ES2901216T3

ES2901216T3 - Nuevos inhibidores selectivos de Jak1 y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2901216T3
Application number: ES17858944T
Authority: ES
Inventors: Congxin Liang
Original assignee: Highlightll Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Current assignee: Highlightll Pharmaceutical Hainan Co Ltd
Priority date: 2016-10-03
Filing date: 2017-09-30
Publication date: 2022-03-21
Anticipated expiration: 2037-09-30
Also published as: BR112019005969A2; IL291267B2; HRP20211965T1; HUE058120T2; IL291265A; WO2018067422A1; IL291265B2; PL3509591T3; CN113214278A; JP7089141B2; IL291267A; CN108366994A; JP2019537559A; USRE49834E1; US10738060B2; PT3509591T; EP3509591B1; AU2017339417B2; AU2022201061B2; KR102399848B1

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que: R1 es H, halo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R y S(O)2NRR'; R2 es H, halo o alquilo C1-3; Cy es cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3-7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R y S(O)2NRR', en el que R3 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)2R', S(O)2R y S(O)2NRR'; R, R' cada uno es independientemente H, o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH y CN.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos inhibidores selectivos de Jak1 y usos de los mismos

Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina, sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores selectivos de la quinasa Jak1. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de dichas composiciones en métodos de tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con Jak1 y son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las actividades de Jak1 tales como una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno inflamatorio y un cáncer o enfermedad o trastorno neoplásico.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento de la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas no receptoras tales como la familia de quinasas Janus (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2); tirosina quinasas receptoras tales como la quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (p Dg FR); y serina/treonina quinasas tales como b-RAF. Se ha observado actividad quinasa aberrante en muchos estados patológicos, incluidos trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas inmunológico y nervioso. Los compuestos de esta invención inhiben selectivamente la actividad de una o más proteína quinasas sobre otras quinasas relacionadas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa o quinasas inhibidas selectivamente mientras evitan los efectos secundarios indeseables asociados con la inhibición de la quinasa o quinasas relacionadas.

En particular, la familia de quinasas Janus comprende 4 miembros conocidos de la familia: Jak 1,2, 3 y tirosina quinasa 2 (Tyk2). Estas tirosina quinasas citoplasmáticas están asociadas con receptores de citocinas de membrana tales como receptores comunes de cadena gamma y proteínas transmembrana de glicoproteína 130 (gp 130) (Murray, J. Immunol. 178 (5): 2623-2629, 2007). Casi 40 receptores de citocinas emiten señales a través de combinaciones de estos 4 miembros de la familia Jak y sus 7 sustratos posteriores: los activadores de la transducción de señales de los miembros de la familia de la transcripción (STAT) (Ghoreschi et al., Immunol Rev.228 (1): 273-287, 2009). La unión de citocinas a su receptor inicia la activación de Jak mediante trans y autofosforilación. Las quinasas de la familia Jak, a su vez, fosforilan los residuos del receptor de citocinas, creando sitios de unión para proteínas que contienen homología de sarcoma 2 (SH2), como los factores STAT y otros reguladores, que posteriormente se activan mediante la fosforilación de Jak. Los STAT activados entran en el núcleo iniciando la expresión de factores de supervivencia, citocinas, quimiocinas y moléculas que facilitan el tráfico celular de leucocitos (Schindler et al., J. Biol. Chem. 282 (28): 20059-20063, 2007). La activación de Jak también da como resultado la proliferación celular a través de las vías mediadas por fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y proteína quinasa B.

Jak3 y Jak1 son componentes de los complejos receptores de citocinas de cadena gamma comunes, y el bloqueo de cualquiera de ellos inhibe la señalización por citocinas inflamatorias: interleucina (IL) -2, 4, 7, 9, 15 y 21 (Ghoreschi et al. , Immunol. Rev. 228 (1): 273-287, 2009). Por el contrario, otras citocinas patológicamente relevantes, como IL-6, dependen únicamente de Jak1. Por tanto, el bloqueo de Jak1 inhibe la señalización de muchas citocinas proinflamatorias (Guschin et al., EMBO J. 14 (7): 1421-1429, 1995). Se ha observado eficacia clínica en la artritis reumatoide (AR) con el anticuerpo neutralizante del receptor de IL-6, tocilizumab (Maini et al., Arthritis Rheum. 54 (9): 2817-2829, 2006).

