; r是1至2 ;及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXV所示之化合物，
-61 - 201228665 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單·或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； 201228665 L係分別選自C或N，其先決條件是沒有三個連續的 N，而其分別任意地經一或多個A3所取代； L1係分別選自C、Ο、S、或N，其先決條件是沒有三 個連續的N，而其分別任意地經一或多個a3所取代； Z各自獨立地爲0、N或S; 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2_1〇)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的a3 —起形成碳 環或雜環； 乙21}是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)块基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)r-
、-C(0)0-、-NH-、氰基、院基、稀基、快基、胺基、釀 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(OA2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -63- 201228665 -och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、-(CH2)m-雜環' -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-((:112)^-0-(:(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、·Ν(Η)(：(Με)(：(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(〇)(〇Α2)(ΟΑ2) 、-ρ(ο)(οα2)(ν(α2)2)、-Ρ(0)(Α2)(0Α2)、 -P(0)(A2)(N(A2h)、或 Ρ(0)(Ν(Α2)2)(Ν(Α2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-〇(CH2)moc(o)o-烷基、 -◦-(CHJm-O-C^OhiCHOm-烷基、 -(CH2)m-〇-C(0)-〇-烷基、-(CH2)m-0_C(0)-0_環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經R 1所取代：或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代； q是1至1 〇 ; • 64 - 201228665 Γ是1至2 ;及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXVI所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， Φ 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經~或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 -65- 201228665 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個逡自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ1是Ο、Ν、C、或S、任意地經一或多個Α3所取代 t 三23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的Α3 —起形成碳 環或雜環； 乙21)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； 201228665 Q1是（Cl)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)r-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、
-ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2) 、 -ch2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2) > -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -0CH2P(0)(N(A2h)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -CKCHOr-O-C^CO-iCHdn^ 烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、·Ρ(〇)(〇Α2)(〇Α2) 、-Ρ(0)(0Α2)(Ν(Α2)2)、-Ρ(〇)(Α2)(〇Α2)、 -Ρ(0)(Α2)(Ν(Α2)2)、或 P(0)(N(A2h)(N(A2)2)、幽 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 -67- 201228665 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧某宅 万基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、产 兀氧基院基 礦酿胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m.c(〇)〇院基 、-0(CH2)m〇c(0)0-烷基、 -CMCDm-O-CUOHCHJm-烷基、 -(CH2)m-〇-C(0)-0-烷基、_(CH2)m_〇c(〇)〇 環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧 疋乃垂婿醯 胺基所取代，而其任意地經R1所取代：或 A3與任何其他的A3或q I形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院磺醯胺基 '或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代： Α5是C或Ρ ’而其任意地經a3所取代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXVII所示之化合物， 201228665
(XXVII) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 •、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個 Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C卜3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代’或 -69- 201228665 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7·員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（CM-6)烷基； η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ1是Ο、Ν、C、或S，而其任意地經一或多個Α3所 取代： 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環： 乙21)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； 201228665 A3 係分別選自 H、-0H、-C(0)、-C(0)0H、-(CH2)r-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(Α2)、·Ν(Α2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(oa2)、-c(o)och2p(o)(a2)(oa2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2) 、 -ch2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) 、-c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)(0Α2)(0Α2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或 p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 ' 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 -71 - 201228665 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環' -(CH2)m-C(0)0-烷基 、-〇(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇_c(0)-(CH2)m-烷基、 (CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-〇-C(〇)-〇-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經R 1所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代： Α5是C或Ρ，而其任意地經Α3所取代； η是1或2 ;及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXVIII所示之化合物， 201228665
(XXVIII) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基 '烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、_烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2·、或- S(O)2·’而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(C 1-4)烷基之取代基所單-或二-取代’或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6_或7 -員’其中一或 -73- 201228665 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-0-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的Ν原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自Ν、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基 ' -ΝΗ2、 NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； η是1或2 ; Ζ1是Ν、或C ; 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的Α3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基： Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-0H、-C(0)、-C(0)0H、-(CH2)r-、-C (0)0-、-Ν Η-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 201228665 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2) ' -0CH2P(0)(A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、
-0CH2P(0)(N(A2h)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(〇)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-p(〇)(〇a2)(oa2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或 p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CHOm-雜環、-((^2)^-(:(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-院基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 -(CHOm-O-C^CO-O-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 -75- 201228665 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代： Α5是C或Ρ，而其任意地經a3所取代；及 m是0至6。 本發明提供一種如下式XXIX所示之化合物，
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、垸基、稀基 '炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、_ C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經—或多個Α3所 取代； -76- 201228665 R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 φ 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2基可爲-〇-所置換 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子：其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、·ΝΗ2、-籲 NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C卜4)烷基之取代基所單-、二·或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ2是（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基，其中任 何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換，或 -77- 201228665 Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳環或雜 rm · 場， Q1是（Cl)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)r-、-C(0)0·、-NH-、氰基、院基、稀基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2) ' -N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2) 、 -ch2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2) 、-c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CHOm-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 •0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m•烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(0)(0A2)(0A2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 • p(o)(a2)(n(a2)2)、或 p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 201228665 素、烷基'烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基' -(CH2U-雜環、-(CH2)„^C(0)0_烷基 、-0(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -O-CCDm-O-cnCOyCHOm-烷基、 -(CH2)m-〇-C(〇)-〇-烷基、-(CH2)m-〇-c(0)-0-環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經R 1所取代；或 A3與任何其他的a3或q 1形成碳環或雜環； A2係分別選自H、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基 '院磺酶胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經A3所取 代； A5是C或P，而其任意地經a3所取代；及 m是0至6。 本發明提供〜種如下式XXX VI所示之化合物， -79- 201228665
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0“Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷可經鹵素所單-、二-或三-取代，或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-C Η 2基可爲-〇 -所置換 -80- 201228665 而使得〇原子與經由至少二個C原子而連結至R2 的N原子相連結，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-0 (C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C 1-6)烷基； L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有三個連續的 Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; 223是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或Ν的雜原子所置換 ，或z2a任意地與R1、R2、Qi、或任何的Α3 —起形成碳 φ 環或雜環； 乙^是H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 ' -C(A2)2 ' -C(A2)2-C(0)A2 ' -C(0)0A2 ' -〇(A2) ' -N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2) -81 - 201228665 、-ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2h)、-C(0)0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2) > -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CHzU-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)ί〇Α2Μ〇Α2)、· ρ(ο)(οα2)(ν(α2)2)、-ρ(ο)(α2)(οα2)、 -ρ(ο)(α2)(ν(α2)2)、或 ρ(0)(ν(α2)2)(ν(α2)2)、鹵 素、院基、稀基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳垸 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m_〇_c(〇)_〇.環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或烷氧基芳基磺醯 201228665 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代； Α5是C或Ρ，而其任意地經Α3所取代； η各自獨立地爲0、1、或2;及 m是0至6。 本發明提供選自下列之化合物：
-83- 201228665
-84- 201228665
-85- 201228665
-86- 201228665
87- 201228665
-88- 201228665
201228665
-90 201228665
-91 - 201228665
92- 201228665
-93- 201228665
-94- 201228665
Η
-95
201228665
--96 201228665
201228665
-98- 201228665
ό
ό
-99- 201228665
Ο ιι Ρ、-〇Η OEt
HO
Ρ、-〇Η OH Η ? Ν^Ρχ-ΟΗ Λί Α 〇Η Η
σ°ϊΓ ο
-100- 201228665
-101 - 201228665
-102- 201228665
-103 201228665
-104- 201228665
本發明提供選自下列之化合物： -105- 201228665
-106- 201228665 本發明亦提供一種藥學組成物’其包含上述之化 ，及至少一種藥學上可接受的載體。 本發明亦提供一種藥學組成物’其係用於治療與 相關的疾病。 本發明亦提供一種藥學組成物’其另外包含核苷 物。 本發明亦提供一種藥學組成物’其另外包含干擾 聚乙二醇化的干擾素。 本發明亦提供一種藥學組成物’其中該核苷類似 選自雷巴威林（ribavirin)、viramidine、levovirin、L-、和isatoribine，而該干擾素是α -干擾素或聚乙二醇 干擾素。 本發明亦提供一種治療與C型肝炎相關的疾病之 ，該方法包含予個體投服以一藥學組成物，其包含治 效量之上述的化合物，包含其鏡像異構物。 本發明亦提供一種藥學組成物，其包含有效量之 明的化合物或共軛物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑 ，以及藥學上可接受之賦形劑。 本發明亦有關一種增加藥物化合物之細胞聚集和 並因而改善藥物的治療和診斷價値之方法，其包含連 合物至一或多個膦酸系基團。 本發明亦有關一種抑制HCV的方法，其包含予 與HCV活性相關的病症的哺乳動物投服以抑制HCV 量之本發明的化合物。 合物 HCV 類似 素或 物是 核苷 化的 方法 療有 本發 化物 滯留 結化 罹患 有效 -107- 201228665 本發明亦提供用於藥物治療（較宜是用於抑制HCV或 治療與HCV活性相關的病症）之本發明的化合物，以及 本發明的化合物之用於製備供抑制哺乳動物之HCV或治 療與HCV活性相關的病症之藥物的用途。 本發明亦提供可用於製備本發明的化合物（包含其鏡 像異構物）之方法和本文所述的新穎中間物。部份本發明 之化合物可用於製備其他本發明的化合物。 另一方面，本發明提供一種抑制樣品的H C V活性之 方法，包含以本發明之化合物或其共軛物治療該樣品。 發明之詳細說明 以下將詳細說明一些本發明之體系，而其範例將以結 構式和化學式加以說明。雖然本發明將由列舉的體系加以 敘述，但是’須明白的是，本發明並不限於所述的體系。 反之’本發明將涵蓋所有的變化、改良、和相等物，其均 可包含在由所述體系所界定的本發明範圍內。 實例之一般描述 本文列舉許多製備本發明之化合物的方法，例如下文 之實例所述。所述之方法係用於說明該製法的本質而不用 於限制所應用之方法的範圍。一些本發明之化合物可用作 爲製備本發明之其他化合物的中間物。例如，本發明之各 種膦酸系化合物的相互轉換將詳述於下文中。 -108- 201228665 發明之構成 本發明之化合物排除在本發明之前已知的化合物。然 而，由下文的其他體系可更爲明確地了解：使用在本發明 之前已知的化合物（只是合成及用作爲製造抗病毒化合物 的中間物）於抗病毒目的係屬於本發明的範圍內。至於美 國，本文中之化合物或組成物排除根據35 USC §102屬於 可預期的化合物或根據35 USC §103屬於顯而易知的化合 物。 當本文所述之化合物一個以上之相同的指定基團所取 代時，例如"R1"或"A3"，則須明白的是，該基團可相同或 不同，即各個基團各自獨立地選擇。 本文中"雜環"包含（作爲範列而不用於限制）Paquette， Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A· Benjamin, New York，.1 968)，特別是第 1、3、4、6 、7、和 9 章；·'The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1 9 5 0 to present)，特別是第 13、14、16、19、 和 28 冊：和"J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 ( 1 960)中所揭 示的雜環。 雜環的例子包含（作爲範列而不用於限制）吡啶基、噻 唑基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋 喃基、硫萘基（thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基 (indolenyl)、喳啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、 -109- 201228665 4_哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫 呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫 異喹啉基、氮雜環辛四烯基（azocinyl)、三嗪基、6H-1，2,5-噻二嗪基、2H，6H-1，5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基 (thian threnyl )、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、咕 噸基、吩噻嚼基（phenoxathiinyl)、2H -卩比格基、異噻哩基 、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲嗪基（indolizinyl)、異 吲哚基、3 Η -吲哚基、1 Η -吲唑基、嘌呤基、4 Η - Π奎嗪基、 酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基 、4aH-咔唑基、咔唑基、Ρ-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧 啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基 、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、 吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、 嗎啉基、噁唑烷基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚 基、苯並噁唑啉基、和靛紅醯基（isatinoyl)。 舉例說明但不用於限制，碳連結的雜環是連結在吡啶 的第2、3、4、5、或6位置、噠嗪的第3、4、5、或6位 置、嘧啶的第2、4、5、或6位置、吡嗪的第2、3、5、 或6位置、咲喃、四氫咲喃、硫咲喃、噻吩、耻略或四氫 吡咯的第2、3、4、或5位置、噁唑、咪唑或唾唑的第2 、4、或5位置、異噁唑、吡唑、或異噻唑的第3、4、或 5位置、氮雜環丙烷的第2或3位置、氮雜環丁烷的第2 、3、或4位置、□奎啉的第2、3、4、5、6、7、或8位置 、或異喹啉的第1、3、4、5、6、7、或8位置。特glj地， -110- 201228665 碳連結的雜環包含2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡 啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠 嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基' 6-嘧啶基、2-吡 嗪基、3 -吡嗪基、5 -吡嗪基、6 -吡嗪基、2 -噻唑基、4 -噻 唑基、或5-噻唑基。 舉例說明但不用於限制，氮連結的雜環是連結在氮雜 環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯 啉、咪唑、咪唑烷、2 -咪唑啉、3 -咪唑啉、吡唑、吡唑啉 、2 -吡唑啉、3 -吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、 1H-吲唑的第1位置、異吲哚、或異吲哚啉的第2位置、 嗎啉的第4位置、及咔唑、或A -咔啉的第9位置。特別 地，氮連結的雜環包含1-氮雜環丙烷基、1-氮雜環丁烷基 、1 ·吡咯基、1 -咪唑基、1 -吡唑基、和1 -哌啶基。 本文中，"烷基"，除非相反地指明，是爲含有正（直鏈 )、第二、第三或環狀碳原子之Ci-Cu烴基。其例子是甲 基（Me，-CH3)、乙基（Et，-CH2CH3)、1-丙基（i-Pr，η_-丙 基，-CH2CH2CH3)、2·丙基 α-Pr，j_-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基（D_-Bu，a_-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2 -甲基-1-丙基（i_-Bu，L-丁基，_CH2CH(CH3)2)、2-丁基（l-Bu，§_-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基 α-Bu，第三丁 基，-C(CH3)3)、1-戊基（〇_·戊基，-CH2CH2CH2-CH2CH3)、2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH2)、3-甲基-2-丁基（ •CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2)、 -111 - 201228665 2-甲基-1- 丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、 1-己基（- CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基（ -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基（ -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基（ -C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基（ -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基（ -CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基（ -C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基（ -CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基（ -C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基（ -CH(CH3)C(CH3)3)。表2中之烷基的例子是2-5、7、9、 和 100-399 〇 A3和A2基團不是嚴格限定的官能基，可廣泛地變化 。當不爲Η時，其作用是作爲母體藥物的中間物。此並不 表示其不具生物活性。反之，所述基團的主要功能是將母 體藥物轉換成前驅藥物，如此在活體內轉換前驅藥物時釋 放出母體藥物。因爲活性的前驅藥物比母體藥物的吸收更 有效，因此事實上其通常比母體藥物在活體內具有更大的 效力。Α3或Α2可在化學中間物的情況時自活體外除去， 或者在前驅藥物的情況於活體內除去。關於化學中間物， 所得的原官能性（pro-functionality)產物（例如醇）是否爲生 理上可接受的並不特別重要，雖然藥學上無害的產物通常 是更令人滿意的。 A3和A2可爲Η、烷基、或醚·或酯-形成基。”醚-形成 -112- 201228665 基'，意指可以在母體分子和下式所示的基團間形成安定的 共價鍵的基團： S—〇-Va(V1)3 , 5—〇-Va(V1)(V2) , 〇-Va(V3) i—〇 kva , S—o-vb(v2)，或 S~~o-v^v^ 其中Va是四價原子，通常是選自c和Si; vb是三價原子 Φ ，通常是選自Β、Α1、Ν、和Ρ，更常是選自Ν和p;vc 是二價原子，通常是選自0、S、和Se,更常是選自S; V!是與Va、Vb或Vc鍵結而形成一安定的共價單鍵的基 團，通常乂！是A2基；v2是與Va或Vb鍵結而形成一安定 的共價雙鍵的基團，其先決條件是v2不爲=〇、=S或=N-，通常v2是^(Vih’其中V!是如上所述；及Vs是與Va 鍵結而形成一安定的共價參鍵的基團’通常V3是丨C(Vl)’ 其中V !是如上所述。 • "酯-形成基"意指可以在母體分子和下式所示的基團間 形成安定的共價鍵的基團： 卜o-VaNK、)， S—o-vb(v4), s—ο-ν^ν^^ν^ ί—0-Vd(V4)2 ί—〇-Ve(V1)3(V4) , ^ s—ο-ν^ν^ίν^ 其中va、Vb、和Vi是如上所述；vd是五價原子，通常是 選自P和N;Ve是六價原子，通常是選自s;及V4是與 -113- 201228665
Va、Vb、乂(1或Ve鍵結而形成一安定的共價雙鍵的基團， 其先決條件是至少一個V4是=0、=S或=N_V1’通常當V4 不是=0、=S或=N -時，其是= C(Vi)2，其中Vi是如上所述 〇 -OH官能基（羥基、酸或其他官能基）的保護基是屬於" 醚-或酯-形成基"的體系。 特別興趣的是可在本文所述的合成過程中作爲保護基 之醚-或酯-形成基。然而，熟悉此項技術人士均知，部份 羥基和硫基保護基既不是醚-也不是酯-形成基，係涵蓋在 如下文所述之醯胺內，其可保護羥基或硫基使得母體分子 水解而形成羥基或硫基。 當爲酯-形成基時，A3或A2通常與任何的酸性基團鍵 結，例如（舉例說明但不用於限制）-C02H或-C(S)OH基， 如此而形成-C02A2或，C02A3。例如，A2是由 WO 95/07920所列舉的酯基衍生而得。 A2的例子包含： C3-C12雜環（如上所述）或芳基。此芳族基團任意地爲 多環或單環。其例子包含苯基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻 吩基、2 -和4 -咪唑基、2 -、4 -和5 -噁唑基、3 -和4 -異噁唑 基、2-、4-和5-噻唑基、3 -、4-和5-異噻唑基、3-和4-吡 唑基、1 -、2 、3 -和4 -吡啶基、和 1 -、2 -、4 -和5 -嘧啶基 ，其中C3-C12雜環或芳基經下列基團所取代：鹵基、R1、 R^O-CrCu 伸烷基、CrCu 烷氧基、CN、N02' OH、羧 基、羧酸酯、硫醇、硫酯、鹵烷基（1-6個鹵原子） -114- 201228665
、C2.c12烯基或（：2丄12炔基。此類基團包含2-、3-和4-院 氧基苯基（Ci-C!2院基）、2-、3 -和4 -甲氧基本基、2-、3-和 4-乙氧基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和 3,5-二 乙氧基苯基、2 -和3 -乙氧羰基-4 -羥基苯基、2 -和3 -乙氧 基-4-經基苯基、2 -和3 -乙氧基-5-經基苯基' 2 -和3 -乙氧 基-6-羥基苯基、2_、3_和4_〇_乙醯基苯基、2·、3 -和4_二 甲胺基苯基、2·、3-和4-甲硫基苯基、2-、3-和4-鹵基苯 基（包含2-、3-和4-氟苯基和2-、3-和4-氯苯基）、2,3-、 2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和 3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4·、 2.5- 、2,6-、3,4-和 3,5-二羧乙基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、 2.6- 、3,4-和3,5-二甲氧基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、 3,4-和3,5-二鹵基苯基（包含2,4-二氟苯基和3,5-二氟苯基 )、2-、3-和4-鹵烷基苯基（1至5個鹵原子、C^-Cu烷基 ，包含4·三氟甲基苯基）、2-、3-和4-氰基苯基、2-、3-和 4-硝基苯基、2-、3-和4-鹵烷基苯甲基（1至5個鹵原子、 φ CrCu烷基，包含4-氟甲基苯甲基和2·、3-和4-三氯甲基 苯基和2-、3-和4-三氯甲基苯基）、4-N-甲基哌啶基、3-N-甲基哌啶基、1-乙基哌嗪基、苯甲基、烷基水楊基苯基 (Ci-C4烷基，包含2-、3-和4-乙基水楊基苯基）、2-、3-和 4-乙醯基苯基、1，8-二羥基萘基（-C1()H6-〇H)和芳氧基乙基 [C6-C9芳基（包含苯氧基乙基）]、2,2·-二羥基聯苯基、2·、 3-和4-N，N-二烷胺基苯酚（-C6H4CH2-：N(CH3)2)、三甲氧基 苯甲基、三乙氧基苯甲基、2-烷基吡啶基（Ciy烷基）； -115- 201228665
R!〇(0)C
,, -CH2-0-C(0) 〇 H ； w/ ； ’ ; 2-羧苯基的 C4-C8酯；和伸烷基-c3-c6芳基（包含苯甲基、-ch2-吡咯基、-ch2-噻吩基、-ch2-咪唑基、-ch2-噁唑基、-ch2-異噁唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-吡 唑基、-CH2-吡啶基和_CH2-嘧啶基），而其芳基經3至5個 鹵原子或1至2個選自鹵素、C^-Cu烷氧基（包含甲氧基 和乙氧基）、氰基、硝基、OH、Ci-Cu鹵烷基（1至6個鹵 原子；包含- CH2-CC13)、CrCu烷基（包含甲基和乙基）、 C2-C12烯基或c2_c12炔基的原子或基團所取代： 烷氧基乙基[ChCe烷基，包含-CH2-CH2-0-CH3 (甲氧 基乙基）]; 烷基，經如上所述之所有芳基的取代基所取代，特別 是OH，或爲1至3個下列基團所取代：鹵原子（包含-CH3 、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3 、- (CH2)3CH3 、 -(CH2)4CH3 、 -(CH2)5CH3 ch2ch2ci、-ch2cf3、和-ch2cci3); _ch2ch2fo. N-2 丙基嗎啉基、2,3-二氫-6-羥基茚、芝麻酚（sesamol)'兒茶 酚單酯、-CHz-C^CO-NiR1)]、-CHrSCOKR1)、-CH2-8(0)2(111)、-CHz-CHiOCiCOCHaRVCHHOC^Cm丨）、膽 甾醇基、烯醇丙酮酸（H00C-C( = CH2)-)、甘油； 5或6碳的單糖、二糖或低聚糖（3至9個單糖基團）； 三甘油酯’例如ct-D-β-二甘油酯（其中脂肪酸含有甘 油酯脂質，而其一般是天然存在的飽和或未飽和的c6.26 -116- 201228665 、8或Ce-〗〇脂肪酸，例如亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸 、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、棕櫚油酸、亞麻酸等脂肪酸） ’經由三甘油酯的甘油基的氧而與母體分子的醯基相連結 » 磷脂’經由磷脂的磷酸基而與羧基相連結； 駄基（如 Clayton et al.，JC/zewo. 5(6):670-671 [1974]之圖 1 所示）； g 環狀碳酸酯，例如（5-Rd-2-酮-1，3-二噁茂烯 (d i ο X ο 1 e η) - 4 -基）甲醋（S a k a m 〇 t 〇 e t a 1.，C A e w.户 Λ a r m. 5 w / Γ 3 2(6)2241-2248 [ 1 984])，其中 Rd 是 R1、R4 或芳基；及 -CH2C(0)N^一Ο » 本發明之化合物的羥基任意地經W094/2 1604中之III 、IV或V群基團所取代，或經異丙基所取代。 另一體系中，表A列示A2酯基的例子，而其，例如 ’可經由氧而鍵結至-C(0)0-和-P(〇)(〇-)2基團。表中亦列 0 示數個醯胺化物，其係直接鍵結至-C(O)-或-P(0)2。結構 式1-5、8-10和16、17、19-22的酯係藉由令具有自由羥 基的該化合物與對應的幽化物（氯化物或醯氯等）和N，N -二 環己基-N-嗎啉甲脒（或其他的鹼例如DBU、三乙胺、 CsC03、N，N-二甲基苯胺等）於DMF (或其他的溶劑例如乙 腈或N-甲基吡咯烷酮）中反應而製得。當A3是膦酸酯時， 結構式5-7、11、12、21、和23-26的酯係藉由令醇或醇 鹽（或例如1 3、1 4和1 5化合物時，爲對應的胺）與單氯膦 酸酯或二氯膦酸酯（或其他活化的膦酸酯）反應而製得。 •117- 201228665
1. -CH2-C(0)-N(R1)2* 2. -CH2-S(0)(R') 3. -CH2-S(0)2(R1) 4. -CH2-0-C(0)-CH2-C6H5 5. 3-膽甾醇基 6· 3-吡啶基 7. Ν-乙基嗎啉基 8. -CH2-0-C(0)-C6H5 9. -CH2-0-C(0)-CH2CH3 10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3 11. -CH2-CCI3 12. -C6H5 13. -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3 14. -n(ch3)-ch2-c(o)o-ch2ch3 15. -NHR1 16. -CH2-0-C(0)-Ci〇Hi5 17. -CH2-0-C(0)-CH(CH3)2 18. -CH2-C#H(0C(0)CH2R')-CH2-
-(oc(o)ch2r】)*
19. -CH2C(0)N^^Ο 20.
21. 22. N -CH2-0-C(0)
23. -CH，CH-
CH,0(0)C 24.
CH,CH20(0)C 25.
26.
#-對掌中心是（R)、（S)或外消旋的。 -118- 201228665 其他適合於本文所用的酯揭示於歐洲專利案632，048 A2亦包含形成”雙酯”的原官能性（Profuncti〇nalities) 基團，例如-ch2oc(o)och3、
0 、 -CH2SCOCH3 ' CH2OCON(CH3)2 、或結構式-CHiR’OUCCOR”）或-CH^R^UCCOORh)所示之烷基-或芳基-醯氧基烷基（連結至 酸性基團的氧），其中R3 7和R3 8是烷基、芳基、或烷芳 基（參見US 4,968,788)。通常，R37和R38是大體積的基 團，例如支鏈烷基、鄰位取代的芳基、間位取代的芳基、 或其組合，包含具1至6個碳原子之正（直鏈）、第二、異-和第三-烷基。其例子是特戊醯氧基甲基。當特別用作爲 口服的前驅藥物時，可利用的 A2的例子是烷醯氧基甲酯 及其衍生物，包含-ch(ch2ch2och3)oc(o)c(ch3)3、
；-CH2〇C(0)Ci〇H15 ' -CH20C(0)C(CH3)3 ' -ch(ch2och3)oc(o)c(ch3)3、 -ch(ch(ch3)2)oc(o)c(ch3)3、 -CH2〇C(0)CH2CH(CH3)2 ' -CH20C(0)C6H,! > -CH20C(0)C6H5 、 -CH2〇C(O)C10H,5 ' -CH20C(0)CH2CH3 ' -CH20C(0)CH(CH3)2、-CH20C(0)C(CH3)3 和 -CH20C(0)CH2C6H5。 當用作爲前驅藥物時，所擇的酯通常是如上文所述之 -119- 201228665 用作爲抗病毒藥物的者，特別是環狀碳酸酯、雙酯、或酞 酯、芳酯或烷酯。 如上所述’ A3或A2基任意地用於在合成期間防止被 保護的基團產生副反應，因此其功用係在合成期間作爲保 護基（PRT)。大部份有關誰被保護、何時保護、及Prt的 性質的討論均決定於所欲保護對抗的反應的化學（例如酸 性、鹼性、氧化、還原或其他條件）及所欲的合成方向。 如果化合物被多個PRT所取代時，PRT基團並不需要相同 ’且通常不是相同。通常，PRT將用於保護羧基、羥基或 胺基。去保護以形成自由基團的順序決定於所欲的合成方 向及所遭遇的反應條件，可以任何順序進行，均由熟悉此 項技術人士決定。 許多A3或A2羥基保護基和醯胺-形成基和對應的化 學裂斷反應揭示於"ProtectiVe Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc.，New York，1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")» 亦可參見 Kocienski, Philip J·; "Protecting Groups”（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)，其完全倂入本 文以供參考。特別是 Chapter 1，Protecting Groups: An Ο V e r v i e w, pages 1-20， Chapter 2， Hydroxyl Protecting
Groups ，pages 21-94， Chapt e r 3 , D i ο 1 Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184 > A2羧酸 、膦酸、膦酸酯、磺酸和其他A3 -120- 201228665 酸的保護基請參見下文之Greene的文獻。此類基團包含（ 舉例說明但不用於限制）酯、醯胺、醯肼等。 於一些體系中，A2被保護的酸性基團是酸性基團的酯 ，A2是含有羥基的官能基。其他的體系中，胺基化合物是 用以保護酸官能基。適合之含有經基或胺基的官能基係如 上文所述或參見WO 95/07920。特別有興趣的是胺基酸、 胺基酸酯、多肽、或芳醇。典型的胺基酸、多肽和羧基-φ 酯化的胺基酸揭示於WO 95/07920第1 1-18頁和相關部份 中之L1或L2。WO 9 5/0 7 920特別教示膦酸的醯胺化物， 但是須明白的是所述的醯胺化物是由任一種文中所述的酸 基與WO 9 5/07920所述的胺基酸基團所形成。 用於保護A3酸性官能基之典型的A2酯亦揭示於WO 9 5 / 0 7 9 2 0 ’同樣地，須明白的是可由本文中所揭示的酸性 基團與320文獻的膦酸系基團形成相同的酯。典型的酯至 少定義於WO 95/07920第89-93頁（R31或R3 5之定義）、第 φ 1〇5頁的表、和第21-23頁（R1的定義）。特別有興趣的是 下列基團的酯：未經取代的芳基（例如苯基）或芳烷基（例如 苯甲基）、或經羥基-、鹵-、烷氧基-、羧基-及/或烷酯羧 基-取代的芳基或烷芳基（特別是苯基、鄰-乙氧基苯基、或 C1-C4烷酯羧基苯基（水楊酸CrCu烷酯））。 經保護的酸性基團A3，特別是當使用WO 95/07920 的酯或醯胺時，可用作爲口服的前驅藥物。然而，並無必 要爲了使本發明的化合物有效地經口投服而保護A3酸性 基團。當本發明之化合物具有被保護的基團時，特別是當 -121 · 201228665 全身或經口投服胺基酸醯胺化物或經取代和未經取代的芳 基酯時，其可進行活體內水解反應而產生自由酸。 一或多個酸性羥基被保護。如果一個以上的酸性羥基 被保護，則可使用相同或不同的保.護基，例如醋可不同或 相同，或可使用混合的醯胺化物和酯。 典型的A2經基保護基揭示於Greene (第14-118頁）， 包含醚類（甲基）；經取代的甲基酸類（甲氧甲基、甲硫甲基 、第三丁硫甲基、（苯基二甲基甲矽烷基）甲氧甲基、苯甲 氧甲基 '广甲氧基苯甲氧基甲基、（4_甲氧基苯氧基）甲基 、癒瘡木酣（guaiacol)甲基、第三丁氧甲基、4_戊烯氧甲基 、甲矽烷氧基甲基、2 -甲氧基乙氧甲基、2,2,2_三氯乙氧 基甲基、二（2·氯乙氧基）甲基、2_(三甲基甲矽烷基）乙氧 甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、丨_甲 氧基環己基、4 -甲氧基四氫吡喃基、4_甲氧基四氫噻喃基 、4-甲氧基四氫唾喃基二氧化物、〖-[(2氯_4 •甲基）苯 基]-4-甲氧基哌陡-4-基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、 四氣硫咲喃基、2,3,3a，4,5,6,7,7a -八氫_7,8,8-三甲基-4 7_ 伸甲基苯並呋喃-2-基））；經取代的乙基醚類（1_乙氧基乙 基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-甲基-丨_甲氧基乙基、丨·甲基_ 1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基_2•氟乙基、2,2,2•三 氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2_(苯硒基）乙基、第三 丁基、烯丙基、P -氯本基、P -甲氧基苯基、2，4_二硝基苯 基、苯甲基）；經取代的本甲基醚類甲氧基苯甲基、 3,4-二甲氧基苯甲基、〇-硝基苯甲基、^硝基苯甲基、 -122- 201228665 鹵基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、氰基苯甲基、p-苯基苯 甲基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基氧化物、 二苯基甲基、二硝基二苯甲基、5-二苯並環庚基、三 苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、/7-甲氧基苯基二苯基甲基 、二甲氧基苯基）苯基甲基、三〇?-甲氧基苯基）甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基）苯基二苯基甲基、4,4'，4"-三（4,5-二 氯酞醯亞胺基苯基）甲基、4,4’，4"-三（乙醯丙醯氧基苯基） g 甲基、4,4’，4"-三（苯甲醯氧基苯基）甲基、3-(咪唑-1-基甲 基）二（4'，4”-二甲氧基苯基）甲基、1,1-二（4-甲氧基苯基）-Γ-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基）咕噸基、9-(9-苯基·1〇· 酮基）葱基、1，3-苯並二噻茂院（benzodithiolan)-2-基、苯 並異噻唑基S，S-二氧化物）；甲矽烷基醚類（三甲基甲矽烷 基、三乙基甲矽烷基.、三異丙基甲矽烷基、二甲基異丙基 甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基 、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、 φ 三（苯甲基）甲矽烷基、三（對二甲苯基）甲矽烷基、三苯基 甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、第三丁基甲氧基苯基甲 矽烷基）；酯類（甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙 酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙 酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、；?-氯苯氧基 乙酸酯、聚·苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-酮戊酸酯（ 乙醯丙酸酯）、4,4·(乙二硫基）戊酸酯、特戊酸酯、金剛烷 酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、p-苯基 苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯（来酸酯））；碳酸酯類（甲 -123- 201228665 基、9-芴基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲矽 烷基）乙基、2-(苯磺醯基）乙基、2-(三苯膦基）乙基（2-(triphenylphosphinio)ethyl))、異丁基、乙烯基、烯丙基、 硝基苯基、苯甲基、P -甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯 甲基、〇-硝基苯甲基、；硝基苯甲基、苯甲基硫代碳酸 酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯）；具有促進裂 斷的基團（2 -碘苯甲酸酯、4 -疊氮基丁酸酯、4 -硝基-4-甲 基戊酸酯、〇-(二溴甲基）苯甲酸酯、2·甲醯基苯磺酸酯、 碳酸2-(甲硫基甲氧基）乙酯、4-(甲硫基甲氧基）丁酸酯、 2-(甲硫基甲氧基甲基）苯甲酸酯）；其他的酯類（2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(l，l，3,3-四甲基丁基）苯 氧基乙酸酯、2，4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧基乙酸酯、氯二 苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、（五）-2-甲基-2-丁烯 酸酯（惕各酸酯）、〇_(甲氧羰基）苯甲酸酯、p-聚-苯甲酸酯 、α -萘酸酯、硝酸酯、％ AT, W·四甲基磷酸二醯胺烷酯 (phosphorodiamidate)、苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲 基膦硫醯基（心1116111>^1011〇3911丨11〇111丨〇71)、2,4-二硝基苯基亞 磺酸酯（sulfenate));及磺酸酯類（硫酸酯、甲磺酸酯 (mesylate)、苯甲基磺酸酯、對甲苯磺酸酯）。 特別的是，A2羥基保護基包含經取代的甲基醚、經取 代的苯甲基醚、甲矽烷基醚、和酯（包含磺酸酯），.更特別 的是三烷基甲矽烷基醚、對甲苯磺酸酯和乙酸酯。 典型的1,2-二醇保護基（因此，通常是二個0H基與 A2保護性官能基一起）揭示於Greene文獻的第1 1 8-142頁 -124- 201228665 ，包含環狀縮醛和縮酮類（亞甲基、亞乙基、1-第三丁基亞 乙基' 1-苯基亞乙基、（4 -甲氧基苯基）亞乙基、2,2,2 -二氯 亞乙基、丙酮化物（acetonide)(亞異丙基）、亞環戊基、亞 環己基、亞環庚基、苯亞甲基、尸-甲氧基苯亞甲基、2,4-二甲氧基苯亞甲基、3，4-二甲氧基苯亞甲基、2-硝基苯亞 甲基）；環狀原酸酯類（甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二 甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、（X-甲氧基苯亞甲基、1-(兄二甲基胺基 )亞乙基衍生物、α-(ΛΜ-二甲基胺基）苯亞甲基衍生物、2-氧雜亞環戊基）；甲矽烷基衍生物（二-第三丁基亞甲矽烷基 、：ld-(l，l，3,3-四異丙基二砍氧院亞基（disiloxanylidene)) 、及四·第三丁氧基二矽氧烷-1,3-二亞基）、環狀碳酸酯類 、環狀硼酸酯類、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。 特別的是，1，2-二醇保護基包含表B所示者，更特別 的是環氧化物、丙酮化物、環狀縮酮和芳基縮酸。 Λ ο οχ ,0 0- ο
YO ο
MX Ιο ο r/ ο οV、 α> /ο R9
Ν \ ο 9 R γ ο ο
Γ \ ^ ^/Ν ο I ο 9 R 10<0 /、V 0-R R9
其中R是Ci.C6院基 -125- 201228665 A2亦是Η、胺基的保護基或含羧基的化合物的基團， 特別是Η、-C(0)R4、胺基酸、多肽、或非-C(0)R4、胺基 酸或多肽的保護基。形成醯胺的A2是可見於例如A3基團 。當 A2是胺基酸或多肽時，其具有結構式 R15NHCH(R16)C(0)-，其中R15是H、胺基酸或多肽基團， 或R 1 5和R 1 6係如下所定義。
Rl6是低級烷基或經胺基、羧基、醯胺、羧酸酯、羥 基、c6-c7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、锍基、亞碾、 及/或烷基磷酸酯所取代之低級烷基（Ci.CJ。R1Q亦是與胺 基酸的cxN —起形成脯胺酸基團（R1Q = -(CH2 )3-)。然而，R10 通常是天然發生的胺基酸的側基，例如Η、-CH3、 -CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、 -CH2-C6H5 ' -CH2CH2-S-CH3 ' -CH2OH ' -CH(OH)-CH3 ' -CH2-SH ' -CH2-C6H4〇H ' -CH2-CO-NH2 ' -CH2-CH2-CO-NH2 ' -CH2-COOH ' -CH2-CH2-COOH ' -(CH2)4-NH2 和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10 亦包含 1-胍 基丙-3-基、苯甲基、4-羥基苯甲基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。A2是乙氧基苯基。A2大 部份是羧酸的基團，但亦可爲Greene文獻第3 1 5 -3 85頁 所揭示之任何的典型胺基保護基。其包含胺基甲酸酯類（ 甲基和乙基、9-芴甲基、9-(2-磺基）芴甲基、9-(2,7-二溴） 芴甲基、2,7-二-第三丁基-[9-(10，10-二酮-10，10，10，10-四 氫噻噁烷基）]甲基、4·甲氧基苯甲醯甲基）；經取代的乙基 (2，2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-苯基乙基、 -126- 201228665 1-(1-金剛烷基）-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2 -鹵乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基、1，1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1-甲 基-1-(4-聯苯基）乙基、1-(3,5-二·第三丁基苯基）-1-甲基乙 基、2-(2·-和4·-吡啶基）乙基、二環己基甲醯胺基） 乙基、第三丁基' 1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙 基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、ΛΓ-羥基哌 啶基、烷基二硫基、苯甲基、P-甲氧基苯甲基、ρ-硝基苯 _ 甲基、；7-溴苯甲基、；7-氯苯甲基、2,4-二氯苯甲基、4-甲 基亞磺醯基苯甲基、9-蒽甲基、二苯基甲基）；具有促進裂 斷的基團（2-甲硫基乙基、2-甲基磺醯基乙基、2-(p-甲苯 磺醯基）乙基、[2-(1，3-二噻烷基）]甲基、4-甲硫基苯基、 2,4-二甲硫基苯基、2-膦基乙基、2-三苯膦基異丙基、1，1_ 二甲基-2 -氛基乙基、/w -氯-/? -酿氧基本甲基、/?-(二經基氧 砸基）苯甲基、5-苯並異噁唑基甲基、2-(三氟甲基）-6-色酮 基甲基）；可光裂解的基團（m-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯 φ 甲基、〇-硝基苯甲基、3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲基、苯基 (〇-硝基苯基）甲基）；脲類衍生物（吩噻嗪基-(1〇)-羰基、#·-甲苯磺醯基胺基羰基、苯基胺基硫羰基）；其他的胺 基甲酸酯類（卜戊基、心苯甲基硫代胺基甲酸酯、氰基苯 甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、尸-癸氧基 苯甲基、二異丙基甲基、2,2-二甲氧基羰乙烯基、0-(#,ΛΓ-二甲基甲醯胺基）苯甲基、1，卜二甲基-3二甲基甲醯 胺基）丙基、1，1_二甲基丙炔基、二（2-吡啶基）甲基、2·呋 喃甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異菸鹼基、ρ- -127- 201228665 (〆-甲氧基苯基偶氮基）苯甲基、1-甲基環丁基、1-甲基環 己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯 基）乙基、1-甲基-1-(/7 -苯基偶氮苯基）乙基、1-甲基-1-苯 基乙基、1-甲基-1-(4 -吡啶基）乙基、苯基、；?·（苯基偶氮） 苯甲基、2,4，6-三-第三丁基苯基、4-(三甲基銨）苯甲基、 2，4,6-三甲基苯甲基）；醯胺類（W-甲醯基、^乙醯基、… 氯乙醯基、iV-三氯乙醯基、三氟乙醯基、V-苯基乙醯基 、iV-3_苯基丙醯基、吡啶甲醯基、#-3-吡啶基甲醯胺、 iV-苯甲醯基苯基丙胺醯基' f苯甲醯基、w-尸-苯基苯甲醯 基）；具有促進裂斷的醯胺類（V-0-硝基苯基乙醯基、#-〇-硝基苯氧基乙醯基、V-乙醯基乙醯基、（V-二硫代苯甲氧 羰胺基）乙醯基、#-3-(p-羥基苯基）丙醯基、iV-3-(o-硝基苯 基）丙醯基、#-2-甲基-2-(〇-硝基苯氧基）丙醯基、#-2-甲 基-2-(〇-苯基偶氮苯氧基）丙醯基、#-4-氯丁醯基、；V-3-甲 基-3-硝基丁醯基、硝基肉桂醯基、iV-乙醯基甲硫胺酸 硝基苯甲醯基、#-〇-(苯甲醯氧基甲基）苯甲醯基、 4.5- 二苯基-3-噁唑啉-2-酮）；環狀醯亞胺衍生物（ΛΓ-酞醯亞 胺、二硫雜琥珀醯基、2,3 -二苯基順丁烯二醯基、#- 2.5- 二甲基吡咯基、#-1，1，4,4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊 烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3,5-三氮雜環己-2-酮、 5-取代的1，3-二苯甲基-1,3-5-三氮雜環己-2-酮、1-取代的 3.5- 二硝基-4-吡啶酮基）；#-烷基和^芳基胺類（#-甲基、 iV-烯丙基、；V-[2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基、乙 醯氧基丙基、#-(1-異丙基-4-硝基-2-酮基-3-吡咯啉-3-基） -128- 201228665 、四級銨鹽、苯甲基、iV-二（4-甲氧基苯基）甲基、iV-5-二苯並環庚基、三苯基甲基、#-(4-甲氧基苯基）二苯基 甲基、#-9-苯基芴基、#-2,7-二氯-9-芴基伸甲基、iV-二茂 鐵基甲基、#-2-吡啶甲胺氧化物）、亞胺衍生物（#-1 ,1-二甲硫基亞甲基、V-苯亞甲基、甲氧基苯亞甲基、iV-二苯基亞甲基、AM(2-吡啶基）來基]亞甲基、ν，（ΛΓ,ΛΤ’_二甲 基胺基亞甲基、亞異丙基、ΛΓ-；?-硝基苯亞甲基、ΛΓ·亞 φ 水楊基、iV-5-氯亞水楊基、7V-(5-氯-2-羥基苯基）苯基亞甲 基、#-亞環己基）；烯胺衍生物（V-(5,5-二甲基-3-酮基-1-環己烯基））；iV-金屬衍生物（#-硼烷衍生物、二苯基硼酸 衍生物、iV-[苯基（五羰基鉻-或-鎢）]碳烯基、銅或鋅 螯合物）；N-N衍生物（W-硝基、亞硝基、；V-氧化物）；N-P衍生物（#-二苯膦基、二甲硫膦基、二苯硫膦基、#-二烷基磷醯基、二苯甲基磷醯基、iV-二苯基磷醯基）； N-Si衍生物；N-S衍生物；N·亞磺醯基（sulfenyl)衍生物 φ (#-苯亞磺醯基、iV-o-硝基苯亞磺醯基、#-2,4·二硝基苯亞 磺醯基、五氯苯亞磺醯基、#-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯 基、三苯基甲基亞磺醯基、硝基吡啶亞磺醯基）；和 磺醯基衍生物（#-ρ-甲苯磺醯基、iV-苯磺醯基、ΑΓ-2,3,6-三甲基-4·甲氧基苯磺醯基、#_2,4,6-三甲氧基苯磺醯基、 #-2,6-二甲基_4-甲氧基苯磺醯基、沁五甲基苯磺醯基、#_ 2,3,5,6，-四甲基_4-甲氧基苯磺醯基、#-4-甲氧基苯磺醯基 、#-2,4,6-三甲基苯磺醯基、仏2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺 醯基、#-2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯基、^甲磺醯基、 -129- 201228665 冷-三甲基甲矽烷基乙磺醯基、#-9-蒽磺醯基、H (4·，8’-二甲氧基萘甲基）苯磺醯基、苯甲基磺醯基、TV-三 氟甲磺醯基、苯甲醯甲磺醯基）。 更特別地，經保護的胺基包含胺基甲酸酯和醯胺，更 特別的是-NHqCOR1或。可在A3位置用作 爲前驅藥物之其他的保護基，特別是胺基或-NH(R5)的保 護基，是如下所示：
參見例如 Alexander, J. et al.; J. Med. Chem. 1996，39, 480-486 〇 A2亦是H或含胺基的化合物的基團，特別是胺基酸 、多肽、保護基、-NHS02R4、NHC(0)R4，-N(R4)2、nh2 或-NH(R4)(H)，如此，例如A3的羧基或膦酸基與胺反應 以形成醯胺，如同-C(0)A2、-P(0)(A2)2 或-Ρ(0)(0Η)(Α2) 。通常，A2具有結構式R17C(0)CH(R16)NH·，其中R17是 OH、OA2、OR5、胺基酸或多肽基團。 胺基酸是低分子量化合物，低於約l，〇〇〇MW，含有至 少一個胺基或亞胺基和至少一個羧基。通常，胺基酸存在 於自然界，即可於生物材料中檢測得到，例如細菌或其他 微生物、植物、動物或人類。適合的胺基酸通常是α-胺基 酸’即特徵爲一胺基或亞胺基氮原子與一羧基的碳原子被 -130- 201228665 一單取代或未經取代的α碳原子所分隔開之化合物。特別 有興趣的是斥水性基團例如單-或二-烷基或芳基胺基酸、 環烷基胺基酸等。此類基團藉由增加母體藥物的分配係數 而提供細胞穿透性。通常，所述基團不含有巯基或胍基取 代基。 天然發生的胺基酸基團是天然存在於植物、動物或微 生物（特別是其蛋白質）中的基團。最通常地，多肽是實質 I 上由所述之天然發生的胺基酸基團所組成。所述的胺基酸 是甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸 、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、穀胺酸、門冬胺酸、離 胺酸'羥基離胺酸、精胺酸、組胺酸、苯基丙胺酸、酪胺 酸、色胺酸、脯胺酸、門冬醯胺、穀胺醯胺和羥基脯胺酸 0 當Α2是單一胺基酸基團或多肽時，其通常是被取代 在Α3。此共軛物是藉由在胺基酸（或例如多肽的C-端胺基 φ 酸）的羧基與胺基氮之間形成醯胺鍵而得到。同樣地，共 軛物是在Α3與胺基酸或多肽的胺基間形成。通常，只有 母體分子中的一個位置是被文中所述的胺基酸醯胺化，雖 然將胺基酸導入一個以上之允許的位置是在本發明的範圍 內。通常，Α3的羧基被胺基酸醯胺化。通常，胺基酸的α-胺基或α-羧基或多肽的末端胺基或羧基係鍵結至母體官能 基，即胺基酸側鏈中的羧基或胺基通常是不用於與母體化 合物形成醯胺鍵的（雖然上述基團在合成共軛物期間可能 需要被保護，如下文所述）。 -131 - 201228665 關於胺基酸或多肽之含羧基的側鏈，須明白的是，羧 基將任意地被保護，例如被A2，被A2酯化或被A2醯胺化 。同樣地，胺基側鏈R16將任意地被A2保護或被R5取代 〇 所述之與側鏈胺基或羧基形成的酯或醯胺鍵，例如與 母體分子形成的酯或醯胺，是任意地於活體內或活體外在 酸性（pH < 3)或鹼性（pH > 10)條件下水解。或者，其在人 類胃腸道內實質上是安定的，但是於血液或細胞內的環境 下會進行酶促水解反應。酯或胺基酸或多肽醯胺化物亦可 用作爲製備含有自由胺基或羧基的母體分子的中間物。母 體化合物的自由酸或鹼，例如，係由本發明之酯或胺基酸 或多肽共軛物經由傳統的水解步驟而立即形成。 當胺基酸基團含有一或多個對掌中心時，適當的話， 可使用 D、L、內消旋、蘇型（threo)或赤型（erythro)外消 旋物、scalemates或其混合中任一者。通常，如果中間物 是在非酶促的條件下水解時（在醯胺是用作爲自由酸或自 由胺的化學中間物的情況），可使用 D異構物。反之，L 異構物是更適合的，因爲其同時容許非酶促和酶促的水解 反應，且於胃腸道內可更有效地爲胺基酸或二肽基轉送系 統所傳送。 適合的胺基酸（其基團係以A2表示）的例子包含下列： 甘胺酸； 胺基多元羧酸，例如門冬胺酸、P-羥基門冬胺酸、穀 胺酸、β-羥基穀胺酸、β-甲基門冬胺酸、β-甲基穀胺酸、 -132- 201228665 β，β-二甲基門冬胺酸、γ-羥基穀胺酸、β，γ-二羥基穀胺酸、 β-苯基穀胺酸、γ-亞甲基穀胺酸、3-胺基己二酸、2-胺基 庚二酸、2-胺基辛二酸和2-胺基癸二酸； 胺基酸醯胺，例如榖胺醯胺和門冬醯胺； 多胺基-或多鹼-單元羧酸，例如精胺酸、離胺酸、β-胺基丙胺酸、γ-胺基胺基丁酸、鳥胺酸、瓜胺酸、高精胺 酸、高瓜胺酸、羥基離胺酸、別羥離胺酸 (allohydroxylysine)和二胺基丁酸； 其他鹼性胺基酸基團，例如組胺酸； 二胺基二羧酸，例如α，α'-二胺基琥珀酸、α,α'-二胺 基戊二酸、cx,a|-二胺基己二酸、α，α'-二胺基庚二酸、 α,α1-二胺基-β-羥基庚二酸、α,α' -二胺基辛二酸、二 胺基壬二酸、和α，α'-二胺基癸二酸； 亞胺酸，例如脯胺酸、羥基脯胺酸、別羥脯胺酸、γ_ 甲基脯胺酸、哌啶酸、5-羥基哌啶酸、和氮雜環丁烷-2-甲 酸； 單·或二-烷基（通常是支鏈或直鏈）胺基酸，例 如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、烯丙基甘胺酸、胺基丁酸、 正纈胺酸、正白胺酸、胺基庚酸、α-甲基絲胺酸、α-胺基-α-甲基-γ-羥基戊酸、α-胺基-α-甲基-δ-羥基戊酸、胺基-α-甲基-ε-羥基癸酸、異纈胺酸、α-甲基穀胺酸、α-胺基異 丁酸、α-胺基二乙基乙酸、α-胺基二異丙基乙酸、α-胺基 二正丙基乙酸、α-胺基二異丁基乙酸、α-胺基二正丁基乙 酸、α-胺基乙基異丙基乙酸、α-胺基-正丙基乙酸、α-胺基 -133- 201228665 一異戊基乙酸、α -甲基門冬胺酸、α -甲基穀胺酸、ι_胺基 環丙烷-1-甲酸、異白胺酸、別異白胺酸、特白胺酸、β—甲 基色胺酸和α-胺基-β-乙基-β-苯基丙酸； β -苯基絲胺基（s e r i n y 1); 脂族α -胺基-β -羥基酸’例如絲胺酸、β _羥基白胺酸 、β -羥基正白胺酸' β -羥基正纈胺酸、和α_胺基-羥基硬 脂酸； α -胺基、α -、γ -、δ -或ε -羥基酸，例如高絲胺酸、γ · 羥基正纈胺酸、δ-羥基正纈胺酸和ε-羥基正白胺酸基團； 刀豆胺酸（canavine)和副刀豆胺酸（canaline) ; γ-羥基鳥胺 酸； 2-胺基己糖酸，例如D-胺基葡萄糖酸或D-胺基半乳 糖酸； α-胺基-β-硫醇，例如青黴胺、β-锍基正纈胺酸或β-锍 基胺基丁酸； 其他含硫的胺基酸基團，包含半胱胺酸；高胱胺酸、 β-苯基甲硫胺酸、甲硫胺酸、S-烯丙基-L-半胱胺酸亞硕、 2-锍基組胺酸、胱硫醚、和半胱胺酸或高胱胺酸的硫醚： 苯基丙胺酸、色胺酸和環-取代的α-胺基酸，例如苯 基-或環己基胺基酸α·胺基苯基乙酸、α-胺基環己基乙酸 和α-胺基-β-環己基丙酸；含有芳基、低級烷基、羥基、 胍基、氧烷基醚、硝基、硫或鹵基-取代的苯基之苯基丙 胺酸類似物和衍生物（例如酪胺酸、甲基酪胺酸和〇-氯-、 ρ-氯-、3,4-二氯、〇-、m -或 ρ -甲基-、2,4,6 -三甲基-、2- -134- 201228665 乙氧基-5-硝基-、2_羥基-5-硝基-和p-硝基-苯基丙胺酸）； 呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基-丙胺酸；和含有犬尿胺酸、3-羥基犬尿胺酸、2-羥基色胺 酸和4-羧基色胺酸之色胺酸類似物和衍生物； α-胺基取代的胺基酸，包含肌胺酸（N-甲基甘胺酸）、 Ν-苯甲基甘胺酸、Ν-甲基丙胺酸、Ν-苯甲基丙胺酸、Ν-甲 基苯基丙胺酸、Ν-苯甲基苯基丙胺酸、Ν-甲基纈胺酸和 Ν-苯甲基纈胺酸；及 α-羥基和經取代的α-羥基胺基酸，包含絲胺酸、蘇胺 酸、別蘇胺酸、磷酸絲胺酸和磷酸蘇胺酸。 多肽是胺基酸的聚合物，其中胺基酸單體的羧基是藉 由醯胺鍵而鍵結至鄰近的胺基酸單體的胺基或亞胺基。多 肽包含二肽、低分子量多肽（約1 500-5000 MW)和蛋白質 。蛋白質任意地含有3、5、10、50、75、100或更多的基 團，且適當地，實質上爲人類、動物、植物或微生物蛋白 質之序列同系物。其包含酶（例如過氧化氫酶）以及免疫原 例如KLH、或希望提升免疫反應之任何類型的抗體或蛋白 質。多肽的性質和同一性可廣泛地變化。 多肽醯胺化物可作爲免疫原以提增對抗本發明之化合 物的其他部份上之多肽（如果其在所投服的動物體內不是 免疫抗原性的（immunogenic))或抗原決定基（epitope)的抗 體。 可與母體的非肽化合物結合的抗體是用於自混合物中 離出母體化合物，例如於診斷或製備母體化合物時。母體 -135- 201228665 化合物和多肽的共軛物於親近的同種動物體內通常是比多 肽更具免疫抗原性，因而使得多肽更具免疫抗原性有利於 提增抗體。因此，多肽或蛋白質於通常用於提增抗體的動 物（例如兔子、小鼠、馬或大鼠）體內未必是免疫抗原性的 ，但是最終的共軛產物於至少一個上述動物體內應是免疫 抗原 性的 〇多 肽任意地在 鄰近酸性雜原子 之第 一和 第二 基 團間 的肽 鍵含 有酶促肽基 裂解位置。此裂 解位 置與 酶識 別 結構 物（例如肽基裂解酶所識別的基團的特定序列）的側 面 相接 〇 用於 裂解 本發明之多 肽共軛物的肽基 裂解 酶是 爲已 知 的， 特別 地， 包含羧肽酶 。羧肽酶藉由而I 除去 C -端 基團 而 消化 多肽 ，且 於許多情況t 和對特定的C-端 序列 具專 一性 〇 此類 酶和 其受 質的一般要 求是已知的。例如： ，二肽（具 有 —對 指定 的基 團和自由羧 基端基）是經由 其α- 胺基 與本 文 的化 合物 之磷 或碳原子間 的共價鍵結合的 。當 Α3 是膦 酸 酯時 ，預 期此 肽將被適合I 的肽基裂解酶所 裂解 ，使 鄰近 胺 基酸基 團的羧基自 身催化地裂 解丨 瞵酸 醯 胺 (phosphonoamidate)鍵 ° 適合 的二 肽基（根據其單字母碼命名 )是： ΑΑ 、AR 、 AN、 AD、 AC 、A E、A Q、 A G ' AH' AI ' AL、 ΑΚ 、AM 、 AF、 AP、 AS ，AT、AW、 AY、AV、RA、 RR、 RN 、RD RC、 RE、 RQ 、RG、RH、 RI、RL、RK、 RM 、RF ' RP > RS、 RT、 RW 、RY、RV、 NA、NR、NN、 ND、 .NC 、NE 、 NQ、 NG、 NH ' NI ' NL > NK、NM、NF、 ΝΡ ' .NS 、NT 、 -136- 201228665 NW、 NY、 NV、 DA、 DR、DN、 DD、 DC、 DE、DQ、 DG 、DH 、DI 、DL、 DK、 DM、DF、 DP、 DS、 DT、DW、 D Y 、D V 、CA 、CR 、CN 、CD、CC 、CE 、CQ 、CG、CH、 Cl 、CL ' CK 、CM 、CF 、CP 、 CS 、 CT、 c w、 CY、CV、 EA 、ER 、EN 、ED、 EC、 EE、EQ、 EG、 EH、 El、EL、EK、
EM 、EF 、EP 、ES 、ET、 EW 、EY 、EV ' QA、 QR、 QN、 QD ' • QC 、QE 、QQ 、QG 、QH 、QI 、QL、 QK、 QM、 QF、 QP、 QS 、QT 、QW 、QY 、Q V 、GA 、GR、 GN、 GD、 GC、 GE、 GQ 、GG 、GH 、GI 、GL 、GK 、GM、 GF、 GP、 GS、 GT、 GW 、GY 、GV 、HA 、HR 、HN 、HD、 HC、 HE、 HQ、 HG、 HH 、HI 、HL 、HK 、HM 、HF 、HP、 HS、 HT、 HW、 HY 、 • HV 、IA 、IR、 IN、 ID、 IC、 IE、IQ 、IG 、IH ' II ' IL、 IK、 IM ' IF、 IP、IS、IT、IW、IY、 IV、 LA、 LR、 LN、 LD 、LC 、LE、 LQ、 LG、 LH、 LI、LL、LK、LM、LF 、LP、 LS、 LT、 LW、 LY、 LV、 KA、 KR、 KN、KD > KC 、KE、 KQ 、KG 、KH 、KI、 KL、 KK、 KM、 KF 、 KP 、 KS 、KT、 KW 、KY 、KV 、MA 、MR 、MN 、MD 、MC、ME、
MQ、MG、ΜΗ、MI、ML、ΜΚ、MM、MF、MP、MS、ΜΤ 、MW、MY、MV、FA、FR、FN、FD、FC、FE、FQ、FG 、FH、FI、FL、FK、FM、FF、FP、FS、FT、FW、FY、 FV、PA、PR、PN、PD、PC、PE、PQ、PG、PH、PI、PL 、PK、PM、PF、PP、PS、PT、PW、PY、PV、SA、SR、 SN、SD、SC、SE、SQ、SG、SH、SI、SL、SK、SM、SF 、SP、SS、ST、SW、SY、SV、TA、TR、TN、TD、TC、 -137- 201228665 ΤΕ、TQ、TG、ΤΗ、ΤΙ、TL、ΤΚ、ΤΜ、TF、TP、TS、ΤΤ 、TW、TY、TV、WA、WR、WN、WD、WC、WE、WQ、 WG、WH、WI、WL、WK、WM、WF、WP、WS、WT、 WW、WY、WV、YA、YR、YN、YD、YC、YE、YQ、YG 、YH、YI、YL、YK、YM、YF、YP、YS、YT、YW、YY 、YV、VA、VR、VN、VD、VC、VE、VQ、VG、VH、VI 、VL、VK、VM、VF、VP、VS、VT、VW、VY 和 VV° 三肽基團亦可用作爲A2。當A3是膦酸酯時’序列-X4-pro-X5-(其中X4是任何胺基酸基團而X5是一胺基酸 基團、脯胺酸的羧酸酯、或氫）將可爲魯米那羧肽酶 (luminal carboxypeptidase)所裂斷而形成具有自由竣基的 X4，因而預計會自體催化裂斷膦酸醯胺鍵。X5的羧基任 意地被苯甲基所酯化。 二肽或三肽物質可根據已知之可影響腸黏膜或其他細 胞類型的傳送之傳送性質及/或對肽酶的感受性而選擇。 缺乏α-胺基的二肽和三肽爲發現於腸黏膜細胞的刷狀緣膜 之肽傳送子的傳送受質（8&丨，】^.，"？1^1*111^3." 9:969-978 ( 1 992))。因此具傳送能力的肽可用於增進醯胺化物的 生物吸收率。具有一或多個D構型之胺基酸的二-或三肽 亦與肽的傳送相容，可用於本發明之醯胺化物。D構型的 胺基酸可藉由刷狀緣常見的蛋白酶（例如胺基肽酶N (EC 3.4.1 1.2))而用於減少二-或三肽對水解的感受性。此外， 二-或三肽亦可根據其對發現於腸內腔的蛋白酶之水解的 相對抗性而交互選擇。例如，缺asp及/或glu的三肽或多 -138- 201228665 肽是胺基肽酶A (EC 3.4.1 1.7)的不良受質’斥水性胺基酸 (leu、tyr、phe、val、trp)的N -端缺乏胺基酸基團的二-或 三肽是肽鏈內切酶24.11 (EC 3.4.24.11)的不良受質，及在 羧基端的倒數第二個位置上缺乏Pro基團的肽是羧肽酶P (EC 3.4.17)的不良受質。類似的考量亦可應用於對細胞溶 質、腎臓的、肝臟的、血清或其他肽酶的水解作用具相對 抗性或相對的感受性之肽的選擇。此類難以裂斷的多肽醯 _ 胺化物是免疫抗原（immunogens)或者可用於結合蛋白質以 供製備免疫抗原。 立體異構物 本發明之化合物之任何或全部不對稱原子爲富含或解 析的光學異構物。例如，以上說明所述之對掌中心係以對 掌異構物或外消旋混合物的形式提供。外消旋和非鏡像異 構混合物二者，以及單離或合成的個別光學異構物，實質 φ 上不含其鏡像異構物或非鏡像異構物夥伴，且全部在本發 明的範圍內。外消旋混合物係藉由已知的技術而單離成其 個別之實質上光學純質的異構物，例如，分離由光學活性 添加物（例如酸或鹼）所形成的非鏡像異構鹽，繼之轉換回 光學活性物質。大多數的情況中，所欲的光學異構物是由 所欲的起始物之適合的立體異構物開始利用立體專一性反 應而製得的。 HCV-抑制性化合物 -139- 201228665 本發明之化合物包含具有HCV-抑制活性的化合物。 本發明之化合物任意地帶有一或多個（例如1、2、3、或4) 膦酸系基團·而其可能爲前驅藥物基團。 “ H C V -抑制性化合物”乙辭包含抑制η C V的化合物。 通常’本發明之化合物的分子量是自約400 amu至約 1 0,000 amu ;於本發明之一特定體系中，化合物的分子量 低於約5000 amu ;於本發明之另一特定體系中，化合物的 分子量低於約2500 amu ;於本發明之另一特定體系中，化 合物的分子量低於約1 000 amu ;於本發明之另一特定體系 中，化合物的分子量低於約800 amu ;於本發明之另一特 定體系中，化合物的分子量低於約600 amu ;及於本發明 之另一特定體系中，化合物的分子量低於約600 amu且分 子量大於約400 amu。 本發明之化合物之logD (極性）亦通常低於約5。於本 發明之一體系中，化合物之logD低於約4 ;於本發明之另 一體系中，化合物之logD低於約3;於本發明之另一體系 中，化合物之logD大於約-5;於本發明之另一體系中， 化合物之logD大於約-3;及於本發明之另一體系中，化 合物之1 〇 g D大於約0且低於約3。 在本發明之化合物範圍中所擇之取代基出現遞歸 (recursive)的程度。因此，“遞歸取代基”意指一取代基可 引用本身的其他範例。由於此類取代基的遞歸性質，理論 上，可多次地出現於任何指定的體系中。例如，Rx含有 Ry取代基。Ry可爲R2，因此其可爲R3。如果R3是選爲 -140- 201228665 R3。，則可選擇Rx的第二個例子。熟悉藥物化學技術的人 士均知此類取代基的總數合理地受限於所指化合物的所欲 性質。所述的性質包含（僅作爲範例而不用於限制發明地） 物理性質（例如分子量、溶解度或log P)、應用性質（例如 對抗所欲的標的之活性）、和實施性質（例如合成的容易性） 〇 僅作爲範例而不用於限制發明地，於特定體系中，A3 、A2和R1均是遞歸取代基。通常，於一特定體系中，各 個取代基可各自獨立地出現20、19、18、17、16、15、14 、13、 12、 11' 10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、或 0 次。更常地，於一特定體系中，各個取代基可各自獨立地 出現12或更少次。更常地，於一特定體系中，W3將出現 〇至8次、Ry將出現0至6次及R3將出現0至1〇次。更 常地，於一特定體系中，W3將出現0至6次、Ry將出現 〇至4次及R3將出現0至8次。 遞歸取代基是爲本發明之一預期的部份。熟悉藥物& 學技術的人士將明白此類取代基的多樣性。根據遞歸取代 基存在於本發明之體系內的程度，遞歸的總數將如上所& 所定義。 當本文所述之化合物係經一個以上之相同的指定基_ 所取代時，例如，“R1”或“A3”，則須明白的是，該基團可 相同或不同，即各個基團係各自獨立地選擇。波浪線表# 連結基團（group，moiety)或原子之共價鍵的連結位置。 於本發明之一體系中，化合物係以單離或純化的形式 -141 - 201228665 存在。通常，“單離和純化”乙辭表示化合物實質上不含生 物性物質（例如血液、組織、細胞等）。於本發明之一特定 體系中，該辭表示至少約50 wt. %之本發明之化合物或共 軛物不含生物性物質；於另一特定體系中，該辭表示至少 約75 wt.%之本發明之化合物或共軛物不含生物性物質； 於另一特定體系中，該辭表示至少約90 wt.%之本發明之 化合物或共軛物不含生物性物質；於另一特定體系中，該 辭表示至少約98 wt.%之本發明之化合物或共軛物不含生 物性物質；及於另一特定體系中，該辭表示至少約99 wt. %之本發明之化合物或共輒物不含生物性物質。於另一 特定體系中，本發明提供由合成方法（例如，活體外）製備 而得之本發明之化合物或共軛物。 細胞的積聚 於一體系中，本發明提供可於人類PBMC (末梢血液 單核細胞）中積聚的化合物。P BMC意指具有圓形淋巴細胞 和單核白血球之血液細胞。生理上，PBMC是對抗感染的 機制的關鍵成份。PBMC可藉由以肝燐脂使正常健康提供 者的全血或血沉棕黃層（buffy coats)凝固而單離出，其方 法是標準密度梯度離心及由界面收集、沖洗（例如經磷酸 鹽緩衝的鹽水）和貯存於冷凍介質中。PBMC可於多井微量 盤中培養。在數次的培養中，可除去上清液以進行評估， 或者可收集和分析細胞（Smith R. etal (2003) 5/ood 1 02(7):253 2-2540)。此體系的化合物可進一步地含有膦酸 -142- 201228665 酯或膦酸酯前驅藥物。更通常地，膦酸酯或膦酸酯前驅藥 物可具有如文中所述之結構式A3。 通常，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前驅藥物之化合物 類似物相比較時，本發明之化合物證明於人類PBMC中之 化合物或化合物的細胞內代謝物具有改良的細胞內半生期 。通常，半生期改良至少約50%，更通常是至少在50- 100%的範圍內，更常是至少約100%，更常是大於約100% 〇 於本發明之一體系中，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前 驅藥物之化合物類似物相比較時，化合物的代謝物於人類 PBMC中的細胞內半生期被改良。於此體系中，代謝物可 由細胞內產生，例如在人類PBMC中生成。代謝物可爲鱗 酸酯前驅藥物於人類PBMC中之裂斷產物。膦酸酯前驅藥 物可裂斷而形成在生理pH下具有至少一個負電荷的代謝 物。膦酸酯前驅藥物可於人類PBMC中進行酶促裂解反應 而形成具有至少一個呈P-OH形式之活性氫原子的膦酸酯 立體異構物 本發明之化合物可具有對掌中心，例如，掌性碳或掌 性磷原子。本發明之化合物因此包含所有立體異構物的外 消旋混合物，包含鏡像異構物、非鏡像異構物、和位阻鏡 像異構物（atropisomers)。此外，本發明之化合物包含任何 或全部不對稱的掌性原子之富含或解析的光學異構物。換 -143- 201228665 言之，以上說明所述之對掌中心係以對掌異構物或外消旋 混合物的形式提供。外消旋和非鏡像異構混合物二者’以 及單離或合成的個別光學異構物，實質上不含其鏡像異構 物或非鏡像異構物夥伴，且全部在本發明的範圍內。外消 旋混合物係藉由已知的技術而單離成其個別之實質上光學 純質的異構物，例如，分離由光學活性添加物（例如酸或 鹼）所形成的非鏡像異構鹽，繼之轉換回光學活性物質。 大多數的情況中，所欲的光學異構物是由所欲的起始物之 適合的立體異構物開始利用立體專一性反應而製得的。 本發明之化合物於某些情況中亦可以互變異構物的形 存在。雖然只能描述一種不定位的（delocalized)共振結構 式，但是所有此類的形式均涵蓋在本發明的範圍內。例如 ，烯-胺互變異構物可存在於嘌呤 '嘧啶、咪唑、胍、脒 、和四唑系統內，所有可能的互變異構形式均在本發明的 範圍內。 鹽和水合物 本發明之組成物任意地包含本文之化合物的鹽，特別 是含有例如Na+、Li+、K+、Ca + 2和Mg + 2之藥學上可接受 之無毒性的鹽。此類鹽可包含由適當的陽離子（例如鹼金 屬和鹼土金屬離子或銨和四級胺基離子）與酸陰離子基團（ 通常是殘酸）的組合所形成的鹽。當所欲的是水溶性鹽時 ’單價鹽是較合宜的。 金屬鹽通常係藉由令金屬氫氧化物與本發明之化合物 -144- 201228665 反應而製得。由此方法所製得的金屬鹽的例子是含有Li + 、Na+、和K +的鹽。水溶性較低的金屬鹽可由水溶性較高 的鹽藉由添加適合的金屬化合物而沉澱出。 此外，鹽可由一些有機和無機酸（例如，HC1、HBr、 h2so4、h3po4或有機磺酸）與鹼性中心（通常是胺）或至酸 性基團之酸加成反應而形成。最後，須明白的是，本文所 述之組成物包含呈非離子化的形式及兩性離子形式之本發 明的化合物，及其與化學計量的水（例如水合物中的水）之 組合。 具有一或多個胺基酸之母體化合物的鹽亦涵蓋在本發 明的範圍內。任一個上述的胺基酸是適合的，特別是天然 發生之作爲蛋白質的組份之胺基酸，雖然胺基酸通常帶有 具鹼性或酸性基團的側鏈（例如離胺酸、精胺酸或榖胺酸） 、或帶有具中性基團的側鏈（例如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺 酸、丙胺酸、異白胺酸、或白胺酸）。 HCV的抑制方法 本發明之另一方面係有關抑制HCV活性的方法，包 含以本發明之組成物處理懷疑含有HCV的樣品之步驟。 本發明之組成物可用作爲HCV的抑制劑、作爲此抑 制劑的中間物、或用於其他下文所述的用途。抑制劑通常 結合至肝的表面上或內腔內之位置。組成物可以不同程度 的可逆性結合至肝內。實質上不可逆結合的化合物是本發 明之方法的理想候選人。一旦標記後，實質上不可逆結合 -145- 201228665 的組成物可用作爲檢測HCV的探計。因此，本發明係有 關檢測懷疑含有HCV的樣品中之NS3的方法，包含下列 步驟：以含有與標記物結合之本發明化合物之組成物處理 懷疑含有HCV的樣品；及觀察樣品對標記物的活性之影 響。適合的標記物係已知於診斷領域，包含安定的自由基 、螢光團、放射線同位素、酶、化學發光團、和發色團。 本文中之化合物藉由習用的方法利用官能基（例如羥基或 胺基）而加以標記的。 在本發明範圍內，懷疑含有HCV的樣品包含天然或 人造的材料例如活的有機體；組織或細胞培養物；生物性 樣品例如生物材料樣品（血液、血清、尿液、腦髓液、淚 液、痰 '唾液、組織樣品等等）：實驗室樣品；食物、水 、或空氣樣品；生物產物樣品例如細胞萃取物，特別是用 於合成所欲的糖蛋白之重組合的細胞；等等。通常樣品被 懷疑含有HCV。樣品可置於任何介質中，包含水和有機溶 劑/水混合物。樣品包含活的有機體例如人類、和人造的 材料例如細胞培養物。 本發明之處理（治療）步驟包含將本發明之組成物加至 樣品或包含將組成物的前驅物加至樣品。添加步驟包含任 何上文所述之投服方法。 必要時，在應用上述的組成物後，HCV的活性可利用 任何方法觀察，包含直接或間接的檢測HCV活性的方法 。涵蓋所有定量、定性、和半定量之檢測HCV活性的方 法。通常使用一種上文所揭示之篩選方法，然而，亦可應 -146- 201228665 用任何其他的方法，例如活的有機體的生理性質的觀察。 許多有機體含有HCV。本發明之化合物可用於治療或 預防動物或人類之與HCV的活化相關的病症。 然而，篩選可抑制HCV的化合物時，須注意的是酶 分析的結果可能與細胞培養物分析無關連性。因此，以細 胞爲基礎的分析應是爲主要的篩選工具。 HCV抑制劑的篩選 本發明之組成物係利用傳統之酶活性的評估技術而篩 選出抗HCV的抑制活性。在本發明的範圍內，通常，組 成物是先根據活體外抑制HCV的活性而篩選，接著根據 活體內活性而篩選出具有抑制活性的組成物。適合於活體 內使用之組成物的活體外Ki (抑制常數）是低於約5χ1 (Γ6 Μ，通常低於約1 X 1 (Γ7 Μ，更宜低於約5 X 1 (Γ8 Μ。 可用的活體外篩選方法已經被詳細描述。 藥學調合物 本發明之化合物係與根據一般實務所擇之傳統的載體 和賦形劑一起調製。錠劑將含有賦形劑、助流劑、塡充劑 、結合劑等。水性調合物係製成無菌的形式，而當以口服 以外的途徑輸送時，通常調成等滲透壓。所有調合物將任 意地含有賦形劑，例如 Handbook 〇f Pharmaceutical Excipients ( 1 986)所揭示者。賦形劑包含抗壞血酸和其他 抗氧化劑、螯合劑例如E D τ A、碳水化合物例如糊精、羥 -147- 201228665 基烷基纖維素'羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸等。調合物 的pH範圍是自約3至約11，但通常是約7至1〇。 雖然活性成份可單獨投服，但較宜是以藥學調合物的 形式提供。本發明之調合物（包括獸醫和人類使用者）包含 至少一種如上所述之活性成份，以及一或多種可接受的載 體，及任意地其他的治療成份。就與調合物的其他成份相 容性而言，載體必須是“可接受的”，且對患者是生理上無 毒性的。 調合物包含適合於上述的投服途徑者。調合物可便利 地以單劑形式存在，且可由任何藥學上已知的方法製備。 技術和調合物一般可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co·，Easton，PA)。此類方法包 含將活性成份與由一或多種輔助成份構成的載體混合在一 起的步驟。通常，調合物係藉由均勻和緊密地將活性成份 和液態載體或微細分的固態載體或必要時二者混合在一起 ，接著必要時使產物塑形。 適合經口投服之本發明的調合物可以不連續的單元形 式存在，例如膠囊、藥包或錠劑，而其分別含有預定量的 活性成份；或以粉末或顆粒的形式存在；於水性或非水性 的液體中之溶液或懸浮液的形式存在；或以水包油液態乳 液或油包水液態乳液的形式存在。活性成份亦可以大九劑 、藥糖劑或膏劑的形式投服。 錠劑可經由任意地與一或多種輔助成份一起壓製或模 塑而製得。壓製的錠劑可經由於適合的機器中壓製自由狀 -148- 201228665 態（例如粉末或顆粒）的活性成份，任意地混合黏合劑、潤 滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑而製得 。模塑的錠劑可經由於適合的機器中模製經惰性液態稀釋 劑潤濕的粉末狀活性成份的混合物而製得。錠劑可任意地 塗覆或劃切割線，及任意地製調成緩釋或控釋活性成份的 形式。 爲了投服至眼睛或其他外部組織（例如口和皮膚），調 合物宜以局部使用的軟膏或乳霜的形式應用，而其中活性 成份的含量爲，例如，0.075至20% w/w (包含活性成份的 範圍在0.1%和20%之間，並以0.1% w/w (例如0.6% w/w 、0.7% w/w等）的量增加），宜爲0.2至15% w/w，更宜爲 0.5至10% w/w。當調製成軟膏時，活性成份可與石蠟性 或水混溶性軟膏基礎物一起應用。或者，活性成份可與水 包油乳霜基礎物一起調製成乳霜。 必要時，乳霜基礎物的水相可包含，例如，至少3 0 % w/w的多元醇，即具有二或多個羥基的醇，例如丙二醇、 丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇（ 包含PEG 40 0)及其混合物。局部用的調合物必要時可含有 可增進活性成份通過皮膚或其他受影響的區域之吸收或穿 透能力的化合物》此類皮膚穿透增進劑包含二甲亞颯和相 關的類似物。 本發明之乳液的油相可利用已知的方法由已知的成份 製得。雖然油相可只含有一種乳化劑（emulsifier，或稱爲 emulgent)，必要時可含有由至少一種乳化劑與脂肪或油或 -149- 201228665 脂肪和油二者所形成的混合物。較佳的是，親水性乳化劑 與作爲安定劑之親脂性乳化劑一起混合使用。使用油和脂 肪二者亦屬較合宜的。乳化劑與或不與安定劑形成所謂的 乳化蠟，而該蠟與油和脂肪一起形成所謂的乳化的軟膏基 礎物，而其形成乳霜調合物的油性分散相。 適合用於本發明之調合物的乳化劑（emulgent)和乳液 安定劑包含Tween® 60、Span® 80、鯨蠟基硬脂醇、苯甲 醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉》 適合於調合物之油或脂肪的選擇係根據達成所欲的化 粧品性質。乳霜宜爲不油腻的 '不染色的和可沖洗的產物 ’且具有適合的堅實度以避免由管子或其他容器裂開。可 使用直鏈或支鏈之單-或二元酸烷酯例如二-異己二酸酯、 硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異 丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯的摻合物（稱爲Crodamol CAP)，其中以 最後三種爲較佳的酯。其可單獨使用或混合使用，決定於 所欲的性質。或者，使用高熔點脂質（例如白軟石蠟及/或 液態石蠟或其他礦油）。 本發明之藥學調合物含有一或多種本發明之化合物及 一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑，以及任意地含有 其他的治療劑。含有活性成份的藥學調合物可爲任何適合 所欲的投服方法的形式。當用於口服時，可製成例如，錠 劑、糖錠、藥片、水性或油性懸浮液、分散性粉末或粒劑 、乳液、硬或軟質膠囊、糖漿或酏劑。供口服用的組成物 -150- 201228665 可根據任何先前技藝已知之藥學組成物的製法而製備，而 爲了提供美味的製劑，此類組成物可含有一或多種包含增 甜劑、調味劑、染色劑和防腐劑之試劑。含有活性成份且 混有適合錠劑用之無毒性之藥學上可接受的賦形劑之錠劑 是可接受的。所述之賦形劑可爲，例如，惰性稀釋劑，例 如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯纖維素鈉 、聚乙烯吡咯烷酮（povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑 和崩散劑，例如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，例如纖維素 、微晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑，例如 硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗覆或可利用已知 技術加以塗覆，包含微包膠以延遲於胃腸中的崩散和吸附 ，如此而提供較爲長期的緩釋作用。例如，可使用時間延 遲材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨或與 蠟倂用。 口服用調合物亦可以硬質明膠膠囊的形式存在，其中 活性成份與惰性固態稀釋劑（例如磷酸鈣或高嶺土）混合， 或者以軟質明膠膠囊的形式存在，其中活性成份與與水或 油性介質（例如花生油、液態石蠘或橄欖油）混合。 本發明之水性懸浮液含有活性成份且混合有適合於製 備水性懸浮液用的賦形劑。此類賦形劑包含懸浮劑（例如 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸 鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和金合歡膠）、及崩散劑或 潤濕劑（例如天然發生的磷脂（例如卵磷脂）' 環氧烷和脂肪 酸的縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、環氧乙烷與長鏈 201228665 脂族醇的縮合產物（例如十七（伸乙氧基）十六烷醇）、環氧 乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐所得的部份酯之縮合產物（例 如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯）。水性懸浮液亦可含 有一或多種防腐劑（例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一 或多種染色劑、一或多種調味劑、及一或多種增甜劑（例 如蔗糖或糖精）。 油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如花 生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例如液態石蠟） 中而製得。口服懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或 鯨蠟醇。可加入增甜劑（例如上文所述者）和調味劑以得到 美味的口服製劑。上述的組成物中可加添加抗氧化劑（例 如抗壞血酸）加以防腐。 適合於加水而製成水性懸浮液之本發明之分散性粉劑 和粒劑含有活性成份並混合有分散劑或潤濕劑、懸浮劑、 及一或多種防腐劑。適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑係如 上文所列舉。亦可存在有其他的賦形劑例如增甜劑、調味 劑和染色劑。 本發明之藥學組成物亦可以水包油乳液的形式存在。 油相可爲植物油（例如橄欖油或花生油）、礦物油（例如液態 石蠟）、或其混合物。適合的乳化劑包含天然發生的膠（例 如金合歡膠和黃蓍膠）、天然發生的磷脂（例如大豆卵磷脂） 、由脂肪酸和己糖醇酐所得的酯或部份酯（例如山梨糖醇 酐單油酸酯）、和上述的部份酯與環氧乙烷的縮合產物（例 如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯）。乳化劑亦可含有增 -152- 201228665 甜劑和調味劑。糖漿和酏劑可與增甜劑（例如甘油、山梨 糖醇或蔗糖）一起調製。此類調合物亦可含有緩和劑 (demulcent)、防腐劑、調味劑或染色劑。， 本發明之藥學組成物可呈無菌注射製劑的形式，例如 無菌注射水性或油質懸浮液。懸浮液可根據先前技藝利用 上述之適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑而調製。無菌注射 製劑亦可爲於無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中之無 菌注射液或懸浮液，例如於1，3 - 丁-二醇中的溶液或製成 i 冷凍乾燥粉末。在可接受的載體和溶劑中，可使用的是水 、Ringer氏溶液和等滲透壓的氯化鈉溶液。除此之外，無 菌凝固的油類可便利地用作爲溶劑或懸浮介質。爲此目的 ’可使用任何溫和凝固的油類，包含合成的單-或二甘油 酯。此外，脂肪酸（例如油酸）可同樣地應用於注射製劑。 可與載體材料倂用以形成單一劑型之活性成份的量可 根據待處理的宿主和特定的投服模式而變化。例如，用於 φ 經口投服至人類的緩釋型調合物可含有約1至1000 mg的 活性材料，並混合有適合和便利量的載體材料，而該載體 材料的量可佔總組成物的約5至約95% (重量：重量）》藥 學組成物可製成供投服用之容易測量的量。例如，供靜脈 內注射用之水溶液可於每毫升溶液內含有約3至500 pg 的活性成份，如此可產生約30 mL/hr速率之適合的注射 量。 適合於投服至眼睛之調合物包含眼睛滴劑，其中活性 成份溶解或懸浮於適合的載體中，特別是適合活性成份之 -153- 201228665 水性溶劑。活性成份存在於此類調合物中的量宜爲0.5至 2 0 %，有利的是0.5至1 0 %，特別是約1 · 5 % w/w。 適合於口腔內局部投服之調合物包含藥片，含有活性 » 成份以及調味的基質，通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠； 糊劑’含有活性成份以及惰性基質，例如明膠和甘油、或 蔗糖和金合歡膠；及漱口水，含有活性成份以及適合的液 態載體。 經直腸投服的調合物可爲與適合的基質（包含例如椰 子油或水楊酸酯）製成的栓劑形式。 適合於經肺內或鼻投服之調合物的顆粒大小爲，例如 ，0.1至500微米（包含介於0.1至500微米範圍內之以例 如0.5、1、30微米、35微米等量增加者），其係利用鼻通 道快速吸入或或口腔吸入以達到肺泡囊。適合的調合物包 含活性成份之水性或油性溶液。適合於氣溶膠或乾粉投服 之調合物可根據習知的方法製備，且可與其他的治療劑一 起輸送，例如在本發明之前之用於治療或預防與HCV活 性相關的病症之化合物。 適合於經陰道投服之調合物可製成子宮托、棉塞、乳 霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴劑調合物的形成，除了活性成 份外，亦含有先前技藝習知之適合的載體。 適合於胃腸外投服之調合物包含水性和非水性無菌注 射液（可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和可使調合物與 所欲的患者的血液等滲透壓的溶質）；及水性和非水性無 菌懸浮液（可包含懸浮劑和增稠劑）。 -154- 201228665 調合物係裝在單劑或多重劑容器（例如密封的 小瓶）內，且可貯存在冷凍乾燥（凍乾）的條件下，只 使用前添加無菌液態載體，例如注射用的水。立即 溶液和懸浮液係由上文所述之無菌粉末、顆粒和錠 。較佳的單位劑型調合物是含有如上文所述之每日 單位每日多次劑量或其適合的分數之活性成份者。 須明白的是，除了上文特別提及的成份之外， 之調合物可包含其他先前技藝中所欲類型的調合物 試劑，例如適合於經口投服的調合物可包含調味劑 本發明另外提供獸醫用組成物，其包含至少一 之活性成份以及獸醫用載體。 獸醫用載體是適合於投服組成物的目的之材料 固態、液態或氣態材料，爲惰性且可爲獸醫界所接 且可與活性成份相容。獸醫用組成物可經口、胃腸 何其他所欲的途徑投服。 本發明之化合物亦可調製成控制活性成份的釋 減少投藥的頻率或改良活性成份之藥動學或毒性量 。因此，本發明亦提供含有一或多種本發明之化合 釋或控釋型組成物。 活性成份的有效劑量決定於待治療的病症、毒 物是否預防性地使用（低劑量）、輸送方法、及藥學 的性質中至少一者，及將由臨床醫生根據習知之劑 硏究的結果而決定。有效劑量可預期爲每日自約 至約100 mg/kg體重，通常是每日自約〇.〇1 3 安瓿和 需要在 注射的 劑製成 劑量或 本發明 習用的 p 種上述 ，可爲 受者， 外或任 出以使 變曲線 物之持 性、藥 調合物 量漸增 0.0001 r約ίο -155- 201228665 mg/kg體重，更常是每日自約ο.οι至約5 mg/kg體重。更 常是每日自約0.05至約0·5 mg/kg體重。例如，對約70 kg體重的成人而言，每日的候選劑量爲1 „^至100〇 mg ’宜爲5 mg至5 00 mg，且可以單劑或多重劑的形式投服 投服途徑 一或多種本發明之化合物（本文中稱爲活性成份）可由 任何適合於待治療的病症之途徑投服。適合的途徑包含口 、直腸、鼻、局部（包含頰和舌下）、陰道和胃腸外（包含皮 下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬腦膜外）等等。須明 白的是較佳的投服途徑可因例如患者的病症而變化。本發 明之化合物的一優點是其爲口服生物可吸收的，且可每曰 投服。 組合式治療 本發明之活性成份亦可與其他的活性成份倂用。此類 組合物係根據待治療的病症、成份的交互反應性和組合物 的藥學性質而選擇。 本發明之任何化合物亦可與一或多種其他的活性成份 混合於單一劑型中以供同時或依序投服至患者。組合式治 療可以同時或依序的攝生法投服。當依序投服時，組合物 可以二或多次投服的方法投服。 組合式治療可提供“協同性”和“協同作用”，即當活性 -156- 201228665 成份一起使用時所達到的效果大於各個化合物分開使用時 的效果的總和。協同作用可於下列情況下獲致：（丨）活性成 份於一組合的調合物中共同調製及同時投服或輸送；（2)活 性成份係以獨立不同的調合物的形式交互或平行地輸送； 或（3)活性成份係由其他的攝生法輸送。當以交互治療的方 式輸送時，化合物依序地投服或輸送（例如，於獨立不同 的錠劑、九劑或膠囊內，或於獨立不同的針筒內利用不同 的注射方式）時，可得到協同作用。通常，在交互治療期 間’有效劑量之各個活性成份是依序投服的，即連續地投 服’然而於組合式治療中，有效劑量之二或多種活性成份 的是一起投服的。 本發明之化合物的代謝物 本文之化合物的活體內代謝產物亦涵蓋在本發明的範 圍內。此類產物可由所投服的化合物之例如氧化反應、還 原反應、水解作用、醯胺化作用、酯化反應等所產生，主 要是由酶促反應產生。因此，本發明包含由令本發明之化 合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物的時間之方 法所產生的化合物。此類產物通常是經由下列方法鑑定的 :製備經放射標記（例如’ C14或H3)之本發明的化合物， 利用胃腸外途徑將可檢測的劑量（例如，大於約0.5 mg/kg) 投服至動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類），給予 充份的時間使進行代謝作用（通常約3 0秒至3 0小時），及 由尿液、血液或其他生物樣品中單離出轉換產物。此類產 -157- 201228665 物是輕易地被單離出，因爲其是被標記的（其他的是利用 存活於代謝物中之可結合抗原決定基的抗體而單離出）。 代謝物的結構係由習知的方法測定，例如，利用MS或 NMR分析。通常，代謝物的分析係利用與熟悉此項技術人 士所習知之傳統的藥物代謝硏究相同的方法進行。只要轉 換產物是未於活體內被發現，其可用於本發明之化合物的 治療性投藥的診斷分析，即使其本身可能不具有HCV-抑 制活性。 化合物於替代的胃腸分泌物中的安定性的測量步驟和 方法係爲已知。本文中之化合物於胃腸道中是安定的，在 3 7°C下培育1小時後，低於約50莫耳百分率的被保護基 團在替代的腸液或胃液中被去保護。簡單地因爲化合物於 胃腸道中安定並不表示其無法於活體內被水解。本發明之 膦酸酯前驅藥物通常於消化系統中是安定的，但其於消化 腔、肝或其他代謝器官內或於一般細胞內實質上水解成母 體藥物。 本發明之化合物的製備方法之範例 本發明亦有關製備本發明之組成物的方法。組成物係 由任何適當的有機合成技術而製備。許多此類技術已見於 先前技藝。然而，許多已知技術詳述於Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vo 1. 1，Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; V ο 1. 2，Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1 974; V ο 1. -158- 201228665 3，Louis S · Hegedus and Leroy Wade, 1 977; Vol. 4，Leroy G · Wade, jr. ? 1 9 8 0; Vol. 5? Leroy G. Wade, Jr.5 1 984; and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J·，Advanced Organic Chemistry, Third Edition，（John Wiley & Sons， New York， 1 985), C omprehensi Ve Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief • (Pergamon Press，New York，1993 印刷中）。 許多製備本發明之組成物的方法的例子揭示於下文中 。所述之方法係用於說明製法的特性決不用於限制可應用 的方法的範圍。 通常，反應條件（例如溫度、反應時間、溶劑、收拾 步驟等）將是先前技藝中對所欲進行的特定反應所習見的 條件。引用的參考文獻以及其中所引用的文獻包括該條件 的詳細說明。通常溫度爲-100°C至200°c，溶劑爲非質子 φ 性或質子性，及反應時間爲1 〇秒至10天。收拾步驟通常 包括使任何未反應的試劑驟熄及繼之於水/有機層系統間 分配（萃取）和分離出含有產物的層。 氧化和還原反應通常在接近室溫（約20 °c)的溫度下進 行，雖然金屬氫化物還原反應之溫度常降低至0°C至-100 °C ’還原反應之溶劑通常是非質子性，而氧化反應之溶劑 可爲質子性或非質子性。反應時間可調整至達到所欲的轉 換率。 縮合反應通常係在接近室溫的溫度下進行，雖然對未 -159- 201228665 平衡之動力學控制的縮合反應而言，較低的溫度（〇 °(：至-1 00 °c )亦是常見的。溶劑可爲質子性（常見於平衡反應）或 非質子性（常見於動力學控制的反應）。 標準的合成技術（例如共沸蒸餾除去反應副產物和利 用無水反應條件（例如惰性氣體環境））是先前技藝中所習見 的，且將適當地應用。 反應圖和實例 例示的方法將槪括性地揭示於下文和實例中。下列方 法中的各個產物在用於後續的方法之前任意地分離、單離 、及/或純化。 通常，反應條件（例如溫度、反應時間、溶劑、收拾 步驟等）將是先前技藝中對所欲進行的特定反應所習見的 條件。引用的參考文獻以及其中所引用的文獻包括該條件 的詳細說明。通常溫度爲-100 °C至200 °C，溶劑爲非質子 性或質子性，及反應時間爲1 0秒至1 0天。收拾步驟通常 包括使任何未反應的試劑驟熄及繼之於水/有機層系統間 分配（萃取）和分離出含有產物的層。 氧化和還原反應通常在接近室溫（約2 0 °C )的溫度下進 行’雖然金屬氫化物還原反應之溫度常降低至Ot至-100 °c ’還原反應之溶劑通常是非質子性，而氧化反應之溶劑 可爲質子性或非質子性。反應時間可調整至達到所欲的轉 換率。 縮合反應通常係在接近室溫的溫度下進行，雖然對未 -160- 201228665 平衡之動力學控制的縮合反應而言，較低的溫度（0乞至-100 °c)亦是常見的。溶劑可爲質子性（常見於平衡反應）或 非質子性（常見於動力學控制的反應）。 標準的合成技術（例如共沸蒸餾除去反應副產物和利 用無水反應條件（例如惰性氣體環境））是先前技藝中所習見 的，且將適當地應用。 “處理 ”（treated、treating、treatment 等）乙辭，當用於 化學合成操作時，意指接觸、混合、反應、使之反應、使 之接觸、及其他此技術領域常用的用語，用以表示以此方 法處理一或多種化學個體以使之轉換成一或多種其他的化 學個體。此表示“以化合物2處理化合物1 ”同義於“使化合 物1與化合物2反應”、“令化合物1與化合物2接觸”、“ 反應化合物1和化合物2”、及其他有機合成技術領域常用 的表示法，以合理地表示化合物1經化合物2 “處理”、化 合物1與化合物2 “反應”、”使”化合物1與化合物2 “反 應”等。例如，“處理”表示使有機化學品反應之合理和一 般的方法。除非特別指明，使用的是普通的濃度（0.01 Μ 至 10 Μ，通常是 0.1 Μ 至 1 Μ)、溫度（-100 °C 至 250 °C， 通常是-78°C至150°C，較通常是-78°C至l〇〇°C，更常是〇 。(：至100 °c )、反應容器（通常是玻璃、塑膠、金屬）、溶劑 、壓力、氣氛（對氧和水不敏感的反應通常是空氣，或者 ，對氧或水敏感的反應通常是氮或氬）等等。有機合成技 術領域中已知的類似反應的知識可用於選擇特定方法中之 “處理”的條件和裝置。特別地，熟悉有機合成技術之人士 -161 - 201228665 根據先前技藝的知識而選擇可合理地預期會成功地進行所 述之方法的化學反應之條件和裝置。 各個例示的反應圖和實例（以下稱“例示的反應圖”）的 改良可得到特定例示的材料之多種類似物。上文引用之揭 示有適合的有機合成方法的文獻可應用於所述的改良。 於各個例示的反應圖中，有利的是將反應產物彼此分 離及/或與反應起始物分離。利用先前技藝習知的技術將 各步驟或連續步驟之所欲的產物分離及/或純化（以下稱爲 分離）至所欲的均句度。通常此種分離包括多相萃取、由 溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華、或層析。層析可包 括多種方法，例如，包含：逆相和正相；體積排阻（size exclusion);離子交換：高 '中、和低壓液相層析法和裝 置；小量分析；模擬移動床（simulated moving bed) (SMB) 和製備型薄層或厚層層析，以及小量薄層和快速層析。 另一種分離方法包括以一試劑處理混合物，而該試劑 經擇以結合或者提供可分離之所欲的產物、未反應的反應 起始物、反應副產物等。該試劑包含吸附劑或吸收劑，例 如活性碳、分子篩、離子交換介質等。或者，試劑可爲酸 (當爲鹼性材料時）、鹼（當爲酸性材料時）、結合劑（例如抗 體、結合性蛋白質、選擇性螯合劑（例如冠醚、液/液離子 萃取試劑（LIX)))等。 適當的分離方法的選擇決定於所涉及的物質的性質。 例如’蒸餾和昇華時之沸點和分子量、層析時是否存在有 極性官能基、多相萃取時物質於酸性和鹼性介質中的安定 -162- 201228665 性等。熟悉此項技術人士將應用最可能的技術以達到所欲 的分離。 單一立體異構物，例如鏡像異構物，實質上不含其之 他種立體異構物，可藉由外消旋混合物的解析而得到，其 方法是例如利用光學活性解析劑形成非鏡像異構物之方法 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel， McGraw Hill; Lochmuller, C. H., ( 1 9 7 5) J. I CAromaiogr.，113:(3) 283-302)。本發明之對掌性化合物的 外消旋混合物可由任何適合的方法分離和單離，包含：（1) 與對掌性化合物形成離子性非鏡像異構鹽及利用分步結晶 或其他方法而分離，（2)與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構 化合物、分離非鏡像異構物、及轉換成純質立體異構物， 及（3)直接在對掌性條件下分離出實質上純質或富含的立體 異構物。 方法（1)中，非鏡像異構鹽可經由令鏡像異構純質的對 φ 掌性鹼（例如番木鱉鹼（brucine)、金雞鈉鹼、麻黃鹼、馬 錢子鹼（strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺（安非他命）等）與 帶有酸性官能基（例如羧酸和磺酸）之不對稱的化合物反應 而形成。非鏡像異構鹽可藉由分步結晶或離子層析法而分 離。分離胺基化合物的光學異構物時，添加對掌性羧酸或 磺酸（例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸）可形成非 鏡像異構鹽 或者’方法（2)中，待解析的受質與對掌性化合物之一 鏡像異構物反應而形成一雙非鏡像異構物（Eliel，E. and -163- 201228665
Wi 1 en, S . ( 1 994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons，Inc., p. 3 22)。非鏡像異構化合物的製 法包含：令不對稱的化合物與鏡像異構純質的對掌性衍生 試劑（例如薄荷基衍生物）反應，及繼之分離非鏡像異構物 和進行水解反應而得自由的鏡像異構富含的咕噸。光學純 度的測量方法包括：製備外消旋混合物之對掌性酯（例如 薄荷醇酯，例如（-)氯甲酸薄荷醇酯在鹼的存在下，或 Mosher酯（a-甲氧基-α-(三氟甲基）苯基乙酸酯）（Jacob III. (1 982) «/. Org. CAern. 47:4165)，及分析 NMR 光譜以檢測 二位阻異構之非鏡像異構物的存在。位阻異構物之安定的 非鏡像異構物的分離和單離方法包括：分離位阻異構的萘 基-異喹啉及接著進行正相和逆相層析法（Hoye, T.，WO 9 6/151 1 1)。方法（3)中，二鏡像異構物之外消旋混合物可 利用對掌性固相的層析法而分離（Chiral Liquid Chromatography ( 1 9 8 9) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, ( 1 990) J. of Chromatogr. 5 1 3:3 7 5 _3 78)。富含或純化的鏡像異構物可利用可區分其 他對掌性分子的不對稱碳原子的方法而加以區別，例如旋 光度和偏極光譜（circular dichroism)。 膦酸系化合物 R-連結基-Ρ(〇)(〇Ι^)2、R·連結基-Ρ(0)(0Ι^)(0Η)和R-連結基-Ρ(0)(ΟΗ)2之交互轉換 下列反應圖32-38揭示一般式R-連結基 所示的膦酸酯之製法，其中基團R1可相同或不同。連結 -164- 201228665 至膦酸酯或其前驅物之R1基可利用已知的化學轉換反應 而加以變化。膦酸系化合物的交互轉換反應揭示於反應圖 S32中。反應圖32中之R基團表示本發明之化合物或其 前驅物中之次結構式，即與取代基連結基-PCOKOR1)；；相 連結之藥物“架構”。在進行膦酸系化合物的交互轉換的合 成途徑中，R中的一些官能基可被保護。特定的膦酸系化 合物轉換所用的方法決定於取代基R1的性質，及膦酸系 基團所連結的受質的性質。膦酸酯的製備和水解作用揭示 於 Organic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff，L. Maeir, eds, Wiley, 1 976，p. 9ff 〇 通常，膦酸酯的合成是藉由偶合親核性胺或醇與對應 的活化的膦酸系親電子性前驅物而達成。例如，氯膦酸酯 加成至核苷的5'-羥基的反應是爲已知之製備核苷磷酸單 酯的方法。活化的前驅物可由數種已知的方法製備。可用 於合成前驅藥物之氯膦酸酯係由經取代的-1，3-丙二醇製備 (Wi ssner, et al, ( 1 9 9 2) J. Med C hem. 3 5:1 650)。氯膦酸酯 係由氧化對應的氯磷院（chlorophosphorane)而製得 (Anderson, et al, ( 1 9 8 4) J. Org. Chem. 49:1304)，而其係 由經取代的二醇與三氯化磷反應而製得。或者，氯膦酸酯 試劑係由以三氯氧化磷處理經取代的-1，3 -二醇而製得 (Patois, et al, ( 1 9 9 0) J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1 5 77) 。氯膦酸酯物質亦可由對應的環狀亞磷酸系化合物在當場 製得（SilVerburg, et al·，（1996) Teira/jei/ro” /e"·，37:771-774)，因而其可由氯磷烷或磷酸醯胺化物 -165- 201228665 (phosphoramidate)中間物製得。由焦磷酸醋或磷酸製得之 氟膦酸醋（phosphoroflouridate)中間物亦可於環狀前驅藥 物的製法中用作爲前驅物（Watanabe et al.， （ 1 98 8) Tetrahedron let t29··5Ί 63-66、。 本發明之膦酸酯前驅藥物亦可由自由酸利用 Mitsunobu^0(Mitsunobu, (1981) Synthesis^ 1; Campbell, ( 1 992)人Org. C/^/π. 57:63 3 1 )及其他的酸偶合劑（包含但 不限於碳二亞胺（Alexander，et al，（1994) Co//ecr CzecA. Chem. Commun. 5 9:1 8 5 3; Casara et al， (1992) Bioorg.