No se han descrito seres humanos deficientes en Jak1 y Jak2. Los ratones que carecen de Jak1 mueren perinatalmente (Schindler et al., J. Biol Chem. 282 (28): 20059-20063, 2007). La deficiencia de Jak2 en ratones también es letal, y los embriones de Jak2'/_ mueren entre el día 12 y el día 13 después de la concepción debido a deficiencias en la eritropoyesis (Neubauer et al., Cell 93 (3): 397-409, 1998). La deficiencia de Jak3 se ha descrito en humanos y se presenta como inmunodeficiencia combinada grave en los primeros meses de vida, con síntomas como retraso del crecimiento, infecciones graves y recurrentes, aftas y diarrea. Los bebés con deficiencia de Jak3 tienen una ausencia de células T circulantes y células NK y una función anormal de las células B. Además, se ha descrito la deficiencia de Tyk2 en humanos, que se manifiesta con respuestas antimicrobianas desmejoradas, IgE elevada en suero y dermatitis atópica (Minegishi et al., Immunity 25 (5): 745-755, 2006).

Dado el alto grado de similitud estructural entre Jak1 y Jak2 (Williams et al., J. Mal. Biol. 387 (1): 219-232, 2009), la bibliografía sugiere que la mayoría de los inhibidores de Jak1 también inhiben a Jak2 (comunicado de prensa de Incyte Corp., 10 de noviembre de 2010; Changelian et al., Science 302 (5646): 875-878, 2003).

Las terapias contra las citoquinas se han convertido en estándar en el tratamiento de la AR. En los seres humanos, un conjunto de pruebas cada vez mayor sugiere que la inhibición de Jak1 es una terapia eficaz para el tratamiento de los signos y síntomas de la AR. Múltiples ensayos clínicos que administran tofacitinib, inhibidor de Jak 1/3 de Pfizer (Kremer et al., Arthritis Rheum. 60 (7): 1895-1905, 2009; Riese et al. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24 (4): 513 -526, 2010), el inhibidor de Jak1/2 de Incyte/liMy INCB-28050/lY3009104 (comunicado de prensa de Incyte Corp., 10 de noviembre de 2010), o el inhibidor de Jak1 de Galápagos GLP0634 (comunicado de prensa de Galápagos NV, 22 de noviembre de 2011) han demostrado una eficacia estadísticamente significativa en esta enfermedad.

El tofacitinib, un inhibidor de Jak1 y Jak3, ha sido aprobado en los Estados Unidos y otros países alrededor del mundo para pacientes adultos con AR activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato (MTX), utilizado como monoterapia o en combinación con MTX u otros FARME no biológicos. Datos de seguridad de estudios de fase 2 y fase 3 en pacientes (Fleischmann, Curr. Opin. Rheumatol. 24 (3): 335-341, 2012; Kremer et al., Arthritis Rheum. 64 (4): 970-981, 2012; Fleischmann et al., Arthritis Rheum.64 (3): 617-629, 2012) con AR para tofacitinib en comparación con placebo han indicado que las reacciones adversas graves más comunes son infecciones, que incluyen neumonía, celulitis, herpes zóster e infección del tracto urinario. Además, se reportaron tuberculosis (incluidos casos de tuberculosis diseminada) e infecciones oportunistas tal como otras infecciones por micobacterias, criptococos, candidiasis esofágica, neumocistosis, herpes zóster multidermatomal, citomegalovirus y virus BK. Se han observado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con tofacitinib. El trastorno linfoproliferativo posterior a un trasplante asociado al virus de Epstein-Barr se ha observado a una tasa mayor en pacientes con trasplante renal tratados con tofacitinib y medicamentos inmunosupresores concomitantes. También se notificaron perforaciones gastrointestinales en pacientes que recibieron tofacitinib. Además, se han descrito anomalías de laboratorio, incluidas disminuciones relacionadas con la dosis en los recuentos absolutos de neutrófilos y hemoglobina. Además, se han informado pequeños aumentos en las transaminasas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y creatinina sérica, y niveles elevados de LDL, HDL y colesterol total.

Un estudio de fase 2 de VX-509 (inhibidor de Jak3) en pacientes con AR también ha mostrado un mayor riesgo de infecciones y aumentos en los niveles de lípidos (Fleischmann et al., Arthritis Rheum. 63: LB3, 2011).

Un estudio de fase 2b de extensión a largo plazo, abierto y de 52 semanas de duración de baricitinib - un inhibidor selectivo de Jak1 y Jak2 administrado por vía oral - en 201 pacientes con AR activa no encontró infecciones oportunistas, casos de tuberculosis o linfomas. Se observaron con poca frecuencia anomalías de laboratorio clínicamente significativas (aumento de ALT, anemia, aumento de creatina quinasa [CK], pancitopenia, reportados cada uno en un sujeto); un sujeto interrumpió el tratamiento debido a una anomalía de laboratorio (aumento de ALT). Se produjo una muerte y se atribuyó a un presunto infarto de miocardio (Keystone et al., Ann. Rheum. Dis. 71 (Supl.

3): 152, 2012; Genovese et al., Arthritis Rheum. 64 (Supl. 10): 2487, 2012; Taylor et al., Resumen OP0047, e UlAr 2013, Congreso Anual de la Liga Europea Contra el Reumatismo. 12-15 de junio de 2013; Madrid, España).

Sin embargo, a pesar de las aparentemente numerosas opciones de tratamiento, muchos pacientes con AR no experimentan disminuciones sustanciales en la actividad de la enfermedad. Aunque estudios anteriores han demostrado que el bloqueo de Jak puede ser eficaz para controlar la enfermedad y lograr la remisión, los inhibidores de Jak de primera generación (tales como tofacitinib y baricitinib) no han logrado alcanzar su máximo potencial, al menos en parte debido a su tolerabilidad y problemas de seguridad que limitan las dosis.

Específicamente, los inhibidores de Jak de primera generación, tofacitinib y baricitinib, se han caracterizado como inhibidores de Jak1/Jak3 y Jak1/Jak2, respectivamente (Fridman et al., J. Immunol., 184: 5298-5307, 2010; Meyer et al., J. Inflamm. (Lond.) 7:41, 2010; y Taylor et al., Rheumatology 52: i44-i55, 2013). A pesar de los alentadores resultados iniciales, estos inhibidores de Jak de primera generación no han logrado alcanzar su máximo potencial debido a problemas de tolerabilidad que limitaron la dosis (Fleischmann et al., Curr. Opin. Rheumatol. 24: 335-341, 2012; Riese et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24: 513-526, 2010). Se sabe que las JAK desempeñan funciones en la regulación de más de cuarenta vías (Murray, J. Immunol. 178: 2623-2629, 2007). Sin embargo, a pesar de la alta selectividad de estos dos compuestos por las jAk sobre otras familias de quinasas, estos inhibidores pueden no ser óptimamente selectivos para las quinasas dentro de la familia JAK. Por ejemplo, se informó que la incidencia de anemia grave era un factor limitante de la dosis durante el desarrollo de la fase II de tofacitinib en la AR (Pfizer, Investigators Brochure. En FDA Advisory Board (Bethesda MD), 2012; Riese et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.

24: 513-526, 2010). Además, en los ensayos de fase III con tofacitinib se informaron aumentos en las infecciones por virus del herpes, potencialmente secundarios a la disminución de los recuentos de células NK (O'Shea et al., Ann. Rheum. Dis. 72 (Supl. 2): ii111-115, 2013; Pfizer, Investigators Brochure. En FDA Advisory Board (Bethesda MD), 2012). Es razonable que estos efectos puedan surgir debido a la inhibición de la señalización de EPO e IL-15 a través de Jak2 y Jak3 respectivamente (Jost y Altfeld, Annu. Rev. Immunol. 31: 163-194, 2013; Kennedy et al., J. Exp. Med.

191: 771-780, 2000; y Richmond et al., Trends Cell Biol. 15: 146-155, 2005). De hecho, el fracaso de las intervenciones para tratar la anemia asociada con la AR puede limitar las posibilidades de una respuesta completamente exitosa al tratamiento.