Me d. Che m. Lett· 2:145; Ohashi et al， ( 1 9 8 8) Tetrahedron Ze"·，29:1189)和苯並三唑氧基三（二甲胺基）銹鹽 (Campagne et a 1 ( 1 9 9 3) Tetrahedron Lett. 34:6743)而製得 ο 芳基鹵化物與亞磷酸酯衍生物進行Ni + 2催化的反應而 得到含有膦酸芳酯的化合物（Balthazar，et al ( 1 980) Orf C/iew. 45:5425)。膦酸酯亦可由氯膦酸酯在鈀觸媒的 存在下利用芳族三氟甲磺酸酯而製得（Petrakis et al ( 1 987) J. Am. Chem. So c. 1 0 9:28 3 1; Lu et al ( 1 98 7) Synthesis 72 6)。另一方法中，芳基膦酸酯係由芳基膦酸酯在陰離子 重排反應的條件下製得（Melvin (1981) 22:3375; Casteel et al (1991) 691)。N-院氧基 芳基鹽與環狀烷基膦酸酯之鹼金屬衍生物得到雜芳基-2-膦 酸醋連結基的一般合成方法（Redmore (1970) ·/.
Ckm. 35:4114)。上述的方法亦可擴大至W5基是雜環基之 -166- 201228665 化合物。膦酸酯之環狀-1，3-丙烷基前驅藥物亦可由膦二酸 和經取代的丙烷-1,3-二醇利用偶合劑（例如1，3-二環己基 碳二亞胺（DCC))在鹼（例如吡啶）的存在下反應製得。其他 之以碳二亞胺爲基礎的偶合劑（例如1,3-二異丙基碳二亞 胺或水溶性試劑1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽（EDCI))亦可用於環狀膦酸酯前驅藥物的合成。 膦酸二酯S32.1轉換成對應的膦酸單酯S32.2之反應（ 反應圖32，反應1)係利用許多方法完成。例如，酯S32.1 (其中R1是芳烷基例如苯甲基）經由與三級有機鹼（例如二 氮雜二環辛烷（DABCO)或奎寧環）反應而轉換成單酯化合 物 S32.2，如·/· Org. C/iem. (1995) 60:2946 所揭示。反應 係在惰性烴類溶劑（例如甲苯或二甲苯）中在約1 1 0°C之溫 度下進行。二酯S32.1 (其中R1是芳基例如苯基、或烯基 例如烯丙基）轉換成單酯S32.2之反應係藉由令酯S32.1經 以鹼（例如氫氧化鈉水溶液於乙腈中或氫氧化鋰於水性四 氫呋喃中）處理而完成。膦酸二酯S32.1 (其中R1中之一者 是芳烷基，例如苯甲基，而另一者是烷基）藉由氫化反應 而轉換成單酯S32.2 (其中R1是烷基），例如利用披鈀碳觸 媒。膦酸二酯（其中二個R1是烯基，例如烯丙基）經由以氯 三（三苯膦）铑（Wilkinson氏觸媒）於水性乙醇中在回流的情 況下任意地在二氮雜二環辛烷的存在下處理而轉換成單酯 S3 2.2 (其中R1是烯基），例如利用人CAem. ( 1 973) 38:3 224所述之裂斷羧酸烯丙酯的步驟。 膦酸二酯S32.1或膦酸單酯S32.2轉換成對應的膦酸 -167- 201228665 S32.3之反應（反應圖32，反應2和3)可藉由令二酯或單 酯與三甲基甲矽烷基溴反應而達成，如人Chm. Soc., C/iem. Cowm.，（ 1 979) U9所揭示。反應係於惰性溶劑（例 如二氯甲烷）中任意地在矽化劑（例如二（三甲基甲矽烷基） 三氟乙醯胺）的存在下在環溫下進行。膦酸單酯S32.2 (其 中R1是芳烷基，例如苯甲基）經由於鈀觸媒上進行氫化反 應或以氯化氫於醚類溶劑（例如二噁烷）中處理而轉換成對 應的膦酸S32.3。膦酸單酯S32.2 (其中R1是烯基，例如 烯丙基）經由與Wilkinson氏觸媒於水性有機溶劑（例如於 1 5%水性乙腈中，或於水性乙醇中）反應，例如利用 Helv. CWm. den ( 1 9 8 5) 6 8:6 1 8所述的步驟，而轉換成膦酸 S32.3。膦酸酯S32.1 (其中R1是苯甲基）之鈀催化的氫解 反應揭示於( 1959) 24:434。膦酸酯 S32.1 ( 其中R1是苯基）之鉑-催化的氫解反應揭示於J. Chw.
Soc. (1 956) 78:2336 〇 膦酸單酯S32.2轉換成膦酸二酯S32.1之反應（反應圖 32,反應4)(其中新導入的R1基是烷基、芳烷基、鹵烷 基（例如氯乙基）、或芳烷基）係由許多種方法完成，其中受 質S32.2與羥基化合物RiOH在偶合劑的存在下反應。通 常，第二個膦酸酯基不同於第一個導入的膦酸酯基，即R1 之後接著導入R2，其中R1和R2分別是烷基、芳烷基、鹵 烷基（例如氯乙基）、或芳烷基（反應圖32，反應4a)，如此 S32.2轉換成S32.1a。適合的偶合劑是用於製備羧酸酯的 方法中所用者，包含碳二亞胺（例如二環己基碳二亞胺）（ -168- 201228665 此時反應宜在鹼性有機溶劑（例如吡啶）中進行），或六氟磷 酸（苯並三唑-1-基氧基）三吡咯烷鐵鹽（PYBOP，Sigma)(此 時反應宜在極性溶劑（例如二甲基甲醯胺）中在三級有機鹼（ 例如二異丙基乙胺）的存在下進行），或Aldrithiol-2 (2,2，-二吡啶基二硫化物）（A1 d r i c h)(此時反應係在鹼性溶劑（例 如吡啶）中在三芳膦（例如三苯膦）的存在下進行）。或者， 膦酸單酯S32.2轉換成二酯S32.1之反應係利用如上所述 之Mitsunobu反應而進行。受質與羥基化合物R^oh在偶 氮二甲酸二乙酯和三芳膦（例如三苯膦）的存在下反應。或 者，膦酸單酯S32.2經由令單酯與鹵化物I^Br (其中R1是 烯基或芳烷基）反應而轉換成膦酸二酯S32.1 (其中導入的 R1基是烯基或芳烷基）。烷基化反應係於極性有機溶劑（例 如二甲基甲醯胺或乙腈）中在鹼（例如碳酸鉋）的存在下進行 。或者，膦酸單酯於二步驟的方法中轉換成膦酸二酯。第 一步中，膦酸單酯S32.2經由與亞硫醯氯或草醯氯等反應 而轉換成氯類似物RPeHORbCl，如Organic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff, L. Maeir，eds, Wiley, 1 976, P· 17所揭示，而所得的產物IlPiOKOR^Cl接著與羥基化 合物R1 OH在鹼（例如三乙胺）的存在下反應，得膦酸二酯 S32.1 〇 膦酸R-連結基-P(〇)(〇H)2利用上述之製備膦酸二酯 R-連結基4(0)(01^)2 S32.1的方法轉換成膦酸單酯 RPCOKOI^MOH)(反應圖32，反應5)，惟只使用一莫耳比 率的 WOH或 WBr。二烷基膦酸酯可根據：Quast et al -169- 201228665 (1 9 7 4) Synthesis 490; Sto well et al ( 1 990) Tetrahedron 3261 ; US 5 66 3159所述之方法製備。 膦酸R·連結基-P(〇)(〇H)2 S32.3利用與羥基化合物 WOH在偶合劑（例如Aldrithiol-2 (2,2’_二吡啶基二硫化物 )(Aldrich)和三苯膦的存在下進行偶合反應而轉換成膦酸 二酯R-連結基4(0)(01^)2 S3 2.1 (反應圖32，反應6)。反 應係於鹼性溶劑（例如吡啶）中進行。或者，膦酸S32.3利 用，例如，二環己基碳二亞胺於吡啶中在約70°C之溫度下 進行偶合反應而轉換成膦酸酯S32.1 (其中R1是芳基）。或 者’膦酸S32.3利用烷基化反應而轉換成膦酸酯S32.1 (其 中R1是烯基）。膦酸與烯基溴化物RiBr於極性有機溶劑（ 例如乙腈溶液）中在回流溫度下在鹼（例如碳酸铯）的存在下 反應，得膦酸酯S32.1。 -170- 201228665
反應圖32 Ο R-連結*_fi-〇R Ο R嚿結基—|i 一 〇R1 OR1 S32.1 S32.1 O R«a 結基一pv-or1 〇H S32.2 O R_連結基一&- OR1 OH S32.2 O 1 _^ R-連結基一R- OR1 OH S32.2 2 〇 -► R·連結基一ρχ-ΟΗ 〇H S32.3 3 ? 1_► R·連結基一ji-OH OH S32.3 O i_► R-連結基一Px-OR1 OR1 S32.1 O R-雛基一择-OR1 OH S32.2
O
R-連結基_p-〇H 、OH S32.3 O R-連結基—ΰ-〇Η OH S32.3 O —_► R-連結基一《-OR1 OR2 S32.1a 5 〇 -► R·連結® —fi-〇R1 〇H S32.2 6 〇 -► R-連結基一-p-OR1 0R1 S32.1 膦酸酯胺基甲酸酯的製備
膦酸酯可含有胺基甲酸酯連結基。胺基甲酸酯的製備 揭示於 Comprehensive Organic Functional Group
Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1 9 9 5, Vο 1. 6， p. 416ff 和 Organic Functional Group
Preparations, by S. R. Sandler and W. Karo，Academic Press，1 9 86, p. 260ff。胺甲醯基可根據先前技藝中已知的 方法經由羥基的反應而形成，包含 Ellis之 US 2002/0103378 A1 和 H ajima 之 US 6018049 所掲示者。 反應圖33說明各種合成胺基甲酸酯連結基的方法》 -171 - 201228665 如反應圖33所示，於一般合成胺基甲酸酯的方法中，如 本文所述，醇S33.1轉換成活化的衍生物S33.2 (其中Lv 是離去基例如鹵基、咪唑基、苯並三唑基等）。活化的衍 生物S33.2接著與胺S33.3反應，得胺基甲酸酯產物 S33.4。反應圖33中之實例1-7說明一般反應的進行方法 。實例8-10說明胺基甲酸酯之替代製法。 反應圖33實例1說明利用醇S33.5之氯甲醯基衍生 物製備胺基甲酸酯的方法。於此步驟中，醇S33.5與光氣 應於惰性溶劑（例如甲苯）中在約0°C下反應，如Org. Syn. Coll. Vol. 3，167，1 965所述，或與等同的試劑（例如氯甲 酸三氯甲酯）反應，如 Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715，1 98 8 所 述，得氯甲酸酯S33.6。後者化合物接著與胺成份S33.3 在有機或無機鹼的存在下反應，得胺基甲酸酯S3 3.7。例 如，氯甲醯基化合物S33.6與胺S33.3於水互溶性溶劑（例 如四氫呋喃）中在氫氧化鈉水溶液的存在下反應，如〇rg. Syn· Coll. Vol· 3，167，1 965 所述，得胺基甲酸酯 S33.7。 或者，反應係於二氯甲烷中在有機鹼（例如二異丙基乙胺 或二甲胺基吡啶）的存在下進行。 反應圖33實例2說明氯甲酸酯化合物S33.6與咪唑 反應以形成咪唑化物S33.8。咪唑化物接著與胺S33.3反 應，得胺基甲酸酯S33.7。咪唑化物的製備係於非質子性 溶劑（例如二氯甲烷）中在0 °C的溫度下進行，而胺基甲酸 酯的製備係於類似的溶劑中在環溫下任意地在鹼（例如二 甲胺基吡啶）的存在下進行，如人Med. C/iem·，1 989，32, -172- 201228665 3 5 7所述。 反應圖33實例3說明氯甲酸酯S33.6與活化的羥基 化合物R”〇H反應，得混合的碳酸酯S33.10。反應係於惰 性有機溶劑（例如醚或二氯甲烷）中在鹼（例如二環己胺或三 乙胺）的存在下進行。羥基成份ΙΓ'ΟΗ是選自反應圖33中 所示之化合物S33.19-S33.24及類似的化合物。例如，當 成份RMOH是羥基苯並三唑S33.19、Ν-羥基琥珀醯亞胺 | S33.20、或五氯苯酚S33.21時，混合的碳酸酯S33.10係 由令氯甲酸酯與羥基化合物於醚類溶劑中在二環己胺的存 在下反應而得到，如Can. ·/· C/zew·, 1982, 60, 976所述》 成份R''OH是五氟苯酚S33.22或2-羥基吡啶S33.23之類 似的反應係於醚類溶劑中在三乙胺的存在下進行，如 1986，303，and CZ/em. 5er. 118，468, 1985 戶斤述。 反應圖33實例4說明利用烷氧羰基咪唑S33.8之胺 基甲酸酯的製備。於此步驟中，醇S33.5與等莫耳量之羰 φ 基二咪唑S33.ll反應以製備中間物S33.8。反應係於非質 子性有機溶劑（例如二氯甲烷或四氫呋喃）中進行。醯氧咪 唑S33.8接著與等莫耳量之胺R|NH2反應以得胺基甲酸酯 S33.7。反應係於非質子性有機溶劑（例如二氯甲烷）中進行 ，如 Γβί. Ze"·，42，200 1，5227 所述，得胺基甲酸酯 S33.7 〇 反應圖33實例5說明利用中間物烷氧羰基苯並三唑 S33.13之胺基甲酸酯的製備。於此步驟中，醇R〇Η在環 溫下與等莫耳量之苯並三唑羰基氯S3 3.12反應，得烷氧 -173- 201228665 鑛基產物S33.13。反應係於有機溶劑（例如苯或甲苯）中在 —級有機肢（例如二乙胺）的存在下進行，如》Sy «i /i e ζ· ·?.， 1977，704所述。產物接著與胺r，NH2反應得胺基甲酸酯 533.7。 反應係於甲苯或乙醇中在自環溫至約8〇〇c的溫度 下進行，如办1977，704所述》 反應圖33實例6說明胺基甲酸酯的製備，其中碳酸 酯（R''0)2C0，S33.14’與醇S33.5反應得中間物烷氧羰基 中間物S33.15。後者試劑接著與胺R'Nh2反應得胺基甲酸 酯S33.7。由羥基苯並三唑S33.19製備試劑S33.15的步 驟揭示於办1 993，90 8;由 N-羥基琥珀醯亞胺 S33.20製備試劑S33.15的步驟揭示於7Ή. Ze"., 1992, 27 8 1 ;由2-羥基吡啶S33.23製備試劑S33.15的步驟揭示 於7Ή_ Ζβίί·，1991, 4251 ;由4-硝基苯酚S33.24製備試劑 S33.15的步驟揭示於1993，103。等莫耳量之醇 ROH與碳酸酯S33.14之反應係於惰性有機溶劑中在環溫 下進行。 反應圖33實例7說明由烷氧羰基疊氮S33.16製備胺 基甲酸酯之方法。於此步驟中，氯甲酸烷酯S33.6與疊氮 化物（例如疊氮化鈉）反應，得烷氧羰基疊氮S33.16。後者 化合物接著與等莫耳量之胺R'NH2反應得胺基甲酸酯 533.7。 反應係在環溫下於極性非質子性溶劑（例如二甲 亞碼）中進行，例如，如办《 i /z e 5· / ί., 1 9 8 2，4 0 4所述。 反應圖33實例8說明利用醇ROH與胺的氯甲醯基衍 生物S33.17的反應製備胺基甲酸酯之方法。於此步驟（揭 -174- 201228665 示於 Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook，Wiley，1 953，p. 647)中，反應物在環溫下於非質子 性溶劑（例如乙腈）中在鹼（例如三乙胺）的存在下混合，得 胺基甲酸酯S33.7。
反應圖33實例9說明利用醇ROH和異氰酸酯S33.18 的反應製備胺基甲酸酯的方法。於此步驟（揭示於 Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1 95 3, p. 645 )中，反應物在環溫下於非質子性溶劑（ 例如醚或二氯甲烷等）中混合，得胺基甲酸酯S33.7。 反應圖33實例10說明利用醇R〇H與胺R’NH2的反 應製備胺基甲酸酯之方法。於此步驟（揭示於Ckw. ZeN. 1 972，3 73 )中，反應物在環溫下於非質子性有機溶劑（例如 四氫呋喃）中在三級鹼（例如三乙胺）和硒的存在下混合。使 一氧化碳通過溶液，進行反應得胺基甲酸酯S33.7。
-175- 201228665 反應圖33.胺基甲酸酯的製備. 一般反應 ROH-► ROCOLv —'胜 » ROCONHR. S33.1 S33.2 S33.3 S33.4 實例 R'NH2 S33-3 ROH- -► ROCOCI -► ROCONHR' S33.5 S33.6 S33.7 (1) (2) ROH- -_ ROCOCI S33.5 S33.6
R- )/=\ S33.8
R'NH2 S33.3 ROCONHR' S33.7 (3) ROCONHR' S33.7 R"OH R'NH2 ROH-► ROCOCI -► ROCOOR^-·> S33.5 S33.6 S33.9 S33.10 S33.3 (4) ROH S33.5 (5) ROH S33.5
S33.11 π / \ R O S33.8 R'NH2 S33 .3 ROCONHR， S33.7
ROCONHR， S33.7
•176- 201228665 ⑼ ROH S33.5 (r"o2)c=o S33.14 D'KJU ROCOR" 2 > ROCONHR' S33.15 S33.3 S33.7 (7) ROH -► ROCOCI -► ROCON3 S33.5 S33.6 S33.16 R'NH2 33.3 ROCONHR' -► 33.7 ⑹ ROH R'NHCOC^ ROCONHR' S33.5 S33.17 S33.7
(9) ROH- S33.5 R'NCO S33.18 ROCONHR' S33.7 ，… R'NH2 (10) ROH-► ROCONHR' S33.5 S33.3 S33.7
F S33.22 N02 S33.23 S33.24 烷氧羰基-取代的膦酸二醯胺化物、單醯胺化物、二酯和 單酯之製備 許多方法可用於將膦酸轉換成醯胺化物和酯。於其中 一類的方法中，膦酸可轉換成單離的活化的中間物例如磷 -177- 201228665 醯氯，或者膦酸在當場被活化而與胺或羥基化合物反應。 膦酸轉換成磷醯氯的反應係經由與亞硫醯氯反應而達 成，例如，如 Gea. Chew. USa，1 98 3，53，4 80、Ζ/ί· Obschei AT/u_m·， 1958，28， 1063、或·/ Org. C/iem.， 1994, 59, 61 44所述，或經由與草醯氯反應而達成，如 Jm. Chem. Soc., 1 994， 116， 325 1 或 J. Or g. C he m.，1 994， 59, 6144所述，或經由與五氯化磷反應而達成，如《/· Org. Chem., 2001, 66， 329 或·/· Med. Chem., 1 995, 3 8, 1 3 72 所 述。所得的磷醯氯接著與胺或羥基化合物在鹼的存在下反 應得醯胺化物或酯產物。 膦酸經由與羰基二咪唑反應而轉換成活化的咪唑衍生 物，如 《/· C/jem. 5oc·, C/iew. Com/w. (1991) 312 或 (2000) 19:1885 所述。活化的 磺醯氧基衍生物係經由令膦酸與三氯甲磺醯氯或與三異丙 基苯磺醯氯反應而製得，如 ΓΜ. ie//. ( 1 996) 7857或 5z_oorg. Med, C/jem. ZeH. (1998) 8:663 所述。活化的擴醯 氧基衍生物接著與胺或羥基化合物反應得醯胺化物或酯。 或者，膦酸與胺或羥基反應物在二醯亞胺偶合劑的存 在下混合。利用在二環己基碳二亞胺的存在下的偶合反應 以製備膦酸醯胺化物和酯之反應已揭示於，例如，·/. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 3 12 或 Co". Czed
Chem. Comm. ( 1 9 8 7 ) 5 2 : 2 7 9 2。利用乙基二甲胺丙基碳二 亞胺以活化和偶合膦酸的方法已揭示於ΓΜ. （200 1 ) 42:884 1 ^ Nucleosides & Nucleotides (2000) 1 9:1 885 〇 -178- 201228665 多種其他的偶合劑已揭示用於由膦酸製備醯胺化物和 酯之反應。此類試劑包含Aldrithiol-2 (2,2’_二吡啶基二硫 化物）、和 PYBOP 和 BOP (如 J. Org. Chem., 1 995，60, 5214 和 Afed. CAe/w. (1997) 40:3842 所述）、来基-2-磺醯 基-3-硝基-1，2,4-三唑（MSNT)(如·/. CAew· (1 996) 3 9:495 8 所述）、二苯基磷醯疊氮（如 C/iew. (1 984) 49:1158所述）、1-(2,4,6-三異丙基苯磺醯基-3-硝基-1，2,4-
二哩（TPSNT)(如 5i'〇〇rg. Med. Chem. Lett. ( 1 998) 8:1 0 1 3 所述）、六氟磷酸溴三（二甲胺基）辚鹽（BroP)(如 7Ά （ 1 996) 37:3997 所述）、2-氯-5,5-二甲基-2-酮基-1，3,2-二氧磷雜環己院（dioxaphosphinane)(如·/VMc/eos/i/ei iVwc/eonVe·? 1995，14，871 所述）、及氯磷酸二苯醋（如
Med. C；2ew·，1988，31，1305 所述）。 膦酸利用Mitsunobu反應轉換成醯胺化物和酯，其中 膦酸與胺或羥基反應物在三芳膦和偶氮二羧酸二烷酯的存 在下混合。步驟揭示於Org. ien·, 2001，3，643或</. Med. Chem., 1 997，40，3 842。 隣酸醋亦可由膦酸和鹵基化合物在適合的鹼的存在下 反應而得到。方法揭示於，例如，C/iem.，1987，59, 1056，或 《/. Chem. So c · P er kin Trans., /, 1 9 9 3, 1 9, 2303 > 或 c/. Med. Chem., 1 9 9 5, 3 8, 1 3 72，或 Tet. Lett., 2002, 43, 116 1° 反應圖34-37說明將膦酸酯和膦酸轉換成烷氧羰基-取 代的膦酸二醯胺化物（反應圖34)、膦酸醯胺化物（反應圖 -179- 201228665 35)、膦酸單酯（反應圖36)和膦酸二酯（反應圖37)。反應 圖3 8說明偕二烷基胺基膦酸酯試劑的合成。 反應圖34說明各種將膦酸二酯S34.1轉換成膦酸二 醯胺化物 S 3 4.5之方法。根據上述的方法製備的二酯 S3 4.1經水解成單酯S34.2或膦酸S34.6。上述轉換反應的 方法係如上文所述。單酯S34.2經由與胺基酯S34.9反應 而轉換成單醯胺化物S3 4.3，其中R2基團是Η或烷基； R4b基團是二價伸烷基例如 CHCH3、CHCH2CH3、 CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)等，或存在於天然或改良的胺 基酸中之側鏈基；及R5b基團是烷基（例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、或異丁基）、C6-C2Q芳基（例如苯基 或經取代的苯基）、或C6-C2〇芳烷基（例如苯甲基或二苯甲 基）。反應物係在偶合劑（例如碳二亞胺，例如二環己基碳 二亞胺）的存在下混合，如人J讲· C/jew. Soc., (1957) 79:3 575所述，任意地在活化劑（例如羥基苯並三唑）的存 在下，得醯胺化物產物S34.3。形成醯胺化物的反應亦可 在偶合劑（例如 BOP (如 J. Org. C/iem. ( 1 995) 60:5 2 1 4 所 述）、Aldrithiol (二吡啶基二硫化物）、PYBOP和類似之用 於製備醯胺和酯的偶合劑）的存在下進行。或者，反應物 S34.2與S34.9利用Mitsunobu反應而轉換成單醯胺化物 S34.3。利用Mitsunobu反應製備醯胺化物之方法揭示於 人Λ/ec?· C/jem. ( 1 995) 3 8:2742。等莫耳量之反應物係於惰 性溶劑（例如四氫呋喃）中在三芳膦和偶氮二羧酸二烷酯的 存在下混合。所得之單醯胺酯S34.3接著轉換成醯胺膦酸 -180- 201228665 S34.4。水解反應之條件決定於R1基團的性質，如上所述 。膦酸醯胺化物S34.4接著與胺基酯S34.9反應，如上所 述’得二醯胺化物產物S34.5，其中胺基取代基是相同或 不同。或者，膦酸S34.6可同時經二種不同的胺基酯試劑 處理，即S34.9中的R2、R4b或R5b是不相同的。所得之 二醯胺化物產物S 3 4.5的混合物可接著分離，例如利用層 折法。 反應圖34 S34.1
〇 R·連結基_P-OR1 、OR1 0 R·連結基一P-OR1- OH S34.2
S34.S Ο R，連結基一ρχ-ΟΗ -OH S34.6 S34.9 34.7 Ο 1 連結基一P、-〇R1 -^ Lv R2NH(R4b)C02R5b Ο七OR; N-R2 Ο R-連結基一P、-OH N-R2 S34.8 S34.9 鲁 (R4b)、 S34.3 、co2r 5b (R4b)' / 、C02R5b S34.4 O R·連結基一Pn-Lv (Lv 或 OH) S34.7 S34.9 O R2 R_ 連結基一&-N’、(R4b)(心2 'C02R5b S34.5 /C02R5b R·連結基—p - Ν' _^ I (RAb)-C02R S34.9 (Lv 或 OH) S34.11 5b 0 o 連結基一&-NH2 nh2 S34.10
Hal(R4b)C02R5b R·連結基—一， S34.12 NH X(R4b)C02Rsb -" (R4< 5b
Ex6 C02R5b S34.5 -181 - 201228665
反應圖34實例1揭示所述方法之一例。於此方法中 ，膦酸二苯甲酯S34.14與二氮雜二環辛烷（DABCO)於甲 苯中在回流的情況下反應，如·/·C/ze/n·，1 995，60, 2 946所述，得膦酸單苯甲酯S34.15 »產物接著與等莫耳 量之丙胺酸乙酯S34.16和二環己基碳二亞胺於吡啶中反 應，得醯胺化物產物S34.17。接著除去苯甲基，例如利用 鈀觸媒之氫解反應，得單酸產物S34.18，其根據J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842 可能不安定。此化合物 S34.18 接著於Mitsunobu反應中與白胺酸乙酯S34.19、三苯膦和 偶氮二羧酸二乙酯反應，如丄Md. C/iem·，1995, 38, 2742 所述，得二醯胺化物產物S34.20。 利用上述的方法，但以不同的胺基酯S34.9取代白胺 酸乙酯 S34.19或丙胺酸乙酯S34.16，得到對應的產物 S34.5 ° 或者，膦酸S34.6利用上述的偶合反應轉換成二醯胺 化物S34.5。反應係於一步驟的方法進行，此時產物S34.5 中之氮相關的取代基是相同的，或於二步驟的方法進行， 此時氮相關的取代基可以不同。 反應圖34實例2揭示所述方法之一例。於此方法中 ，膦酸S34.6於吡啶溶液中與過量的苯基丙胺酸乙醋 S34.21和二環己基碳二亞胺反應，例如，如·/. Chw. Soc·, C/iew. Cowm.，1991，1063 所述，得二醯胺化物產物 S34.22 » 利用上述的方法，惟使用不同的胺基酯S34.9以取代 -182- 201228665 苯基丙胺酸乙酯，得對應的產物S3 4.5。 或者，膦酸S34.6轉換成單或雙-活化的衍生物S34.7 ，其中Lv是離去基例如氯基、咪唑基、三異丙基苯磺醯 氧基等。膦酸轉換成氯化物S34.7 (Lv = C1)之反應係經由 與亞硫醯氯或草醯氯等反應而達成，如 Organic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff, L. Maeir, eds， Wiley，1 976，p. 17所述。膦酸轉換成單咪唑化物S34.7 (Lv = 咪唑基）之反應揭示於Λ Meof. C/zew.，2002，45, 1 2 84 和·/. Chem, Soc. Chem. Comm., 1991，312。或者，膦 酸經由與異丙基苯磺醯氯反應而被活化，如# 2000, 10, 1885所述。活化的產物接著與 胺基酯S34.9在鹼的存在下反應，得二醯胺化物S34.5。 反應係於一步驟的方法進行，此時產物S3 4.5中之氮取代 基是相同的，或於經過中間物S34.11之二步驟的方法進 行，此時氮取代基可以不同。 反應圖34實例3和5揭示所述方法之例子。於反應 圖34實例3所述的方法中，膦酸S34.6與10莫耳當量的 亞硫醯氯反應，如 ΖΛ. O&sc/iez’ AT/ji’w.，1958，28，1063 所 述，得二氯化合物S34.23。產物接著在回流溫度下於極性 非質子性溶劑（例如乙腈）中及在鹼（例如三乙胺）的存在下 與絲胺酸丁酯S34.24反應得二醯胺化物產物S34.25。 利用上述的方法，惟使用不同的胺基酯S34.9以取代 絲胺酸丁酯S34.24，得對應的產物S34.5。 於反應圖34實例5所述的方法中，膦酸S34.6，如j -183- 201228665
Chem. Soc. Chem. Comm., 1991， 312 所述，與羯基 反應’得咪唑化物S34.32。產物接著於乙腈溶液中 下與一莫耳當量的丙胺酸乙酯S34.33反應，得單 物S34.34。後者化合物接著與羰基二咪唑反應得活 間物S34.35，產物接著在相同的條件下與N-甲基 乙酯S34.33a反應得二醯胺化物產物S34.36。 利用上述的方法，惟使用不同的胺基酯S34.9 丙胺酸乙酯S34.33或N-甲基丙胺酸乙酯S34.33a， 的產物S34.5。 中間物單醯胺化物S34.3亦是由單酯S34.2製 法是根據上述的步驟先將單酯轉換成活化的衍生物 (其中Lv是離去基例如鹵基、咪唑基等）。產物S34 與胺基酯S34.9在鹼（例如吡啶）的存在下反應，得 單醯胺化物產物S34.3。後者化合物接著經由除去] 及如上所述地偶合產物與胺基酯S34.9而轉換成二 物 S34.5 。 反應圖34實例4揭示所述方法之一例，其中 由轉換成氯衍生物S3 4.26而被活化。於此方法中 單苯甲酯S34.15於二氯甲烷中與亞硫醯氯反應，： jUiiew.，1 994，3 5，4097 所述，得磷醯氯 S34.26 » 著於乙腈溶液中在環溫下與一莫耳當量的3-胺基-丙酸乙酯S34.27反應，得單醯胺化物產物S34.28 化合物經由於乙酸乙酯中利用5%披鈀碳觸媒進行 應而得單酸產物S34.29。使產物與等莫耳量之丙胺 二咪唑 在環溫 取代產 化的中 丙胺酸 以取代 得對應 備，方 S34.8 .8接著 中間物 I1基團 醯胺化 膦酸經 ，膦酸 扣 Tet. 產物接 2-甲基 。後者 氫化反 酸丁酯 -184- 201228665 S34.30、二苯膦、偶氮二羧酸二乙酯和三乙胺於四氫呋喃 中進行Mitsunobu偶合步驟，得二醯胺化物產物S34.31。 利用上述的方法’惟使用不同的胺基酯S34.9以取代 3-胺基-2-甲基丙酸乙酯S34.27或丙胺酸丁酯S34.30，得 對應的產物S34.5。 活化的膦酸衍生物S34.7亦可經由二胺基化合物 S34.10而轉換成二醯胺化物S34.5。活化的膦酸衍生物的 φ 轉換反應（例如磷醯氯與氨反應而轉換成對應的胺基類似 物 S34.10)揭不於 〇rganic ph〇Sph〇rus Compounds，G, M. Kosolapoff，L. Maeir, eds，Wiley, 1 970。二胺基化合物 S34.10接著在高溫下與鹵酯S34.12 (Hal =鹵素，即F、
Cl、Br、I)於極性有機溶劑（例如二甲基甲醯胺）中在鹼（例 如4,4-二甲胺基吡啶（DMAP)或碳酸鉀）的存在下反應，得 二醯胺化物S3 4.5。或者，S3 4.6可同時與二種不同的胺基 酯試劑反應，即S34.12中的R4b或R5b是不相同的。所得 φ 之二醯胺化物產物S34.5的混合物可接著分離，例如利用 層析法。 反應圖34實例6揭示所述方法之一例。於此方法中 ，二氯膦酸酯S34.23與氨反應得二醯胺S34.37。反應係 於水溶液、水性醇溶液或醇溶液中在回流溫度下進行。所 得之二胺基化合物接著與二莫耳當量的2-溴-3-甲基丁酸 乙酯S34.38於極性有機溶劑（例如N·甲基吡咯烷酮）中在 約150°C的溫度下在鹼（例如碳酸鉀）的存在下，及任意地 在催化劑量的碘化鉀的存在下反應，得二醯胺化物產物 -185- 201228665 S34.39 ° 利用上述的方法，惟使用不同的鹵酯S3 4.12以取代 2-溴-3-甲基丁酸乙酯S34.38，得對應的產物S3 4.5» 反應圖34中所示的方法亦可應用至二醯胺化物的製 備，其中胺基酯基團加入不同的官能基。反應圖34實例7 說明由酪胺酸所衍生的二醯胺化物的製備。於此方法中， 單咪唑化物S34.32與酪胺酸丙酯S34.40反應，如實例5 所述，得單醯胺化物S34.41。產物與羰基二咪唑反應得咪 唑化物S34.42，此物質再與一莫耳當量的酪胺酸丙酯反應 得二醯胺化物產物S34.43。 利用上述的方法，惟使用不同的胺基酯S34.9以取代 酪胺酸丙酯S34.40，得對應的產物S34.5。上述方法的二 個階段中所用的胺基酯可相同或不同，因此可製得具有相 同或不同的胺基取代基之二醯胺化物。 反應圖35說明製備膦酸單醯胺化物的方法。 於一方法中，膦酸單酯S34.1如反應圖34所述地轉 換成活化的衍生物S34.8。此化合物接著如上所述地與胺 基酯S34.9在鹼的存在下反應，得單醯胺化物產物S35.1 〇 所述之方法揭示於反應圖35實例1中。於此方法中 ，膦酸單苯酯 S35.7與例如亞硫醯氯反應，如 J. Gen. Chem. USSR., 1 9 8 3，3 2，3 6 7 所述，得氯產物 S 3 5.8。產物 接著，如反應圖34所述，與丙胺酸乙酯S3反應，得醯胺 化物 S 3 5.1 0。 -186- 201228665 利用上述的方法，惟使用不同的胺基酯S34.9以取π 丙胺酸乙酯S35.9，得對應的產物S35.1。 或者，膦酸單酯S34.1，如反應圖34所述，與胺基酷 S34.9偶合以得醯胺化物S35.1。必要時，R1取代基接著 先進行裂斷反應而轉換成膦酸S35.2。此轉換的步驟決$ 於R1基團的性質，如上所述。接著利用與反應圖34之胺 和膦酸的偶合反應相同的步驟（碳二亞胺、Aldrithiol_2 (2,2’-二吡啶基二硫化物）、PYBOP、Mitsunobu反應等）， 膦酸與羥基化合物R3〇H (其中R3基團是芳基 '雜環基、 烷基、環烷基、鹵烷基等）反應而轉換成酯醯胺化物產物 S35.3 ° 反應圖34實例1 Ο R-連結 ^—^-〇Βη ΟΒη S34.14
〇 H2NCH(Me)C02Et 〇 H 分 R-連結基一Ρχ-〇Η _S34'1t R_ 連結基一PN-N^/Me 0Βη 0Βη COOEt S34.15 S34.17 〇 Η R-連結基一ΡΝ-Ν^γ
Me HaNCI^CHzPi^COzEt R-連結基 COOEt S34.19
4-n- NH
Pr'H2C—{
Me COOEt S34.18 COOEt S34.20 反應圖34實例2
Bn Ο R·連結基· H2NCH(Bn)C02Et p )-C00Et
S34.21 R-連結基——P-NH
NH S34.6 COOEt S34.22 -187- 201228665 反應圖34實例3 i? R-連結基一Ρχ-〇Η OH S34.6 OH 〇 H2NCH(CH20H)C02Bu 〇 ^c〇2Bu R-連結基—FJ—Cl S34.24 > r_連結基— 、CI S34.23 NH HO C02Bu S34.25 反應圖34實例4 Ο R·連結基一f^-OBn-OH S34.15 R-連結基一P-OBn Cl 〇 H2NCH2CH(Me)C02Et 〇 S34.27
R·連結基一OBn NH S34.26 -C02Et
Me S34.28
O R_連結基——Pn-〇H NH
Me H2NCH(Me)C02Bu 〇 )-COzBu „ R-連結基一P\-NH -COzEt S34.30
NH
Me S34.29
Me -C02Et S34.31 反應圖34實例5 R-連結基一Ρχ-〇Η OH S34.6 〇 R-連結基一P-OH Im S34.32
Me H2NCH(Me)C02Et 〇 C02Et -► R-連結基一P-NH S34.33 〇h S34.34
Me 〇 ^C〇2Et R-連結基——P-NH Im S34.35
MeNHCH(Me)C02EtR^s_
Me 〇 y-C〇2Et S34.33a N-Me Me—^ C02Et S34.36 反應圖34實例6
Pr'v F{•連結基- ιι -Ρ\· -Cl
Cl S34.23 〇 R-連結基_fD-NH2 NH2 S34.37 B「CH(Pri)C02Et 0 -C02Et
R-連結基一P-NH S34.38
NH S34.39 C02Et 188- 201228665
反應圖34實例7
HO 反應圖35實例2和3揭不所述方法之例子。於j 所示的反應流程中，膦酸單苯甲酯S3 5.11利用上述 方法經由與丙胺酸乙醋反應而轉換成單醯胺化物S35, 苯甲基接著於乙酸乙酯溶液中經由5%披鈀碳觸媒的 性氫化反應而除去，得膦酸醯胺化物S35.13。產物接 二氯甲烷溶液中在環溫下與等莫耳量之二甲胺基 )-3-乙基碳二亞胺和三氟乙醇S35.14反應，例如，如 U".，2 001，42, 8841 所述，得醯胺酯 S35.15。 於反應圖3 5實例3所示的反應流程中，單醯胺 S3S.13於四氫呋喃溶液中在環溫下與等莫耳量的二環 碳二亞胺和4-羥基·Ν·甲基哌啶S35.16偶合，得醯胺 物 S35.17 ° 利用上述的方法’惟使用不同的單酸S35.2以取 -189- f例2 之一 ,12 ° 催化 著於 丙基 Tet: 化物 己基 酯產 代丙 201228665 胺酸乙酯產物S35.12，及利用不同的羥基化合物R3〇H以 取代三氟乙醇S35.14或4-羥基-N-甲基哌啶S3 5.16，得對 應的產物S35.3。 或者，活化的膦酸酯S3 4.8與氨反應，得醯胺化物 S35.4。產物接著，如反應圖34所述，與鹵酯S3 5.5在鹼 的存在下反應，得醯胺化物產物S 3 5.6。適合的話，利用 上述的步驟變化R1基團的性質，得產物S35.3。所述之方 法揭示於反應圖35實例4中。於此方法中，單苯基磷醯 氯S35.18’如反應圖34所示，與氨反應，得胺基產物 S35.19。此物質接著於N-甲基吡咯烷酮溶液中在170°C的 溫度下與2-溴-3-苯基丙酸丁酯S35.20和碳酸鉀反應，得 醯胺化物產物S35.21。 利用上述的方法，惟使用不同的鹵酯S35.5以取代2-溴-3 -苯基丙酸丁酯S35.20，對應的產物S35.6。 單醯胺化物產物S35.3亦可由雙活化的膦酸酯衍生物 S34.7製備。於此方法（其範例揭示於办1 99 8， 73)中，中間物S34.7與限定量的胺基酯S34.9反應得單 取代產物S34.ll。後者化合物接著與羥基化合物r30H於 極性有機溶劑（例如二甲基甲醯胺）中在鹼（例如二異丙基乙 胺胺）的存在下反應，得單醯胺酯S 3 5.3。 所述之方法揭示反應圖35實例5中。於此方法中， 磷醯二氯S35.22於二氯甲烷溶液中與一莫耳當量的N -甲 基酪胺酸乙酯S35.23和二甲胺基吡啶反應，得單醯胺化 物S35.24。產物接著與苯酚S35.25於含有碳酸鉀的二甲 201228665 基甲醯胺中反應，得酯醯胺化物產物S35.26。 利用上述的方法，惟使用胺基酯34.9及/或羥基化合 物R3OH以取代N-甲基酪胺酸乙酯S35.23或苯酚S35.25 ，得對應的產物S35.3。 反應圖35
Ο R·連結基一技、-OR1 OH S34.1 Ο ——jr R-連結基 S34.9 、n_r2 S35.3 R2NH(R4b)C02R> S34.9/ (R4b) fc〇2R5b S35.1 (R4b) N-R^ C〇2R5b S35.2 0 R-連結基一P-OR1
Lv S34.8 O R-連結基一i^-Lv- Lv S34.7 0 R-連結S—&-〇R1 nh2 S35.4
Hal(R4b)C02R! 5b S35.5 9 ,r2 r3oh -► R-連結基一P-N - S34.9 \v(R ) C02R5b S34.11 R-連結基一&一 OR1 NH (R4b) fc〇2R5b S35.6 0
-h〇R (R4b)
N-R C02R S35.3 5b -191 - 201228665 反應圖35實例1
R-連結基—p-〇Ph-OH S35.7 n i? H2NCH(Me)C02Et 9 -R-連結基——p-OPh —-~R-連結基一p-OPh Cl S35·9 、NH Me—^ C02Et S35.10 S35.8
反應圖35實例2 Ο R-連結 S—P—OBn OH S35.11 Ο -R-連結- OBn NH Me—( C02Et S35.12 連結基-
ΡΓ〇Η NH
Me- C02Et S35.13 cf3ch2oh S35.14 0 R-連結基一Pn-OCH2CF3 NH Me—( C02Et S35.15
反應圖35實例3 Ο R-連結基一ΡχΌΗ NH Me—( C02Et S35.13
Me'
S35.16
OH -►
O R-連結基—p—O~( N~Me Me- C02Et S35.17
192- 201228665 反應圖35實例4 Ο R-連結基一p-OPh Cl S35.18 S35.19 〇 BrCH(Bn)C02Bu 〇 r-連結蒼―技一 〇Ph -► R-雜基一f^OPh
NH2 S35.20 NH
Bn—(
CO2BU S35.21 反應圖35實例5 R-連結a
o^c«C S35.22
反應圖36說明烷氧羰基-取代的膦酸二酯之製備方法 ，其中酯基中之一者導入一烷氧羰基取代基。 於一種方法中’由上述方法製得的膦酸單酯S34.1根 據上述方法與羥基酯S3 6.1偶合，其中R4b和R5b基團係 如反應圖34所述。例如，等莫耳量的反應物在碳二亞胺（ 例如二環己基碳二亞胺）的存在下（如人CAe/w., 1 963, 609所述），任意地在二甲胺基吡啶的存在下（如 7>ί.， 1 9 9 9 , 5 5，1 2 9 9 7所述），進行偶合。反應係於惰性溶劑中 在環溫下進行。 -193- 201228665 所述方法示於反應圖3 6實例1中。於此方法中，膦 酸單苯醋S36.9於二氯甲烷溶液中在二環己基碳二亞胺的 存在下與3-羥基-2-甲基丙酸乙酯S36.10偶合，得膦酸混 合二酯 S36.ll。 利用上述的方法，惟使用不同的羥基酯S3 3.1以取代 3-羥基-2-甲基丙酸乙酯836.10，對應的產物S33.2。 鱗酸單酯S34.1轉換成混合二酯S36.2之反應亦是利 用與經基醋S36.1的Mitsunobu偶合反應而達成，如 Ze"·，200 1，643所述。於此方法中，反應物34.1和S36.1 於極性溶劑（例如四氫呋喃）中在三芳膦和偶氮二羧酸二烷 酯的存在下混合’得混合二酯S36.2。根據上述的方法經 由裂斷反應而變化R1取代基，得單酸產物S36.3。產物接 著例如利用上述的方法與羥基化合物R3 〇 Η偶合，得二醋 產物S36.4。 所述方法示於反應圖3 6實例2。於此方法中，膦酸單 嫌丙醋S36.12於四氫呋喃溶液中在三苯膦和偶氮二殘酸 二乙酯的存在下與乳酸乙酯S36.13偶合得混合二酷 S36.14。產物與氯化三（三苯膦）姥（wi丨kinson觸媒）乙腈中 偶合’如上所述’以除去烯丙基及形成單酸產物S36.ls。 後者化合物接著於吡啶溶液中在環溫下在二環己基碳二亞 胺的存在下與一莫耳當量的3-羥基吡啶S36.16偶合，得 混合二酯S36.17。 利用上述的方法，惟使用不同的羥基酯S363及/或不 同的羥基化合物R3〇H以取代乳酸乙酯S36.13或3-殘基 -194- 201228665 吡啶，得對應的產物S36.4。 混合二酯S36.2亦可由單酯S34.1經由活化的單酯 S36.5的調停而製得。於此步驟中，單酯S34.1轉換成活 化的化合物S36.5，方法是，例如，與五氯化磷反應（如·/. C/je/w.，2001，66，329所述），或與亞硫醯氯或草醒氯 (Lv = C1)反應，或與三異丙基苯磺醯氯於吡啶中反應（如 jVwc/eoif心i jVMc/eoii’i/e·?, 2000，19，1885 所述），或與 羰基二咪唑反應（如 J. Med. 2002, 45，1284 所述）。 所得之活化的單酯接著與羥基酯S36.1反應，如上所述， 得混合二酯S36.2。 所述方法示於反應圖36實例3。於此方法中，膦酸單 苯酯S36.9於乙腈溶液中在70°C的溫度下與1〇當量的亞 硫醯氯反應，以生成磷醢氯S36.19。產物接著與4-胺甲醯 基-2-羥基丁酸乙酯S36.20於含有三乙胺的二氯甲烷中反 應，得混合二酯S36.21。 利用上述的方法，惟使用不同的羥基酯S3 6.1以取代 4-胺甲醯基-2-羥基丁酸乙酯S36.20，得對應的產物S36.2 〇 混合的膦酸二酯亦可由替代途徑製備，方法是將R30 基導入已經導入有羥基酯基團的中間物S3 6.3中。於此方 法中，單酸中間物S36.3如上所述地轉換成活化的衍生物 S36.6，其中Lv是離去基例如氯、咪唑等。活化的中間物 接著與羥基化合物R3〇H在鹼的存在下反應，得混合二酯 產物S36.4。 -195- 201228665 所述之方法示於反應圖36實例4。於此方法中，膦酸 酯單酸 S36.22與三氯甲磺醯氯於含有三甲基吡啶 (collidine)的四氫咲喃中反應，如·/· Med. CAe/w.，1 995, 38，4648所述，得三氯甲磺醯氧基產物S36.23。此化合物 與3-(嗎啉甲基）苯酚S3 6.2 4於含有三乙胺的二氯甲烷中反 應，得混合二酯產物S36.25。 利用上述的方法，惟使用不同的醇R3〇H以取代3-( 嗎啉甲基）苯酚S36.24，得對應的產物S36.4。 膦酸酯S36.4亦可利用單酯S34.1的烷基化反應而製 得。單酸S34.1和鹵酯S36.7之反應係於極性溶劑中在例 如二異丙基乙胺的鹼的存在下進行（如CAem.，1 987, 59，1 05 6所述），或在例如三乙胺的鹼的存在下進行（如又 Me C Λ e m .，1 9 9 5，3 8，1 3 7 2所述），或於非極性溶劑（例如 苯）中在 18-¾酸-6的存在下進行（如Comm.，1995, 2 5，3 5 6 5 所述）。 所述之方法示於反應圖36實例5。於此方法中，單酸 S36.26與2-溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27和二異丙基乙胺於 二甲基甲醯胺中在8CTC的溫度下反應，得混合二酷產％ S36.28 ° 利用上述的方法，惟使用不同的鹵酯S36.7以取丨戈2_ 溴-3-苯基丙酸乙酯S36.27，得對應的產物S36.4。 -196- 201228665 反應圖36 R-連結基一f(-〇R1 ,.Ρ S36.4 HOR1 (1 當量) (R4b) HO-R4b-COOR5b
O R-連結基一β、-〇Η OH co2r 5b
Hal-R4b-COOR5b S33.7
-197- 201228665 反應圖36實例1 P ™ H0CH2CH(Me)C02Et R-連結基一P、_〇Ph —~~—*L OH S36.10 S36.9 反應圖36實例2 R-連結基一P\-〇Ph
Me -C02Et S36.11
R-連結基——Pn-〇H C02Et S36.15
、N S36.16
OH
O R-連結基一Ρχ-〇
S36.17
Me—( 、n C02Et
反應圖36實例3 Ο R-連結基一Px-〇Ph OH
SOCI 2 S36.18 S36.9 0 R-連結基一—OPh 1 Cl S36.19
Et02CCH(OH)CH2CH2CONH2 S36.20 連結基-〇 i? 一 OPh C02Et H2N S36.21 -198- 201228665 Ο R-連結基一Px-0S02CCI3 Ο Me—{ C02Et S36.23 反應圖36實例4 Ο R-連結基—一 〇H -Ο
Me—( C02Et S36.22
HOxro S36.24 O R-連結基—fi-〇
S36.25 C02Et 反應圖36實例5 〇 BrCH(Bn)C02Et „ ? R-連結基一p-OH -► R-SIS*—— P\-OCH(Bn)C02Et \)CH2CF3 S36.27 OCH2CF3 S36.26 S36.28 反應圖37說明膦酸二酯的製法，其中二個酯取代基 帶有烷氧羰基。 化合物係直接或間接地由膦酸S34.6製備。於一替代 方法中，膦酸與羥基酯S3 7.2根據上述反應圖34-36的反 應條件而偶合，例如利用二環己基碳二亞胺或類似的試劑 之偶.合反應’或在Mitsunobu反應之條件下，得二酯產物 S37.3 ’其中酯取代基是相同的。 反應圖37實例i說明此方法。於此方法中，膦酸 S34.6與3莫耳當量的乳酸丁酯 S37.5在 Aldrithiol-2 -199- 201228665 (2,2’_二卩比症基二硫化物）和三苯膦的存在下於吡啶中在約 70°C的溫度下反應，得二酯S37.6。 利用上述的方法，惟使用不同的羥基酯S3 7.2以取代 乳酸丁酯S37.5’得對應的產物S3 7.3。 或者’二酯S37.3可由膦酸S34.6與鹵酯S37.1之烷 基化反應而製得。烷基化反應係根據反應圖36所揭示之 酯S36.4的製法而進行。 反應圖37實例2說明此方法。於此方法中，膦酸 S34.6與過量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7和二異丙基乙 胺於二甲基甲醯胺中在約8(rc的溫度下反應，如 C/ie/n.，1987, 59，1056 所述，得二酯 S37.8。 利用上述的方法，惟使用不同的鹵酯S37.1以取代3_ 溴-2-甲基丙酸乙酯S37.7，得對應的產物S37.3。 二醋S37.3亦可經由膦酸的活化衍生物S34.7與經基 酯S3 7.2之取代反應而製得。取代反應係於極性溶劑中在 適合的鹼的存在下進行，如反應圖36所述。取代反應係 在過量的羥基酯的存在下進行，得二酯產物S3 7·3 (其中 酯取代基是相同的）’或者依序與限定量之不同的羥基醋 反應而得二酯S3 7.3 (其中酯取代基是不相同的）。 所述之方法於反應圖37實例3和4中加以說明。$卩 實例3所示，磷醯二氯S35.22與3莫耳當量的3-羥基-2_( 羥甲基）丙酸乙酯S3 7.9於含有的碳酸鉀四氫呋喃中反應， 得二酯產物S37.10。 利用上述的方法’惟使用不同的羥基酯S37.2以取代 201228665 3-羥基-2-(羥甲基）丙酸乙酯S3 7.9，得對應的產物S37.3。 反應圖37實例4說明等莫耳量之磷醯二氯S3S.22和 2-甲基-3-羥基丙酸乙酯swai間的取代反應，得單酯產 物S37.12。反應係於乙腈中在7〇°C的溫度下在二異丙碁乙 胺的存在下進行。產物S37.12接著在相同的條件下與一 莫耳當量的乳酸乙酯S37.13反應，得二酯產物S37.14。 利用上述的方法，惟依序地與不同的羥基酯S3 7.2反 應以取代2-甲基-3-羥基丙酸乙酯S37.11和乳酸乙酯 S37.13，得對應的產物S37.3。 反應圖37 R-連結基- 0(R4)C02R5 37.4
-OH 0(R4b)C02R5b S37.5 ‘ Ο R-連結基—F^Lv R-離基 S34.6
S37.1 S37.2 H0(R4b)C02R5 - 〇 S372> R-連結基—一 〇(R4b)C02R5b
Hal(R4b)C02R5b S37.1 S37.3 0(R4b)C02R5b S37.2 S37.2 R-連結基- -Lv i?