Por tanto, existe una necesidad médica no satisfecha por las opciones de tratamiento actuales que utilizan inhibidores de Jak. Se están realizando esfuerzos para identificar inhibidores selectivos de Jak1 (Zak et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 4764-4785; Menet et al. Future Med. Chem. 2015, 7, 203-235; WO2013/007768). Los compuestos prominentes selectivos de Jak1 en desarrollo son GLP0634, ABT-494 (WO2015/061665) y el compuesto en una publicación de patente reciente de Incyte (WO2015/168246), pero aún no se ha aprobado ningún inhibidor selectivo de Jak1.

El documento WO 2014/071031 divulga derivados de tiofeno tricíclicos condensados que modulan la actividad de la quinasa Janus (JAK) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK tales como trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y cáncer.

En este documento, los nuevos derivados de 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina se describen como inhibidores selectivos de Jak1. Estos compuestos y las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las actividades de Jak1 tales como una enfermedad o trastorno autoinmune, o una enfermedad o trastorno inflamatorio, y un cáncer o enfermedad o trastorno neoplásico.

Sumario de la invención

Esta invención divulga nuevos derivados de 1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridina, sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores selectivos de la quinasa Jak1. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones asociadas con Jak1.

La presente invención resuelve los problemas expuestos anteriormente proporcionando un compuesto aislado de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que:

R1 es H, halo o alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)²R', S(O)²R y S(O)²NRR';

R2 es H, halo o alquilo C^1-3;

Cy es cicloalquilo C^3-7, heterociclilo de 3-7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)²R', S(O)²R y S(O)²NRR', en el que R3 es alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR', N(R)C(=O)R', N(R)C(=O)(O)R', OC(=O)NRR', C(=O)R, C(=O)NRR', N(R)S(O)²R', S(O)²R y S(O)²NRR';

R, R' cada uno es independientemente H, o alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH y CN.

Los compuestos de esta invención, y las composiciones que los comprenden, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos modulados por Jak1.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I en este documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (o composición del mismo) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o síntoma de enfermedad en un sujeto que lo necesita incluyendo la administración al sujeto de una cantidad eficaz de dicho compuesto de fórmula I en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (o composición del mismo). La enfermedad o síntoma de enfermedad puede ser cualquiera de los modulados por Jak1. La enfermedad o síntoma de enfermedad puede ser, por ejemplo, una enfermedad o trastorno autoinmune tal como artritis reumatoide o una enfermedad o trastorno inflamatorio y cáncer o enfermedad o trastorno proliferativo neoplásico (por ejemplo, incluidos los descritos en este documento).

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula A1-14:

útil para el proceso de elaboración de compuestos de fórmula I.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I:

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula V:

y un compuesto de fórmula VI:

en presencia de un tetrafluoroborato de (alquil C-i-⁶⁾³oxonio a temperatura suficiente, y durante el tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula I:

en el que R2 es H, y R1 y Cy son como se definieron anteriormente. El tetrafluoroborato de (alquil C¹-⁶⁾³oxonio puede ser tetrafluoroborato de trietiloxonio.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula V que comprende reducir un compuesto de fórmula VII:

en presencia de un catalizador de hidrogenación e hidrógeno gaseoso a temperatura suficiente, presión suficiente y durante tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula V en el que Cy es como se definió anteriormente. El catalizador de hidrogenación puede ser paladio sobre carbono.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso que prepara un compuesto de fórmula VII que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula A1-14:

y un compuesto de fórmula VIII:

Cy — NH²VIII

en presencia de una base a una temperatura suficiente y durante un tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula VII en el que Cy es como se definió anteriormente. La base puede ser N,N-diisopropiletilamina.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente y ambos significan disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineados en este documento).

Por "enfermedad" se entiende cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Por "marcador" se entiende cualquier alteración que esté asociada con una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, cualquier proteína o polinucleótido que tenga una alteración en el nivel de expresión o actividad que esté asociado con una enfermedad o trastorno.