Lv S34.7 S37.2 R-連結基一P\-Lv 0(R4b)C02R5b S37.4 201 - 201228665 反應圖37實例1 R-連結基
Ο -P-OH OH H0CH(CH3)C02Bu -► R-連結基- S37.5 i? —0CH(CH3)C02Bu 0CH(CH3)C02Bu S34.6 反應圖37實例2 S37.6 R-連結基- 0 BrCH2CH(CH3)C02Et 〇 -OH -► R-連結基一卜 OH S34.6 S37.7 R—0CH2CH(CH3)C02Et '0CH2CH(CH3)C02Et S37.8 反應圖37實例3
連結基 R-連結基一P^-〇CH2CH(CH2〇H)C〇2Et 0CH2CH(CH20H)C02Et S37.10 Ο -P-C\ Cl S35.22 反應圖37實例4 (H0CH2)2CHC02Et -► S37.9 R-連結基- H0CH2CH(CH3)C02Et 一 Cl 、CI S35.22 S37.11 R-連結基- p-OCH2CH(CH3)C〇2Et Cl S37.12 HOCH(CH3)C02Et S37.13 R-連結》—p-0CH2CH(CH3)C02Et 0CH(CH3)C02Et
S37.14 2,2-二甲基-2-胺乙基膦酸中間物可根據反應圖5所示 的方法而製備。2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺與丙酮之縮合反應 得亞磺醯基亞胺 S38.ll (J. C/jem. 1999, (W，12)。甲 基膦酸二甲酯鋰鹽加成至S38.ll得S38.12。S38.12的酸 性甲醇分解反應得胺S38.13。以Cbz基團保護胺及除去甲 基得膦酸S38.14，其可利用先前報導的方法轉換成所欲的 -202- 201228665 S38.15 (反應圖38a)。化合物S38.14之替代的合成方法亦 示於反應圖38b。市面購得的2-胺基-2-甲基-1-丙醇根據 文獻所揭示的方法轉換成氮雜環丙烷S38.16 (/_ CAem. 1992，57，5813;办心".1997，893)。利用亞磷 酸醋將氮雜環丙院開環得到 S38.17 (TWra/iei/row Leii. 1980，27，1623)。接著保護 S38.17 得到 S38.14。 反應圖 38 a
丙酮
S38.11 Ο ♦ S—NH2 ch3p(o)(och3)2 BuLi
反應圖 38b
HP(0)(0CH3)2 ~~NaH
RHN
OCH OCH S38.17
S38.14 S38.16R = Cbz r.s〇2 【實施方式】
Pi中間物之製備 1. (18,211)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷-1-膦酸二乙酯二苯甲 -203- 201228665 醯基-L-酒石酸鹽之合成和解析
CsOH.H2〇 Βγ^χ^^Βγ BnNEtsCI
1NHC1/CH2CI2
HzN^^-OEt以二苯甲醣基-L·配酸 A〇Et Μύ__
PhOCO^.
PhOCO、人
COOH COOH
(Ν·苯亞甲基胺基甲基）膦酸二乙酯（50 g，196 mmole) 、反-1，4-二溴-2-丁烯（50 g, 235 mmole)、和氯化苯甲基三 乙銨（4.5 g，19.6 mmole)於二氯甲烷（1.〇 L)所形成的溶液 使用機械攪拌器在室溫下攪拌且同時加入氫氧化鉋一水合 物（82 g，490 mmole)。在加入另一份氫氧化铯一水合物（82 g，490 mmole)後攪拌所得的混合物18小時。攪拌所得的 混合物24小時。接著以寅氏鹽521墊過濾鹽，濾液與1 N HC1水溶液在室溫下攪拌3小時。所得的混合物經寅氏鹽 521墊過濾，分離濾液的二相。有機層經1 N HC1水溶液 (250 mL X 1)萃取。水層經二氯甲烷（250 mL X 1)沖洗，合 倂的水層與乙酸乙酯（5〇〇 mL)—起攪拌，且同時小心地加 入84 g (1 mol) NaHC03，繼之加入過量的NaCl直到飽和 。在以寅氏鹽521墊過濾所得的混合物以除去過量的 NaCl和一些黑色焦油後，分離二層及再以乙酸乙酯（250 mL X 2)萃取水層。有機萃取液經飽和NaCl水溶液（250 -204- 201228665 mL χ 1)沖洗、合倂、乾燥（MgS04)，及濃縮，得〜16.5-17 g粗質胺。 粗質胺經管柱層析部份純化，使用1 65-1 70 g 0膠， 以乙酸乙酯（100%,〜500 mL)洗提，繼之以5%甲醇/乙酸 乙酯（~1200 mL)洗提。合倂和濃縮含有產物的餾份，得 11.5-12 g部份純化的胺》 於此胺中加入由18.8-19.6 g (1莫耳當量）二苯甲醯 | 基-L -酒石酸於151.5-158 mL乙腈所形成的溶液（鹽的5倍 量）中。加熱混合物直到形成溶液，及在室溫下緩緩冷卻 以得固體。一夜之後，過濾收集固體，並以乙腈沖洗。以 等量的乙腈使固體在室溫下再結晶一次，得10.5_n.5 g 光學上純質的鹽：4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8.14 (br， 2Η)，8.11 (d，J = 1.2 Ηζ，2Η)，7.64 (tt，J = 7.5 和 1.2 Ηζ， 2H), 7.51 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 5.94 (s, 2H), 5.82 (dt, J —17.1 和 9.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.1 和 1.2 Hz, 1H), φ 5.13 (dd，J = 10.5 和 1.2 Hz, 1H), 4.1 1-4.26 (m, 4H)，2.1 1 (ra，1H)，1.33- 1.47 (m，2H)，1.37 (dt，J = 10.2 和 7.2 Hz， 6H) ； 31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 22.55 » 分析：胺的光學純度可利用Mosher醯胺於DMSO-d6 中測量31 P NMR而加以測定。再結晶的物質（25 mg)溶於 飽和NaHC03水溶液（5 mL)和飽和NaCl水溶液（5 mL)的混 合物中’自由胺經二氯甲烷（10 mL X 2)萃取。萃取液經飽 和NaHC03水溶液（5 mL)和飽和NaCl水溶液（5 mL)的混合 -205- 201228665 物萃取一次、乾燥（MgS04)，.及濃縮。在室溫下，在由殘 餘物和N，N-二甲胺基吡啶（〜3.5 mg)於吡啶（〇.1 mL)所形 成的溶液中加入（R)-(-)-a-甲氧基-α-(三氟甲基）苯基乙醯氯 。攪拌1.5小時後，蒸發吡啶，殘餘物溶於〇·5 N HC1 (10 mL)和乙酸乙酯（10 mL)中。分離二相後，有機層經水（1〇 mL X 1)及飽和 NaHC03水溶液（10 mL x 1)沖洗、乾燥 (MgS04)，及濃縮。殘餘物於DMSO-cU中的31P NMR顯示 所欲的醯胺出現在23.00 ppm，而非所欲的醯胺出現在 22 · 79 ppm。 2. P1膦酸中間物之製備 〇 1150C, l〇hs 75%
二噁激H2〇 80% H2N. ϋ-OEt cbzCI/Na2C〇3 CbzHN 2-OEt Nal/Py °
胺 1 (9.0 g，41.1 mmol)溶於二 H惡院（100 mL)中。 Na2C03 (13.1 g，123.3 mmol)於 H20 (50 mL)所形成的溶液 加至反應混合物中並在室溫下攪拌5分鐘。加入氯甲酸苯 甲酯（8.4 g，49.3 mmol)後，反應溶液在室溫下攪拌一夜。 有機層經EtOAc稀釋並以H20和鹽水萃取。有機層經 MgS04乾燥。真空過濾除去MgS04後濃縮濾液得油狀物 ，由此利用管柱層析（Si〇2，20% EtOAc/己烷）單離出2， 爲澄清油狀物（11.6 g，80%)。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 5Η), 6.05 (dt, J = -206- 201228665 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.15 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 6H) = 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 23.7。 中間物 2 (11.6 g，32.9 mmol)和 Nal (24.5 g，164.3
mmol)溶於吡啶（1 10 mL)中。反應溶液在1 1 5°C下加熱1 0 小時。冷卻至室溫後，濃縮反應溶液以除去吡啶。於粗產 物中加入H20 (50 mL)。水層經乙醚（2 X 100 mL)沖洗。接 著藉由添加1 M HC1水溶液而將水層調整至pH = 2。以二 氯甲烷萃取而單離出產物3 (7.5 g, 23.0 mmol)，並直接用 於下一步驟無須純化。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 8.63 (br，1H)，7.33 (s，5H)， 5.95 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.23 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 3H)。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 24.6。 LC/MS = 3 26 (M + +l)，348 (M + + Na)。 3. PI亞膦酸中間物之製備 A. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-甲基-亞膦酸 乙酯之製備 -207- 0 201228665 〇 1) (COCI)2, Tol.f II -...-. Λ〇Λ
CbzHN, D-OEt DMF, 0oC 至 rt
OH 2) MeLi, THF, -78°C, 二二步驟共52%
CbzHN, )Et
鱗酸中間物（1-苯甲氧羯基胺基_2_乙稀基_環丙基）_膦 酸單乙酯（415 mg，1.28 mmol)溶於甲苯（8 mL)e將溶液冷 卻至 〇°C ’ 並逐滴加入（COCl)2 (222 μί，2.56 mmol)。接著 加入DMF (44 μί，0.56 mmol)。反應在〇°c下進行2小時 ，並以31P NMR測量反應是否完全。 31P NMR (121_4 MHz，CDC13) δ = 39.〇，3 8 5，37.4, 36.5， 17.0， 16.2， 16.0， 15.4 。 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (6.4 mL)中，溶液冷卻 至-78 °C。逐滴加入1.4 Μ甲基鋰的乙醚溶液（1.37 mL, 1.92 mmol)。40分鐘後逐滴加入更多的甲基鋰（456 μί， 0.64 mmol)。10分鐘後，在-78 °C下於反應混合物中加入飽 和NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並 以飽和NH4C1水溶液和鹽水萃取。有機層經MgS04乾燥 。真李過濾除去MgS04後濃縮濾液得橙色油狀物’由此利 用管柱層析（Si〇2，100% EtOAc)單離出產物，爲澄清油狀 物（214 mg，二步驟共 52%)。 *H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 5Η), 6.09 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.13 (dt, J = 8.1, 26,4 Hz, 3H) -208- 201228665 31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ 53.7，50.8。 LC/MS = 324 (M + +1)，346 (M + + Na)。 B. (1-苯甲氧羰基胺基_2·乙烯基-環丙基）-第二丁基-亞 膦酸乙酯之製備
CbzHN,
〇 1) (COCI)2, Tol” p_〇Et DMF, 0°C 至 rt 〇H 2> 第二丁麵，THF， 夕 -780C，二步驟共31%
膦酸中間物3 (415 mg，1.28 mmol)溶於甲苯（8 mL)。 溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入（C0C1)2 (222 nL，2.56 mmol) 。接著加入DMF (44 μΐ^，0.56 mmol)。反應在〇°C下進行2 小時，並以3 1 P N M R測量反應是否完全。 31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ = 39.0，38.5，37.4, 鲁 36.5， 17.0， 16.2， 16.0， 15.4 。 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (6.4 mL)中，溶液冷卻 至-78°C。逐滴加入1.4 Μ之第二丁基鋰的環己烷溶液 (1.37 mL，1.92 mmol)。40分鐘後逐滴加入更多的第二丁 基鋰的環己烷溶液（456 pL，0.64 mmol)。10分鐘後，在· 78°C下於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶液以使反應驟 停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1水溶液和鹽水 萃取。有機層經MgS04乾燥。真空過濾除去MgS04後濃 -209- 201228665 縮濾液得橙色油狀物，由此利用管柱層析（Si〇2，60% EtOAc)單離出產物，爲澄清油狀物（146 mg，二步驟共 3 1%) ° *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 5Η), 6.07 (dt, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.83 (m, 3H)，1.58 (m, 1H) 1.41 (m, 1H), 1.03-1.32 (m，6H)，0.97 (dt，J = 8.1，26,4 Hz，3H)。 31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ 54.9，54.3，50.8，50.0。 LC/MS = 366 (M + +1)，3 88 (M + + Na) » C. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基 >-異丙基·亞膦 酸乙酯之製備 〇 1)(C0CI)2l Tol.,
CbzHN/, ^P-OEt DMF，0〇C 至 rt 丨 A OH 幻異丙基理,THF, ·780(：,二步驟共 45% 3 膦酸中間物3 (415 mg，1.28 mmol)溶於甲苯（8 mL)。 溶液冷卻至〇°C ’並逐滴加入（C0C1)2 (222 μί, 2.56 mmol) 。接著加入DMF (44 μί，0.56 mmol)。反應在0°C下進行2 小時，並以31 P NMR測量反應是否完全。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 39.0, 3 8.5, 3 7.4, 36.5，17.0，16.2, 16.0, 1 5.4。 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空Τ -210- 201228665 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (6.4 mL)中，溶液冷卻 至-78 °C。逐滴加入〇·7 Μ之異丙基鋰的戊烷溶液（2.74 mL，1.92 mmol)。40分鐘後逐滴加入更多的第異丙基鋰 (912 μ。0.64 mmol)。10分鐘後，在-78 °C下於反應混合物 中加入飽和NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經EtOAc
稀釋並以飽和NH4C1水溶液和鹽水萃取。有機層經MgS04 乾燥。真空過濾除去Mg S04後濃縮濾液得橙色油狀物，由 此利用管柱層析（Si02，100% EtOAc)單離出產物，爲澄清 油狀物（200 mg，二步驟共45%)。 Ή NMR (3 00 MHz, CD3CN) δ = 7.38 (s, 5Η), 6.69 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.55 (m, 1H) 1.41 (m, 1H), 1.02-1.35 (m，9H)。 31P NMR (121.4 MHz, CD3CN) δ 56.0，53.8。 LC/MS = 352 (M + +1)，3 74 (M + + Na)。 D. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-乙烯基-亞膦 酸乙酯之製備 1)(COCI)2,Tol., DMF, 0oC 至 rt iT溴化乙烯基鎂,THg， -78°C,二步驟共 40% 0 CbzHN/,^P-OEt Ο€〇Et 膦酸中間物3 (415 mg，1·28 mmol)溶於甲苯（8 mL)。 溶液冷卻至〇°C ’並逐滴加入（C0C1)2 (222 μί，2.56 mmol) -211 - 201228665 。接著加入DMF (44 μί，0.56 mmol)。反應在0°C下進行2 小時，並以31P NMR測量反應是否完全。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ = 3 9.0, 3 8.5 , 3 7.4, 36.5， 17.0， 16.2， 16.0， 15.4 。 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (6.4 mL)中，溶液冷卻 至-7 8 °C。逐滴加入1 . Ο Μ之溴化乙烯基鎂的四氫呋喃溶液 (2.6 mL，2.6 mmol)。40分鐘後逐滴加入更多的溴化艺烯 基鎂（2.6 mL, 2.6 mmol)。10分鐘後，在-78 °C下於反應混 合物中加入飽和NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經 EtOAc稀釋並以飽和NH4C1 7JC溶液和鹽水萃取。有機層經 MgS04乾燥。真空過濾除去MgS04後濃縮濾液得橙色油 狀物，由此利用管柱層析（Si02，100% EtOAc)單離出產物 ，爲澄清油狀物（2 1 4 m g，二步驟共4 0 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 5H), 6.09-6.15 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.05 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 1H)，1.13 (dt, J =8.1，26，4 Hz，3H)。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 36.5，34.6。 LC/MS = 3 3 6 (M + +l), 3 5 8 (M + +Na)。 E. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基·環丙基）-乙基-亞膦酸 乙酯之製備 -212- 201228665 〇 1)(COCI)2,T〇I., Ο / CbzHN/, Jp~y
CbzHN,, ^,Ρ-OEt DMF, 0〇C 至 rt A 〇H 2}EtLi，THF,-780C, 二步驟共31% 3 膦酸中間物3 (208 mg, 0.64 mmol)溶於甲苯（8 mL)。 溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入（COCl)2 (111 pL，1.28 mmol) 。接著加入DMF (22 pL，0.28 mmol)。反應在0°C下進行2 小時，並以31P NMR測量反應是否完全。
31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ = 39.0，38.5，37.4, 3 6.5, 17·0, 16.2，16.0, 1 5.4。 .反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (6.4 mL)中，溶液冷卻 至- 78°C。逐滴加入1.7 Μ之EtLi的丁醚溶液（566 pL， 0.96 mmol)。40分鐘後逐滴加入更多的Et Li (189 μί，0.32 mmol)。10分鐘後，在-78 °C下於反應混合物中力□入飽和 NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽 φ 和NH4C1水溶液和鹽水萃取。有機層經MgS04乾燥》真 空過濾除去Mg S04後濃縮濾液得橙色油狀物’由此利用管 柱層析（Si02，1〇〇% EtOAc)單離出產物，爲澄清油狀物 (6 7 m g，二步驟共 3 1 % )。
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 5H), 6,0 9 (dt, J = 9.9，17.1 Hz，1H 非鏡像異構物 1),5.94 (dt，J = 9.9，17.1 Hz, 1H 非鏡像異構物 2)，5.65 (d，J = 23.7 Hz，1H)，5.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.13 (dt, J -213- 201228665 =8.1，26,4 Hz, 3H)。 3IP NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 54.0，53.6，51.3，50.8 » LC/MS = 3 3 8 (M + +1)，3 60 (M + + Na)。 F. (1_苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基·環丙基）-丁基-亞膦酸 乙酯之製備
CbzHN
〇 1) (COCI)2. Tol.,
CbzHN/^P-OEt DMF. 0oC 至 rt_, 2) n-BuLi, THF, -780C，二步驟共 56% 膦酸中間物3 (386 mg，1.19 mmol)溶於甲苯（14.9 mL) 。溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入（COCl)2 (155 μί，1·78 mmol)。接著加入 DMF (20 μί，0.26 mmol)。反應在 0°C 下 進行2小時，並以31 P NMR測量反應是否完全。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 3 9.0, 3 8.5, 3 7.4, 36.6， 17.0, 16.2， 16.1， 15.4 。 φ 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (11.9 mL)中，溶液冷 卻至-7 8 °C。逐滴加入2 Μ之n-BuLi的戊烷溶液（595 μ!>， 1.19 mmol)» 40分鐘後逐滴加入更多的n-BuLi (520 μί， 1.04 mmol)。10分鐘後，在-78 °C下於反應混合物中加入飽 和NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並 以飽和NH4C1水溶液和鹽水萃取。有機層經MgS04乾燥 。真空過濾除去MgS04後濃縮濾液得橙色油狀物，由此利 -214- 201228665 用管柱層析（Si〇2，7/3 EtOAc:己烷）單離出產物’爲澄清 油狀物（243 mg，二步驟共56%)。 *H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.35 (s, 5Η), 6.12 (dt, J = 9.9，16.8 Hz，1H 非鏡像異構物 1)，5.96 (dt，J = 10.2，16.8 Hz，1H 非鏡像異構物 2)，5.33 (m，2H)，5.09 (m，3H)，4.11 (m，2H)，2.01 (brd，J = 6·6 Hz, 1H)，1.50- 1.90 (m，6H), 1.37 (brd, J = 5.1 Hz, 2H), 1.26 (quart., J = 6.2 Hz, 3H), 0.9 (m，3H)。
31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 52·8, 52.4，50.2，49.7。 LC/MS = 366 (M + +l)，3 88 (M + + Na)。 G. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-苯基-亞膦酸 乙酯之製備 1) (COCI)2, Tol., DMF, 0oC 至 rt 2) PhLi, THF, -78°C, 二步驟共56%
0
CbzHN/, ^P-OEt 4〇h 膦酸中間物3 (451 mg，1.39 mmol)溶於甲苯（17_4 mL) 。溶液冷卻至〇°C ’並逐滴加入（C0C1)2 (1·21 mL，13.87 mmol)。接著加入 DMF (24 μί，0.306 mmol)。反應在 〇°C 下進行2小時，接著在室溫下進行1 8小時。以31 p N M R 測量反應是否完全。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 3 9.3, 3 8.8, 37.6, 36.8，17.2, 16.4, 16.3，15.6。 -215- 201228665 反應混合物濃縮至橙黃色油狀物，接著置於高真空下 達1小時。所得的殘餘物溶於THF (13.9 mL)中，溶液冷 卻至- 78°C。逐滴加入1.8 Μ之PhLi的Et2〇溶液（1.2 mL, 2.17 mmol)。30分鐘後，在_78°C下於反應混合物中加入飽 和NH4C1水溶液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並 以飽和NH4C1水溶液和鹽水萃取。有機層經MgS04乾燥 。接著真空過濾除去MgS04，濃縮濾液得橙色油狀物，由 此利用管柱層析（Si02，7/3 EtOAc:己烷）單離出所欲的產 物，爲澄清油狀物（243 mg，二步驟共56%)，31P NMR測 得純度爲73%。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ = 7.75 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.20-7.44 (m, 7H), 6.18 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.8 0- 5.3 0 (m, 4H), 4.0- 4.3 (m, 2H), 1.91 (m, 1 H)，1 .69 (m，1 Η), 1 .2-1 .4 (m，4H)。 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 3 7.8, 3 7.4, 3 6.2, 3 6.0, 35.0, 34.7， 33.4， 33.3 ° ' LC/MS = 3 86 (M + + 1 ), 40 8 (M + + Na)。 4. 二肽中間物之製備 A. 苯基喹啉二肽中間物之合成： -216- 201228665
步驟 1_ Π奎琳（7.6 g，30.1 mmol)、N-t-Boc -順-4-淫 基-L_脯胺酸甲酯（8.9 g, 36.3 mm)和三苯膦（17·4 g，66·3 φ mmol)溶於THF (250 mL)。冷卻反應溶液至〇°C後，於I5 分鐘內加入DIAD (13.4 g，66.3 mmol)。反應溶液在室溫 下攪拌12小時，並以EtOAc稀釋（700 mL)及以NaHC03 水溶液、H20和鹽水沖洗。有機層經MgS04乾燥》濃縮後 ，利用EtOAc (100 mL)和己烷（50 mL)使粗產物結晶以除 去大部份的三苯膦氧化物，以管柱層析（Si02，7〇% EtOAc/己烷）單離出所欲的產物’爲油狀物（11.9 g，85%} 〇 Φ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (m，2H)，7.50 (m, 5¾) 7.18 (m，1H)，6.97 (m，1H)，5.15 (m，1H), 4.99 (m，2H) 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 8.7 14.3 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 3.5, 10.7, 13.8 Hz, 1H), l.l5 (s，9H)。 LC/MS = 479 (M + +1), 501 (M+ + Na)。 -217- 201228665
步驟2. 上述反應所得之產物（9.6 g，20.8 mmol)溶 於二氯甲烷（20 mL)。於反應溶液中緩緩地加入4.0 Μ之 HC1的二噁烷溶液（50 mL) ’反應溶液在室溫下攪拌5小時 。在高真空下濃縮30分鐘後，粗產物溶於DMF (70 mL) 。於反應溶液中加入 3 (6.1 g，25.0 mmol)、HATU (11.9 g，31.2 mmol)和 N-甲基嗎啉（10.5 g，104.0 mmol)。反應溶 液在室溫下攪拌一夜，及以EtOAc (500 mL)稀釋和以 NH4C1水溶液、NaHC03水溶液和鹽水沖洗。有機層經 M g S Ο 4乾燥。濃縮後，利用管柱層析（S i Ο 2，9 0 % E t Ο A c / 己烷）單離出固態所欲產物（10.0 g，80%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d，《/ = 9.6 Hz，1H)， 8.09 (m, 2H),7.74 (m, 3H), 7.65 (m 1H), 7.52 (m 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5，13.8 Hz，lH), 1.42- 1.78 (m，8H), 1.05 (s, 9H)。 LC/MS = 604 (M + +1)，626 (M+ + Na)。 -218- 201228665
步驟3· 上述甲酯（9.2 g，15.3 mmol)溶於THF (30 mL)、MeOH (10 mL)和 H20 (10 mL) » 將 Li〇H (1.8 g， 76.5 mmol)加至反應溶液中，反應溶液在室溫下攪拌7小 時。加入EtOAc (150 mL)以稀釋反應溶液後，藉由加入1 M HC1水溶液而將水層調整至pH = 2。以EtOAc (2 X 1〇〇 mL)萃取而單離出二肽酸（8.6 g，95°/〇，直接用於下一步驟 無須純化。 JH NMR (3 00 MHz, CD3〇D) δ 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), • 8.11 (m, 2H),7.76 (m, 3H), 7.65 (m 1H), 7.55 (m 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.42- 1.78 (m，8H)，1.05 (s，9H)。 LC/MS = 590 (M + +1)，612 (M+ + Na)。 B. 1-(2-環戊氧羰基胺基-3,3-二甲基-丁醯基）-4-丨2-(2-異 •219- 201228665 丙基胺基-噻唑-4-基）-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷·2-甲酸之合成：
步驟 1. 在由羥基噻唑曈啉（20.0 g, 63.5 mmol)於 THF (400 mL)所形成的溶液中加入順-Boc-羥基脯胺酸甲 酯（18_7 g, 76.2 mmol)、和三苯膦（36.6 g, 139.7 mmol)。 溶液冷卻至0 °C，及緩緩加入DIAD (27 mL, 139.7 mmol) 。將溶液升溫至室溫歷時1小時並攪拌一夜。在低壓下除 去溶劑，將粗質反應混合物溶於乙酸乙酯中並以水萃取， 繼之以鹽水萃取。有機層經MgS04乾燥、過濾及在低壓下 除去溶劑。利用（2 5%-100%)乙酸乙酯/己烷快速梯度將粗 質物洗提通過矽膠墊，得32.5 g所欲產物，爲黃色固體， 其摻雜有 10%-15%三苯膦氧化物。1H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 7.98 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 15 Hz, 1H), 3.97-3.84 (bs, 5H), 3.76-3.66 (bs, 5H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LC/MS : 543 (M+ + 1)。 -220- 201228665
步驟 2. 在〇 °C下，在由上述甲酯（30.0 g，55 mmol)於二氯甲烷（150 mL)所形成的溶液中加入4 N之 HC1的二噁烷溶液（150 mL)。攪拌至室溫歷時1小時。當 反應進行時，產物自溶液沉澱出。過濾固體並以乙醚反覆 沖洗，得胺的HC1鹽（20.67 g，78%)，爲晶狀黃色固體。 *H NMR (3 00 MHz, CD3〇D) ： δ 8.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s，1H)，7.85 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.45 (d，J= 9.5 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ° LC/MS ： 443 (M+ + 1) » 在室溫下，在由 HC1胺鹽（20.96 g，43.8 mmol)於 DMF (300 mL)所形成的溶液中加入胺基甲酸環戊酯·特白 胺酸羧酸（13·0 g，52.6 mmol)、和 HATU (25.0 g，65_7 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著加入 Hunig氏鹼（4 5 mL，2 62 mmol)歷時5分鐘。反應混合物在 室溫下攪拌1小時，並以LC/MS監視反應。在低壓下除 -221 - 201228665 去溶劑，並以乙酸乙酯稀釋。以飽和NaHC03萃取反應混 合物，繼之以水和鹽水萃取。以MgS04乾燥有機層，過濾 固體及在低壓下除去溶劑。使粗質物洗提通過矽膠墊以除 去過量的鹽，除去溶劑，及以乙酸乙酯和己烷再結晶產物 ，得二肽甲酯（23.5 g，81%)，爲黃色晶狀固體。1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.98 (d，J= 9·1Ηζ，1H), 7.67 (s, 1H)，7.51 (s，1H)，7.27 (s，1H)，7.16 (d，J= 7.3 Hz，1H)， 5.62 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.27 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.81-4.71 (bs, 2H), 4.49 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 2H) 1.63-1.50 (m, 10H) 1.26 (d，J= 6.4 Hz, 6H)，1 .07 (s, 9H)。LC/MS : 668 (M+ + 1)。
步驟 3. 在由甲酯（2 1 .0 g，3 1 _5 mmol)於 THF (300 mL)和甲醇（15 mL)所形成的溶液中加入由氫氧化鋰粉末 (4.5 g，187 mmol)於水（150 mL)所形成的溶液。反應.混合 物在室溫下攪拌一夜。在低壓下除去有機溶劑，及以10% HC1的水溶液調整至pH 2-3。以乙酸乙酯萃取溶液（2 X -222- 201228665
250 mL)«合倂有機層並以MgS〇4乾燥、過濾及在低壓下 除去溶劑’得二肽羧酸（1 9.3 g, 94%)，爲黃色固體。4 NMR (300 MHz, CD3OD ： δ 8.29 (d, J= 9.5Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.80 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19-4.04 (bs, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.62- 1.50 (bs, 8H), 1.35 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H) 。LC/MS ： 655 (M+ + 1)。 B部份： 實例1 :化合物1之製備 一Ο Η —Ο Η
步驟1· (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-甲 基-亞膦酸乙酯（1〇〇 mg, 0.308 mmol)於 ACN (7.7 mL)所形 成的溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入TMSI (220 μι, 1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至〇°C ’並逐滴加入額外的TMSI (1 10 KL， 0.7 7 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至〇°C，及逐滴加入2,6-二甲基耻淀（360 μί， 223- 201228665 3.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL，7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，粗質中間物直接用 於下一個反應。 步驟 2.二肽（81 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所 形成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入Et3N (34 pL， 0.246 mmol)’ 繼之力口入 ClC02Et (18 pL，0.185 mmol)。反 應混合物在-20°C至-30°C之溫度下攪泮30分鐘。於反應混 合物中再加入 Et3N (34 μί，0.246 mmol)和 ClC02Et (18 μΐ^，0.185 mmol)。反應混合物在·20Τ：至- 30°C之溫度下再 攪拌30分鐘。在-3 0°C下逐滴加入由步驟1的粗產物於 CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，將反應混合物升溫至室溫並 攪拌2小時。於反應混合物加入飽和NH4C 1水溶液以使反 應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1水溶液、 H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層，接著真空 過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，殘餘物溶於MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化合物1，爲黃 色固體（37 mg，37%)。 lU NMR (3 00 MHz, CD3CN) δ = 8.50 (m, 1Η), 8.11 (d, J -9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s,lH), 7.38 (s,lH), 7.21 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.97 (dt, J = 6.9，17.1 Hz，1H)，5.67 (s，1H), 5.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), \ 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, -224- 201228665 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.24- 1.75 (m, 19H), 1.15 (m, 1 H)，1.04 (s, 9H)。 31P NMR (121.4 MHz，CD3CN) δ 46.6。 LC/MS = 797 (M + +1)，819 (M + + Na)。 實例2:化合物2之製備
个 步驟1. (卜苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基·環丙基）-第二 丁基-亞膦酸乙酯（112 mg, 0.308 mmol)於 ACN (7.7 mL)所 形成的溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入TMSI (220 μί，1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至〇°C，及逐滴加入額外的TMSI (110 μί, 0.77 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至〇°C，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（360 μί， 3.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL, 7·2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，粗產物直接用於下 一個反應。 步驟 2· 二肽（81 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所 形成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入Et3N (34 μί, -225- 201228665 0.246 mmol)，繼之加入 ClC〇2Et (18 μί，0.185 mmol)。反 應混合物在-20°C至-3(TC之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的Et3N (34 μί，0.246 mmol)和ClC02Et (18 μΙ 0.185 mmol)。反應混合物在-20 °C至- 30t之溫度下 再攪拌30分鐘。在-3 0°C下逐滴加入由步驟1所得的粗產 物於CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，將反應混合物升溫至 室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶 液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1 水溶液、H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層， 隨後真空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，及殘餘 物溶於MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化 合物2，爲黃色固體（42 mg，41%)。 *H NMR (3 00 MHz, CD3〇D) δ 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.60- 1.82 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.22 (m, 6H)，1.04 (s, 9H)，0.99 (m，3H)。 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 52.4，52.2。 LC/MS = 8 3 9 (M + +1)，861 (M + + Na)。 -226- 201228665 實例3:化合物3之製備
基-亞膦酸乙酯（108 mg，0.3 08 mmol)於 ACN (7.7 mL)所形 成的溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入TMSI (220 pL，1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至〇°C，及逐滴加入額外的TMSI (1 10 μί, 0.77 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至〇°C，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（360 μί， 3.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL, 7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，粗產物直接用於下 一個反應。 步驟 2. 6 (81 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所形 成的溶液冷卻至_3〇°C。於此溶液中加入 Et3N (34 μί, 0.246 mmol)，繼之加入 ClC〇2Et (18 μί，0.185 mmol)。反 應混合物在-20°C至-30°C之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的Et3N (34 μί，0.246 mmol)和ClC02Et (18 μί, 0.185 mmol)。反應混合物在-20 °C至-30 °C之溫度下 再攪拌30分鐘。在-30°C下逐滴加入由步驟1所得的粗產 -227- 201228665 物於CH2CI2 (2 mL)所形成的溶液，將反應混合物升溫至 室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶 液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1 水溶液、H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層， 隨後真空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，殘餘物 溶於MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化合 物3，爲黃色固體（40 mg，40%)。
4 NMR (3 00 MHz, CD3CN) δ 8.27 (d，J = 9.6 Hz，1H)， 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J - 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.42- 1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H) 1.15 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.99- 1.03 (m, 3H)。 31P NMR (121.4 MHz, CD3CN) δ 50·6。 LC/MS = 82 5 (M + + 1 ), 847 (M + +Na)。 實例4 :化合物4之製備 -228- 201228665
步驟1. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-乙烯 p 基-亞膦酸乙酯（1〇3 mg, 0.3 08 mmol)於 ACN (7.7 mL)所形 成的溶液冷卻至〇°C，及逐滴加入TMSI (220 μι, 1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至VC，及逐滴加入額外的TMSI (110 μί， 0.77 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至〇°C，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（3 60 μί， 3.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL，7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，粗產物直接用於下 φ —個反應。 步驟 2. 二肽（8 1 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所 形成的溶液冷卻至-30°C。於溶液中加入 Et3N (34 pL， 0.246 mmol)，繼之加入 ClC02Et (18 μί，0.185 mmol)。反 應混合物在_20°C至-30°C之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的Et3N (34 μί，0.246 mmol)和ClC02Et (18 μί，0.185 mmol)。反應混合物在·2(Γ(：至-30。(：之溫度下 再攪拌30分鐘。在-30 °C下逐滴加入由步驟1所得的粗產 物於CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，將反應混合物升溫至 -229- 201228665 室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶 液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1 水溶液、H20、和鹽水萃取。有機層接著以Na2S04乾燥， 隨後真空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，.及殘餘 物溶於MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化 合物4，爲黃色固體（45 mg，45%)。 *H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.25 (br, 1Η), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.97 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J =7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.41-1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H)，1 . 1 5 (m，1 H)，1.04 (s，9H)。 31P NMR (121.4 MHz, CD3CN) δ 30.2。 LC/MS = 809 (M + +1)，831 (M + + Na) » 實例5 :化合物5之製備 -230- 201228665
基-亞膦酸乙酯（100 mg，0.308 mmo1)於 ACN (7·7 mL)所形 φ 成的溶液冷卻至〇〇C ’並逐滴加入TMSI (220 pL，1_54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至〇°C，及逐滴加入額外的TMSI (110 PL， 0.7 7 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至〇°C，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（360 μί， 3·1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL，7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮’粗產物直接用於下 一個反應。 φ 步驟 2. 15 (72 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所形 成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入 Et3N (34 μί， 0.246 mmol) > 繼之加入 ClC02Et (18 μί，0.185 mmol)。反 應混合物在-20°C至-30°C之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的Et3N (34 μί，0.246 mmol)和ClC〇2Et (18 pL，0.185 mmol)。反應混合物在-20 °C至-30 °C之溫度下 再攪拌30分鐘。在-30 °C下逐滴加入由步驟1所得的粗產 物於CHWh (2 mL)所形成的溶液，將反應混合物升溫至 室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和NhCl水溶 -231 - 201228665 液以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1 水溶液、H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層， 隨後真空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，及殘餘 物溶於MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化 合物5，爲黃色固體（35 mg，38%)。 *H NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H),7.68 (m, 3H), 7.49 (m 1H), 7.39 (m 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 1.42- 1.78 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)，1.34 (m，1H), 1.15 (m，1H)，1.04 (s，9H)。 31P NMR (121.4 MHz，CD3OD) δ 41.2。 LC/MS = 73 3 (M + +1)，75 5 (M + + Na) » 實例6 :化合物6之製備
-232- 201228665 步驟1· (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-乙 基-亞鱗酸乙酯（104 mg，0.308 mmol)於ACN (7.7 mL)所开夕 成的溶液冷卻至0°C，並逐滴加入TMSI (220 pL，1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至〇°C，並逐滴加入額外的TMSI (110 μί， 0.77 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。反 應混合物冷卻至，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（3 60 pL， 3.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL，7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，及粗質物直接用於 下一個反應。 步驟 2. 二肽（81 mg，0.123 mmol)於 THF (2 mL)所 形成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入Et3N (34 μί， 0.246 mmol)，繼之加入 ClC02Et (18 μί，0.185 mmol)。反 應混合物在-20t至-30°C之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的 Et3N (34 pL，0.246 mmol)和 ClC02Et (18 μΐ^, 0.185 mmol)。反應混合物在-20°C至-30°C之溫度下 再攪拌30分鐘。在-30°C下逐滴加入由步驟1所得的於粗 產物於CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，及將反應混合物升 溫至室溫。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶液以使反 應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1水溶液、 H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層，隨後真空 過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，及殘餘物溶於 MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化合物6， 爲黃色固體（37 mg，37%)。 -233- 201228665 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 6.9, 17.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.3, 10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.08 (m5 1H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H)，1.15 (dt，J = 7.8，18·3 Hz，3H)，1_04 (s, 9H) 〇 31P NMR (121.4 MHz, CDC13) δ 50.6。 LC/MS = 811 (M + +1)，83 4 (M + + Na)。 實例7 :化合物7之製備
1) CIC02i-Bu, Et3N, THF -3(^0 至 rt
2) TMSI, ACN, 2,6-二甲基吡啶, 〇eC至rt,二步騍共33%
步驟1· (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-丁 基-亞膦酸乙酯（ 3 64 mg, 0.996 mmol)於ACN (25 mL)所形 成的溶液冷卻至 Ot，並逐滴加入 TMSI (220 μί, 1.54 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物接著冷卻至0°C，及逐滴加入額外的TMSI (71 1 μ。 4.98 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反 -234- 201228665 應混合物冷卻至0°C，及逐滴加入2,6-二甲基吡啶（1 mL， 10.1 mmol)。繼之加入 Et3N (1 mL，7.2 mmol)和 MeOH (4 mL)。將反應混合物升溫至室溫，接著在真空下濃縮。粗 質混合物直接用於下一個反應。 步驟 2. 起始的二肽（100 mg，0.153 mmol)於 THF (2 mL)所形成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入Et3N (32 μΙ>，0.230 mmol)，繼之加入 ClC02Et (22 μί，0.23 mmol) 。反應混合物在-20°C至-30°C之溫度下攪拌30分鐘。於反 應混合物中加入額外的 Et3N (32 μί，0.23 mmol)和 ClC02Et (22 μί，0.23 mmol)。反應混合物在-20°C 至-30°C 之溫度下再攪拌30分鐘。在-3 0°C下逐滴加入由步驟1所 得的粗產物於CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，及將反應混 合物升溫至室溫。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶液 以使反應驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1水 溶液、H20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層，隨 後真空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，及殘餘物 溶於M e Ο Η (1 . 5 m L)。偶合反應所得之產物的混合物經逆 相HPLC單離。再以相同的規模重覆此偶合反應一次，及 合倂二次反應所單離之產物的混合物。 偶合反應所得之產物的混合物溶於ACN (5.4 mL)，接 著加入2,6-二甲基吡啶（149 pL，1.29 mmol)。溶液冷卻至 〇°C，並逐滴加入TMSI (184 μι, 1.29 mmol)。反應混合物 在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至〇°C。加入額外的2,6-二甲基吡啶（125 μι, 0.645 mmol)和 TMSI (92 μί，0.645 -235 - 201228665 mmol)，將反應混合物升溫至室溫。反應混合物接著冷卻 至〇°C，及逐滴加入Et3N (1.5 mL，20.4 mmol)，繼之加入 MeOH (5 mL)。反應混合物在真空下蒸發，接著溶於 MeOH (1.5 mL)中。利用逆相HPLC由溶液單離出化合物7 ，爲黃色固體（86 mg，二步驟共33%)。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s，1H)，7.70 (d，J = 2.1 Hz，2H)，7.24 (dd，J = 2.1，9 Hz， 1H), 5.93 (dt, J = 9.6, 19.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.2, 9.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 3.9, 10.2, 14.1 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 13H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.14-1.32 (m, 3H), 1.01 (s，9H)，0.86 (t, J = 7.2 Hz，3H)。 31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ 43.1。 LC/MS = 83 9 (M + +1)，861 (M + + Na)。 實例8 :化合物8之製備
-236- 201228665 步驟1. (1-苯甲氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙基）-苯 基-亞膦酸乙酯（150 mg，0.3 89 mmol)於ACN (10 mL)所形 成的溶液冷卻至 0°C，及逐滴加入 TMSI (278 pL，1.95 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。反應混 合物冷卻至〇°C，及逐滴加入Et3N (1.5 mL, 20.4 mmol)和 MeOH (5 mL)。反應混合物接著在真空下濃縮，粗產物直 接用於下一個反應》 步驟 2· 二肽（50 mg，0.076 mmol)於 THF (2 mL)所 形成的溶液冷卻至-30°C。於此溶液中加入Et3N (16 μί， 0.114 mmol)，繼之加入 ClC02Et (15 μΙ>，0.114 mmol)。反 應混合物在-20°C至-30 °C之溫度下攪拌30分鐘。於反應混 合物中加入額外的 Et3N (16 pL, 0.114 mmol)和 ClC02Et (15 μ。0.114 mmol)。反應混合物在-2 0°C至-30°C之溫度下 再攪拌30分鐘。在-30°C下逐滴加入由步驟1所得的粗產 物於CH2C12 (2 mL)所形成的溶液，及將反應混合物升溫 至室溫。於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶液以使反應 驟停。有機層經EtOAc稀釋並以飽和NH4C1水溶液、 dH20、和鹽水萃取。接著以Na2S04乾燥有機層，隨後真 空過濾除去Na2S04。濾液在真空下濃縮，及殘餘物溶於 MeOH (1.5 mL)。利用逆相HPLC由溶液單離出化合物8, 爲黃色固體（17 mg, 25%)。 !H NMR (3 00 MHz, CDCh) δ 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.9, 11.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = -237- 201228665 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 2.1, 9 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 10.2, 19.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.18 (quint., J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (m, 4H), 5.60 (dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 3.6, 10.2, 13.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.40-1.66 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.03 (s，9H)。 31P NMR (121.4 MHz，CDC13) δ 34.0。 LC/MS = 8 5 9 (M + +l), 881 (M + + Na)。 實例9 :化合物9之製備
1,2·二溴乙烷 2. HCI, CH2CI2 0
Ph-^N^P-OEt OEt 步驟1. 在氬氣下於1〇〇 ml圓底燒瓶內置入LDA (8.5 mL 之 1_8 Μ 溶液，15_3 mmol)和 THF (35 mL)。燒瓶 冷卻至-78 °C，及加入亞胺膦酸酯（1.96 g，7.67 mmol)。攪 拌混合物1〇分鐘，接著加入1,2 -二溴乙烷（3.95 mL，46 mmol)。反應混合物在-78°C下攪拌6小時，接著升溫至室 溫並攪拌1 2小時。接著濃縮混合物及加入飽和氯化銨溶 液以使反應驟停。混合物經以醚萃取、以水沖洗、及接著 濃縮，得1. 8 6 g院化的反應產物，其慘雜有約5 0 %未反應 的亞胺膦酸酯。接著將亞胺置於二氯甲烷（25 mL)和1 Μ -238- 201228665 HCl (25 mL)中。混合物在室溫下攪拌3小時。接著分層 ’以水沖洗有機層。合倂水層並濃縮以除去水，得所欲的 HC1鹽（1.27 g ’摻雜有約50%未經取代的胺基膦酸酯）。
步驟2· 於50 mL圓底燒瓶內置入二肽羧酸（1.13 g， 1 .96 mmol)、得自步驟1的胺基膦酸酯（0.4 3 6 g, 1.9 〇 mmol)、和 HATU (1 .04 g，2.74 mmol)以及二氯甲烷（2〇 mL)。反應混合物在室溫下攪拌，及加入NMM (0.65 5 · 8 8 mm ο 1)。攪拌混合物1 2小時，接著加入水。分層，以 飽和碳酸氫鈉溶液沖洗有機層，接著乾燥及濃縮。粗質混 合物經快速管柱層析純化（EtOAC/Hex)得所欲之產物，其 亦摻雜有未經取代的胺基膦酸酯產物。藉由快速層析以 24%CH2Cl2/38%EtOAc/38%丙酮洗提而除去雜質，得所欲 之產物，產率3 0 %。 -239- 201228665
步驟3. 得自步驟2之膦酸二乙酯（27 mg，0.036 mmol)與甲苯共沸蒸餾三次，接著置於乙腈（2 mL)中。接 著加入TMSI (0.02 mL，0.144 mmol)，反應混合物在室溫 下攪拌1小時。接著再加入0.d2mLTMSI，再攪拌反應混 合物1小時。接著濃縮混合物並與甲苯共沸蒸餾三次。接 著將粗質反應混合物置於二氯甲烷（1 mL)和Boc酐（碳酸 二第三丁酯）（40 mg, 0.1 80 mmol)中，及加入三乙胺（0.035 mL，0.252 mmol)。混合物在室溫下攪拌丨小時，接著濃縮 。反應混合物經HPLC純化得所欲的化合物9 (8 mg，η%) 。'H NMR (3 00 MHz，CD3OD) δ 1·〇5 (s，9H)，1.19 (s， 9Η), 1.28 (m, 3Η), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.08 (m, 2H), 8.38 (d, 1H)。 實例10:化合物10之製備 Ο Ph^N^Px-OEt OEt 1.1,4-二溴丁烯 CsOH-H20
Cl· H3N
O
PhCH2NEt3CI CH2CI2 2. HCI, H20, CH2CI2
II P、-〇Et OEt -240- 201228665 步驟1. 於1 L二頸圓底燒瓶內置入由亞胺基膦酸 酯（10 g，39.2 mmol)、1，4-二溴丁烯（20 g，96 mmol)、和氯 化苯甲基三乙銨（892 mg，3.92 mmol)於二氯甲烷（400 mL) 所形成的溶液。利用機械攪拌器攪拌反應混合物，及加入 Cs0H-H20 (3 3 g，196 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2 天直到以TLC觀察到反應完成。反應混合物接著過濾、濃 縮、和快速層析純化，得所欲的烷化產物（5.4 g，17.6 mmol)。接著將此院化產物（1.50 g，4.88 mmol)置於二氯甲 烷（30 mL)中，及加入1 M HC1 (30 mL)。反應混合物在室 溫下攪拌3小時。接著加入醚（60 mL)，及分層。有機層 經以水萃取，合倂和濃縮水性萃取液，得所欲的胺基膦酸 酯鹽（1 .07 g，4.46 mmol)。
步驟2. 於50 mL圓底燒瓶內置入由二肽羧酸（1.2 g，2.08 mmol)、胺基膦酸酯（0.455 g，2.08 mmol)、和 HATU (1.011 g，2.91 mmol)於二氯甲烷（30 mL)所形成的溶 液。在室溫下攪拌反應混合物，及加入NMM (1.2 mL， 10_4 mmol)。攪拌混合物12小時，接著加水。分層，有機 -241 - 201228665 層經飽和碳酸氫鈉溶液沖洗，接著乾燥及濃縮。粗質混合 物經快速管柱層析純化（EtOAC/Hex)得所欲產物。
步驟3. 膦酸二乙酯（41 mg，0.052 mmol)與甲苯共沸 蒸餾三次，接著置於乙腈（2 mL)中。接著加入TMSI (0.03 mL，0.21 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合 物接著濃縮及與甲苯共沸蒸餾三次。接著將粗質反應混合 物置於二氯甲烷（1 mL)和Boc酐（碳酸二第三丁酯）（57 mg, 0.26 mmol)中，及加入三乙胺（0.050 mL，0.37 mmol)。混 合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。反應混合物經 HPLC純化得所欲的化合物10 (14 mg，0.019 mmol)。ιΗ NMR (3 0 0 MHz, CD3OD) δ 0.94 (s, 9H), 1.08 (m，9H)， 2.42 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.59 (m，2H), 4.98 (d, 1H)，5.19 (d，1H), 5.74 (br s, ih)， 5.9 (m，1H)，7.1 (m，1H)，7.28 (m，1H)，7.43 (d, 1H)，7 54 (s，1H)，7.64 (m，3 H), 7.98 (m，2H)，8.2 8 (d，1H)。 實例11 :化合物1 1之製備 201228665
步驟1.卩奎啉（2.33 g, 1 0 mmol)和Boc-順-羥基脯胺
酸苯甲酯（3.6 g，11 mmol)置於THF (100 mL)中。於此混 合物中加入DIAD (4.3 mL，22 mmol)、和三苯膦（5.8 g，22 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜，接著濃縮和快速 層析純化，得Mitsunobu產物（1·66 g，30%)。將B〇c-胺 (3.1 mmol)置於 DCM (30 mL)中並以 TFA (30 mL)處理。 反應混合物在室溫下攪拌1小時、濃縮及與甲苯共沸蒸餾 (3 X 50 mL)。接著將殘餘物置於DCM中。加入 HATU (1.65 g, 4.35 mmol)、NMM (1.02 mL，9.3 mmol)、和 P3 羧 酸（0.8 3 g，3.4 1 mmol)，及在室溫下攪拌反應混合物15小 時。接著濃縮混合物及快速層析純化，得二肽（1.71 g， 8 3%)。接著將所得的苯甲酯置於甲醇和乙酸乙酯（分別是 10 mL)中。加入披鈀碳（25 0 mg)，及在氫氣球下攪拌混合 物1 _ 5小時。接著過濾和濃縮混合物，得所欲的羧酸32 (1.2 g，81%)。 -243- 201228665
1. CIC02Et, Et3N
2. NaOH 3. 氯甲酸異丁酯 4. 重氮甲烷 5. HBr
步驟 2. 二肽羧酸 32 (2 g, 3.5 mmol)置於 THF (35 mL)中，並冷卻至- 40。加入三乙胺（0·98 mL，7.0 mmol)、 和氯甲酸乙酯（0.67 mL，7.0 mmol)。利用LC/MS監視反應 混合物中的起始物是否消失。接著加入胺基膦酸酯 33 (844 mg, 3.85 mmol)於THF (10 mL)所形成的溶液，及將 反應混合物升溫至室溫。於反應混合物中加入飽和NH4C1 水溶液以使反應驟停，並以EtOAc萃取反應混合物。有機 層經乾燥、濃縮及快速層析純化，得三肽（2.1 g，78%)。 將所得的甲酯置於THF (30 mL)、MeOH (10 mL)、和水 (10 mL)中，並冷卻至0°C。加入NaOH (54 mL之1 Μ溶液 )，和監視混合物中的起始物是否消失。接著以水稀釋反 應混合物，及利用1 N HC1將反應混合物調整至ΡΗ 2。接 著以E t Ο A c萃取混合物，濃縮得羧酸（2.0 g, 9 8 %)。在0 °C 下將羧酸（2 g，2.6 mmol)置於THF中，及加入三乙胺（〇_4 mL，2.9 mmol)和氯甲酸異丁酯（0.38 mL，2·9 mmol)。攪拌 反應混合物40分鐘。加入重氮甲烷（5.2 mmol)，及將反應 混合物升溫至室溫並攪拌2小時。混合物經EtOAc萃取、 以NaHCΟ3和鹽水沖洗、接著乾燥、濃縮、和快速層析純 化，得重氮酮（1.12 g，43%)。重氮酮（5〇〇 mg，（K64 mmol) -244- 201228665 置於THF (10 mL)中，並冷卻至〇它。加入HBr (0.41 mL 48% HBr)，及利用LC/MS監視反應混合物。1小時後，混 合物經EtOAc萃取、以NaHC03沖洗、乾燥及濃縮.，得α-溴酮中間物（490 mg，92%)。
步驟3· α-溴酮（173 mg, 0.2 mmo丨）置於異丙醇（3 mL)，及加入硫脲（32 mg，0.42 mmol)。反應混合物在75 °C 下加熱1小時，接著冷卻和濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯 中，以飽和N a H C Ο 3和鹽水沖洗，和接著濃縮得胺基噻唑 ^ (HI mg，84%)。接著將膦酸二乙酯置於CH3CN (5 mL)中 ’及加入2,6 -二甲基吡啶（58 mg, 0.55 mmol)。加入TMSI (0.078 mL，0.55 mmol)’反應混合物在室溫下攪拌1小時 。接著於反應混合物中先加入TEA再加入甲醇以使反應 驟停。接著濃縮混合物並以HPLC純化，得化合物11 (48.8 mg，71%)。'H NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.02 (s， 9H), 1.26- 1.48 (m, 15H), 2.06 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.77 (m, 1H)# 3.35 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.72 (d, -245- 201228665 1H, J = 8.7Hz), 7.30 (d, 1H, J = 9.3Hz), 7.61 (s, 1H), 7.68 (s，1H), 8.14 (s，1H)，8.23 (d, 1H，J = 9_6Hz)。31P NMR (3 0 0 MHz) 320.42。L C / M S : 7 5 7 (Μ + 1)。 實例12 :化合物12之製備 0
將得自實例1 1之α -溴酮中間物（1 73 mg, 0.2 mmol)置 於異丙醇（3 mL)中，及加入乙醯基硫脲（49 mg，0.42 mmol) 。反應混合物在7 5 t下加熱1小時，接著冷卻和濃縮。殘 餘物置於乙酸乙酯中，以飽和NaHC03和鹽水沖洗，及接 著濃縮，得乙醯基胺基噻唑（160 mg，90%)。接著將膦酸二 乙酯中間物（80 mg)置於CH3CN (5 mL)中，及加入2,6-二 甲基卩比 H定（58 mg，0·55 mmol)。加入 TMSI (0.078 mL，0.55 mmol)’反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著於反應混 合物中先加入TEA再加入甲醇以使反應驟停。接著濃縮 混合物並以HPLC純化，得化合物12 (45.9 mg，64%)。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1.02 (m, 11H), 1.25 - 1.72 (m, 15H), 2.08 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.83 (m, -246- 201228665 1H), 3.2 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.08 (d, 1H J = 9.9Hz), 5.23 (d, 1H, J=17Hz), 5.81 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.64 (s, 1H), 7.83 (s，1H)，8.30 (d, 1H，J= 9.4Hz), 8.63 (s, 1H)。31P NMR (3 00 MHz) δ 2 0.3 0。LC/MS : 799 (M+l)。 實例13 :化合物13之製備
得自實例12之膦酸二乙酯中間物（80 mg, 0.09 mmol) 置於吡啶（5 mL)中，及加入Nal (67 mg, 0.45 mmol)。反應 混合物在95 t：下加熱直到8小時後反應完全。接著濃縮反 應混合物，並將殘餘物置於EtO Ac中。有機層經1 M HC1 沖洗、乾燥、濃縮、及以HPLC純化，得化合物13 (36 mg，48%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.05 (m，9H)， 1.26-1.61 (m，14Η), 2.11 (m，1Η)，2.32 (s，3Η)，2.50 (m， 1H), 2.77 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.98-4.18 (m, 6H), 4.41 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 5.08 (d, 1H, J=11.7Hz), 5.26 (d, -247- 201228665 1H, J=17.4Hz), 5.80 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H, J =9.6 Hz, 2 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.86 (s, 1H), 8.30 (d，1H，9.3Hz)，8·63 (s，1H)。3IP NMR (300 MHz) δ 21.54 。LC/MS : 827 (M+l)。 實例14:化合物14之製備
得自實例1 1之胺基噻唑中間物（1 5 2 m g，0.1 9 m m ο 1) 置於DCM (3 mL)中並冷卻至0°C。加入三乙胺（21 mg, 0.21 mmol)和異丁醯氯（22 mg，0.21 mmol)。將反應混合物 升溫至室溫並攪拌1小時。反應混合物經DCM稀釋、以 NaHC03和鹽水沖洗、濃縮和快速層析純化，得所欲之產 物（87 mg, 52%)。將膦酸二乙酯（77 mg，0.087 mmol)置於 CH3CN 中。力□入 2,6-二甲基吡啶（56 mg，0.52 mmol)、和 TMSI (105 mg，0.52 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1 小時，接著利用三乙胺和甲醇以使反應驟停。接著濃縮混 合物並以HPLC純化，得所欲的化合物14 (38.9 mg，54%) 。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1·02 (s，11H)，1.20-1.73 -248- 201228665 (m, 16H), 2.08 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m5 2H), 3.37 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J = 9.9Hz), 5.23 (d, 1H, J = 18.2Hz), 5.81 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H, J= 9.4Hz, 2.3Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.85 (s, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 9.5Hz), 8.63 (s, 1H) 。31P NMR (300 MHz) δ 20.39。LC/MS : 827 (M+l)。
實例15 :化合物15之製備 NHAc
1-乙醯基胍（92 mg, 0.91 mmol)置於 DMF (1 mL)中。 加入由得自實例11之溴酮（254 mg，0.30 mmol)於DMF (1 mL)所形成的溶液。接著反應混合物在室溫下攪拌5天， 接著濃縮和快速層析純化（MeOH : EtOAc)，得乙醯基胺基 咪唑（146 mg, 57%)。接著將膦酸二乙酯（131 mg，0.16 mmol)置於CH3CN (9 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌， 並於其中加入2,6-二甲基吡啶（0.1 mL，0.94 mmol)和TMSI (0.13 mL，0.94 mmol)歷時1小時。接著於反應混合物中先 加入三乙胺再加入甲醇以使反應驟停，接著濃縮並以 -249- 201228665 HPLC 純化，得所欲的二酸 15 (19.5 mg，16%p 4 NMR (300 MHz, CD3〇D) 61.02 (s, 12H), 1.22- 1.78 (m, 14H), 2.08 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 6H), 4.45 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J=10.6Hz), 5.25 (d, 1H, J=17.2Hz), 5.5.72 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 9.3Hz), 7.49 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.65 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 9.2Hz), 8.29 (s, 1H)。31P NMR δ 20.67。LC/MS : 782 (M+l)。
實例16:化合物16之製備
NHAc
得自實例15之膦酸二乙酯（95 mg，0.11 mmol)置於吡 B定（5 mL)中，及加入Nal (85 mg，0.57 mmol)。反應混合物 在9 5 °C下加熱直到8小時後反應完全。接著濃縮反應混合 物及將殘餘物置於EtO Ac中。有機層經1 M HC1沖洗、乾 燥、濃縮、及以HPLC純化，得單酸16 (17.5 mg，19%)。 >H NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ 1.05 (s, 12Η), 1.2 6- 1.62 (m, !5H), 2.11 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.74 (m, -250- 201228665 1H), 3.98-4.19 (m, 8H), 4.45 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.09 (d, 1H, J=11.7Hz), 5.26 (d, 1H, J=16Hz), 5.71 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J = 9.3Hz, 2.4Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 9Hz), 8.32 (s, 1H) 。31P NMR (3 00 MHz) δ 21.66。LC/MS : 810 (M+l)。 實例17:化合物17之製備
得自實例14之膦酸二乙酯（100 mg，0.11 mmol))置於 吡啶（5 mL)中，及加入Nal (85 mg，0.57 mmol)。反應混合 物在95 °C下加熱直到8小時後反應完全。接著濃縮反應混 合物，及將殘餘物置於EtO Ac中。有機層經1 M HC1沖洗 、乾燥、濃縮、及以HPLC純化，得單酸17 (28 mg，29%) -'Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.05 (m, 12H), 1.15-1.61 (m, 17H), 2.11 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 7H), 4.41 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 5.09 (d, 1H, J = 9.9Hz), 5.25 (d, 1H, J = 17Hz), 5.8 (s, 1H), -251 - 201228665 5.97 (m，1H)，7.35 (dd，1H, J = 9.3Hz，2.1Hz)，7.63 (d，1H， J = 2.4Hz), 7.87 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 9.3Hz), 8.63 (s, 1H)。31P δ 21.58。LC/MS : 8 5 5 (M+l)。 實例18 :化合物IS之製備
2. TMSI NHMe 1.甲基硫脲 -►
得自實例11之α -溴酮（135 mg，0.16 mmol)置於異丙 醇（3 mL)中，及加入甲基硫脲（29 mg, 0.32 mmol)。反應混 合物在75 °C下加熱1小時，接著冷卻和濃縮。殘餘物置於 乙酸乙酯中、以飽和NaHC03和鹽水沖洗、及接著濃縮， 得甲胺基噻唑（121 mg, 90%)。接著將膦酸二乙酯（1〇〇 mg) 置於CH3CN (5 mL)中，及加入2,6-二甲基吡啶（78 mg， 0.73 mmol)。加入 TMSI (0_1 mL，0.73 mmol)，及在室溫 下攪拌反應混合物1小時。接著於反應混合物中先加入 TEA再加入甲醇以使反應驟停。接著濃縮混合物並以 HPLC 純化，得二酸 18 (60·5 mg, 65%)。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1.02 (s, 9Η), 1.29- 1.65 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.08-4.16 -252- 201228665 (m，5H)，4.45 (s， 1H)，4.67 (m，2H)，5_08 (d， 1H， J=10.4Hz), 5.25 (d, 1H, J=17Hz), 5.78 (s, 1H), 5.97 (m, 1H)S 7.32 (dd, 1H, J = 9.2Hz, 2.4Hz), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)，8.26 (d, 1H，J = 9.2Hz)。31P NMR (3 00 MHz) δ 20.65 。LC/MS ： 771 (M+l)。 實例19:化合物19之製備
α-溴酮（135 mg，0.16 mmol)置於異丙醇（3 mL)中，及 加入硫代甲醯胺（20 mg，0.32 mmol.)。反應混合物在75 °C φ 下加熱1小時，接著冷卻和濃縮。殘餘物置於乙酸乙酯中 、以飽和NaHC03和鹽水沖洗、接著濃縮’得噻唑（11 5 mg，89%)。接著將膦酸二乙酯（1〇〇 mg)置於CH3CN (5 mL) 中，及加入2,6·二甲基吡啶（80 mg，0.75 mmol)。加入 TMSI (0.1 mL，0.7 5 mmol)，及在室溫下攪拌反應混合物1 小時。接著於反應混合物中先加入TEA再加入甲醇以使 反應驟停。接著濃縮混合物並以HPLC純化，得化合物1 9 (42 mg，45%)。NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ 1.02 (s, 10Η), 1.04-1.61 (m, 10H), 2.07 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), -253- 201228665 2.80 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 6H), 4.40 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 5.08 (d, 1H, J=11.9Hz), 5.25 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.84 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 9.3Hz, 2.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.33 (d5 1H, J = 9.3Hz), 9.13 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.36 (d, 1H, J=1.5Hz)〇 31P NMR (300 MHz) δ 20.66。LC/MS : 742 (M+l)。 實例20 :化合物20之製備
α -溴酮（149 mg, 0.18 mmol)置於異丙醇（3 mL)中，及 加入Ν,Ν-二甲基硫脲（37 mg, 0.36 mmol)。反應混合物在 7 5 °C下加熱1小時，接著冷卻和濃縮。將殘餘物置於乙酸 乙酯中、以飽和NaHC03和鹽水沖洗、接著濃縮，得二甲 胺基噻唑（135 mg，90%)。接著將膦酸二乙酯（115 mg)置於 CH3CN (5 mL)中，及加入 2,6-二甲基吡啶（88 mg，0.82 mmol)。加入 TMSI (0.12 mL, 0.82 mmol)，及在室溫下攪 拌反應混合物1小時。接著於反應混合物中先加入TEA 再加入甲醇以使反應驟停。接著濃縮混合物並以HPLC純 -254- 201228665 化，得二酸 20 (53 mg，49%)。NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.03 (s, 9H), 1.3 2- 1.60 (m, 9H), 2.07 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 5H), 4.60 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.06-5.31 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 9Hz, 2.2 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.24 (s，1H)。31P NMR (300 MHz) δ 20.49。 LC/MS ： 785 (M+l) °
實例21 :化合物21之製備
胺基膦酸酯的二苯甲醯基酒石酸鹽（4.053 g，7.80 mmol)溶於飽和碳酸氫鈉水溶液（45 mL)和鹽水（45 mL)的 混合物中。在以二氯甲烷（45 mL X 2)萃取自由胺後，萃取 液經飽和碳酸氫鈉水溶液（45 mL)和鹽水（45 mL)的混合物 沖洗，繼之以鹽水（30 mL)萃取、乾燥（MgS04)，及濃縮， 得1.63 g (95%回收率）自由胺。 由 2.80 g (4.75 mmol)反應物二肽和 0.65 mL (5_91 mmol) N-甲基嗎啉於THF (50 mL)所形成的溶液在冰鹽浴 內攪拌且同時逐滴加入0.70 mL (5.40 mmol)氯甲酸異丁酯 -255- 201228665 。30分鐘後，利用套管加入由1.25 g (5.70 mmol)自由胺 於THF (5 mL)所形成的溶液。所得的混合物在冰鹽浴內攪 拌1小時並貯存在冰箱內一夜。濃縮所得的混合物，殘餘 物溶於5%檸檬酸（50 mL)，接著以乙酸乙酯（70 mL X 2)萃 取產物。萃取液經飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)沖洗、乾 燥（MgS〇4)、及濃縮。利用combi-flash並使用120 g妙膠 柱以層析純化產物，以乙酸乙酯-己烷（1 : 1)至乙酸乙酯 (100 %)梯度洗提，得 2.08 g (56%): NMR (300 MHz,
CDC13) ： δ 8.01-8.09 (m, 3Η), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H)，5.99 (dt，J = 16.8 和 9.9 Hz，1H)，5.26-5.42 (m，2H)，5.08-5.15 (m，1H)，4.8 8- 5.03 (m, 2H)，4.76 (t，J =7.2 Hz，1H), 4.47 (br d，J = 11.4 Hz，1H)，4.39 (d，J = 9.3 Hz, 1H), 4.00-4.21 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 2.94 (dt, J =
14.1 和 5.7 Hz, 1H)，2.37-2.47 (m，1H)，1.50-2.10 (m，5H)， 1.34- 1.44 (m, 1H), 1.20- 1.34 (m, 10H), 0.98- 1.07 (m, 1H),
1.04 (s，9H) ; 3IP NMR (75 mHz，CDC13) δ 22.74 ; LC/MS ：79 1 (M+ + 1)。 實例22:化合物22之製備 -256- 201228665
4 NMR (300 MHz，CD3〇D)·· δ 8.36 (d，J = 9.0 Hz，1H)，
8.06-8.11 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H)，7.39 (dd，J = 9.3 和 2.1 Hz, 1H)，5.98 (dt，J = 17.1 和 9.9 Hz，1H)，5.83 (br，1H)，5.25 (d，J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 4.45 (br, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.06-4.20 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.73 -2.83 (m, 1H), 2.43 -2.54 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H)，1.31-1.70 (m，12H)，1.28 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.01-1.08 (m，2H)，1.05 (s，9H) ; 31P NMR (75 mHz，CD3OD) δ 21.30 ； LC/MS : 763 (M+ + 1)。 實例23 :化合物23之製備
OH -257- 201228665 在 0°C下，在膦酸二乙酯（3·60 g，4.55 mm〇l)於 30 mL CH3CN所形成的溶液中加入碘三甲基甲矽烷（3.24 mL， 22.78 mmol)和2,6 -二甲基吡啶。反應混合物在0°C下攪拌 1小時、濃縮、及與甲苯共蒸發。殘餘物經甲醇處理及蒸 發。粗產物經 Gilson純化（0.1% TFA/CH3CN/H20)得膦酸 23 (1.68 g，50%)，爲白色固體：4 NMR (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.80 (s,寬，1H)，5.25 (d，J = 14.4 Hz，1H), 5.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.50 (s,寬，1H)， 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.80- 1.40 (m, 12H), 1.00 (m, 9H) ； 31P NMR (CD3〇D) δ 20.10 = 實例24 :化合物24之製備 -258- 201228665
於圓底燒瓶內將羧酸（2.24 g，3·42 mmol)置於無水 THF (30 mL)中並冷卻至- 30°C。加入氯甲酸乙酯（0.65 mL， 6.84 mmol)和三乙胺（1.4 mL，10.26 mmol)，在保持溫度 • 在-20至-30 °C的情況下攪拌反應混合物30分鐘。利用 LC/MS監視起始物是否消失。胺基膦酸酯b (0.93 g，4.25 mmol)加至THF (5 mL)中，及將反應混合物升溫至室溫並 攪拌1小時。接著於反應混合物中加入飽和NH4C1水溶液 以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥、濃縮 及快速層析純化，得三肽（1 · 4 g , 4 8 %)。1 Η N M R (3 0 0 MHz, CD3OD) δ 1.05 (s, 9Η), 1.33 (m, 15H), 1.50- 1.62 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 10H), 4.42 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.13 (dd, 1H, -259- 201228665 J=10.5Hz, 1.5Hz), 5.30 (dd, 1H, J=17Hz, 1.5Hz), 5.77 (m,lH), 5.95 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 9Hz, 2.2Hz), 7.75 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 9.3Hz), 8.54 (s, 1H) 。31P NMR (CD3OD, 3 00 MHz) δ 23.3 9。LC/MS : 856 (M+l)。 在由三狀（50 mg, 0.059 mmol)於1 mL卩比D定所形成的 溶液中加入一份Nal (45 mg, 0.029 mmol)。溶液混合物在 95 °C下攪拌1小時。接著加入第二份Nal (45 mg，0.029 mmol)，反應混合物在95 °C下再攪拌6小時。利用高真 空幫浦使混合物在40 °C真空下濃縮，及加入三滴1 Μ HC1溶液。粗質混合物溶於1 mL MeOH中。混合物在真 空下濃縮、溶於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以 10%至75% H20/CH3CN洗提）得24，爲黃色固體（18 mg， 37%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 8.27 (d，J = 9.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.25 (d, J=18 Hz, 1H), 5.08 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.5 8-2.40 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)，0.97 (s，1H)。31P NMR (3 00 MHz，CD3OD): 5 2 1.3。LC/MS : 82 7 (M+ + 1)。 -260- 201228665 實例25 :化合物25之製備 得自實例24之鱗酸二乙醋（380 mg，0.45 mmol)置於 乙腈（5 mL)中，並以 TMSI (0.32 mL，2.23 mm ο 1)處理。反 應混合物在室溫下攪拌20分鐘並以LC/MS監視反應。接 著加入2,6-二甲基吡啶（1.5 mL)，繼之加入甲醇（2 mL)。 混合物經濃縮及與甲苯（3 X 20 mL)共蒸發。接著以HPLC 純化殘餘物得二酸 25 (240 mg，67%)。4 NMR (3 00 MHz，
CD3OD) δ 1.04 (s，9H)，1.34 (d，6H，J= 6.3Hz)，1.37-1.62 (m, 11H), 2.05 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H, J= 10.2Hz, 1.5Hz), 5.21 (dd, 1H, J=17Hz, J=1.5Hz), 5.76 (m, 1H)，6.00 (m，1 H), 7.30 (dd, 1H, J = 9Hz，2.2Hz), 7.74 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 9.6Hz)。31P NMR (300 MHz, CD3OD) δ 20.03。LC/MS : 799 (M+l) ° 實例26 :化合物26之製備
單酸前驅物（化合物22) (200 mg，0.262 mmol)在N2下 懸浮於 6 mL DMF 中。加入 Cs2C03 (427 mg，1·31 mmol) -261 - 201228665 ，繼之加入碳酸氯甲酯異丙酯（199 mg，1.31 mmol)和碘化 四丁銨（TBAI) (9.6 mg，0.026 mmol)。溶液在 55°C 下加熱 2小時。濃縮溶液及使用逆相Gilson HP LC純化’得化合 物 26 (30 mg，13%)，爲淡黃色固體。1H NMR (30 0 MHz， CD3〇D) ： δ 8.10 (m, 3H), 7.59 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.60 (m, 3H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.78 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 4.30 (m,
3H), 4.20 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 2H,) 1.50 (m, 2H) 1.40 (t, 3H), 1.3-1.2 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)。31P (75 MHz, CD3OD): δ 22.843，22.717 (非鏡像異構物）。 實例27 :化合物27之製備
二酸（化合物23) (22.8 mg, 0.03 mmol)在N2下懸浮於 1 mL DMF 中。加入 CS2CO3 (17 mg, 0.05 mmol)、碘化四 丁錶（TBAI) (5 mg，0.015 mmol)和（2-溴-乙基）-苯（7μ1， 0.0 5 mmol)，及在室溫下攪拌溶液。1小時後，加入（2-溴-乙基）-苯（3 5μ1，25 mmol)，在7(TC下攪拌溶液8小時。反 -262- 201228665 應混合物冷卻至室溫並以逆相Gilson HPLC純化，得化合 物 27 (2.2 mg，8%)。4 NMR (3 00 MHz, CD3OD) : δ 8.40 (d, J-9,〇 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H) 7-62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.23 (s, 1H), 7.20 (m 1H), 5.9〇'(m, 1H), 5.80 (s, 1H) 5.60 (m, 3H), 5.30 (t, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.78 (m, 2H), 4-58 (s, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (s, 3H),
2-92 (q, 2H), 2.70-2.6 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.18- 2.05 (m, 1H), 1.62 (m, 2H, 1.50 (m, 2H)m 1.40 (t, 3H), 1.3-1.2 (m, 6H)，1.05 (s，9H)。31P (75 MHz，CD3OD): δ 2 0.702 (s，IP)。 實例28 :化合物28之製備
單酸（200 mg, 0.24 mmol)在N2下懸浮於8 mL DMF中 。加入Cs2C03 (394 mg，1.21 mmol)，繼之加入碳酸氯甲 酯乙酯（8) (167 mg，1.21 mmol)和碘化四丁銨（TBAI) (8.8 -263- 201228665 mg，0.024 mmol)。溶液在55 °C下加熱2小時。溶液經濃縮 和以逆相 Gilson HPLC 純化’得 28 (3 2.5 mg，15%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 5.45 (s, 1H) 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.78 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 2H) 1.40 (t, 3H), 1.3-1.2 (m，9H)，1.05 (s, 9H)。31P (75 MHz, CD3OD): δ 2 2 · 8 1 3，2 2 · 6 9 7 (非鏡像異構物）。 實例29 :化合物29之製備
單酸（220 mg，0_26 mmol)懸浮於7 mL DMF中。加入 Cs2C03 (433 mg，1.33 mmol)，繼之加入碳酸氯甲酯甲酯 (184 mg，1.33 mmol)和碘化四丁銨（TBAI) (9.6 mg，0.026 m m ο 1)。溶液在5 5 °C下加熱2小時並在室溫下攪拌8小時 -264- 201228665 。溶液經逆相Gilson HPLC純化’得化合物29 (9 mg，4%) 〇 lH NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10-5.82 (m，1H)，5.63 (t，2H), 5.45 (s，1H) 5.30 (d，J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70 (m, 1H) 4.43 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.39 (d, J = 8.8 Hz,
6H)，1_30 (t, 3H)，l_〇5 (s，9H) 〇 31P (75 MHz，CD3OD) : δ 22.466，22.059 (非鏡像異構物）。 實例30 :化合物30之製備
二酸（220 mg，0.27 mmol)懸浮於6 mL吡陡中並加入 異丙醇（49 mg，0.83 mmol)。溶液在55 °C下加熱’及加入 DCC (11 mg，0.54 mmol)。2小時後，無產物生成，溶液 在80°C下加熱。1小時後，加入DCC (28 mg，0.13 mmol) 且同時在80 °C下繼續攪拌。1〇小時後’加入DCC (28 mS， 0· 1 3 mmol)。3小時後，溶液經濃縮和以逆相Gilson HPLC 純化，得化合物 30 (60 mg, 27%)。4 NMR (300 MHz， CD3〇D) ： δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, -265- 201228665 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 4.61-4.25 (m, 3H), 4.20 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m> 1H), 1.9 (m, 2H), 1.39 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.30 (t, 3H), 1.05 (s, 9H)。31P (75 MHz, CD3OD) : δ 1 5.5 7 5。
實例31和32:化合物31和32之製備
R = H化合物31 R = TFE化合物32 於圓底燒瓶內加入二酸（112 mg, 0.14 mmol)於卩比陡（2 mL)所形成的溶液。加入三氟乙醇（0.081 mL，1.12 mmol) 和DCC (0.7 mL，0.7 mmol)，反應混合物在70°C下加熱。 利用LC/MS監視反應，當單-三氟乙基對雙-三氟.乙基的比 率爲約1:1時停止反應。於反應混合物中加入水以使反 應驟停、以乙酸乙酯萃取、以0.5 M HC1沖洗、接著以飽 和碳酸氫鈉水溶液沖洗。接著有機層經乾燥、濃縮、及 HPLC純化，得單TFE產物31 (16.5 mg，產率12%)和雙- -266- 201228665 TFE 產物 32 (20 mg，產率 16%)。. 31 : 'H NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ 0.9 7 -1 · 8 3 (m，2 2 Η)， 1.8 3 - 1.8 7 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 7H), 4.29 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.67 (m, 2H), 5.03 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.18 (d, 1H, J - 17.4 Hz), 5.75 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.73 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J -9.6 Hz)。31P NMR (3 00 MHz) δ 18.89。
32 : 4 NMR (300 MHz) δ 1.03 (s, 9H), 1.48 (d, 9H, J = 6.3Hz), 1.47- 1.80 (m, 17H), 2.14 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 4.24-4.45 (m, 7H), 4.71 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.09 (d, 1H, J = 7.2Hz), 5.20-5.41 (m, 5H), 5.85 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 9Hz, 2.1Hz), 7.38 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J =8.4Hz)。31P NMR δ 26.07。 實例33 :化合物33之製備
24.5 mg (33.3 μπιοί)二酸的非鏡像異構混合物、6.1 -267- 201228665
mg (16.5 μιηοΐ)碘化四正丁錢、16.2 mg (49.7 μπιοί)碳酸絶 於1 mL DMF所形成的混合物在室溫下攪拌，且同時加入 5 μι (51.6 μπιοί)環丙基甲基溴。混合物在室溫下攪拌18 小時和在70°C下攪拌4小時後，再加入5 μί (51.6 μιηοΐ) 上述溴化物，混合物在70°C下攪拌20小時。加入額外的 12.0 mg (36.8 μιηοΐ)碳酸鉋，混合物在70 °C下攪拌3.5小 時，接著加入12 μΐ^ (123.7 μπιοί)上述溴化物並在70°C下 攪拌1.5小時。再加入10 μί (103.1 μιηοΐ)上述溴化物及 在7 0 °C下攪拌混合物1 · 5小時’之後過濾混合物。濾液中 的產物經Η P L C純化，冷凍乾燥後得6.2 m g (2 4 %)化合物 33，爲二非鏡像異構物的混合物：4 NMR (300 MHz, CD3〇D) ： δ 8.37 (br d，J = 9 3 Ηζ，1 Η)，8.08-8. 1 1 (m， 2Η), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.90-6.04 (m, 1H), 5.83 (br，1H)，5.27 (t，J = 17.5 Hz, 1H)，5.06 (d，J = 10.2
Hz，1H)，4.62-4.71 (m，2H)，4.46 (br，1H)，4.18 (s，1H)， 4.04-4.12 (br, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.7 8-3.95 (m, 2H), 2.75- 2.83 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 1H), 1.28- 1.68 (m, 10H)，1.05- 1.20 (m，1H)，[05 和 1.03 (two s， 9H), 0.46-0.5 5 (m, 2H), 0-26-0.3 2 (m, 2H) ； 31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 20.4 1, 20-5 5 ； LC/MS ： 789 (M+ + 1) ° 實例34:化合物34之製備 -268- 201228665
1.028 g (1.29 mmol)二酸、118.2 mg (0·32 mmol)碳酸 ^ 氯甲醋乙醋、和2.7 mL (19.4 mmol)三乙胺於20 mL N -甲 基吡咯烷酮（20 mL)所形成的溶液在室溫下攪拌且同時加 入2.054 g (14.8 mmol)碳酸氯甲酯乙酯。混合物在50°C下 攪拌22小時，冷卻至室溫，接著以膜濾器過濾。濾液經 製備型HPLC純化，冷凍乾燥含有純質產物的餾份，得 284 mg (22%)化合物 34:NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (br，1H)，7.31 (br, 1H)，7.02 (d，J = 8.4 Hz，1H)，5.94 (dt， • J = 17.1 和 9.7 Hz, 1H)，5.60-5.74 (m，4H)，5.15-5.44 (m， 5H), 5.00 (br, 1H), 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.3 5-4.44 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 4H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.77 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 1H), 1.47- 1.8 8 (m, 10H), 1.35 (d, J = 6.3
Hz, 6H), 1.20- 1.3 8 (m, 6H), 1.04 (s, 9H)； 3IP NMR (75 MHz, CDCI3) δ 22.32 (-0.1 P), 21.78 (-0.9P) ； LC/MS : 1 003 (M+ + 1)。 -269- 201228665 實例35:化合物35之製備
TEA, ΤΒΑΙ
二酸（150 mg，0.187 mmol)懸浮於 3 mL DMF 中。加入 碳酸丁酯氯甲酯（311 mg，1.87 mmol)、三乙胺（3 90 μί， 2,80 mmol)和碘化四丁銨（ΤΒΑΙ) (17 mg, 0.05 mmol)。溶 液在50°C加熱6小時和在70°C下加熱3小時。溶液冷卻至 室溫，以逆相Gilson HPLC純化，得化合物35，爲淡黃色 固體（45 mg，23%)。NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.68 (dd, 4H), 5.5 (s, 1H), 5.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=l〇 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15- 4.13 (m，2H)，3.95 (s，3H)，2.71-2.66 (m，1H)，2.40-2.32 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.64- 1.54 (m, 7H), 1.33-1.31 (m，8H)，1_06 (s，9H)，0.93 -0.87 (m，6H)。3IP (75 MHz’ CD3OD) : δ 23.245，22.2 8 0。 實例36 :化合物36之製備 -270- 201228665
二酸（150 mg, 0.187 mmol)懸浮於 3 mL DMF 中。加入 碳酸氯甲酯異丁酯（311 mg，1.87 mmol)、三乙胺（390 pL， 2.80 mmol)和碘化四丁敍（TBAI) (17 mg，0.05 mmol)。溶 液在7 0 °C下加熱5小時。溶液冷卻至室溫’以逆相G i 1 s ο η HPLC純化，得化合物36 (30 mg，15%)，爲淡黃色固體。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) ： δ 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.97-φ 5.88 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 4H), 5.5 (s, 1H), 5.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 2H) 2.90 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.64 (m, 7H)，1.33 (m, 8H), (1.06) (s，9H), 0.88 (m，6H)。31P (75 MHz, CD3OD) ： δ 22.406, 21.777。 實例37 :化合物37之製備 -271 - 201228665
二酸（150 mg，0.187 mmol)懸浮於 3 mL DMF 中。加入 碳酸氯甲酯環丙基甲酯（3 07 mg，1.87 mmol)、三乙胺（390 μί，2.80 mmol)和碘化四丁銨（TBAI) (17 mg，0.05 mmol)。 溶液在70°C下加熱5小時。溶液冷卻至室溫，以逆相 Gilson HPLC純化，得化合物37 (3 5 mg, 18%)，爲淡黃色 固體。4 NMR (3 00 MHz, CDC13): δ 8.00 (d，J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.97-5.8 8 (m，1H)，5.70-5.62 (m，4H)，5.50 (s，1H)，5.26 (d，J = 9.8 Hz，1H)，4.98 (s，1H)，4.67 (t，1H)，4.42 (m， 2H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.64 (m, 7H), 1.35 (d, 6H), 1.09 (s, 9H)，0_59 (t，2H)。0.29 (m，2H)。31P (75 MHz, CD3OD): δ 2 1.772。 實例38 :化合物38之製備 -272- 201228665
HN-(
二酸（150 mg, 0.187 mmol)懸浮於 3 mL DMF 中。加入 苯甲酸氯甲酯（319 mg，1·87 mmol)、三乙胺（390 μί，2.80 mmol)和碘化四丁銨（ΤΒΑΙ) (17 mg，0.05 mmol)。溶液在 7〇°C下加熱 5小時。溶液冷卻至室溫’以逆相 Gilson HPLC純化，得化合物38 (60 mg，30%)，爲淡黃色固體。 NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 (d，J = 8.2 Hz, 2H) 7.48 (dd, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.15 (d, J=10 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.64 • (m，6H)，1.29 (d, 6H), 1.04 (s，9H)。31P (75 MHz, CD3OD) ：δ 23.662, 22.873 » 實例39 :化合物39之製備
-273- 201228665 亞膦酸（83 mg，0.102)懸浮於1.5 mL DMF中。加入碳 酸氯甲酯乙酯（142 mg，1.02 mmol)、三乙胺（213 μ!^，1.53 mmol)和碘化四丁銨（TBAI) (9 mg，0.02 mmol)。溶液在 70°C下加熱 2小時。溶液冷卻至室溫，以逆相 Gilson HPLC 純化，得化合物 39。'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H) 7.33 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 9.4, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.64 (m, 6H), 1.33 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1 .29 (d，6H), 1.04 (s, 9H)。3’P (75 MHz, CD3〇D) ： δ53·0 82，5 7.42 8。 實例40 :化合物40之製備
0 亞膦酸（63 mg，0.079 mmol)懸浮於1 mL DMF中。加 入碳酸丁酯氯甲酯（131 mg，0·79 mmol)、三乙胺（165# 1， 1.18 mmol)和碘化四丁銨（TBAI) (7 mg，0.01 mmol)。溶液 在7 0 °C下加熱2小時。溶液冷卻至室溫，以逆相Gilson -274- 201228665 HPLC 純化，得化合物 40。'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 9.4, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m,
1H), 1.64 (m, 6H), 1.33 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 1.04 (s, 9H)。31P (75 MHz, CD3OD) : δ 5 3.060, 57.414。 實例41:化合物41之製備
亞膦酸（65 mg，0.08 mmol)懸浮於1.5 mL DMF中。加 入苯甲酸氯甲酯（113 mg，0.81 mmol)、三乙胺（167 /z 1， 1.20 mmol)和确化四丁錢（TBAI) (7 mg，0.02 mmol)。溶液 在70t下加熱3小時。溶液冷卻至室溫，以逆相Gilson HPLC 純化，得化合物 41 (20 mg，27%)。NMR (300 MHz，CD3OD) : δ 8.08 (dd，2H)，7.63 (d，J = 7.3 Hz，1H)， -275- 201228665 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.1, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 9.4, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.64 (m, 6H), 1-33 (d, 6H), 1.04 (s, 9H)。31P (75 MHz, CD3〇D) ： δ 52.994,
57.542 。 實例42 :化合物42之製備
Ο ,〇Η 'oh
MeO
(1) (COCI)2, cat. DMF 0oC 至 r.t.1h H ^OPh (2) PhOH, TEA, CH2CI2 •15°C 至 r.t. 1.5h
在 0°C 下，在由二酸（0.448 g，6.10 mmol)於 6 mL CH2CI2所形成的溶液中加入草醯氯（0.55 mL，0.122 mol)和 催化劑量的DMF (150 μΙ〇。反應混合物在0°C下攪拌1小 時，及升溫至室溫歷時1小時。於旋轉蒸發器上除去溶劑 -276- 201228665
、與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得淡黃色固體，將其 溶於8 mL CH2C12中並冷卻至-15°C。加入三乙胺（0.43 mL， 30.50 mmol)和苯酚（0.574 g，61.00 mmol)。反應混合物在-15 °C下攪拌1小時及升溫至室溫歷時一夜。將反應混合物 倒入NH4C1水溶液中並以CH2C12 (3x)萃取。有機層經 H20沖洗、以Na2S04乾燥、過濾及濃縮。粗產物經矽膠 管柱層析純化（3% MeOH/CH2Cl2)，得膦酸二苯酯 42 (0.360 g，67%, 1 : 1非鏡像異構混合物），爲灰白色固體： ]H NMR (CDC13) δ 8.06 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.30-7.03 (m, 11H), 5.93 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50-4.3 0 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.82- 1.5 0 (m, 12H),1.00 (s, 9H) ; 31P NMR (CDC13) δ 16.18，15.49» LC/MS ： 888 (M+ + 1) 〇 實例43 :化合物43之製備 在室溫下，在由膦酸二苯酯42 (25 mg，0.028 mmol) 於3 mL溶劑（1 : 1 CH3CN/H20)所形成的溶液中加入LiOH (10 mg，0.42 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜、以6 N HC1酸化、及濃縮。粗產物經Gilson HPLC純化（0.1% TFA/CH3CN/H20)，得膦酸單苯酯 43 (13 mg，60%)，爲白 色固體：NMR (CD3OD) δ 8.37 (m, 1H)，8.09 (m, 2H)， 7.78 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), -277- 201228665 5.25 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.70- 1.30 (m, 12H), 1.00 (m，9H); 31P NMR (CD3OD) δ 16.69 ° LC/MS : 811 (M+ + 1)。 實例44 :化合物44之製備
在 〇°C 下，在由二酸（0· 15 g，0.20 mmol)於 2 mL CH2C12所形成的溶液中力口入草酿氯（〇·36 mL， 4.00 mmol) 和催化劑量的DMF (70 otL)。反應混合物在下攪拌1 小時，及升溫至室溫歷時1小時。於旋轉蒸發器上除去溶 劑、與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得淡黃色固體，將 其溶於8 mL CH2C12中並冷卻至-15°C。加入三乙胺（0.14 mL，1.00 mmol)和甲醇（1.00 mL)。反應混合物在-15°C下攪 拌〇. 5小時，及升溫至室溫歷時1小時。將反應混合物倒 入NH4C1水溶液中並以EtOAc (3x)萃取。有機層經沖洗 -278- 201228665 H20、以Na2S〇4乾燥、過濾及濃縮。粗產物經矽膠管柱層 析純化（3% MeOH/CH2Cl2)，得膦酸二甲酯 44 (0.1 32 g， 8 5%)，爲白色固體：’H NMR (CDC13) δ 8.05 (m，2H)，7.50 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80- 1.40 (m, 12H), 1.00 (s, 9H)； 31P NMR (CDC13)