En esta divulgación, "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" puede significar "incluye" y "que incluye"; "que consiste esencialmente de" o "consiste esencialmente" también es abierto, lo que permite la presencia de más de lo que se menciona, siempre que las características básicas o nuevas de lo que se menciona no se modifiquen por la presencia de más de lo que se menciona, pero excluye las realizaciones de la técnica anterior.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las fórmulas del presente documento. El término también incluye cualquier solvato, hidrato y polimorfo de cualquiera de los anteriores. La mención específica de "solvato", "hidrato" o "polimorfo" en ciertos aspectos de la invención descritos en esta solicitud no se interpretará como una omisión intencionada de estas formas en otros aspectos de la invención en los que el término "compuesto" es utilizado sin la mención de estas otras formas.

Se forma una sal de un compuesto de esta invención entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Según otra realización preferida, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un componente que, dentro del alcance del juicio médico sólido, es adecuado para su uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas y están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, láctico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y mandelato. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.

Como se usa en este documento, el término "hidrato" significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en este documento, el término "solvato" significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano o 2-propanol, unido por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en este documento, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto o complejo del mismo que pueden caracterizarse por medios físicos tales como, por ejemplo, patrones de difracción de rayos X en polvo o espectroscopía infrarroja. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas. Las diferentes propiedades físicas incluyen, entre otras, la estabilidad (por ejemplo, al calor, la luz o la humedad), la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y la fabricación del producto), la higroscopicidad, la solubilidad y las velocidades de disolución (que pueden afectar la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, las tabletas se desmoronan en almacenamiento a medida que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles de descomponerse con alta humedad). Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, es más probable que un polimorfo forme solvatos o podría ser más difícil de filtrar o lavar libre de impurezas que otro debido, por ejemplo, a la forma o distribución de tamaño de las partículas del mismo.

El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" como se usa en este documento significa menos del 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menos del 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menos del 5% de otros estereoisómeros y lo más preferiblemente menos del 2% de otros estereoisómeros, o menos del "X"% de otros estereoisómeros (en los que X es un número entre 0 y 100, inclusive). Los métodos para obtener o sintetizar diastereómeros son bien conocidos en la técnica y se pueden aplicar según sea posible a compuestos finales o al material de partida o compuestos intermedios. Otras realizaciones son aquellas en las que el compuesto es un compuesto aislado. El término "al menos un X% enriquecido enantioméricamente" como se usa en este documento significa que al menos un X% del compuesto es una única forma enantiomérica, en la que X es un número entre 0 y 100, inclusive.

El término "compuestos estables", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en este documento (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, compuestos intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o afección que responde a agentes terapéuticos).

"Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros.

Como se usa en este documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.

Los términos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (inclusive).

El término "arilalquilo" se refiere a una fracción en la que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. Cuando un grupo alquenilo está unido a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no esté unido directamente a través de un carbono que tenga un doble enlace.

El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "alquilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -O-R-O-, en la que R representa un alquileno.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Cuando un grupo alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no esté unido directamente a través de un carbono que tenga un triple enlace.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal divalente de 1 a 5 átomos de carbono conectados por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH²)x-, en el que x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.

El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado por enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Ejemplos de grupos alquenileno son -CH=CH-CH=CH-, -CH²-CH=CH-, -CH²-CH=CH-CH²-, -C(CHa)²CH=CH- y -CH(C2H5)-CH=CH-.

El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace, está conectado por enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Ejemplos de grupos alquinileno son -CEC-, -CH²-CEC-, -CH(CHa)CEC- y -CeC-CH(C²^ )C H ²-.

Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" como se emplean en este documento incluyen grupos hidrocarbonados cíclicos saturados y parcialmente insaturados, respectivamente, que tienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, y más preferiblemente de 3 a 6 carbonos.

Los términos "Ar" o "arilo" se refieren a grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo, sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros, bicíclicos de 10 miembros o tricíclicos de 14 miembros) que contienen de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o condensados (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) de 5 a 12 átomos por anillo que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos por anillo seleccionados entre N, O o S, los átomos restantes del anillo son C y, además, tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado, en el que 0, 1,2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Ejemplos, sin limitación, de los grupos heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, isoquinolina, purina y carbazol.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, sistemas de anillo monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 12 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, en el que 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos.