δ 25.67 〇 LC/MS ： 863 (M+ + 1)= 實例45 :化合物45之製備 在室溫下，在由膦酸二甲酯44 (0.11 g，0.14 mmol)於 3 mL溶劑（1: 1 CH3CN/H20)所形成的溶液中加入NaOH (0.11 g, 2.80 mmol)。反應混合物在50°C下加熱及攪拌一 夜、以6 N HC1酸化、及濃縮。粗產物經Gilson HPLC純 化（0.1% TFA/CH3CN/H20)，得膦酸單甲酯 45 (70 mg, 68%)，爲白色固體：4 NMR (CD3OD) δ 8·37 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.80 (s,寬，1H)， 5.20 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.60- 1.3 0 (m5 12 H), 1.00 (s, 9H) ； 3,P NMR (CD3〇D) δ 22.49 〇 LC/MS ： 749 (M+ + 1)。 -279- 201228665 實例46 :化合物46之製備 在由膦酸單甲酯45 (50 mg，〇.〇7 mmol)於〇·3 mL CH3CN所形成的溶液中力口入1.0 N NaOH (0.14 mL, 0.14 mmol)並在室溫下攪拌0.5小時及冷凍乾燥。將鈉鹽懸浮 於1.0 mL N-甲基吡咯烷酮中並加熱至7 0°C。加入三乙胺 (37 μ、0.27 mmol)和POCC1。反應混合物在70°C下攪拌2 小時，冷卻至室溫及濃縮。粗產物經 Gilson純化 (CH3CN/H2〇)，得膦酸單甲酯單 POC 酯 46 (8 mg，13%，1 :1非鏡像異構混合物），爲白色固體：4 NMR (CDC13) δ 8.10 (m, 2H), 7.5 8 -7.23 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.00 (s, 寬，1H)，4.90-4.60 (m，2H)，4.40 (m，1H)，4.00 (s，3H)， 3.80 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 1H),
1.80- 1.40 (m, 12H), 1.20 (m, 6H), 1.00 (s, 9H) ； 3IP NMR
(CDC13) δ 23.8 3, 23.23。 LC/MS ： 86 5 (M+ + 1) 〇 實例47 :化合物47之製備 -280- 201228665
MeO (1) (COCI)2l cat DMF O0c 至 r.tl h (2) PhOH,TEA, CH2Cl2 •15°(：至1>上一夜
Cr°i
个
b〇Ph OPh
g 在 〇°C 下，在由二酸（0.50 g，0.68 mmol)於 l〇 mL CH2C12所形成的溶液中加入草醯氯（1.22 mL，13.60 mmol) 和催化劑量的DMF (180 μΙ〇。反應混合物在0°C下攪拌 0.5小時及升溫室溫歷時0.5小時。於旋轉蒸發器上除去 溶劑、與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得二醯氯，爲淡 黃色固體，將其溶於5 mL CH2C12中並冷卻至-15°C»加入 三乙胺（0.47 mL，3.40 mmol)和苯酣（0.64 g，6.80 mmol)。 反應混合物在-15°C下攪拌0.5小時及升溫至室溫歷時一夜 φ 。將反應混合物倒入NH4C1水溶液中並以EtOAc (3x)萃取 。有機層經H20沖洗、以Na2S04乾燥、過濾及濃縮。粗 產物經矽膠管柱層析純化（3% MeOH/CH2Cl2)，得膦酸二苯 酯 47 (0.3 92 g，65%)，爲白色固體：4 NMR (CDC13) δ
8.06 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.30-7.03 (m, 13H), 5.93 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 12H), 1.00 (s, 9H) ； 31P NMR (CDC13) δ 16.10。LC/MS : 888 (M+ + 1)。 -281 - 201228665 實例48 :化合物48之製備 在室溫下，在由膦酸二苯酯（0.392 g，0.44 mmol)於6
mL溶劑（1 : 1 CH3CN/H20)所形成的溶液中加入 LiOH (0·1 1 g，4.40 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜、以6 N HC1酸化、及濃縮。粗產物經Gilson HPLC純化（0.1% TFA/CH3CN/H20)，得膦酸單苯酯 48 (0.1 97 g，55%)，爲 白色固體：4 NMR (CD3OD) δ 8.37 (d，J = 9.3 Hz，1H)， 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.70- 1.3 0 (m, 12H), 1.00 (s, 9H) ； 31P NMR (CD3〇D) δ 17.08。LC/MS : 811 (M+ + 1)。 實例49 :化合物49之製備 在由膦酸單苯酯48 (85 mg, 0.10 mmol)和（S)-(-)-乳酸 乙酯於1 mL DMF所形成的溶液中加入PyBop (0.273 g, 0.52 mmol)、三乙胺（73 μι, 0.52 mmol)、和 DMAP (3 mg) 。反應混合物在室溫下攪拌4小時及於旋轉蒸發器上除去 溶劑。將反應混合物倒入NH4C1水溶液中並以EtOAc (3x) 萃取。產物於EtOAc (3x)和鹽水間分配，及濃縮有機層。 粗產物經Gilson純化（CH3CN/H20)得單乳酸酯49 (60 mg -282- 201228665 ，63%，1: 4非鏡像異構混合物，GS 331031)，爲灰白色 固體：4 NMR (CDC13) δ 8.06 (m，3H)，7.50 (m，4H)，7.30 (m, 4H), 7.06 (tn, 3H), 5.93 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.82-1.50 (m，15H), 1.3 0- 1.00 (m，12H); 31P NMR (CDC13) δ 19.72, 1 9.48。LC/MS : 91 1 (M+ + 1)。 實例50:化合物50之製備
(1) (COCI)2, cat. DMF 0 °C 至 r.t.1 h
(2) 2-乙氧基苯1&， TEA, CH2CI2 -15 °C 至 r.t.—夜
在 0。(：下，在由二酸（〇. 1 〇 g，〇. 14 mmol)於 1 mL CH2C12所形成的溶液中力口入草醯氯（0.25 mL, 2.80 mmol) 和催化劑量的DMF (50 μΙ〇。反應混合物在0°C下攪拌0.5 小時並升溫至室溫歷時〇 . 5小時。於旋轉蒸發器上除去溶 劑、與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得二醯氯’爲淡黃 -283- 201228665 色固體，將其溶於1.0 mL CH2C12中並冷卻至-15°C。加入 三乙胺（95 pL，0.40 mmol)和 2-乙氧基苯酚（0.188 g，1.40 mmol)。反應混合物在-15°C下攪拌〇.5小時並升溫至室溫 歷時一夜。將反應混合物倒入NH4C1水溶液中並以1 5% MeOH/CH2Cl2 (3x)萃取。有機層經H20沖洗及濃縮。粗產 物經Gilson純化（0.1% TFA/MeCN/H20)得2-乙氧基苯基單 酸 50 (23 mg，20%)，爲白色固體：4 NMR (CD3OD) δ 8.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.00-6.75 (m, 4H), 6.00 (m, 1H), 5.80 (s,寬，1H)，5 · 2 5 (m， 1H), 5.02 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.70-1.30 (m, 15H), 1.00 (s, 9H) ； 31P NMR (CD3OD) δ 16.68 « LC/MS ： 855 (M+ + 1)。 實例51和52:化合物51和52之製備 在 〇°C 下，在由二酸（0.30 g, 0.41 mmol)於 3 mL CH2CI2戶斤开多成的溶液中加入草醯氯（0.74 mL，8.20 mmol) 和催化劑量的DMF (100 μ!〇。反應混合物在0°C下攪拌 〇 . 5小時及升溫至室溫歷時0.5小時。於旋轉蒸發器上除 去溶劑、與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得二醯氯，爲 淡黃色固體，將其溶於2.0 mL CH2C12中並冷卻至〇°C， 及緩緩地以吡啶（67 μί，0.82 mmol)處理。接著將上述冷卻 的溶液緩緩地加至由-78 °C之由二醇（0.23 g, 1.23 mmol)和 -284- 201228665
三乙胺（0.40 mL，2.87 mmol)於 l.o mL CH2C12 所形成的溶 液中，繼之加入DMAP (10 mg)。反應混合物在_78°c下攪 拌0.5小時，升溫至〇°C歷時1小時，及接著升溫至室溫 並攪拌一夜。將反應混合物倒入NH4C1水溶液中並以 CH2C12 (3x)萃取。有機層經沖洗鹽水、以Na2S04乾燥、 過濾及濃縮。粗產物經矽膠管柱層析純化（2% MeOH/CH2Cl2)，得異構物 A，化合物 51 (50 mg，14%)和 異構物B，化合物52 (50 mg，14%)。化合物51之1H NMR (CD3OD) : δ 8.10 (m, 3H), 7.57 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.57 (s,寬，1H), 5.30 (m，1H), 5.10 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1_60 (m，12H), 1.00 (s, 9H) ; 31P NMR (CD3OD) δ 15.98。 LC/MS: 885 (M+ + 1)。化合物 52 之1H NMR (CD3OD): δ • 8.10 (m, 3H), 7.57 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (m5 1H), 6.70 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.58 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.70 (m, 1H),
2.50-2.08 (m, 3H), 1.60 (m, 12H), 1.00 (s, 9H) ； 31P NMR (CD3OD) δ 23.19。LC/MS : 885 (M+ + 1)。 實例53 :化合物53之製備 •285- 201228665
(1) NaOH (aq.) (2) TEA, POCCI NMP, 50 °C
二酸（0.20 g，0.27 mmol)於 l_〇 mL CH3CN 所形成的溶 液經1.0 N NaOH (0.55 mL, 0.55 mmol)處理並在室溫下攪 拌0.5小時及冷凍乾燥。鈉鹽懸浮於2.0 mL N-甲基耻咯 烷酮中並加熱至70 °C。加入三乙胺（〇·15 mL，1.08 mmol) 和POCCI (0.415 g，2.70 mmol)。反應混合物在70°C下攪 拌2小時，冷卻至室溫及濃縮。粗產物經Gilson純化 (0.1% TFA/CH3CN/H20)，得雙 P〇C 膦酸酯化合物 53 (50 mg，19%)。雙 POC 膦酸酯之1H NMR (CDC13): δ 8.05 (m, 3H), 7.50 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.65 (m, 4H), 5.40-5.20 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80- 1.5 0 (m, 12H), 1.25 (m，12H)，1.03 (s, 9H) ; 31P NMR (CDC13) δ 21.60。 實例54 :化合物54之製備 -286- 201228665 由實例 53 之反應混合物利用 Gilson (0.1% TFA/CH3CN/H20)單離出單POC膦酸酯，得54。
LC/MS ·· 967 (M+ + 1)。單 POC 膦酸酯之 1H NMR (CD3OD) : δ 8.40 (m，1Η)，8.05 (m，2Η)，7.75 (m，3Η)， 7.65 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.82 (s，寬，111)，5.60(111，111),5.20-5.00 (111，211)，4.95-4.50 (m, 4H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.65 (m, 12H), 1.2 (m, 6H), 1.00 (s, 9H) ; 31P NMR (CD3OD) δ 17.59。 LC/MS : 85 1 (M+ + 1)。 實例55 :化合物55之製備
二酸（0.15 g, 0.19 mmol)於 1.0 mL CH3CN 所形成的溶 液經1.0 N NaOH (0_38 mL，0.38 mmol)處理，並在室溫下 攪拌0.5小時及冷凍乾燥。鈉鹽懸浮於1 .5 mL N-甲基吡 咯烷酮中並加熱至 70 °C。加入三乙胺（0.10 mL，0.76 mmol)和 POCC1 (0.2 8 6 g，1.90 mmol)。反應混合物在 70°C 下攪拌2小時，冷卻至室溫及濃縮。粗產物經Gilson純化 (0.1% TFA/CH3CN/H20)，得雙 POC 膦酸酯 55 (3 5 mg， -287- 201228665 18%)，爲淡黃色固體：NMR (CDC13) δ 8.00 (d，J = 9.9 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 4H), 5.45-5.20 (m, 3H), 4.90 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 12H), 1.40 (m, 18H), 1.00 (s, 9H) ； 31P NMR (CDC13) δ 21.55 〇 LC/MS ： 1 0 32 (M+ + 1)。 實例56 :化合物56之製備
Cs2C〇3, POCCI NMP. 70 °C
二酸（50 mg, 0.06 mmol)於1.0 mL N-甲基啦略院酮所 形成的溶液經碳酸鉋（82 mg，0.25 mmol)處理並加熱至 7〇°C。加入 POCC1 (48 mg，0.31 mmol)。反應混合物在 7〇t下攪拌2小時，冷卻至室溫，及濃縮。粗產物經 Gilson 純化（0.1 % TFA/CH3CN/H20)，得單 POC 膦酸酯 56 (11 mg，19%，GS 330334)，爲淡黃色固體：4 NMR (CD3〇D) δ 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.80-2.6 0 (m5 2H), 2.10 201228665 (m, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40- 1.20 (m, 12H), 1.00 (s, 9H) ;31P NMR (CD3OD) δ 18.70。 LC/MS ： 915 (M+ + 1) 〇 實例57 :化合物57之製備
在 〇°C 下，在由二酸（0.26 g，0.36 mmol)於 3 mL • CH2C12所形成的溶液中加入草醯氯（0.65 mL，7.20 mmol) 和催化劑量的DMF (100 μ!〇。反應混合物在〇°C下攪拌 0 · 5小時，及升溫至室溫歷時〇 . 5小時。於旋轉蒸發器上 除去溶劑' 與甲苯共蒸發、及在真空下乾燥，得二醯氯， 爲淡黃色固體，將其溶於3 mL CH2C12中並冷卻至-15°C。 加入三乙胺（0.50 mL, 3.60 mmol)和苯酣（0.338 g，3.60 mmol)。反應混合物在-15t下攪拌0.5小時及升溫至室溫 歷時4小時。將反應混合物倒入NH4C1水溶液中、以 EtOAc (3x)萃取、及濃縮，得膦酸二苯酯粗產物，其直接 -289- 201228665 用於下一步騾無須純化。 在室溫下，在由粗質膦酸二苯酯於4 mL溶劑（1: 1 CH3CN/H20)所形成的溶液中加入NaOH (0.143 g，3.60 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時、以6 N HC1酸 化、及濃縮。粗產物經 G i 1 s ο η Η P L C 純化（〇 . 1 % TFA/CH3CN/H2〇)，得膦酸單苯酯 57 (0.1 29 g，45%)，爲 淡黃色固體：NMR (CD3OD) δ 8·40 (d, J = 9.3 Hz，1H)， 8.10 (m，2H)，7.80 (m，3H)，7.60 (s，1H)，7.55 (s，寬， 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (s,寬，1H)，4.40 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.90- 1.60 (m, 14H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; 31P NMR (CD3OD) δ 17.67。 LC/MS ： 80 1 (M+ + 1) 〇 實例58 :化合物58之製備 在由膦酸單苯酯（0.10 g，0.12 mmol)和（S)-(-) -乳酸乙 酯（0.148 g，1.20 mm〇l)於1 mL DMF所形成的溶液中加入 PyBop (0.325 g，0.60 mmol)、二乙胺（87 μί，0.60 mmol)、 和DMAP (3 mg)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，及於 旋轉蒸發器上除去溶劑。將反應混合物倒入NH4C1水溶液 中並以EtOAc (3x)萃取。有機層經鹽水沖洗、以Na2S04 乾燥、過濾及濃縮。粗產物經矽膠管柱層析純化（3% MeOH/CH2Cl2)，得單乳酸酯58 (2 8 mg，2 5 %)，爲灰白色 -290- 201228665 固體：4 NMR (CDC13) δ 8.10 (m，2H)，7.50 (m, 3H)， 7.40-7.00 (m，9H)，5.40 (m，2H)，5.00 (s，1H)，4.90 (m， 1H), 4.70 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.00- 1.50 (m, 14H), 1.30 (m, 4H)，1.10-0-97 (m，12H) ; 31P NMR (CDC13) δ 22.3 8。 LC/MS ： 901 (M+ + 1)。 實例59 :化合物59之製備
L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽（50 mg，0.30 mmol)於0.5 mL DMF • 所形成的溶液中加入PyBrop (84 mg，0.19 mmol)、三乙胺 (52 pL, 0.37 mmol)、和DMAP (3 mg)。反應混合物在室溫 下攪拌4小時，及於旋轉蒸發器上除去溶劑。殘餘物溶於 EtOAc中，並倒入NH4C1水溶液中。產物經以EtOAc (3x) 萃取及濃縮。粗產物經Gilson純化（CH3CN/H20)，得膦酸 單醯胺化物（monophosphonamidate) 59 (5 mg, 15°/。），爲白 色固體：NMR (CDC13) δ 8.05 (m，3H)，7.50 (m，4H)， 7.24 (m，4H)，7.06 (m，3H)，5.40 (m，2H)，5.00-4.80 (m， 2H), 4.40 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 2.80 -291 - 201228665 (m，1H)，2·50 (m，1H)，1.90-1.45 (m，14H)，1.30 (m，6H)，
1.10 (m, 3H)，1.05 (s, 9H), 0-96 (m, 3H) ; 31P NMR (CDC13) δ 25.48。 LC/MS ： 914 (M+ + 1) 〇 實例60 :化合物60之製備
亞膦酸（10 mg，0.001 mmol)於 〇·2 mL CH3CN 所形成 的溶液經1.0 N NaOH (50 μί，0.004 mmol)處理，及在室 溫下攪拌0.5小時和冷凍乾燥。將鈉鹽懸浮於0.3 mL N-甲基吡咯烷酮中並加熱至70 °C。加入三乙胺（7 pL，0.004 mmol)和 POCC1 (19 mg，0.01 mmol)。反應混合物在 60 °C 下攪拌1小時、冷卻至室溫、及濃縮。粗產物經Gilson純 化（0.1% TFA/CH3CN/H20)，得 POC 亞膦酸酯 60 (4.5 mg ，3 9%，1 : 1非鏡像異構混合物），爲淡黃色固體：1 η NMR (CD3〇D) δ 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.40 (m, -292- 201228665 1H)，2.17 (m, 1H)，1.60 (m，12H)，1·30 (m，14H)，1.02 (m， 12H) ; 31P NMR (CDC13) δ 57.17，52.94 » LC/MS : 913 (M+ + 1)。 實例61 :化合物61之製備
在由膦二酸前驅物（200 mg，0.250 mmol)於3 mL吡啶 所形成的溶液中加入間-氰基苯酚（3 50 mg, 2.5 mmol)。溶 # 液混合物在6(TC油浴中加熱10分鐘。於酸溶液中加入二 環己基碳二亞胺（310 mg，1.50 mmol)。反應混合物在60°C 油浴中加熱2小時。接著反應混合物冷卻至室溫及在低壓 下除去溶劑。粗質混合物溶於乙酸乙酯並以飽和碳酸氫鈉 萃取，繼之以鹽水萃取。分離出有機層，並以MgS04乾燥 、過濾及在低壓下除去溶劑。粗質混合物經矽膠層析純化 (以0%至10%甲醇/二氯甲烷洗提）。接著純化過的物質再 利用逆相製備型HPLC純化（ACN/水）得61，爲黃色固體 (42 mg, 17%)。'H NMR (300 MHz，CDC13) ·· δ 8.85 (s， -293- 201228665 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (bs, 10H), 5.92 (m, 2H), 5.37 (d, J= 17.1, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.85-4.40 (bs, 3H), 4.14 (d, J= 9.2 Hz 1H), 4.02 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.23 (q, J-8.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (bs, 7H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.35 (m, 5H), 0.94 (s, 9H) ° 31P NMR (3 00 MHz, CDC13) ： δ ppm ： 17.76 (s, IP)。LC/MS: 1001 (M+ + 1)。
實例62 :化合物62之製備
在由膦二酸前驅物（100 mg, 0.125 mmol)於1.5 mL 口比 啶所形成的溶液中加入間-氯苯酹（1 6 0 m g，1.2 5 m m ο 1)。溶 液混合物在60°C油浴中加熱1 0分鐘。於酸溶液中加入二 環己基碳二亞胺（154 mg，0.75 mmol)。反應混合物在60 °C 油浴中加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，及在低壓下 除去溶劑。粗質混合物溶於乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉 萃取，繼之以鹽水萃取》分離出有機層，並以MgS04乾燥 -294- 201228665
、過爐及在低壓下除去溶劑。粗質混合物經砂膠層析純化 (以0 %至1 〇 %甲醇/二氯甲烷洗提）。接著純化過的物質再 利用逆相製備型HPLC純化（ACN/水）得62，爲黃色固體 (15 mg，12%)。NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.84 (s， 1H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (bs, 10H), 7.23 (m, 1H), 5.78 (m, 2H), 5.37 (d, J= 16.8, 1H), 5.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (d, J= 11 Hz), 3.58 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.88 (m, 1H)，1.67- 1.26 (bs，13H)，0.94 (s，9H)。31P NMR (300 MHz, CDC13) ： δ ppm ： 16.78 (s, IP) - LC/MS ： 1019 (M+ +
實例63 :化合物63之製備
在〇°C下，在由化合物62 (50 mg, 0.049 mmol)於3 -295- 201228665 mL CAN所形成的溶液中加入1 mL之1.0 M NaOH水溶液 。使溶液混合物回到室溫並攪拌2小時。利用1 0% HC丨水 溶液將反應混合物調整至pH = 2。粗質混合物於乙酸乙酯 中稀釋並以1 0% HC1水溶液萃取，繼之以鹽水萃取。分離 出有機層，並以MgS04乾燥、過濾及在低壓下除去溶劑。 粗質混合物經逆相製備型HPLC純化（ACN/水）得63，爲黃 色固體（13 mg，30%)。4 NMR (300 MHz，CD3〇D): δ 8.12
(m, 2Η), 7.58-7.36 (bs, 4H), 7.19-6.94 (bs, 5H), 6.77 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.46 (m 1H), 5.22 (d, J=19 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.75-4.44 (bs, 3H), 4.28-3.92 (bs, 7H), 3.16 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)，1.90- 1.3 0 (bs，21H), 1.04 (s，9H)，0.97 (m，2H) 〇 31P NMR (3 00 MHz, CD3〇D) ： δ ppm ： 13.75 (s, IP)。 LC/MS ： 909 (M+ + 1)。
實例64 :化合物64之製備
-296- 201228665
在 〇°C 下，在由 61 (50 mg, 0.049 mmol) 3 mL ACN 所 形成的溶液中加入1 mL之1.0M NaOH水溶液。使溶液混 合物回到室溫並攪拌2小時。利用1 〇% HC1水溶液將反應 混合物調整至pH = 2。粗質混合物於乙酸乙酯中稀釋並以 1 0 % H C 1水溶液萃取，繼之以鹽水萃取。分離出有機層， 並以M g S Ο 4乾燥、過濾及在低壓下除去溶劑。粗質混合物 經逆相製備型HPLC純化（ACN/水）得64，爲黃色固體（6 mg，13%)。4 NMR (300 MHz，CD3〇D): δ 8.25 (d，J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.73 -7.24 (bs, 5H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.20 (d, J=17.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.63 -4.23 (bs, 3H), 4.12-3.98 (bs, 7H), 3.64 (s，1H), 2.65-2.12 (bs, 3H), 1,92-0.99 (bs, 15H)。31P NMR (3 00 MHz，CD3〇D) : δ ppm : 14.45 (s，IP)。LC/MS :900 (M+ + 1)。 實例65 :化合物65之製備
-297- 201228665 在-5 0 t：下，在由胺基噻唑喹啉二肽羧酸（150 mgs， 0.229 mmol)於1〇 mL THF所形成的溶液中加入TEA (81 pL，0.572 mmol)歷時1小時，繼之加入氯甲酸乙酯（32 μί， 0·240 mmol)。1小時後’加入胺基乙烯基環丙基膦酸二苯 酯，及將反應混合物緩緩地升溫至室溫並攪拌一夜。在低 壓下除去溶劑和以乙酸乙酯稀釋。粗質混合物經乙酸乙酯 和10 % H C1萃取，繼之以鹽水萃取。分層、有機層經 MgS04乾燥、過濾和蒸發。粗質物接著經逆相製備型 HPLC純化（ACN/水）得65，爲黃色固體（65 mgs，30%)。4 NMR (3 00 MHz，CDC13) : δ 8.84 (s，1H)，8.16 (d，J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) 7.33-7.14 (bs, 10H), 5.95 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.35 (d, J= 16.4, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.87 (t, J= 10.5Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.27 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H)，1.64- 1.26 (bs，8H)，0.93 (s, 9H)。31P NMR (300 MHz，CDC13) : δ ppm : 16.13 (s，IP)。LC/MS : 951 (M+ + 1)。 實例66:化合物66之製備 -298- 201228665
在 〇°C 下，在由 65 (36 mg，0.038 mmol)於 5 mL ACN 所形成的溶液中加入0.54 mL 1.0 M NaOH水溶液。使溶 液混合物回到室溫並攪拌2小時。利用1 0% HC1水溶液將 反應混合物調整至pH = 2。粗質混合物經乙酸乙酯稀釋， 及以10% HC1水溶液萃取，繼之以鹽水萃取。分離出有機 層，並以MgS04乾燥、過濾及在低壓下除去溶劑。粗質混 合物經逆相製備型HPLC純化（ACN/水）得66，爲黃色固體 (13 mg，39%)。4 NMR (3 00 MHz，CD3OD) : δ ppm : 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.33-7.10 (bs, 8H), 6.01 (m, 1H) 5.74 (s, 1H), 5.29 (d, J= 17.4Hz, 1H), 5.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.17-4.04 (bs, 7H), 4.13 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 - 1.3 3 (bs, 13H), 1.03 (s, 9H)，0.99 (s，1H)。31P NMR (300 MHz, CD3OD) : δ ppm : 17.57 (s, IP)。LC/MS : 875 (M+ + 1)。 實例67 :化合物67之製備 -299- 201228665
DMF於二氯甲烷（1.5 mL)所形成的溶液在〇°C浴內攪拌且 同時逐滴加入145 pL (1·66 mmol)草醯氯。在〇°C下攪拌 3 0分鐘後，溶液經甲苯稀釋及濃縮。殘餘物在真空下乾燥 30分鐘、溶於乙腈（1.5 mL)、及在0°C下攪拌且同時加入 99.8 mg (823.7 μιηοΐ)環丙基磺醯胺和 〇·13 mL (869.3 μιηοΐ) DBU。在 0 °C下 1小時後，在 〇 °C下加入 67 μί (86 9.7 μιηοΐ)三氟醋酸，混合物經膜濾器過濾。濾液經製 備型HPLC純化，繼之利用1 2 g矽膠柱的矽膠層析純化， 得 64·8 mg (46%)化合物 67: 4 NMR (3 00 MHz, CD3OD) :δ 8.19-8.26 (m，1H), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.59-7.67 (br, 3H), 7.42-7.48 (br, 2H), 7.23 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.95-6.15 (m, 1H), 5.71 (br, 1H), 5 4.97-5.3 3 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 2H), 4.25 (br, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.45-2.7 (m, 2H), 1.27-2.04 (m, 13H), 1.24 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.5 (s, 9H), 0.94-1.00 (m, 1H), 0.79-0.89 (m, 2H) ； 31P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 17.21, 14.83 (~0.9P) ; LC/MS : 866 (M+ + 1)。 -300- 201228665 實例68 :化合物68之製備
H 〇〇^S-< Ν，Ύ—ΝΗ OH 0
於二氯甲烷（1.5 mL)所形成的懸浮液在0°C下攪拌且同時 加入0.25 mL (2.87 mmol)草醯氯。混合物在0°C下攪拌30 分鐘及在室溫下攪拌1小時後，以甲苯（1 mL)稀釋及濃縮 。殘餘物溶於乙腈、以甲苯稀釋、及濃縮。殘餘物經真空 乾燥30分鐘後，將殘餘物溶於乙腈（1 mL)並在0°C下攪拌 且同時加入17 mg (140.3 μιηοΐ)環丙基磺醯胺。30分鐘後 ，加入 0.1 mL (668.7 μηιοί) DBU。在（TC 下 1·5 小時後， 於混合物中加入數滴水，繼之加入50 (649 μιηοΐ)三氟 醋酸。混合物經膜濾器過濾’濾液經製備型HPLC純化’ 得 15.0 mg (13%)化合物 68 : 4 NMR (300 MHz，CD3OD) ：δ 8.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.71-7.82 (m，3H)，7.66 (s，1H)，7.55 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.38 (dd， J = 9.3 和 2.1 Hz，1H)，5.98 (dt，J = 17.1 和 10·0 Hz，1H)， 5.84 (br, 1H), 5.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 4.51 (br, 1H), 4.20 (s, 1H), -301 - 201228665 4.07-4.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.39-3.5 2 (m, 1H), 2.77-3.03 (m, 2H), 2.46-2.70 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 1.32-1.98 (m, 10H), 0.96- 1.26 (m, 3H), 1.05 (s, 9H) ； 3,P NMR (75 MHz, CD3OD) δ 12.81 ； LC/MS ： 83 8 (M+ + 1)。 實例69 :化合物69之製備
在由三肽酸（75 mg，0.0983 mmol)於2 mL THF所形成 的溶液中加入CDI (40 mg, 0.246 mmol)。溶液混合物經回 流加熱2小時。於冷卻後的混合物中加入磷酸醯胺化物 (49 mg, 0.392 mmol)，繼之加入 DBU (103 pL，0.69 mmol) 及回流加熱2小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH中、及經逆相HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN 洗提），得 69，爲黃色固體（24 mg，28%)。h NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 8.60-8.45 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.5 5 -5.3 0 (m, 2H), 5.25 (d, J=18 Hz, 1H), 5.11 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.73 -4.5 0 (m, 3H), 4.22 (d, 1H), -302- 201228665 4.10-4.00 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 -3.70 (m, 6H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.7 8-2.5 8 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.80- 1.40 (m, 9H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H) 。 31P NMR (3 00 MHz， CDC13) ： δ 0.44。 LC/MS ： 871 (M+ + 1)。 實例70 :化合物70之製備
在由酸（150 mg，0.197 mmol)於3 mL THF所形成的溶 液中加入CDI (80 mg, 0.49 mmol)。溶液混合物經回流加 熱2小時。於冷卻後的混合物中加入磷酸醯胺化物（1 2 1 mg, 0.79 mmol)，繼之加入 DBU (200 pL，1_38 mmol)並回 流加熱4小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH 中、及以逆相HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN洗提） ，得 70，爲黃色固體（60 mg，34%)。4 NMR (300 MHz， CDC13) ： δ 8.70 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.3 3 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), -303 - 201228665 5.8 5 -5.70 (m, 2H), 5.50-5.40 (d, 1H), 5.25 (d, J=18 Hz, 1H), 5.11 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 3H), 4.30- 4.00 (m, 10H), 4.02 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.02- 1-95 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 6 H)，1.4 2 (d，6 H)，1 · 4 0 - 1 . 2 5 (m , 6 H)，1.0 5 (s，9 H)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ-2.7。LC/MS : 899 (M+ +
實例71 :化合物71之製備
在由酸（200 mg，0.262 mmol)於3 mL THF所形成的溶 液中加入C D I ( 8 5 m g, 0.5 2 m m ο 1)。溶液混合物經回流加 熱2小時。於冷卻後的混合物中加入磷酸醯胺化物（1 4 2 mg, 0.79 mmol)，繼之加入 DBU (275 μί，1.83 mmol)並回 流加熱4小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH 中 '及以逆相HPLC純化（以10%至95% H20/CH3CN洗提） ’得 71，爲黃色固體（1〇〇 mg，41%)。’H NMR (300 MHz, -304- 201228665 CDC13) : δ 8.48-8.27 (m, 1Η), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.70- 7.60 (in, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.90-5.70 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.50-5.05 (m, 3H), 4.85-4.55 (m, 3H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.80- 1.50 (m, 8H), 1.42 (d，6H)，1.35- 1.20 (m, 12H), 1.05 (s, 9H)〇 31P NMR (300 MHz, CDC13) : δ·4·9 和-5.2。LC/MS ·· 926 (M + )。 •實例72:化合物72之製備
在由酸（200 mg, 〇·262 mmol)於2 mL DCM所形成的 溶液中加入CDI (88 mg，0.524 mmol)。溶液混合物經回流 加熱2小時。於冷卻後的混合物中加入新鮮製備的磷醯胺 (2.62 mmol)，繼之加入 DBU (195 μί，1.31 mmol)並回流 加熱2小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL Me OH中 、及以逆相HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN洗提）， 得 72，爲黃色固體（9 mg, 4%)。4 NMR (300 MHz， -305- 201228665 CDC13) ： δ 11.2 (bs, 1Η), 8.62 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 -7.50 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.93 - 5.6 3 (m, 2H), 5.30 (d, J=18 Hz, 1H), 5.15 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.60-3.00 (m, 8H), 2.78- 2.58 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.00- 1.95 (m, 1H), 1.80- 1.60 (m, 6H), 1.65-1.15 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H)。31P NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 49.8。 LC/MS : 8 3 9 (M+ + 1)。 實例73:化合物73之製備
在由酸（270 mg, 0.367 mmol)於4 mL DCM所形成的 溶液中加入CDI (120 mg，0.734 mmol)»溶液混合物經回 流加熱2小時。於冷卻後的混合物中加入磷酸醯胺化物 (185 mg，1.47 mmol)，繼之加入 DBU (385 μί，2.57 mmol) 並回流加熱2小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL M e Ο Η中、及以逆相Η P L C純化（以1 0 %至9 5 % Η 2 Ο / C Η 3 C N -306- 201228665 洗提），得 73，爲白色固體（120 mg，39%)。NMR (300 MHz, CDC13)·· δ 8.65 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 5.85-5.75 (m, 5H), 5.43 (bs, 2H), 5.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 6H), 2.95 -2.80 (m, 6H), 2.45 -2.3 5 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 6H),
1.75 - 1.55 (m，8H)，1.55- 1.43 (m, 3H), 1.02 (s, 9H)» 3IP NMR (300 MHz，CD3OD) : δ 0.58。LC/MS : 844 (M+ + 1) 實例74 :化合物74之製備
在由酸（200 mg，0.287 mmol)於2 mL DCM所形成的 溶液中加入CDI (93 mg，0.574 mmol)。溶液混合物經回流 加熱1小時3 0分鐘。於冷卻後的混合物中加入磷酸醯胺 化物（72 mg，0.3 92 mmol)，繼之加入 DBU (245 μι, 1.43 mmol)並回流加熱2小時。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH 中、及以逆相 HPLC 純化（以 10%至 75% -307- 201228665 H20/CH3CN 洗提），得 74，爲白色固體（103 mg，45%) NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.50 (d, 1Η), 8.18 (d, 7.90 (bs, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.42 (bs, 7.19 (d, 1H), 7.07 (bs, 1H), 5.74 (qu, 1H), 5.58 (bs, 5.45 (d, 1H), 5.25 (d, J=18 Hz, 1H), 5.15 (d, 1=11.9 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.25 (d, 4.15-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 -3.75 (m, 6H),： 2.75 (m, 1H), 2.73 -2.60 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H),： 1.90 (m, 1H), 1.8 0- 1.5 0 (m, 8H), 1.50- 1.40 (m, 1H), (s, 9H)。31P NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 0.4。LC/MS : (M+ + 1)。 實例75 :化合物75之製備 。'Η 1Η), 3H), 1H), Hz, 1H), .85-.00-1.05 807
在由69 (47 mg, 0.054 mmol)於1 mL吡啶所形成 液中加入一份Nal (40 mg，0.270 mmol)。溶液混合物7 。(：下攪拌1小時。接著加入第二份Nal (40 mg, 0 的溶 ± 95 .270 -308- 201228665
mmol)，反應混合物在95 °C下再攪拌1小時。利用高真空 幫浦使混合物在40°C真空下濃縮，及加入三滴1 M HC1 溶液。將粗質混合物溶於1 mL MeOH中。混合物在真空 下濃縮、溶於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以 10%至75%H2O/CH3CN洗提），得75，爲黃色固體（27mg， 58%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.23 (s，1H)，8.25 (d，lH)，8.20(s，lH)，7.77(s，2H)，7.35(dd，lH)，5.85-5.76 (m, 2H), 5.27 (d, J=18 Hz, 1H), 5.09 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.70 -3.60 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H)，2.20.2.10 (m，1H)，1.90-1.80 (m, 1H)， 1.75 - 1.43 (m, 6H), 1.50- 1.3 0 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)，1.05 (s，9H)。31P NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2.78。 LC/MS ： 8 5 6 (M+ + 1)。 φ 實例76 :化合物76之製備
-309- 201228665
在由70 (7 mg, 0.008 mmol)於〇·5 mLD比陡所形成的 溶液中加入一份Nal (6 mg, 0.039 mmol)。溶液混合物在 9 5 °C下攪拌1小時。接著加入第二份Nal (6 mg, 0.039 mmol)，反應混合物在95t下再攪拌一夜。利用高真空幫 浦使混合物在40 °C真空下濃縮，及加入三滴1 M HC1溶 液。將粗質混合物溶於1 mL MeOH中。混合物在真空下 濃縮、溶於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以10% 至 75% H20/CH3CN洗提），得 76，爲黃色固體（2 mg， 2 9%) ° 'H NMR (3 00 MHz, CD3〇D) ： δ 9.20 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.27 (d, J=18 Hz, 1H), 5.09 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 4H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.10-3.95 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90- 1.80 (m, 1H), 1.75- 1.45 (m, 6H), 1.45-1.18 (m，5H), 1.38 (d，6H)，1.05 (s, 9H)。31P NMR (300 MHz，CDC13) : δ-4.5。LC/MS : 871 (M+ + 1)。 實例77 :化合物77之製備 -310 201228665
步驟1. 在由甲酯（1.3 g，2.39 mmol)溶於45 mL之 3/2/1 THF/Me0H/H20溶液混合物所形成的溶液中加入 φ LiOH (5 00 mg, 11.95 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時 。接著使用37% HC1水溶液使反應混合物酸化至pH 4， 並以DCM萃取三次。有機層在真空下蒸發，及與甲苯共 沸蒸餾三次得酸中間物。在-40 °C下，在由酸（2.39 mmol) 於40 mL THF所形成的溶液中加入TEA (500 μί，3.58 mmol)，繼之加入氯甲酸乙酯（345 μί，3.58 mmol)。溶液 在-40 °C下攪拌30分鐘’再加入一當量TEA (333 μι, 2.39 mmol)和氯甲酸乙酯（228 μί，2.39 mmol)。再攪拌混合物 30分鐘，及加入由胺基膦酸醋（915 mg, 3.58 mmol)和TEA -311 - 201228665 (500 μι, 3.58 mmol)於10 mL THF所形成的溶液。在真空 下蒸發溶劑，混合物經Si02矽膠層析純化（以0%至1〇〇% EtOAc/己烷洗提），得P1膦酸酯中間物，爲深橙色固體 (870 mg，50%)。LC/MS : 73 0 (M+ + 1)。 步驟2. 在由P1膦酸酯（45 0 mg, 0.617 mmol)溶於 10 mL DCM所形成的溶液中加入5 mL TFA。攪拌反應混 合物30分鐘，及利用高真空幫浦在30°C真空下濃縮溶劑 ，及與甲苯共沸蒸餾三次，得自由胺。在胺（0.6 17)於30 mL THF所形成的溶液中加入NMM (200 μί，1.85 mmol)， 繼之加入 HATU (3 50 mg, 0.92 mmol)和酸（200 mg，0.74 mmol)。攪拌溶液6小時、於溶液中加入飽和NH4C1水溶 液以使反應驟停、以DCM萃取、及在真空下蒸發。粗產 物溶於100 mL EtOAC，並以飽和NaHC03水溶液沖洗（3χ) 。在真空下除去EtOAC，粗產物經Si02矽膠層析純化（以 0%至1 00% EtOAc/己烷洗提），得P3膦酸酯中間物，爲深 橙色固體（510 mg，94%)。’H-NMR (300 MHz，CD3OD): δ 8.24 (d, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.65-7.5 8 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.00-5.90 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H)S 5.32 (dd, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.0 5 -4.90 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.33-3.90 (m, 8H), 2.8 5-2.65 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.80- 1.65 (m, 1H), 1.65-1.15 (m, 16H), 1.22 (s, 9H)。31P NMR (300 MHz，CD3OD): δ 23.5 和 23.2 (二非 鏡像異構物）。LC/MS : 8 83 (M+ + 1)。 步驟3. 在氬氣下’於P3膦酸酯中間物（200 mg， -312- 201228665 0.227 mmol)和 G1 Grubb 觸媒（56 mg, 0.068 mmol)中加入 24 mL脫氣的DCM。反應混合物經回流加熱3小時。混合 物在真空下濃縮、乾燥和加至Si02上、及經Si02矽膠層 析純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提），得環化產物，爲 深橙色固體（64 mg，32%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.70 (q, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.3 8-4.03 (m, 7H), 4.04 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.82- 2.72 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.3 5-2.20 (m, 1H), 1.90- 1.70 (m, 2H), 1.62- 1.3 8 (m, 8H), 1.40- 1.25 (m, 16H), 1.08 (s, 9H)。LC/MS : 8 5 5 (M+ + 1)。 步驟4. 在由環戊醇（3當量）於10 mL THF所形成的 溶液中加入20%光氣的甲苯溶液（5當量）。反應混合物在 室溫下攪拌1小時。2/3的混合物在40。(：真空下濃縮並 溶於2mLDCM中。重覆此步驟三次。
在〇°C下，在由環化產物（120 mg, 0.140 mmol)於2 mL DCM所形成的溶液中加入TMSI (160 pL，1.12 mmol) 。溶液混合物在室溫下攪拌1小時。利用高真空幫浦使混 合物在30°C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次。將粗質 混合物溶於1 mL DCM中。於其中加入1/3的TEA (52 μί，0.373 mmol)，繼之緩緩加入上文所製備的氯甲酸酯。 接著於混合物中加入剩餘的TEA (104 μί，0.746 mmol)。 於反應混合物中加入1 M HC 1水溶液以使反應驟停直到達 到pH 3。混合物經DCM萃取、在真空下濃縮、溶於1 mL -313- 201228665 M e Ο Η中、及以逆相Η P L C純化（以0 %至6 0 °/。Η 2 Ο / C Η 3 C N 洗提），得膦酸二乙酯77，爲黃色固體（3 mg，3%)。4 NMR (3 00 MHz, CD3〇D)： δ 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.33 (bdd, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.3 8-5.2 5 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.8 5 -2.7 3 (m, 1H), 2.73-2.50 (m，1H)，1.65 - 1.3 0 (m, 9H), 1.34 (d，J = 6.4 Hz，6H)。 31P NMR (3 00 MHz, CD3OD) : δ 21.2。LC/MS : 812 (M+ +
實例78 :化合物78之製備
0 v\
HO -NH N
Η 0 0 P-OEt OEt
步驟1. 在由起始酸（1.2 g， DMF所形成的溶液中加入胺（880
HN O^O
mg, 4.03 mmol)、TBTU (2-16 g，6.72 mmol)和 DIPEA (1.14 mL，10.08 mmol)。混 合物在室溫下攪拌4小時、加入飽和N H 4 C 1水溶液以使反 -314- 201228665 應驟停、以DCM萃取、及在真空下蒸發。粗產物溶於loo mL EtOAC中及以飽和NaHC03水溶液沖洗（3x)»在真空 下除去EtOAC，粗產物經Si02矽膠層析純化（以〇%至 100% EtOAc/己烷洗提），得粗產物，爲黃色固體（950 mg， 51%) 〇 *H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.55 (s, 1H), 6.03- 5.88 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 5.3 3-5.20 (m, 1H), 5.13-4.98 (m, 2H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.30-3.93 (m, 7H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.45-3.3 3 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 1 1H), 1.3 8- 1.20 (m, 9H), 1.02 (s, 9H)。LC/MS ： 558 (M+ + 1)。 步驟 2. 在由以上所得之粗產物（130 mg, 0.233 mmol)溶於5 mL THF所形成的溶液中加入DSC (120 mg， 0.466 mmol)，繼之加入NaH (60%礦油分散液）（18 mg， 0.466 mmol)。反應混合物經回流加熱6小時、加入30 mL 1 M HC1水溶液以使反應驟停、以EtOAc萃取、及以無水 硫酸鎂乾燥》有機層在真空下濃縮，溶於1.5 mL DCM中 、及加至微波燒瓶中。於溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺（82 mg，0.466 mmol)。密封微波燒瓶並置於微波裝置上。反應 混合物在65 °C下加熱1小時。反應混合物經Si02矽膠層 析純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提），得胺基甲酸酯， 爲黃色固體（146 mg，83%)。 步驟3. 在〇°C下，在由胺基甲酸酯（146 mg，0.192 mmol)於5 mL CH3CN所形成的溶液中力口入TMSI (220 pL， 1.15 mmol)，繼之加入 2,6 -二甲基吡啶（178 pL，1.53 -315- 201228665 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌1小時。利用高真空幫 浦使混合物在30 °C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次。 接著於反應混合物中加入MeOH以使反應驟停。在真空下 蒸發MeOH。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中，及以逆相 HPLC純化（以1 0%至75% H20/CH3CN洗提），得78，爲白 色固體（45 mg，33%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.62-7.58 (m, 2Η), 7.40-7.22 (m, 3H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.43 (bs, 1H), 5.25 (dd, J=17, 1.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (bt, 1H), 4.35 (bd, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.5 5 -2.43 (m, 1H), 2.3 8-2.24 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.9 9- 1.8 3 (m, 5H), 1.80- 1.60 (m5 9H)，1.60- 1.40 (m，5H)，1.06 (s，9H)，1.05 (s，9H)。31P NMR (300 MHz, C D 3 O D) : δ 2 0.7。L C/M S : 7 0 4 (M + + 1) 實例79 :化合物79之製備 -316- 201228665
HO
RCM / G1
HQ HO
步驟1· 在由脯胺酸（905 mg，3.92 mmol)溶於40 mL DMF所形成的溶液中加入胺基膦酸二乙酯（1,03 g，4 7 mmol)、TBTU (2.2 g，6.86 mmol)和 DIPEA (1.8 mL，15.68 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時、加入飽和NH4C1水 溶液以使反應驟停、以DCM萃取、及在真空下蒸發。使 粗產物溶於1 00 mL EtOAC中、及以飽和NaHC03水溶液 沖洗（3x)。在真空下除去EtOAC，粗產物經Si02矽膠層析 純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提），得P1中間物，爲 黃色固體（470 mg, 28%)。在由pi膦酸酯（470 mg, 0.73 mmol)溶於1〇 mL DCM所形成的溶液中加入5 mL TFA。 -317- 201228665 攪拌反應混合物30分鐘，利用高真空幫浦在30 〇C真空 下濃縮溶劑，及與甲苯共沸蒸餾三次，得自由胺。在胺 (0.73 mmol)於30 mL THF所形成的溶液中加入NMM (240 μι, 2.19 mmol) ’ 繼之加入 HATU (415 mg, 1.095 mmol)和 羧酸（275 mg，1.22 mmol)。攪拌溶液6小時、加入飽和 NH4C1水溶液以使反應驟停、以DCM萃取、及在真空下 蒸發。粗產物溶於1〇〇 mL EtOAC中，及以飽和NaHC03 水溶液沖洗（3x) »在真空下除去EtOAC，粗產物經Si02矽 膠層析純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提），得三肽中間 物，爲深橙色固體（187 mg，43%)。 步驟2. 在氬氣下，在由三肽中間物（137 mg, 0.234 mmol)和 G1 Grubb 觸媒（56.mg, 0.058 mmol)所形成的溶液 中加入2 5 m L脫氣的D C Μ。反應混合物經回流加熱3小 時。混合物在真空下濃縮，乾燥後置於Si02上，及經 Si02矽膠層析純化（以0%至100% EtOAc/己烷洗提），得大 環產物，爲黃色固體（93 mg, 71%)。 步驟3. 在由大環產物（1 1〇 mg，0. 1 97 mmol)溶於5 mL THF所形成的溶液中加入DSC (101 mg，0.394 mmol) ，繼之加入NaH(60%礦油分散液）（15mg，0·394 mmOl)。 反應混合物經回流加熱6小時、加入30 mL 1 M HC1水溶 液以使反應驟停、以EtOAc萃取、及以無水硫酸鎂乾燥。 有機層在真空下濃縮，溶於1.5 mL DCM中，及加至微波 燒瓶中。於溶液中加入2-哌啶-1-基-苯胺（69 mg, 0.394 mmol)。密封微波燒瓶並置於微波裝置上。反應混合物在 -318- 201228665 65 °C下加熱1小時。反應混合物經Si〇2矽膠層析純化（ 以0%至100% EtO Ac/己烷洗提），得胺基甲酸酯，爲黃色 固體（50 mg, 33%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.10- 7.90 (m, 2Η), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.50-5.33 (m, 2H), 4.63-4.40 (m, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.20- 1.80 (m, 5H), 1.80- 1.50 (m, 10H), 1.38 (s,
9H)，1.28 (t，6H)，1.60-1.40 (m，8H)。LC/MS: 761 (M+ + 步驟4. 在〇 °C下，在由胺基甲酸酯（7〇 mg，0.092 mmol)於3 mL CH3CN所形成的溶液中加入TMSI (105 μί， 0.73 6 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。利用高 真空幫浦使混合物在30°C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾 三次。使粗質混合物溶於1 mL D CM中。於其中加入1/3 的TEA (3 8 μί，0.276 mmol)，繼之緩緩加入氯甲酸酯。接 著於混合物中加入剩餘的TEA (76 μί，0.552 mmol)。於反 應混合物加入2滴1 M HC1溶液以使反應驟停。混合物在 真空下濃縮，使溶於1 mL MeOH中，及經逆相HPLC純 化（以10%至75% H20/CH3CN洗提），得79，爲白色固體 (32 mg, 49%) ° lU NMR (3 00 MHz, CD3OD) ： δ 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.3 8 (m, 3H), 5.65 - 5.5 8 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 5.30 (bt, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.62-4.5 0 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65 -3.50 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08- 1.98 (m, 5H), •319- 201228665 1.98- 1.78 (m, 5H), 1.80- 1.60 (m, 6H), 1.70- 1.60 (m, 6H), 1.60- 1.40 (m，8H)。31P NMR (3 00 MHz，CD3OD): δ 21.3 。LC/MS : 716 (M+ + 1)。 實例80 :化合物80之製備
在由實例79所得的N-Boc三肽（125 mg，0.164 mmol) 於3 mL DCM所形成的溶液中加入3 mL TFA。溶液混合 物在室溫下攪拌3/4小時。利用高真空幫浦使混合物在40 °C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次。粗質混合物溶 於1 mL DCM中。於其中加入1/3的TEA (38 μί，0.276 mmol)，繼之緩緩力卩入氯甲酸酯。接著於混合物中力卩入剩 餘的TEA (76 μί，0.552 mmol)。於反應混合物中加入二滴 1 Μ H C1溶液以使反應驟停。混合物在真空下濃縮，溶於 1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以10%至95% H20/CH3CN 洗提），得 80，爲白色固體（42 mg，33%)。4 NMR (3 00 MHz, CD3OD) ： δ 8.66 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.22 (bs, 2H), 5.67 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 5.47 -320- 201228665 (bs，1H)，5.37 (t，J=l〇.〇 Hz，1H)，4.5 5 -4.45 (m，2H) 4.30-4.00 (m，5H)，3.95 (dd，J = 3.9 Hz，1H)，3.3 0-3.00 (m， 2H)，2.85-2.75 (m，1H)，2.50-2.40 (m, 2H)，2.00- 1.80 (m， 5H)，1.75- 1.40 (m，15H)，1.33 (t，J = 7.0 Hz, 3H)，1.26 (t， J = 7.1 Hz，3H)» 31p NMR (300 MHz，CD3OD): δ 23.8。 LC/MS : 772 (M+ + 1) 〇
步驟1. 在由大環醇（3 0 0 m g, 0.5 3 8 mmo 1)溶於2 0 mL THF所形成的溶液中加入DSC (275 mg，1.076 mmol) ，繼之加入NaH (60 %礦油分散液）（15 mg，1.345 mmol)。 反應混合物經回流加熱6小時、加入30 mL 1 M HC1水溶 -321 - 201228665 液以使反應驟停、以Et0Ac萃取、及以無水硫酸鎂乾燥。 有機層在真空下濃縮、溶於3 mL D CM中、及加至微波燒 瓶中。於溶液中加入 2-哌啶-1-基-5 -三氟甲基-苯胺（394 mg，1.61 mmol)。密封微波燒瓶並置於微波裝置上。反應 混合物在65 °C下加熱7小時。反應混合物於Si02矽膠上 層析純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提）得所欲產物，爲 黃色固體（350 mg，79%)。 步驟2. 在由胺基甲酸酯（3 50 mg, 0.423 mmol)於3 mL DCM所形成的溶液中加入3 mL TFA。溶液混合物在 室溫下攪拌3/4小時。利用高真空幫浦使混合物在40°C真 空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次。粗質混合物溶於1 mL DCM 中。於其中加入 1/3 的 TEA (200 μί，1.4 mmol) ，繼之緩緩加入氯甲酸酯。接著於混合物中加入剩餘的 TEA (4 0 0 μ。2.8 mmol)。2小時後，於反應混合物中加入 飽和NaHC03水溶液以使反應驟停。混合物經DCM萃取 、濃縮及利用Si02正相層析純化，得所欲產物，爲白色 固體（270 mg，76%)。NMR (300 MHz，CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.65 (q, J=10.1 Hz, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.5 5 -4.45 (m, 2H), 4.3 0-4.00 (m, 5H), 3.93 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.00-2.7 5 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.90- 1.70 (m, 5H), 1.70- 1.3 8 (m, 13H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)» 3，P NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 23.7。LC/MS : 840 (M+ + 1)。 -322- 201228665
步驟3. 在由胺基甲酸酯（120 mg，0.143 mmol)於2 mL of吡啶所形成的溶液中加入—份Nal (110 mg, 0.71 mmol)。溶液混合物在95 °c下攪拌1小時。接著加入第二 份Nal (110 mg，0.71 mm〇l)，反應混合物在95 °C下再攪拌 6小時。利用高真空幫浦使混合物在40 °C真空下濃縮，及 加入三滴1 M HC1溶液。使粗質混合物溶於1 mL MeOH 中。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH、及以逆相 HPLC純化（以10%至95% H20/CH3CN洗提），得81，爲白 色固體（20 mg，17%)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) : δ 8.26 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.65 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.34 (t, J=10.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 1 1 .9, 3.6 Hz, 1H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.40-2.3 0 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.65 - 1.3 0 (m, 16H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。31P NMR (3 00 MHz, CD3OD) : δ 22.4。LC/MS : 812 (M+ + 1) » -323- 201228665 實例82 :化合物82之製備
在〇°C下，在由膦酸二乙酯（150 mg，0.179 mmol)於3 mL CH3CN所形成的溶液中加入 TMSI (125 μί，1.07 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌3/4小時。利用高真空 幫浦使混合物在30 °C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次 。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中、蒸發和溶於 1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以1 0%至95% H20/CH3CN 洗提），得 82，爲白色固體（20 mg, 14%)。4 NMR (300 Φ MHz, CD3〇D) ： δ 8.25 (s, 1H)，7.35 (s, 2H), 5.62 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 5.46 (bs, 1H), 5.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.25 (bd, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=1 1 .6, 3.1 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.5 5 -2.3 5 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.8 5 - 1.7 0 (m, 5H), 1.65-1.10 (m, 17H)〇 31P NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 21.5。LC/MS : 784 (M+ + 1)。 •324- 201228665 實例83 :化合物83之製備
步驟1. 在由大環膦酸二乙酯（240 mg，0.281 mmol) 於3 mL DCM所形成的溶液中加入3 mL TFA。溶液混合 物在室溫下攪拌3M小時。利用高真空幫浦使混合物在40 °<：真空下濃縮’及與甲苯共沸蒸餾三次。使粗質混合物溶 於1 mL DCM中。於其中加入1/3的TEA (131 μί，0.94 mmol)，繼之緩緩加入氯甲酸酯。接著於混合物中加入剩 餘的TEA (262 μί，1.87 mmol)。2小時後，於反應混合物 中加入飽和NaHC03水溶液以使反應驟停。混合物經DCM 萃取、濃縮、溶於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（ 以10%至7 5% H20/CH3CN洗提），得所欲產物，爲黃色固 體（77 mg，32%)。LC/MS : 840 (M + -1)。 -325- 201228665
步驟2. 在由上述的中間物（62 mg，0.072 mmol)於1 mL of吡啶所形成的溶液中加入一份Nal (55 mg，0.036 mmol)。溶液混合物在95 °C下攪拌1小時。接著加入第二 份Nal (55 mg，0.036 mmol)，反應混合物在95 °C下再攪拌 6小時。利用高真空幫浦使混合物在40°C真空下濃縮，及 加入三滴1 M HC1溶液。粗質混合物溶於1 mL MeOH中 。混合物在真空下濃縮、溶於1 mL MeOH中、及以逆相 HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN洗提），得83，爲黃 色固體（33 mg，55%)。LC/MS : 83 8 (M)。 實例84 :化合物84之製備 -326- 201228665
步驟1. 在-78 1之由（N-苯亞甲基胺甲基）膦酸二乙 酯（12.9 g，50.5 mmol)於100 mL THF所形成的溶液中加入 LDA (30.8 mL, 55.6 mmol)。混合物在-78 °C至室溫下攪拌 10分鐘，及冷卻回至_78°C。於混合物中加入由烯丙基溴 (5.7 mL，65.6 mmol)於20 mL THF所形成的溶液。溶液 在-78°C至室溫下攪拌一夜、加入Et0H以使反應驟停、及 以Si02矽膠層析純化（經2% TEA/己烷預處理）（以0°/〇至 60% EtOAc /己烷洗提），得中間物’爲淡黃色液體（3.3 g， 32%)。將亞胺溶於DCM 20 mL中、及以20 mL 1 M HC1 水溶液水解而形成胺。1H-NMR (3 00 MHz，CDC13) : δ 5.91-5.75 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 4H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.33-2.18 (m，1H)，1.62 (s，2H), 1.36 (t，6H)。19P NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 28.4。 -327- 201228665 步驟2. 根據上文所述之步驟而進行偶合反應。粗 產物經Si02矽膠層析純化（以〇%至100% EtOAc/己烷洗提 )，得所欲產物，爲黃色固體（1.14 g，35%)。31P NMR (300 MHz, CDC13) : δ 23 _4，23.6。
步驟3 . 在氬氣下，在經氣體沖刷過之置有上述的 產物（ 3 8 5 mg，0.495 mmol)和 Pd/C的燒瓶內加入 4 mL Me OH。40分鐘後反應完成。以寅氏鹽過濾反應混合物， 濾液在真空下蒸發。在〇°C下，在由產物於3 mL CH3CN 所形成的溶液中加入TMSI (425 μί，2.97 mmol)，繼之加 入2,6-二甲基吡啶（3 45 μί, 2.97 mmol)。溶液混合物在室 溫下攪拌3/4小時。利用高真空幫浦使混合物在30°C真空 下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾三次。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中、蒸發和溶於1 m L M e Ο Η、及以逆相Η P L C 純化（以10%至95% H20/CH3CN洗提），得84，爲白色固 體（185 mg，51%)。4 NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.25 (d， J = 9.2 Hz, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70- 7.60 (m, 3H), 7.55 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.5 5-4.45 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 -2.8 5 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.70- 1.30 (m, 10H), 1.28-1.10 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。31P NMR (3 00 MHz, DMSO) : δ 20_8。 LC/MS ： 725 (M+ + 1)。 -328- 201228665 實例85:化合物85之製備 HO,
1.TFA 2· HATU，NMM
3. UOH H0V^ ςνΜι
Boc 0 步驟1. 於圓底燒瓶內將Boc -胺基脯胺酸甲酯（20 g, _ 81.5 mmol)溶於 DCM (100 mL)中。加入 TFA (200 mL)， 反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著濃縮混合物並與甲 苯共沸蒸餾（2 X 100 mL)。接著將粗質混合物置於DCM (600 mL)中。加入 HATU (46.5 g，122 mmol)、NMM (28.9 g，285 mmol)、和酸（23·8 g, 97.8 mmol)。反應混合物在室 溫下攪拌1 5小時。接著於反應混合物中加入水以使反應 驟停、以DCM稀釋、及以飽和NaHC03和飽和NH4C1沖 洗。接著有機層經乾燥、濃縮及快速層析純化，得偶合產 ^ 物（21.6 g，73%)。接著將所得的甲酯（21.6 g, 58.3 mmol) 置於 THF (100 mL)、MeOH (100 mL)、和水（100 mL)中。 加入LiOH (12.2 g，292 mmol)，及混合物在室溫下攪拌1 小時。接著以水稀釋反應混合物，並利用1 N HC1調整至 PH 3。接著混合物經EtO Ac萃取、乾燥、及濃縮，得羧酸 (20.2 g，97%)。 -329- 201228665 HO,
TBTU, DIEA HQ
步驟2. 羧酸（7 g, 19.6 mmol)和胺基膦酸酯（5.6 g， 25.5 mmol)置於 DMF (200 mL)中。加入 TBTU (12.6 g，39 mmol)和DIEA (10.1 g，78_4 mmol)，反應混合物在室溫下 攪拌，並以LC/MS監視直到反應完成。接著於混合物中 加入水以使反應驟停、以DCM稀釋、及以NaHC03沖洗 。有機層再經NH4C1、1 M HC1、和鹽水沖洗，接著乾燥 、濃縮、和快速層析純化（己烷/乙酸乙酯/甲醇），得三肽 (4.3 g，3 9%) °
步驟 3. 醇（200 mg，0_36 mmol)置於 THF (5 mL)中 。加入NaH (43 mg, 1.08 mmol)、和二號拍醯亞胺幾基 (276 mg，1.08 mmol)。反應混合物經回流加熱6小時直到 LC/MS分析顯示反應完成。加入乙酸乙酯和1 M HC1 »分 離有機層並以鹽水沖洗、乾燥、及濃縮。接著將殘餘物置 -330- 201228665
於DCM (1 mL)中及加入苯胺（175 mg，0.72 mmol)。混合 物於微波爐中在65 °C下加熱1小時。接著濃縮反應混合物 及快速層析純化，得所欲的胺基甲酸酯（3 0 mg)。接著將 膦酸二乙酯置於乙腈（1 mL)中，及加入2,6 -二甲基吡啶 (1 1 .6 mg，0. 1 1 mmol)。混合物冷卻至〇°c，及接著加入 TMSI (22 mg，0.11 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪 拌2小時。接著於反應混合物中加入三乙胺以使反應驟停 ，接著加入甲醇及濃縮。殘餘物經Η P L C純化（乙腈：水） ，得所欲的二酸 85 (1.6 mg)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.05 (m, 12Η), 1.3 5- 1.83 (m, 19H), 2.11 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.41 (m，1H), 5.98 (m，1H)，7.37 (s, 2H)，8.23 (s，1H)。3IP NMR (3 00 MHz) δ 20.0 8。LC/MS : 772 (M+1)。 實例86 :化合物86之製備
1.SOCI2, MeOH 2· Boc-順羥基脯胺酸 HATU, NMM 3. DIAD, PPh3 "苯基唾啉"
4. TFA 5. HATU, NMM, Boc-val 1-胺基環己烷甲酸（2.03 g, 14 mmol)置於MeOH (50 -331 - 201228665 mL)中。在0°C下逐滴加入亞硫醯氯（2.04 mL)。將反應混 合物升溫至室溫並攪拌3天，接著濃縮和以水稀釋。利用 飽和Na2C03調整至pH 9，接著以DCM萃取混合物。有 機層經乾燥及濃縮得甲酯。於圓底燒瓶內將此胺基-酯 (0.56 g，3.6 mmol)置於DCM中。加入Boc-順-羥基脯胺酸
(0.84 g, 3.6 mmol)、HATU (1.9 g，5.1 mmol)、和 NMM (1.2 mL，10.8 mmol)，使反應混合物在室溫下攪拌15小時 。接著於反應混合物中加入飽和NH4C1以使反應驟停。有 機層經乾燥、濃縮及快速層析純化，得二肽（0.59 g，44%) 。將此醇（1.6 mmol)置於THF (16 mL)中。加入苯基I：奎啉 (0.4 g)、DIAD (0.3 1 g)、和 PPh3 (0.42 g)。反應混合物在 室溫下攪拌1 5小時，接著濃縮和快速層析純化，得所欲 的中間物（200 mg，21%)。將 Boc-胺（0.33 mmol)置於 DCM (3 inL)中及加入TFA (6 mL)。利用LC/MS監視反應混合 物直到反應完成、及接著濃縮和與甲苯共沸蒸餾（2 X 1 5 mL)。接著將殘餘物置於DCM中。加入HATU (189 mg， 0.5 mmol)、NMM (1.5 mL)、和 Boc-纈胺酸（86 mg，0.4 mmol)，使反應混合物在室溫下攪拌15小時。於反應混合 物中加入水以使反應驟停，及以DCM稀釋。有機層經 NaHC03沖洗、乾燥、濃縮及快速層析純化，得三肽（93 mg, 40%)。將此甲酯三肽（0.13 mmol)置於THF:水：甲醇 (分別爲 〇·5 mL)中’及加入 LiOH (218 mg，5.2 mmol)。反 應混合物在室溫下攪拌2小時，接著以水稀釋。利用丨n HC1調整至pH 2’接著以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經 -332- 201228665 乾燥、濃縮及以HPLC純化，得所欲的酸86 (21 mg，產 率 23%)。*H NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 0.97 (m，7H)，1.08 (s, 9H), 1.25- 1.99 (m, 10H), 2.06 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.03 (m，1H)，8.38 (d, 1H)。LC/MS : 689 (M+l)。
實例87 :化合物87之製備
步驟1. 在-78°C之由（Ν-苯亞甲基胺甲基）膦酸二乙 酯（200 mg, 0.784 mmol)於1 mL THF所形成的溶液中加入 LDA (480 μί，0.863 mmol)。混合物在_78°C至室溫下攪拌 10分鐘，及冷卻回至-7 8 °C。於混合物中加入由三氟甲磺 酸酯（251 mg，1.176 mmol)於〇·5 THF所形成的溶液。 溶液在-78t至室溫下攪拌20分鐘、加入EtOH以使反應 -333- 201228665 驟停、及以Si〇2矽膠層析純化（以2% TEA/己烷預處理）（ 以20%至60% EtOAc/己烷洗提），得烷化產物，爲淡黃色 液體（150 mg，60%)» 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.38 (dd, 1H), 7.8 3 -7.70 (m, 2H), 7.5 0-7.3 5 (m, 3H), 6.20-5.58 (m, 1H), 4.30-4.07 (m, 4H), 4.00-3.60 (m, 1H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.45- 1.30 (m, 6H)。LC/MS : 320 (M+ + 1)。
步驟 2. 根據上述的步驟進行亞胺水解反應和 HATU/偶合反應。粗產物經Si02矽膠層析純化（以20%至 100% EtOAc/Hex洗提），得偶合的三肽，爲淡黃色固體 (310 mg，45 %)。分離和單離二非鏡像異構物。3IP NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 2 1 .7 (A)和 22.1 (B)。LC/MS: 79 1 (M+ + 1)。 步驟3· 在〇°C下，在由乾燥的三肽（120 mg，0.139 mmol)於2 mL CH3CN所形成的溶液中加入TMSI (81 μΙ>, 0.5 56 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌1/2小時。利用高 真空幫浦使混合物在3 0 °C真空下濃縮，及與甲苯共沸蒸餾 三次。接著使反應混合物溶於3 mL DCM中，繼之加入 (Boc)2〇 (175 μί，0.695 mmol)。攪拌溶液混合物1〇分鐘 及加入TEA (148 μί，0.973 mmol)歷時20分鐘，再攪拌混 合物30分鐘。接著利用1 M HC1水溶液酸化反應混合物 至pH 3，及以10% EtOH/DCM萃取（3χ)。有機層在真空下 蒸發。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中，及以逆相HPLC 純化（經〇%至100% H20/CH3CN洗提），得87，爲白色固 體（30 mg，29%)。NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8_40 (d, -334- 201228665 J = 9.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.13 (td, 1H), 5.82 (bs, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.5 0-4.3 5 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.65-2.10 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.05 (s, 9H)。LC/MS : 73 5 (M+ + 1)。
步驟1. 在室溫下，在由喹啉（2 g，6 mmol)於1 00 -335- 201228665 mL DCM所形成的溶液中加入1 Μ之BBr3的DCM溶液 (30 mL，30 mmol)。溶液混合物在回流的情況下攪拌一夜 。將混合物倒在冰上，接著以1 0 Μ NaOΗ水溶液鹼化至 pH 14。產物溶於水層中。水層經DCM萃取（2χ)，接著以 37 % HC1水溶液酸化至pH 5-6。產物自水溶液沉澱出。 利用磁漏斗過濾沉澱物。將固體移至500 mL燒瓶內、使 之溶於50 mL MeOH中、利用高真空幫浦在40°C真空下濃 縮（重覆此過程三次）、及與甲苯共沸蒸餾（lx)，得二醇化 合物，爲深橙色固體（1.7 g，95%)。 步驟2. 在-5°C下，於NaH (60%礦油分散液）（146 mg，3.65 mmol)中加入由 Q奎啉（500 mg，1.66 mmol)於 4 mL DMF所形成的溶液。懸浮液在-5 °C下攪拌1 5分鐘，加入 膦酸二乙酯三氟甲磺酸酯（520 mg，1.74 mmol)。溶液在室 溫下攪拌5分鐘、加入H20以使反應驟停、及利用1 Μ HC1水溶液酸化至pH 3。溶液經DCM萃取及在真空下蒸 發。粗產物經 Si02矽膠層析純化（以 0%至 10% MeOH/DCM洗提），得所欲的產物，爲深橙色固體（43 5 mg， 58%)。i-NIvlR (3 00 MHz，CDC13) : δ 8.24 (d, 1 H)，7. 1 1 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.85 (bs，1H)，4.33 (d，2H)，4.22 (qu，4H)，3.8 0-3.70 (m，1H)， 1.33 (t，6H)，1.27 (d，6H)。LC/MS : 45 3 (M+ + 1)。 步驟3. 根據上文所述的步驟進行Mitsunobu反應。 粗產物經Si02矽膠層析純化（以20%至100%EtOAc/Hex 洗提），得中間物，爲深橙色固體（120 mg, 40 %)。 -336- 201228665
步驟4. 在0°C下，在由乾燥的中間物（110 mg， 0.119 mmol)於3 mL CH3CN所形成的溶液中加入TMSI (68 pL, 0.476 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌1/2小時 。利用高真空幫浦使混合物在3(TC真空下濃縮，及與甲苯 共沸蒸餾三次。接著使反應混合物溶於6 mL之3/2/1 THF/EtOH/H2〇溶液混合物中，繼之加入 LiOH (50 mg, 1.12 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜。接著以1M HC1水溶液酸化混合物至pH 4 ’並以10% EtOH/DCM萃取 (3x)。有機層在真空下蒸發。使粗質混合物溶於lmL MeOH中，及以逆相HPLC純化（以0%至60% H20/CH3CN 洗提），得88，爲黃色固體（4 mg，4%)。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) ： δ 8.73 (s， 1H)，8.29 (bs， 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.27 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H)S 4.78-4.60 (m, 2H), 4.5 3 -4.3 5 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.80- 1.60 (m, 11H), 1.40- 1.3 0 (m，2H)，1.37 (bs，6H)，1.04 (s，9H)。LC/MS: 843 (M+ + 1)。 實例89 :化合物89之製備
201228665 步驟1·丨-第三丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸 烯丙酯之合成。1-第三丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烷甲 酸乙酯（2_9 g, 11.3 mmol)溶於 120 mL 之 3/2/1 THF/Et0H/H20溶液混合物中，繼之加入Li0H (2.4 g， 5 6.5 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜。接著以 37% HC1水溶液酸化混合物至pH4，並以10% EtOH/DCM萃取 (3 X)。有機層在真空下蒸發。將粗質中間物溶於80 mL之 3/1 DCM/H20溶液混合物中。於此溶液中加入 K2C03 (15.6 g，113 mmol)、嫌丙基漠（5 mL，56.5 mmol)和催化劑 量的Aliquat 3 36。攪拌反應混合物2天、以DCM萃取、 及在真空下蒸發。粗產物經Si02矽膠層析純化（以0%至 60% EtOAc/Hex洗提）得產物，爲淡黃色固體（3 g，100 %) 5.10 (m, 6H), 4.65-4.60 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.82 (bs, 1 H)，1.44 (s，9H)。 步驟2 .與二肽偶合的反應係根據上文所述之步驟進 行。
338- 201228665
在由乾燥的三肽（153 mg, 0.302 mmol)於20 mL THF 所形成的溶液中加入[4-羥基-2-(2-異丙胺基-噻唑-4-基）-ϋ奎 啉-7-基氧甲基]-膦酸二乙醋（150 mg, 0.332 mmol)、ΡΡΙ13 (174 mg，0.664 mmol)，繼之緩緩加入 DIAD (128 μί， 0.664 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌一夜。混合物在真 空下濃縮、及利用Si02正相層析純化（以0%至20% MeOH/EtOAc洗提），得中間物，爲黃色固體（2 5 mg，10%) 。接著將中間物（25 mg，0.0266 mmol)溶於2 mL THF中， 及加入哌啶（13 pL，0.133 mmol)，繼之加入 Pd(PPh3)4 (6 mg，0.016 mmol)。攪拌溶液混合物20分鐘、過濾和在真 空下蒸發。使粗質混合物溶於1 mLMeOH中、以1 MHC1 水溶液酸化至pH 4、及以逆相HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN 洗提），得 89，爲黃色固體（2.7 mg，11%)。4 NMR (5 00 MHz, CD3OD) ： δ 8.32 (d, 1Η), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.27 (dd, J=17.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 3H), 4.46 (bs, 1H), 4.27 (qu, 4H), 4.17 (s, 1H), 4.08 (dd, J=12.1 Hz, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.76- 1.42 (m, 8H), 1.40 (t，6H)，1.30 (d，6H)，1.44 (bs，6H)，1.04 (s，9H)。 LC/MS : 900 (M+ + 1)。 實例90 :化合物90之製備 -339- 201228665
步驟1. 根據上文所述之步驟進行TMSI反應。在由 乾燥的膦二酸（105 mg, 0.112 mmol)於0.5 mL DMF所形成 的溶液中加入CMIC (81 μι, 0.560 mmol)，繼之加入TEA (156 pL，1.11 mmol)。溶液混合物在60 °C下攪拌一夜。混 合物溶於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以10%至 100% H20/CH3CN洗提），得中間物，爲黃色固體（15 mg， 13%)。接著使中間物（15 mg, 0.0151 mmol)溶於 1 mL THF 中，及加入哌陡（8 μί，0.075 mmol)，繼之加入Pd(PPh3)4 (7 mg，0.006 mmol)。攪拌溶液混合物20分鐘、過濾和在 真空下蒸發。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中、以1 Μ HC1水溶液酸化至pH 4、及以逆相HPLC純化（以10%至 75% H20/CH3CN 洗提），得 90，爲黃色固體（1.4 mg，10%) 。LC/MS ： 95 8 (M+ + 1)。 實例91:化合物91之製備 -340- 201228665
步驟1. 在由2-(2 -異丙胺基-噻唑-4-基）-n奎啉-4,7-二醇（1.27 g, 4.2 mmol)於4 mL DMF所形成的溶液中加入 TIPSC1 (2.67 mL，12.6 mmol)，繼之加入咪唑（2.86 g，42 mmol)。在室溫下攪拌溶液5分鐘、使溶於20 mL EtOAC 中、加入飽和NH4C1水溶液以使反應驟停。溶液經萃取及 在真空下蒸發。粗產物經Si02矽膠層析純化（以5 %至20% MeOH/DCM洗提），得2-(2-異丙胺基-噻唑-4-基）-7-三異丙 基甲矽烷氧基-喹啉-4-醇，爲深橙色固體（1.9 g，99%)。 'H-NMR (300 MHz, DMSO) ： δ 11.0 (bs, 1Η), 7.93 (d, 1H), -341 - 201228665 7.70 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.49 (s， 1H)，3.97-3.8 7 (m， 1H)， 1.3 8- 1.2 5 (m, 1H)， 1.22 (d，6H)，1 .07 (d，6H)。
步驟2. 根據上文所述的步驟進行Mitsunobu反應。 粗產物經Si02矽膠層析純化（經2% TEA/己烷預處理）（以 50%至100% EtOAc/Hex洗提），得中間物，爲深橙色固體 。將此中間物溶於1 mL THF中，及加入1 mL TBAF。2 分鐘後反應完成。於反應混合物中加入MeOH，及蒸發溶 劑。粗質混合物經 Si02矽膠層析純化（以 0%至 20% MeOH/DCM洗提），得所欲的產物，爲深橙色固體（260 mg ，二步驟共23%)。
步驟3· 在由乾燥的中間物（40 mg，0.05 mmol)於 0.1 mL DMF和1 mL THF所形成的溶液中加入CsC03 (83 mg，0.25 mmol)，繼之加入膦酸二乙酯三氟甲磺酸酯（30 mg, 0.1 mmol)。溶液混合物在室溫下攪拌10分鐘。於混 合物中加入1 m L 1 N N a Ο Η水溶液。利用10 Μ H C1水溶 液酸化混合物至pH 4，及以逆相HPLC純化（以10%至 75% H20/CH3CN 洗提），得 91，爲黃色固體（5 mg，1 1%)。 NMR (3 00 MHz，CD3OD) : δ 8.78 (s，1H)，8_3 0 (dd， 1H)，8.19 (s，1H)，7_83 (d，1H)，7.74 (s，1H)，7.40 (dd, 1H), 5.93 -5.80 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.8 3 -2.73 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.80- 1.40 (m, 8H), 1.40- 1.30 (m, 4H), 1.37 -342- 201228665 (d，6H)，1.04 (s，9H)。31P NMR (3 00 MHz，CD3OD): δ 13.8 ° LC/MS ： 87 1 (M+ +1)° 實例92 :化合物92之製備
在由乾燥的起始物（55 mg, 0.07 mmol)於0.1 mL DMF 和1 mL THF所形成的溶液中加入CsC03 (68 mg，0·21 mmol)，繼之加入三氟甲磺酸酯（45 mg，O.l mmol)。溶液 混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物在真空下濃縮、溶 φ 於1 mL MeOH中、及以逆相HPLC純化（以10%至1〇〇°/。 H20/CH3CN洗提），得中間物，爲黃色固體（1〇 mg，14%)。 接著中間物（10 mg, 0.095 mmol)溶於1 mL THF中’及加 入哌 D定（6 μί，0.048 mmol)，繼之加入 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.0004 mmol)。攪拌溶液混合物20分鐘、過濾和在真空下 蒸發。使粗質混合物溶於1 mL MeOH中、以1 M HC1水 溶液酸化至pH 4'及以逆相HPLC純化（以10%至75% H20/CH3CN 洗提），得 92，爲黃色固體（4 mg, 41%)。4 NMR (3 00 MHz, CD3OD) ： δ 8.78 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), -343- 201228665 8.21 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.3 5 (m, 3H), 7.3 8-7.20 (m, 2H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 5.79 (bs, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.22-4.00 (m, 4H), 2.8 3 -2.76 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.40 (m, 10H), 1.40- 1.28 (m, 5H)，1.37 (d，6H)，1.28-1.15 (m，3H)，1.04 (s，9H)。3IP NMR (3 00 MHz, CD3OD) ： δ 20.9 和 19.5。LC/MS: 1019 (M+ + 1 )。 實例93 :化合物93之製備
在由乾燥的起始物（40 mg，0.05 mmol)於〇.1 mL DMF 和1 mL THF所形成的溶液中加入CsC〇3 (83 mg, 0.25 mmol)，繼之力□入三氟甲磺酸酯（42 mg，0.1 mmol)。溶液 混合物在室溫下攪拌1小時。混合物在真空下濃縮、溶於 1 m L M e Ο Η中、及以逆相 Η P L C純化（以 1 0 %至 1 0 0 % H20/CH3CN洗提），得中間物，爲黃色固體（21 mg，40%)。 -344- 201228665
接著中間物（21 mg, 0.02 mmol)溶於1 mL THF中，及加入 哌啶（1〇 μί，0_1 mmol)，繼之加入 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)。攪拌溶液混合物20分鐘、過濾和在真空下蒸發。 使粗質混合物溶於1 mL MeOH中、以1 M HC1水溶液酸 化至 pH 4、及以逆相 HPLC純化（以 10%至 75% H2O/CH3CN 洗提），得 93，爲黃色固體（6 mg, 49%)。4 NMR (3 00 MHz，CD3OD) : δ 8.78 (s，1H)，8.35 (d，1H)， 8.21 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.3 5 (m, 3H)，7.3 8 -7.20 (m, 2H)，5.93-5.80 (m，1H)，5.79 (bs，1H)， 5.30 (d，1H)，5.11 (d，1H)，4.78-4.60 (m，2H)，4.50 (bs， 1H), 4.22-4.00 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.78-1.40 (m, l〇H), 1.40-1.28 (m, 5H)，1.37 (d，6H), 1.28-1.15 (m，3H)，1.04 (s，9H)» 31P NMR (3 00 MHz, CD3〇D) ： δ 20.9 和 19.5。LC/MS : 1019 (M+ + 1)。
實例94 :化合物94之製備
〇 F»-〇Et HATU (38 mg, 0.12 mmol) ' NMM (0.25 mL, 0.92 mmol) ' -345- 201228665 和胺（31 mg, 0.12 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小 時、加水以使反應驟停、及以DCM稀釋。有機層經飽和 NaHC03沖洗、乾燥、濃縮、及以HPLC純化，得94 (18 mg, 29%) 〇 *H NMR (3 00 MHz, CD3〇D) 6 0.98 m, 4H), 1.06 (s, 6H), 1.05 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.05 (m, 5H), 4.59 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.78 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.65 (m, 6), 8.03 (m, 2H), 8.29 (m，1H)。31P NMR δ 19.98。LC/MS : 913，93 5 (M+l，M + 23)° 實例95 :化合物95之製備
步驟1. 於配備有回流冷凝管的圓底燒瓶內將芳基 二肽（0.5 99 g, 1.04 mm〇l)置於甲苯（1〇 mL)中。加入 -346- 201228665
Lawesson試劑（0.428 g, 1.06 mmol)。反應混合物經回流加 熱1.5小時，接著濃縮。快速層析（10% EtOAc/Hex)得所 欲的硫醯胺（0.49 g，79%)。 步驟2. 於配備有磁攪拌子的圓底燒瓶內將硫醯胺 (0.114 g，0.192 mmol)置於乙腈（10 mL)中。加入三乙胺 (0.08 mL，0.576 mmol)，繼之加入甲氧基胺鹽酸鹽（2 4 mg， 0.288 mmol)。接著加入醋酸汞（67 mg, 0.211 mmol)，使反 應混合物在氬氣和室溫下攪拌一夜。接著於反應混合物中 加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及以二氯甲烷萃取 。有機層經硫酸鈉乾燥、濃縮、和快速層析純化（15% EtOAc/Hex)，得所欲的甲氧基脒（31·2 mg，27%)。 步驟3. 將Boc -胺（9.3 mg，0.015 mmol)溶於二氯甲 烷（2 mL)中並置於配備有磁攪拌子之圓底燒瓶內。加入 TFA (1 mL)，並在室溫下攪拌反應混合物。利用LC/MS 監視反應混合物’顯示在30分鐘後轉換完全。接著濃縮 反應混合物，並接著與甲苯（4 mL)共沸蒸餾二次。接著加 入二氯甲烷（2 mL)，及在室溫下攪拌混合物。加入HATU (8.7 mg，0.023 mmol)' Boc-纈胺酸（4 mg，0.018 mmol)、 和N-甲基嗎啉（0·05 mL)，及攪拌反應混合物45分鐘。接 著於混合物中加入水以使反應驟停、以二氯甲烷稀釋、及 以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥、濃縮 和快速層析純化，得三肽（7 · 7 m g，7 1 % )。接著將甲酯置於 THF (0.25 mL)和水（0.2 mL)中。接著加入Li0H (1〇當量） 及攪拌反應混合物1小時。接著加入水（5 m L )，及以醋酸 -347- 201228665 調整至pH 4-5。接著以乙酸乙酯萃取混合物、濃縮和以 HPLC純化，得所欲的羧酸 95 - 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 0.80- 1.06 (m, 16H)，1.09- 1.52 (m, 21 Η), 1.63 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.59 (m, 2H), 7.10 (m，1H)，7.50 (m，4H)，8.05 (m, 3H)。
Boc胺2-(1-甲氧羰基-丁基硫代胺甲醯基）_4_(7_甲氧 基-2-苯基·喹啉-4-基氧基）-吡咯烷_卜甲酸第三丁酯（19 mg， 0.032 mmol)溶於二氯甲烷（2 mL)中並置於配備有磁攪拌子 -348- 201228665 之圓底燒瓶內。加入TF A (1 mL)，及在室溫下攪拌反應混 合物。利用LC/MS監視反應混合物，顯示在30分鐘後轉 換完全。接著濃縮反應混合物，及接著與甲苯（4 mL)共沸 蒸餾二次。接著加入二氯甲烷（4 mL)，及在室溫下攪拌混 合物。力□入 HATU (18.2 mg，0.048 mmol)、Boc-纈胺酸 (7·6 mg, 0.035 mmol)、和 N-甲基嗎啉（0.05 mL)，及攪拌 反應混合物1小時。接著於混合物中加入水以使反應驟停 、以二氯甲烷稀釋、及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機 層經硫酸鈉乾燥、濃縮和快速層析純化，得三肽（8 mg， 36%)。接著將甲酯置於THF (0.25 mL)和水（0.2 mL)中。 接著加入LiOH (10當量），及攪拌反應混合物1小時。接 著加入水（5 mL)，及以醋酸調整至pH 4-5。接著以乙酸乙 醋萃取混合物、濃縮及以HPLC純化，得所欲的殘酸96 (4 mg)。4 NMR (3 00 MHz， CDC13) δ 0.86 (m，3H)，0.96 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.38 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.78 (m，1 H)，1.9 9 (m，1 H)，2 · 4 4 (m，1 H), 2 · 7 6 (m, 1 H)，3.9 5 (s，3 H )，4.0 2 ( m，1 H)，4.4 1 (m，1 H)，4.2 6 (m，1 H), 4 · 4 8 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.48 (m，2H)，7.60 (m, 1H)，8.03 (m，1H) 〇 LC/MS : 663 (M+l)。 實例97 :化合物97之製備 -349- 201228665
LiOH -» THF, H2〇 步驟i. 於配備有回流冷凝管的圓底燒瓶內將硫醯 胺2-{[1-(2_第三丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）-4-(7-甲氧 基-2-苯基-曈咐-4-基氧基）-吡咯烷-2-硫羰基]-胺基卜戊酸 甲酯（28 mg, 0.041 mmol)置於丙酮（1.5 mL)中。加入碳酸 鉀（11 mg, 0.082 mmol)、和碘甲烷（1 mL)。反應混合物經 回流加熱2小時直到LC/MS顯示反應完成。接著濃縮混 合物及快速層析純化，得甲酯（23 mg, 80%)。 步驟 2. 甲醋（14.2 111§，0.02 111111〇1)置於1'1^(0.5 mL)和水（0.5 mL)中。接著加入LiOH (10當量），及攪拌反 應混合物30分鐘。接著加入水（5 mL)，及以醋酸調整至 pH 4-5。接著以乙酸乙酯萃取混合物、以硫酸鈉乾燥、濃 縮及以HPLC純化，得所欲的羧酸97。4 NMR δ 0.56- 1.11 (m, 12H), 1.16-1.52 (m, 18H), 1.7 5 -2.3 0 (m, 11H), 2.42 (m, 4H), 3.89 (m, 5H), 4.15 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, -350- 201228665 2H), 5.32 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (m，1H), 7.49 (m, 3H), 8.02 (m, 2H)。LC/MS : 693 (M+l)。 實例98 :化合物98之製備
步驟1. 於圓底燒瓶內將硫醯胺2-{[l-(2-第三丁氧 羰基胺基-3-甲基-丁醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基 氧基）-吡咯烷-2-硫羰基]-胺基卜戊酸甲酯（37 mg，0.053 mmol)置於乙腈（4 mL)中。加入胺基氰（3.3 mg，0.079 mmol)和醋酸亲（18.5 mg, 0.058 mmol)。反應混合物在 5 0°C下加熱1 2小時。接著於反應混合物中加入飽和氯化 銨水溶液以使反應驟停，及以二氯甲烷萃取。有機層經硫 -351 - 201228665 酸鈉乾燥、濃縮、和快速層析純化，得所欲的氰基脒（14.1 m g，3 8 %)。 步驟 2.將甲酯（14.1 mg，0.02 mmol)置於 THF (0.5 mL)和水（0.5 mL)中，並加入 LiOH (8.4 mg, 0.2 mmol)。 反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著加入水（5 mL)，及 以醋酸調整至pH 4-5。接著以乙酸乙酯萃取混合物、以硫 酸鈉乾燥、濃縮和以HPLC純化，得所欲的羧酸98 (5 mg, 36%)。NMR (300 MHz，CD3OD) δ 0.96 (m, 12Η), 1 . 1 l (s, 10H), 1.55 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 4.02 (m, 5H), 4.41 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (m, 5H), 8.08 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)。LC/MS : 687 (M+l)。 實例99 :化合物99之製備
於圓底燒瓶內將硫醯胺2-{[l-(2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基）-吡咯 垸-2-硫幾基]-胺基}-戊酸甲醋（40 mg，0.058 mmol)置於乙 -352- 201228665
腈（4 mL)中。加入氨（0.2 mL 7 N MeOH溶液）和醋酸汞（20 mg，0·064 mmol)。反應混合物在80°C下加熱12小時。接 著於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停， 及以二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、濃縮、和快速 層析純化，得所欲的脒（5 mg, 13%)。甲酯（5 mg，0.007 mmol)置於 THF (0.5 mL)和水（0.5 mL)中，及加入 LiOH (3.1 mg，0.07 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。 接著加入水（5 mL)，及以醋酸調整至pH 4-5。接著以乙酸 乙酯萃取混合物、以硫酸鈉乾燥、濃縮和以HPLC純化， 得所欲的羧酸 99 (3.5 mg，70%)。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 0.98 (m, 11Η), 1.08 (s, 9H), 1.31 (m, 4H), 1.55 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 1.11 (m, 5H), 4,42 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H)，7.78 (m, 4H)，8.07 (d, 1H), 8.41 (m，2H)。LC/MS ：663 (M+l )。
實例100 :化合物100之製備 201228665
硫醯胺2-{[l-(2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）_ 4-(7-甲氧基-2-苯基-喧啉-4-基氧基）-吡咯烷-2-硫羰基]-胺 基.}-戊酸甲酯（35 mg，0.05 mmol)置於THF (1 mL)和甲醇 (1 mL)中。反應混合物冷卻至〇°C ’及加入六水合氯化鎳 (II) (96 mg, 0.4 mmol)’反應混合物變成綠色。加入氫硼 化鈉（4.6 mg，0·12 mmol)，反應混合物變成黑色。將反應 混合物升溫至室溫並攪拌5小時。接著以寅氏鹽過濾混合 物及快速層析純化，得所欲的胺（14.2 mg，43%)。甲酯 (14.2 mg, 0.021 mmol)置於 THF (1 mL)和水（1 mL)中。加 入LiOH (9 mg，0.21 mmol)，及攪拌反應混合物1小時。 接著加入水（5 mL)，及以醋酸調整至pH 4-5。接著以乙酸 乙酯萃取混合物、以硫酸鈉乾燥、濃縮和以HPLC純化， -354- 201228665 得所欲的羧酸 100 (6.4 mg, 47%)。4 NMR (300 MHz， CD3〇D) δ 1.03 (m, 11H), 1.11 (m, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.03 (m, 7H), 4.62 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.40 (d，1H)。LC/MS : 649 (M+l)。 實例101:化合物101之製備
步驟κ 醯胺2-(1-甲氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲 醯基）-4-(7-甲氧基_2·苯基-哇啉_4-基氧基卜11比咯烷-1·甲酸 第三丁醋（〇135 g，0.23 mmol)置於甲苯（6 mL)中，及加入 Lawess〇n試劑（94 mg，0.23 mmol)。反應混合物經回流加 -355- 201228665 熱30分鐘、濃縮、和快速層析純化，得硫醯胺（48 mg， 3 5%) » 步驟2. 將Boc-胺（36 mg, 0.043 mmol)置於二氯甲 烷（2 mL)中並置於配備有磁攪拌子之圓底燒瓶內。加入 TFA (1 mL)，及在室溫下攪拌反應混合物。利用LC/MS 監視反應混合物，顯示3 0分鐘後轉換反應完成。接著濃 縮反應混合物，及接著與甲苯（4 mL)共沸蒸餾二次。接著 加入二氯甲烷（4 mL)，及在室溫下攪拌混合物。加入 HATU (23 mg, 0.060 mmol)、Boc-顯胺酸（11 mg，0.056 m m ο 1)、和N -甲基嗎啉（0 · 0 1 m L)，及攪拌反應混合物2小 時。接著於混合物中加入水以使反應驟停、以二氯甲烷稀 釋、及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥 、濃縮和快速層析純化，得三肽（1 0 m g，3 4 %)。將三肽（1 〇 mg，0.014 mmol)置於吡啶（2 mL)中，及加入碘化鋰（1〇當 量）。混合物經回流加熱1 .5小時，及接著濃縮。接著加入 水’及以醋酸調整至pH 4。接著以乙酸乙酯萃取反應混合 物、濃縮和以HPLC純化，得所欲的羧酸1〇1 (2 mg)。 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 0.90 (m, 11Η), 1.05 (m, 11H), 1.21 (m, 8H), 1.38 (s, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.99 (m, 6H), 4.15 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.03 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 5.78 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 8.29 (d, 1H)。LC/MS ： 6 89 (M+l)= -356- 201228665 實例102 :化合物102之製備
步驟1. 在由順-羥基脯胺酸甲酯（20 g，81 mmol)於 DCM (200 mL)所形成的溶液中加入TFA (40 mL)。攪拌反 應混合物2小時且同時以LC/MS監視反應。汽提溶劑’ 及先與甲苯（2 X)再與氯仿（3 X)共沸蒸發。將反應混合物置 於高真空下5小時以除去過量的TFA，如此得TFA鹽（* 21 g)，爲橙色黏質油狀物。LC/MS : 260 (M+ + 1)。 在由 TFA 鹽（10.0 g，40.7 mmol)於 DMF (125 mL)所形 成的溶液中加入環戊氧羰基-特白胺酸羧酸（12 g，48 ramol) 、和HATU (23 g, 61 mmol)。反應混合物冷卻至0 °C，及 緩緩加入Hunig氏驗（28 mL, 163 mmol)歷時5分鐘。將反 應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。在低壓下除去溶劑， 及以乙酸乙酯稀釋。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水和 鹽水萃取。於矽膠上純化產物（10-100%乙酸乙酯/己烷）， 得二肽（14.2 g，94%)，爲白色固體。4 NMR (300 MHz， CDC13) ： δ 5.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.96-3.91 (bs, -357 - 201228665 4H), 3.83 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.89- 1.4 7 (bs, 10H), 1.09 (s, 9H)。LC/MS : 371 (M+ + 1)。 步驟 2.在由甲酯（15.2 g，41 mmol)於 200 mL THF 和20 mL甲醇所形成的溶液中加入氫氧化鋰（4 g，167 mmol)於120 mL水所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪 拌一夜。在低壓下除去有機物，及以10% HC1調整至pH 2-3。以乙酸乙酯萃取酸性溶液、以MgS04乾燥、過濾和 在低壓下除去溶劑，得酸（14.6 g，100%)，爲白色固體。 產物直接用於下一個反應。h NMR (300 MHz，CDC13): δ 5.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.83 (m，1H)，2.47 (m，2H)，1.89- 1.47 (bs，10H)，1.09 (s，9H)。 LC/MS ： 3 5 7 (M+ + 1)。 步驟 3. 在由酸（2.0 g，5.61 mmol)於 DMF (20 mL)所 形成的溶液中加入外消旋的乙烯基環丙胺基膦酸二乙酯 (1.20 g，5.1 mmol)和 HATU (2.32 g，6.12 mmol)。反應混 合物冷卻至〇°C歷時1〇分鐘，接著加入Hunig氏鹼（3.1 mL，17.8 mmol)歷時5分鐘。將反應混合物升溫至室溫並 繼續攪拌1小時。在低壓下除去溶劑，及以乙酸乙酯稀釋 。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水萃取。有機層 經MgS04乾燥、過濾和在低壓下除去溶劑。於矽膠上純化 (0-5 %甲醇/DCM)’得三肽（694 mgs，23%)，爲白色固體。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 5.99 (m, 1H), 5.37-5.02 (bs, 5H), 4.66 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.36-4.01 (bs, 6H), - 358- 201228665 3.94 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.01-1.47 (bs, 10H)，1.36 (m，7H)，1.04 (s, 9H)。LC/MS : 5 5 8 (M+ + 1) 〇 步驟4. 在室溫下，在由羥基脯胺酸三肽前驅物（200 mgs，0.359 mmol)於4 mL DMF所形成的溶液中加入4 -溴 酿醯亞胺（97 mgs，0.430 mmol)和三苯膦（206 mgs，0.789 mmol)。以超音波振盪直到溶解，及加入DIAD (152 μί, 0.789 mmol)。在室溫下攪拌一夜。在低壓下除去溶劑，及 以乙酸乙酯和水萃取。分層，及以MgS04乾燥、過濾及汽 提。以矽膠層析純化，以10-100%乙酸乙酯/己烷洗提。再 以逆相 HPLC純化（ACN/水），得 102，爲白色固體（98 mgs, 36%)。'H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 7.95 (s，1H)， 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.37 (d, J= 15.5 1H),
5.31-5.07 (bs, 5H), 4.91 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.23-4.03 (bs, 7H), 3.81 (t, J= 7.9Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.6 8- 1.5 0 (bs, 8H), 1.30 (q, J= 7.0 Hz, 6H), 1.10 (s, 1H), 0.99 (s, 9H)。31P NMR (300 MHz, CDC13): δ 22.92 (s，IP), 22.75 (s，IP)。LC/MS : 766 (M+ + 1)。 實例103 :化合物l〇3之製備 -359- 201228665 Ο
102 (85 mgs，0.111 mmol)於2 mL哌啶所形成的溶液 於壓力器內在80°C下加熱一夜。在低壓下除去溶劑，及以 逆相製備型HPLC純化（ACN/水），得103 (48.5 mgs，53%) ，爲白色固體。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.71 (s, 1Η), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.30-5.15 (bs, 2H), 4.97 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.98-3.71 (bs, 3H), 3.16-3.05 (bs, 3H), 2.40-2.20 (bs, 2H), 2.15-1.15 (bs，8H), 1.02 (s, 9H)。31P NMR (3 00 MHz，CDC13): δ 15.86 (s，1P)，14.91 (s，IP)。 LC/MS : 824 (M+ + 1)。 實例104:化合物104之製備
-360- 201228665
在室溫下’在由經基脯胺酸三肽（50 mgs, 0.08 mmol) 於1 mL DMF所形成的溶液中加入酞醯亞胺（16 mgs，0.107 mmol)和三苯膦（46 mgs, 0.176 mmol)。以超音波振盪直到 溶解，及加入DIAD (34 μί，0.176 mmol)。在室溫下攪拌 一夜。在低壓下除去溶劑，及以乙酸乙酯和水萃取。分層 、以MgS04乾燥、過濾及汽提。以矽膠層析純化，以10-100%乙酸乙酯/己烷洗提。再以逆相HPLC純化（ACN/水） ，得 104，爲白色固體（37.4 mgs, 69%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.31-5.12 (bs, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.26-4.08 (bs, 3H), 3.88 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.96 (m，1H)，1.87- 1.25 (bs，10H), 1.10 (s，1H), 1.00 (s, 9H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13) ： 5ppm ： 22.95 (s, IP), 22.76 (s, IP)。LC/MS : 687 (M+ + 1) » 實例105 :化合物105之製備
在由104 (30 mgs，0.04 mmol)於i·0 mL乙腈所形成的 -361 - 201228665 溶液中加入2,6-二甲基吡啶（25 μί，7 eq)，在攪拌的情況 下使溶液冷卻至〇°C。緩緩加入TMS-I (20 μί，5 eq)，及 將反應混合物升溫至室溫歷時1小時。利用LC/MS監視 反應混合物。以1 . 〇 m L甲醇使反應驟停，並攪拌3 0分鐘 。汽提溶劑及以乙腈稀釋。以逆相製備型HPLC純化 (ACN/水），得 105，爲白色固體（6 mgs，24%)。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) ： δ 7.88 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 5.5Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.08 (m, 2H), 5.27-4.77 (bs, 5H), 4.28 (m, 2H), 4.07-3.8 9 (bs, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (m, 2H) 2.03 (m, 1H)，1.68- 1.24 (bs，10H), 1.03 (s, 9H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)： 5ppm ： 18.82 (s, IP), 18.48 (s，IP)。LC/MS : 63 1 (M+ + 1)。 實例106 :化合物106之製備
步驟1· 在由順-Boc-胺基脯胺酸甲酯（43·5 g，155 mmol)於75 0 mL THF和63 mL甲醇所形成的溶液中加入 由氫氧化鋰（17_95 g，750 mmol)於500 mL水所形成的溶液 。反應混合物在室溫下攪拌一夜。在低壓下除去有機物’ -362- 201228665 及以10% HC1調整至pH 5-6。此水溶液直接用於下一步 驟。LC/MS : 23 1 (M+ + 1)。 由前一步驟所得之順_Boc-胺基脯胺酸羧酸（《 40 g， 174 mmol)的粗質反應混合物的溶液冷卻至〇°c，於其中加 入碳酸鈉（32.76 g，309 mmol)。將 FM0C-C1 (46 g，178 mmol)溶於 1，4-二噁烷（500 mL)中。將二噁烷溶液與上述 水溶液混合。反應混合物在室溫下攪拌5小時。在低壓下 除去有機物。以醚萃取水溶液以除去過量的FMOC-C1，丟 棄有機層。以濃HC1調整至pH 2-3。以乙酸乙酯萃取水層 (3 X 400 mL)、合倂萃取液及以MgS04乾燥、過濾和在低 壓下除去溶劑。與氯仿共蒸發（3 X)，得所欲的產物（78.8 g， 100%)，爲白色固體，直接用於下一步驟。1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.78 (d，J= 9.1 Ηζ，2Η)，7_59 (d，J= 9.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.11-4.92 (bs, 1H), 4.58- 4.18 (bs, 6H), 3.81 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.50-2.15 (bs, 2H), 1.43 (s，9H)。LC/MS : 45 3 (M+ + 1)。 步驟2. 在由步驟1的粗產物（12.0 g，26.5 mmol)於 DMF (100 mL)所形成溶液中加入外消旋的乙烯基環丙基胺 基甲酸乙醋（4.93 g，31.8 mmol)和 TBTU (15 g，46.7 mmol) 。反應混合物冷卻至〇°C，及緩緩加入Hunig氏鹼（18.6 mL，106 mmol)歷時5分鐘。將反應混合物升溫至室溫並 攪拌3小時。在低壓下除去溶劑，及以乙酸乙酯稀釋。有 機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水萃取。產物於矽膠 上純化（10-1 00%乙酸乙酯/己烷），得二肽中間物（Π.9 g， -363- 201228665 76%)，爲非鏡像異構物之灰白色固體混合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.79 (d，J= 9.1 Hz，2H)，7.61 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.47 (m, 4H)，5.83 (m，1H)，5.37 (m，1H)， 5.14 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.58- 4.18 (bs, 8H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.13-1.82 (bs, 4H) 1.41 (s, 9H)，1.32 (m, 4H)。LC/MS : 5 90 (M+ + 1)。 步驟3. 在由—肽中間物（24.2 g, 41.0 mmol)於DCM (200 mL)所形成的溶液中加入TFA (40 mL)。攪拌反應混 合物2.5小時’且同時以LC/MS監視反應。汽提溶劑，及 先與甲苯（2x)接著與氯仿（3x)共沸蒸發。將反應混合物置 於高真空下5小時除去過量的TFA，得TFA鹽（》2 5 g)， 爲橙色黏質油狀物。LC/MS: 490 (M+ + 1)。 步驟 4. 在由 TFA 鹽（25 g，41 mmol)於 DCM (200 mL)所形成的溶液中加入 Boc-特白胺酸羧酸（11.5，49 mmol)和TBTU (19.96 g，62 mmol)。攪拌反應混合物10分 鐘，接著加入Hunig氏鹼（28.8 mL，165 mmol)歷時5分鐘 。反應混合物在室溫下攪拌3小時。在低壓下除去溶劑， 及以乙酸乙酯稀釋。溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和 鹽水萃取。接著有機層經MgS04乾燥、過濾及在低壓下除 去溶劑。粗產物質於矽膠上純化（10-100%乙酸乙酯/己烷） ，得三肽（18 g，63%)，爲灰白色固體。1H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 7.79 (m，2H)，7.63 (m，2H)，7.47 (m，4H)，6.18 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 5.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.62- 4.09 (bs, 8H), 3.94 (m, 1H), -364- 201228665 3.77 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.31-2.05 (bs, 2H), 1.89 (m, 2H) 1.41 (s，9H)，1.32 (t，J= 7.6 Hz, 3H), 1.06 (s，9H)。 LC/MS ： 703 (M+ + 1)。 步驟 5. 在由三肽（19 g，27 mmol)於 DCM (2 5 0 mL) 所形成的溶液中加入哌啶（70 mL)。反應混合物在室溫下 攪拌，且同時以LC/MS監視反應。在2小時後觀察到完 全轉換成產物。在低壓下除去溶劑、及以乙酸乙酯稀釋。 有機混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，繼之以鹽水萃取 。有機層經Mg S04乾燥、過濾和在低壓下除去溶劑。產物 於矽膠上純化（10-100%乙酸乙酯/己烷），得胺（9.0 g，70%) ，爲白色固體。1H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 5.79 (m， 1H), 5.32-5.18 (bs, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.29-4.11 (bs, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89-1.47 (bs, 3H)，1.41 (s，9H), 1.24 (m, 3H)，1.03 (s, 9H)。LC/MS: 481 (M+ + 1)。
在由胺（1.066 g，2.22 mmol)於 DMF (10 mL)所形成的 溶液中加入碳酸鉀（0.460 g，3.33 mmol)和烯丙基溴（0.200 mL，2.33 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜。在低壓 下除去溶劑，粗質混合物經乙酸乙酯和水萃取。有機層經 MgS04乾燥、過濾及在低壓下除去溶劑。混合物於矽膠上 純化（10-100 %乙酸乙酯/己烷），得單烯丙基（250 mgs， 22%)和雙烯丙基胺產物（2 00 mgs，1 6%)之接近1 : 1的混合 物，二者均爲白色固體。單烯丙基胺：lH NMR (300 MHz， CDC13) : δ 5.9 3-5.72 (bs5 4H), 5.3 2 -5.0 8 (bs, 5H), 4.72 -365- 201228665 (m, 1H), 4.29-4.11 (bs, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89- 1.47 (bs, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (m, 3H)，1.03 (s, 9H)。LC/MS: 521 (M+ + 1)。雙烯丙基胺產 物：'H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 5.96-5.72 (bs，6H)， 5.3 2-5.08 (bs, 7H), 4.72 (m, 1H), 4.29-4.11 (bs, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.8 7- 1.45 (bs, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (m, 3H), 1 · 0 2 (s，9 H)。L C / M S : 5 6 1 (M+ + 1)。
步驟 6. 在由雙烯丙基三肽乙酯前驅物（200 mgs， 0.357 mmol)於 3.0 mL 水、5.0 mL THF、和 0.5 mL 甲醇所 形成的溶液中加入50 mgs氫氧化鋰。反應混合物在室溫 下攪拌一夜。在低壓下除去有機物，以10% HC1調整至 pH 2。以乙酸乙酯（3 X 50 mL)萃取水溶液。合倂有機層並 以MgS04乾燥。過濾出固體及在低壓下除去有機物。粗質 物經乙腈稀釋，及以逆相製備型HPLC純化（ACN/水），得 106，爲白色固體（71 mgs，38%)。4 NMR (300 MHz， CDC13) ： δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.90-5.70 (bs, 7H), 5.49-5.10 (bs, 8H), 4.64 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.88 (d5 J= 11.9 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.21 (m, 4H) 2.5 0-2.3 9 (m, 2H), 2.09- 1.80 (bs, 4H), 1.4 1 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)。 LC/MS ： 5 3 3 (M+ + 1)。 實例107:化合物107之製備 -366 - 201228665
步驟1· 在〇-哌啶苯胺（250 mgs，1.41 mmol)和5.0 φ mL DMF的溶液中加入羰基二咪唑（2 29 mgs，1.41 mmol)。 溶液在80°C下加熱1小時。接著加入單-烯丙基胺前驅物（ 實例106) (110 mgs, 0.21 mmol)，並繼續在80 °C下加熱一 夜。在低壓下除去有機物，粗質物經EtOAc和水萃取，繼 之以鹽水萃取。合併有機層並以MgS04乾燥。過濾出固體 及在低壓下除去有機物。粗質物經二氯甲烷稀釋，及於矽 膠上純化（EtOAc/己烷），得酯，爲白色固體（90 mgs, 60%) 。'H NMR (3 00 MHz，CDC13) : δ 8.26 (s，1H)，8·21 (d，J = • 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.42-5.10 (bs, 8H), 4.73 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.2 8-3.8 0 (m, 8H), 2.73-2.59 (bs, 6H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.5 7 (bs, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (m，4H)，1.09 (d，J= 7.7，9H)。LC/MS : 723 (M+ + 1) o 步驟 2· 在由醋（90 mgs, 0.125 mmol)於 2.0 mL 水、 3.0 mL THF、和1.0 mL甲醇所形成的溶液中加入50 mgs 氫氧化鋰。反應混合物在室溫下攪拌一夜。在低壓下除去 -367 - 201228665 有機物，及以10% HC1調整至pH 2。水溶液經乙酸乙酯 (3 X 50 mL)萃取。合倂有機層並以MgS04乾燥。過濾出 固體及在低壓下除去有機物。粗質物經乙腈稀釋，及以逆 相製備型HPLC純化（ACN/水），得107，爲白色固體（31 mgs，36%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.26 (s，1H)， 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.42-5.13 (bs, 8H), 4.73 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.28-3.80 (m, 8H), 2.73-2.59 (bs,
6H), 2.13-2.01 (bs, 2H), 1.89 - 1.5 7 (bs, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。LC/MS : 695 (M+ + 1)。 實例108 :化合物108之製備
1. Na2S03 --* 2. P0C13 3. NH3 (aq) 步驟 1.在由 Na2S〇3 (6 g, 48 mmol)於 H20 (28 mL) 所形成的溶液中加入6-溴-1-己烯（5.4 mL，40 mmol)。反 應混合物經回流加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫’及 以Et20 (20 mL)萃取。蒸發水層至白色固體’及在130°C 真空下乾燥2小時。所得的白色固體在130 °C下以P0Cl3 (40 mL)處理4小時。蒸發溶劑至乾燥。將殘餘物置於 CH3CN (50 mL)中及冷卻至〇°C。於溶液中逐滴加入NH3 水（100 mL，28%)於CH3CN (40 mL)所形成的溶液。加完後 -368- 201228665 ，加入CH2C12 (100 mL)，及分離二相。有機層經H20 (50 mL)和鹽水（50 mL)沖洗，及以Na2S〇4乾燥。蒸發溶劑後 收集粗產物。
| 步驟 2. 酸（2.0 g，8.8 mmol)於 THF (30 (mL)所形成 的溶液在室溫下攪拌，並於其中加入 CDI (1.6 g，9.7 mmol)。反應混合物在6 5 °C下加熱2小時。加入由磺醯胺 (2.6 g，15.3 mmol)於THF (5.0 mL)所形成的溶液，繼之加 入DBU (2.0 mL)。加完後，反應混合物在65°C下加熱14 小時。反應混合物冷卻至室溫，及以EtOAc稀釋、以飽和 NH4C1和鹽水沖洗、及以Na2S04乾燥。過濾出乾燥劑及 蒸發溶劑。殘餘物於Si02柱上純化（ 1 0-20-3 5% EtOAc/己 φ 烷），得所欲的產物（1.1 g)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 5.44-5.76 (m，2H)，5.21 (d，1H)，5.06 (d，1H)，4.96-4.86 (m, 2H), 3.4-3.34 (m, 2H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.86-1.66 (m，2H), 1 .38(s, 9H)。
步驟 3. 起始物（210 mg，0.57 mmol)於 CH2C12 (130 -369- 201228665 mL)所形成的溶液經緩和的N2氣流脫氣40分鐘>加入 Grubbs 觸媒（G1，93 mg，0.11 mm〇l)’ 及脫氣 3〇 分鐘。接 著反應混合物在6 5 °C下加熱6小時。反應混合物冷卻至室 溫，及蒸發除去溶劑。殘餘物於Si02柱上純化（20-35-45 % EtOAc/己烷），得所欲的產物（40 mg，19%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 10.2 (bs, 1H), 5.51-5.22 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.33 -3.23 (t, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.28-1.7 (m, 6H)，1.43 (s，9H)，1.4-1.15 (m，2H)»
步驟4. 在由環狀醯基磺醯胺（100 mg)於CH2C12 (5 mL)所形成的溶液中加入TFA (2.0 (mL)。反應混合物在室 溫下攪拌3小時。在真空下除去溶劑。殘餘物與PhMe共 沸蒸餾三次。粗質TFA鹽經DMF (2.0 mL)稀釋，於此溶 液中加入酸（100 mg，0.15 mmol)、HATU (87 mg, 0.23 mmol)和NMM (62 mg，0.61 mmol)。所得的反應混合物在 室溫下攪拌14小時。以EtOAc稀釋、以飽和NH4CI和鹽 水沖洗、及以Na2S04乾燥。過濾出乾燥劑及蒸發溶劑。 粗產物經HPLC純化得化合物108，爲黃色固體U5 mg， 11%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 10.02 (bs，1H)，8.76 (s, 1H), 7.82-7.52 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 201228665 5.24-5.02 (m, 2H), 4.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.2 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.9-2.6 (m, 3H), 2.3-1.5 (ra, 6H), 1.42 (d，J = 6_6 Hz, 6H)，0·95 (s，9H)。 實例109 :化合物109之製備
步驟1. 參見實例108。 】H NMR (3 0 0 MHz, CDCI3) : δ 5.8-5.48 (m, 2H)，5.3-4.9 (m, 5H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.18-1.58 (m, 7H), 1.44 (s, 9H)
步驟 2.起始物（982 mg，2.54 mmol)於 CH2C12 (100 mL)所形成的溶液經緩和的N2氣流脫氣40分鐘。加入 G r u b b s觸媒（3 1 2 m g, 0 · 3 8 m m ο 1)，及脫氣3 0分鐘。接著 反應混合物在65 °C下加熱24小時。反應混合物冷卻至室 溫，及蒸發除去溶劑。殘餘物於Si02柱上純化（20-35-45% EtOAc/己烷），得所欲的產物（510 mg，56%)。NMR (300 -371 - 201228665 MHz，CDC13): δ 9·9 (s，1H)，5.72-5.6 (m，1H)，5.44-5.28 (m，2H)，3.7-3.6 (m，1H), 3.04-2.9 (m，1Η)2·2·1·6 (m，4H)， 1·42 9s，9H)，1.22-1.14 (m，2H)。
步驟3. 在由環狀醯基磺醯胺（92 mg)於CH2CI2 (4.0 mL)所形成的溶液中加入TFA (2.0 mL)。反應混合物在室 溫下攪拌3小時。在真空下除去溶劑。殘餘物與PhMe共 沸蒸餾三次。粗質TFA鹽經DMF (2.0 mL)稀釋，於此溶 液中加入酸（1〇〇 mg，0.15 mmol)、HATU (87 mg，0.23 mmol)和NMM (62 mg，0.61 mmol)。所得的反應混合物在 室溫下攪拌14小時。以EtOAc稀釋、以飽和NH4C1和鹽 水沖洗、及以Na2S04乾燥。過濾出乾燥劑及蒸發溶劑。 粗產物經HPLC純化得化合物109，爲黃色固體（38 mg， 16%)» 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 9.8 (s，1H)，8.66 (s， 1Η), 8.13 (d, J - 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.7 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.7-5.62 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.75-4.63 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.5 6-3.54 (m, 1H), 2.9-2.67 (m, 2H)，2.05-1.21 (m，8H), 0.93 (s，9H)。 -372- 201228665 實例110:化合物110之製備
BocHN
BocHN
步驟1. 在由環狀醯基磺醯胺（23 0 mg，0.64 mmol)於 THF (2.0 mL)所形成的溶液中加入2,4,6-三異丙基苯磺醯 肼（1.1 g，3.85 mmol)。接著將反應燒瓶置於已預熱至65°C 的油浴中。緩緩加入Et3N (3 8 8 mg，3.85 mmol)。加完後 ，反應混合物冷卻至室溫、以EtOAc稀釋、及以NH4C1、 NaHC03、和鹽水沖洗。有機層經Na2S04乾燥。殘餘物於 Si〇2柱上純化（20-3 5-45% EtOAc/己烷），得所欲的產物 (162 mg，70%)。NMR (300 MHz，CDC13): δ 9.8 (s, 1H), 4.1-3.84 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H) 1.75- 1.22 (m，8H)，1·21 (9s, 9H)。
步驟2. 在由環狀醯基磺醯胺（80 mg，0.22 mmol)於 CH2C12(4.0 mL)所形成的溶液中加入TFA (2.0 mL)。反應 混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下除去溶劑。殘餘牧i 與PhMe共沸蒸餾三次。粗質TFA鹽經DMF (2.0 mL)稀釋 -373- 201228665 ，於此溶液中加入酸（217 mg，0.33 mmol)、HATU (117 mg, 0.31 mmol)和 NMM (89 mg, 0.88 mmol)。所得的反應 混合物在室溫下攪拌14小時。以EtOAc稀釋、以飽和 NH4C1和鹽水沖洗、及以Na2S04乾燥。過濾出乾燥劑及 蒸發溶劑。粗產物經HPLC純化，得黃色固體（39 mg， 16%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 9.82 (bs，1H)，8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.4, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.45 (s, 1 H), 4.0 9 - 3.9 3 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.02-2.63 (m, 3H), 2.04- 1.96 (m, 2H)，1.71-1.08 (m，8H)，0.97 (s, 9H)。 甲基嗎咐（3 95 μί, 3.59 mmol)與胺基酯的TFA鹽（191 mg，1.23 mmol)混合，所得的溶液在室溫下攪拌16小時。 反應混合物經二氯甲烷（50 mL)稀釋、以水（20 mL)、飽和 碳酸氫鈉（20 mL)、和飽和氯化銨（20 mL)沖洗、乾燥 (Na2S04)、及以矽膠層析純化（以50% EtOAc/己烷洗提）， 得三肽，爲白色固體（545 mg, 0.87 mmol, 85%)。4 NMR (3 00 MHz，MeOD) δ 0.96- 1.02 (m，11H)，1.19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.3 5 - 1.3 9 (m, 1H), 1.5 3 - 1.75 (m, 9H), 2.09-2.26 (m, 2H), 2.3 7-2.42 (m, 1H), 3.93-4.13 (m5 4H), 4.25-4.50 (m, 3H), 4.5 6-4.75 (m, 1H)S 4.96-5.16 (m, 2H), 5.18-5.24 (m, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 6.7 3 -6.76 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.06-7.1 3 (m, 2H)。LC-MS 624 (M+ + 1) ° 步驟 2·三肽（1 50 mg，0.24 mmol)於 3 mL THF、3 -374- 201228665
mL水、和3 mL·甲醇所形成的溶液在室溫下攪拌，並於其 中加入氫氧化鋰（5 1 mg，21.2 mmol)。攪拌所得的溶液2 小時。反應混合物經EtOAc (1 00 mL)稀釋，及以1 Μ鹽酸 溶液調整溶液至pH 4。水層經EtOAc (2 X 100 mL)萃取， 及合倂的有機層在低壓下濃縮，繼之以HPLC純化，得所 欲的化合物112，爲白色固體（4 0 mg, 0.07 mmol，29%)。 *H NMR (300 MHz, MeOD) 5 0.96- 1.0 1 (m} 11H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.52- 1.8 0 (m, 9H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23- 2.43 (m, 2H), 3.93-4.10 (m, 2H), 4.25-4.50 (m, 3H), 4.58- 4.62 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 5.21- 5.25 (m, 2H), 5.72-5.84 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.85- 6.90 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H)。LC-MS 596 (M+ + 1卜 生物分析說明 蛋白酶抑制劑的評估= φ NS3酶促效力： 純化的NS3蛋白酶與NS4A肽複合，接著與連續稀釋 的化合物（使用DMSO作爲溶劑）培育。添加雙重標記的肽 受質以引發反應，及測量所得之螢光動力學增加量。對速 率數據進行非線性回歸以計算IC5G。測量起始之抗基因型 lb蛋白酶的活性。根據所得之抗基因型lb的效力，可測 試其他的基因型（la、2a、3)和/或抗蛋白酶抑制劑性的酶 (D168Y、D168V、或A156T突變種）。在全部分析期間內 使用BILN - 2 0 6 1作爲對照組。 -375- 201228665 複製子效力和胞毒性：
Huh-luc 細胞（安定複製的 Bartenschlager’s 13 891uc-ubi-neo/NS3-37ET基因型lb複製子）經連續稀釋的化合物 (使用DMSO作爲溶劑）處理72小時。利用生物發光而測 量複製子的複製數量，及進行非線性回歸以計算EC5Q。利 用Promega CellTiter-Glo細胞生存力分析法對經相同稀釋 濃度的化合物處理之平行試驗盤進行胞毒性分析。根據所 得之抗lb複製子的效力，可測試化合物之抗基因型la複 製子及/或編碼有D168Y或A156T突變種之抗抑制劑性的 複製子之效力。在全部分析期間內使用BILN-206 1作爲對 照組。 血清蛋白質對複製子效力的影響： 於提供有生理濃度的人類血清白蛋白（40 mg/mL)或 α-酸糖蛋白（1 mg/mL)的一般細胞培養介質（DMEM + 10% FBS)中進行複製子分析。存在有人類血清白蛋白時的 EC5D與一般介質中的EC5〇相比較以測量效力的倍數變化 酶促選擇性： 哺乳動物的蛋白酶（包含豬的胰彈性蛋白酶、人類白 血球彈性蛋白酶、蛋白酶3、和組織蛋白酶D)的抑制作用 係利用各個受質對各種酶的Km而測量。比較各個酶的 -376- 201228665 IC5G與由NS3 lb蛋白酶所得之IC5G以計算選擇性。本發 明之代表性化合物顯示具有活性。 MT-4細胞的胞毒性： MT4細胞經連續稀釋的化合物處理5天。在處理終了 時利用Promega CellTiter-Glo分析法測量細胞的生存力， 並進行非線性回歸以計算CC50。 在ECS()時之與細胞相關的化合物濃度：
Huh-luc培養基與濃度相等於EC5Q的化合物一起培育 。在數個時間點（0-72小時）以冰冷的培養基沖洗細胞（2X) 並以85%乙腈萃取之；同時亦萃取在各個時間點所得之培 養基的樣品。利用LC/MS/MS分析細胞和培養基萃取物以 測量各個餾份中之化合物的莫耳濃度。本發明之代表性化 合物顯示具有活性。 溶解度和安定性： 取一份10 mM DMSO母液及製備於測試介質液（PBS ，pH 7.4 和 0.1 N HC1，pH 1.5) (DMSO 的總濃度爲 1%)中 的最終濃度爲1 〇〇 μΜ的化合物以測量溶解度。測試介質 液在室溫下培育且同時振盪1小時。接著離心溶液，及於 HPLC/UV上分析回收的上清液。比較測試液中的化合物的 含量與於相同濃度下於DM SO中所測得的含量以計算溶解 度。同時亦測量在3 7 °C下與PB S培育1小時後之化合物的 -377- 201228665 安全性。 於低溫保存的人類、狗、和鼠的肝細胞中的安定性： 各個化合物於肝細胞懸浮液（100 μΐ^，80,000細胞/井） 中在37 °C下培育達1小時。低溫保存的肝細胞於無血清的 培養介質中再構成。將懸浮液移至96_井微量盤（50 μ L/井） 中。將化合物於培養介質中稀釋成2 μΜ，接著加至肝細 胞懸浮液中以開始培育。在開始培育後之第〇、1〇、30和 60分鐘取樣，及利用由0.3%甲酸於90%乙腈/10%水所形 成的混合物使反應驟停。利用LC/MS/MS分析各樣品中之 化合物的濃度。肝細胞懸浮液中之化合物消失的半生期係 藉由將濃度-時間數據與單相指數方程式相配合而測定。 同時亦將數據按比例增加以表示固有的肝細胞清除率及/ 或總肝細胞清除率。 於人類、狗、和鼠肝的S9片斷中的安定性： 各個化合物於S9懸浮液（500 μί’ 3 mg蛋白質/mL)中 在3 7 °C下培育達1小時（η = 3)。將化合物添加至S 9懸浮 液中以開始培育。在開始培育後之第〇、1 〇、3 〇和60分 鐘取樣。利用LC/MS/MS分析各樣品中之化合物的濃度。 S9懸浮液中之化合物消失的半生期係藉由將濃度-時間數 據與單相指數方程式相配合而測定。
Caco-2滲透性： -378- 201228665 利用簽約服務（Absorption Systems, Exton, PA)分析化 合物。化合物係以隱密的方式提供給簽約者。同時測量正 向（A-至-B)和逆向（B-至-A)滲透性。於 12-井 Costar Trans well®盤中生長Caco-2單層細胞以使聚集在塗覆有膠 原之微孔性聚碳酸酯膜上。將化合物投至上側以測量正向 滲透性（A-至-B)，而將化合物投至底側以測量逆向滲透性 (B-至-A)。細胞於濕潤的培育器內在37°C和5% C02下培 育。在開始培育時及在培育後的1小時和2小時，自接收 室內取出200-hL樣品，並以新鮮的分析緩衝液取代。利 用LC/MS/MS分析各樣品中之化合物的濃度。計算表觀滲 透性，Papp。 血漿蛋白質結合力： 血漿蛋白質結合力係利用平衡透析法測量。將各個化 合物摻入空白血漿內使最終濃度爲2 μΜ。將摻雜的血漿 和磷酸鹽緩衝液分別置於組合透析池的二側，接著於3 7 °C 水浴中緩緩旋轉。在培育的終了時，測量血漿和磷酸鹽緩 衝液中化合物的濃度。利用下列方程式計算未結合百分比 f (7 Λ 未結合％ = 100· --— b 十C/) 其中cf和cb分別係根據透析後的緩衝液和血漿濃度而測 得之自由和結合的濃度。 -379- 201228665 CYP450 分析： 各個化合物分別與5種重組合的人類CYP45 0酶（包含 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C19)在有 和無NADPH的存在下培育。在開始培育和在培育後的第 5、15、30、45和60分鐘自培育混合物連續取樣。利用 LC/MS/MS測量培育混合物中之化合物的濃度。在各個時 間點之培育後殘留化合物的百分比係藉由與開始培育時的 樣品相比較而計算得到。 於鼠、狗、猴和人類血漿中的安定性： 化合物於血獎（鼠、狗、猴或人類）中在37 °C下培育達 2小時。於血漿內加入化合物至最終濃度爲1和1 〇 gg/mL 。在添加化合物後之第〇、5、15、30、60、和120分鐘分 別取樣。利用LC/MS/MS測量各個時間點之化合物和主要 代謝物的濃度。

Claims (1)

  1. 201228665 七、申請專利範圍： 1 · 一種如下式I所示之化合物，
    z- 〇 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，其中： R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環院基 、雜環、鹵素、鹵烷基、院磺醯胺基、芳磺醯胺基、_ C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-’而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， # 其中該環烷基和烷基·環烷基可經（C1-3)烷基所單- 、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基·環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-〇-所置換 而使得〇原子經由至少二個C原子而連結至R2所 -381 - 201228665 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基_ 雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、_ OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((CM-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Ζ 是 Ο、S、或 Ν : Ζ1是S，而其任意地經一或多個Α3所取代； 乙28是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自〇、S或Ν的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； 乙21)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A是C ; η是1或2 ; Α3 係分別選自 Η、-OH、-C(O)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(Α2)、·Ν(Α2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -382- 201228665 _ch2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -c(o)och2p(o)(a2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2) 、-c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -((:1)^(:(0)0-烷基、-0-(CH2)-m-0-C(0)-0-烷基、 -CMCHOr-O-C^COJCHOm-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(〇A2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -Ρ(0)(Α2)(Ν(Α2)2)、或 P(0)(N(A2h)(N(A2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-((^2)^-(:(0)0-烷基 、-0(CH2)m0C(0)0-院基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 -383- 201228665 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η是1。 3. —種如下式III所示之化合物，
    (III)
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、- -384- 201228665 C(0)NHS(0)2-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個A3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環垸基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(C 1-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-0·所置換 而使得〇原子經由至少二個C原子而連結至R2所 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有超過三個連, -385- 201228665 續的N，而其分別任意地經一或多個A3所取代； Y是不存在、N、或C’而其分別任意地經以或R2 所取代； Z是Ο、N或S ; Z1是S，而其任意地經一或多個A3所取代； 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2_1〇)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自Ο、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q 1 '或任何的a3 —起形成碳 環或雜環； 乙21)是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(〇)〇H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、cf3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -ch2p(o)(oa2)(oa2)、-och2p(o)(oa2)(oa2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -386 - 201228665 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)mO-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-P(0)(A2)(0A2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CHOm-CHCOO-烷基 、-0((^2)^0(:(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇-C(0) ·((：Η2)ιη_烷基、 _(CH2)m-〇-C(0)-0-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-N(H)C(CH3)C(0)0·烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-Rl所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、齒烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、院擴酸胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 -387- 201228665 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中η是1。 5· ~種如下式VII所示之化合物， Ζ3 ^
    R1，
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2·、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代’或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代’ -388- 201228665 或 其中各個該環垸基係爲5-、6 -或7 -員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-〇-所置換 而使得〇原子經由至少二個c原子而連結至R2所 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（Ci_3)烷基. 雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 g 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、_ 〇H、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C或Ρ ; η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有超過三個連 φ 續的Ν，而其分別任意地經—或多個a 3所取代； Y是不存在、N、或C，而其分別任意地經Ri或R2 所取代； Z是Ο、N或S ; 與吡咯啶環相接之Z1是S，其任意地經一或多個a3 所取代；而另一個Z1是〇、N、C、或S，而其任意地經 或多個A3所取代； 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2-l〇)烯基、（C2_1〇)炔基’ 其中任何的碳原子可被一選自〇、s或N的雜原子所置換 -389- 201228665 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Z3是0或N，其中該N可任意地經A3所取代； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自 H、-OH、·(：（0)、-C(0)0H、-(CH2)m-、-C(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(Α2)、·Ν(Α2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、-ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 • och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -◦-(CHOr-O-C^CO-iCHOn^ 烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CHOmO-C^CO-O-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、·Ρ(〇)(〇Α2)(ΟΑ2)、- -390- 201228665 p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-0((^2)^0(:(0)0-烷基、 -0-(CH2)m-〇-C(0) -(CH2)m-烷基、 -(CEUU-O-C^CO-O-烷基、-(CH2)m-0-C(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 φ 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代；及 m是0至6。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Z3是N。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該N是經 A3所取代。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中z3是〇。 9. —種如下式XI所示之化合物， -391 - 201228665
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物j， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基 '炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基' -C(0)NHS(0)2-、或- S(0)2-，而其任意地經—或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單-、二-或三·取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-0-所置換 -392- 201228665 而使得0原子經由至少二個C原子而連結至R2所 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、· OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、·ΝΗ2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C 1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； Α是C ; η是1或2 ; Υ是不存在、Ν、或C，而其分別任意地經R1或R2 所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ 1是S，而其任意地經一或多個Α3所取代； Z2a 與 Q1 形成（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基碳環，其中任何碳原子可被一選自〇、S或N的雜原子 所置換而形成雜環，其中各個原子可再經A3所取代； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基' (C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； A3 係分別選自11、-011、-(：(0)、-(：(0)011、-((：112)„1-、·<：(0)0-、-NH-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 -393- 201228665 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2)2 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-och2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 •C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2)、-c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基、-0-(0^2^-0-(:(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)(0Α2)(0Α2)、- p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-CKCHzUOC^COO-烷基、 -0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、 201228665 -(CH2)m-〇_c(0)-0_ 烷基、-(CH2)m.〇_c(〇)_〇_ 環烷 基' -N(H)C(CH3)C(0)0·烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-Rl所取代；或 A3與任何其他的a3或Qi形成碳環或雜環； P是〇或3 ; A2係分別選自H、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經A3所取 代；及 m是0至6。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中n是1。 1 1 .—種如下式XXI所示之化合物，
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， -395- (XXI) 201228665 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、· C(0)NHS(〇h-、或-S(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C1-3)烷基所單-、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二·取代，或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-0-所置換 而使得〇原子經由至少二個C原子而連結至R2所 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、-OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S_(Cl-4)烷基、·ΝΗ2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-C0NH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； -396- 201228665 η 是 0、1、或 2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有超過三個連 續的Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Υ是不存在、Ν、或C，而其分別任意地經Ri或R2 所取代； Z各自獨立地爲0、N或S; Z 1是S，而其任意地經一或多個A3所取代； 223是 H、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2_10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或Z2a任意地與R1、R2、Q 1、或任何的a3 —起形成碳 環或雜環； Z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基·， A3 係分別選自 H、-OH、-C(O)、-C(〇)〇H、-(CH2)m-、-C (0)0-、-Ν Η-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、cf3、CH2CF3、環烷基 、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 、-C(A2)2、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)0A2、-0(A2)、-N(A2h 、-S(A2)、-CH2P(0)(A2)(0A2)、-CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -CH2P(0)(0A2)(0A2)、-0CH2P(0)(0A2)(0A2)、 -och2p(o)(a2)(oa2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -0CH2P(0)(0A2)(N(A2)2) 、 -C(0)0CH2P(0)(〇A2)(N(A2)2) -397- 201228665 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -c(o)och2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CH2)mC(0)0-烷基 ' -0-((^2)^0-(:(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-P(〇)(〇A2)(OA2)、-Ρ(0)(0Α2)(Ν(Α2)2) > -Ρ(0)(Α2)(0Α2) > • p(o)(a2)(n(a2)2)、或-p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、鹵 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-〇(CH2)m〇c(o)o-烷基、 -◦-(CDm-O-C^CO-iCHz)™-烷基、 -(CH2)m-〇-C(〇)_〇_烷基、-(^)^0-(:(0)-0-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經-R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Qi形成碳環或雜環； A2係分別選自η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 -398- 201228665 代；及 m是0至6。 12.—種如下式XXVII所示之化合物，
    (XXVII) #或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物， 其中， R1係分別選自Η、烷基、烯基 '炔基、芳基、環烷基 、雜環、鹵素、鹵烷基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、-C(0)NHS(0)2-、或-s(0)2-，而其任意地經一或多個Α3所 取代； R2 是（C2-10)烷基、（C3-7)環烷基或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基， 其中該環烷基和烷基-環烷基可經（C 1-3)烷基所單- -399- 201228665 、二-或三-取代，或 其中該烷基、環烷基和烷基-環烷基可經選自羥基 和0-(Cl-4)烷基之取代基所單-或二-取代，或 其中各個該烷基可經鹵素所單-、二-或三-取代， 或 其中各個該環烷基係爲5-、6-或7-員，其中一或 二個不是直接彼此相連結之-CH2-基可爲-0-所置換 而使得〇原子經由至少二個C原子而連結至R2所 相接的N原子，或 R2是苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基或（C1-3)烷基-雜芳基，其中雜芳基是5-或6-員，具有1至3個選自N、 〇和S的雜原子；其中該苯基和雜芳基可經選自鹵素、· OH、（C1-4)烷基、0-(Cl-4)烷基、S-(Cl-4)烷基、-NH2、-NH((Cl-4)烷基）和-N((Cl-4)烷基）2、-CONH2 和-CONH-(C1-4)烷基之取代基所單-、二-或三取代； R3是Η或（C1-6)烷基； η是1或2 ; L係分別選自C或Ν，其先決條件是沒有超過三個連 續的Ν，而其分別任意地經一或多個Α3所取代； Ζ是Ο、Ν或S ; Ζ 1是S，而其任意地經一或多個Α3所取代； 乙23是 H、（C1-10)烷基、（C2_10)烯基、（C2-10)炔基， 其中任何的碳原子可被一選自0、S或N的雜原子所置換 ，或z2a任意地與R1、R2、Q1、或任何的A3 —起形成碳 -400- 201228665 環或雜環； z2b 是 H、（C1-6)烷基、（C2-8)烯基、（C2-8)炔基； Q1是（C1)烷基、（C2-8)烯基、或（C2-8)炔基； Α3 係分別選自11、-011、-(：(0)、-(：(0)01^、-((：112：^-、-C(0)0-、-ΝΗ-、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯 胺基、醯亞胺基、亞胺基、鹵素、CF3、CH2CF3、環烷基
    、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環、雜芳基 ' -C(A2)2 ' -C(A2)2-C(0)A2 ' -C(0)0A2 ' -〇(A2) ' -N(A2)2 、-s(a2)、-ch2p(o)(a2)(oa2)、_ch2p(o)(a2)(n(a2)2)、 -CH2P(〇)(OA2)(OA2) ' -0CH2P(0)(0A2)(0A2) ' -0CH2P(0)(A2)(0A2)、-0CH2P(0)(A2)(N(A2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(0A2)(0A2)、-C(0)0CH2P(0)(A2)(0A2)、 -C(0)0CH2P(0)(A2)(N(A2h)、-CH2P(0)(0A2)(N(A2)2)、 -och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、 -c(o)och2p(o)(oa2)(n(a2)2) 、-ch2p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、 -C(0)0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2h)、 -0CH2P(0)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-雜環、 -(CHOmC^COO-烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0-烷基、 -0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m•烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基 、-(¢^2)^0-(:(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺基， 其中各個基團可任意地經-R1、-Ρ(0)(0Α2)(0Α2) 、-p(o)(oa2)(n(a2)2)、-p(o)(a2)(oa2)、 -p(o)(a2)(n(a2)2)、或 p(o)(n(a2)2)(n(a2)2)、歯 -401 - 201228665 素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷 基、芳基磺醯胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺 醯胺基、芳氧基烷基磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺 基、烷基磺醯胺基、烷氧基磺醯胺基、烷氧基烷基 磺醯胺基、-(CH2)m-雜環、-(CH2)m-C(0)0-烷基 、-〇(CH2)m〇C(0)0-烷基、 -〇-(CH2)m-〇-C(〇)-(CH2)m-烷基、 -(CH2)m-〇.C(〇)-〇-烷基、-(CH2)m_0_c(〇)_〇-環烷 基、-n(h)c(ch3)c(o)o-烷基、或烷氧基芳基磺醯 胺基所取代，而其任意地經R1所取代；或 A3與任何其他的A3或Q 1形成碳環或雜環； A2係分別選自Η、烷基、烯基、炔基、胺基、胺基酸 、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、烷磺醯胺基、或芳磺醯胺基，而其任意地經Α3所取 代； Α5是C，而其任意地經Α3所取代； η是1或2 ;及 .m是0至6。 13. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至 12項中任一項之化合物，及至少一種藥學上可接受的載體 〇 14. 如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物’其係用 於治療與HCV相關的疾病。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物’其另外 -402 - 201228665 包含核苷類似物。 16.如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其另外 包含干擾素或聚乙二醇化的干擾素。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中該 核苷類似物是選自雷巴威林（ribavirin)、viramidine、 levovirin、L-核符、和isatoribine，而該干擾素是α-干擾 素或聚乙二醇化的干擾素》 18. 一種用於治療與C型肝炎相關的疾病之藥學組成 物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至1 2項中 任一項之化合物。
    -403- 201228665 四、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    201228665 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無
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