El término "heterociclilo" se refiere a grupos cíclicos totalmente saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, sistemas de anillo monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 12 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un heteroátomo en al menos un anillo, en el que 0, 1,2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cada anillo del grupo heterociclilo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.

El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en cualquier grupo funcional delineado en este documento, por ejemplo, grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en cualquier átomo de ese grupo. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, halógeno, CN, NO², OR15, SR15, S(O)²OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C¹-C², perfluoroalcoxi C¹-C², 1,2-metilenedioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)²R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH²)nOH, (CH²)nOR15, (CH²)nC(O)NR15R16, NR15S(O)²R17, donde n es independientemente 0-6 inclusive. Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁴o cicloalquilo C³-C⁶. Cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C³-C⁶, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C¹-C⁴o alquilo C¹-C⁴sustituido con cicloalquilo C³-C⁶, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R17 es independientemente cicloalquilo C³-C⁶, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C¹-C⁴o alquilo C¹-C⁴sustituido con cicloalquilo C³-C⁶, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C³-C⁶, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C¹-C⁴en cada R15, R16 y R17 pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, CN, alquilo C¹-C⁴, OH, alcoxi C¹-C⁴, NH², alquilamino C¹-C⁴, dialquilamino C¹-C⁴, perfluoroalquilo C¹-C², perfluoroalcoxi C¹-C²o 1,2-metilendioxi.

El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, que forma un carbonilo cuando está unido al carbono, un N-óxido cuando está unido al nitrógeno y un sulfóxido o sulfona cuando está unido al azufre.

El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por sustituyentes.

La enumeración de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en este documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos enumerados. La enumeración de una realización para una variable en el presente documento incluye esa realización como una realización única o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma.

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereoisómeros individuales y mezclas diastereoisómeras, así como isómeros geométricos cis y trans. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también se pueden representar en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento. Todas estas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en este documento se incluyen expresamente en la presente invención.

Compuestos de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

R1 es H, halo o alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’;

R2 es H, halo, o alquilo C^1-3;

Cy es cicloalquilo C^3-7, heterociclilo de 3-7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’, en los que R3 es alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’;

R, R’ cada uno es independientemente H, o alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH y CN.

En otro aspecto, Cy puede ser cicloalquilo C^5-7o heterociclilo de 5-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’, en los que R3 es alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R, y S(O)²NRR’.

En otro aspecto, R2 puede ser hidrógeno.

Los compuestos representativos de la invención se representan en la Tabla 1. En estos ejemplos, la estereoquímica en los átomos de carbono quirales es independientemente RS, R o S, a menos que se especifique lo contrario. Para los compuestos 4, 7-11, la estereoquímica muestra solo uno de los isómeros trans o cis, y no se muestran las estructuras de sus respectivos isómeros. Las estructuras representadas en este documento, incluidas las estructuras de la Tabla 1, pueden contener ciertos grupos -NH-, -NH²(amino) y -OH (hidroxilo) en los que los átomos de hidrógeno correspondientes no aparecen explícitamente; sin embargo, deben leerse como —NH-, -NH²u —OH, según sea el caso. En ciertas estructuras, se dibuja un enlace adhesivo y está destinado a representar un grupo metilo.

Los compuestos representativos de la invención se enumeran a continuación:

trans-4-[2-[(R)-1-hidroxietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (1);

trans-4-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (2);

2-[trans-4-[2-[(R)-1 -hidroxietil] furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1 -il]ciclohexil]acetonitrilo (3);

2- [(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-hidroxietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (4);

3- [2-[(R)-1-hidroxietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetilo)pirrolidin-1-carboxamida (5); (R)-4-[2-(1-hidroxietil)-1 H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetilo)piperidin-1-carboxamida (6); 2-[(2R,5S)-5-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (7);

2-[(2S,5S)-5-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (8),

2-[(2R,5S)-5-[2-etilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (9),

2-[(2R,5S)-5-[2-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (10),

2-[(2R,5S)-5-[2-metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (11).

La síntesis de compuestos de las fórmulas de la presente invención puede ser efectuada fácilmente por químicos expertos en síntesis con experiencia ordinaria. Los procedimientos y compuestos intermedios relevantes se describen, por ejemplo, en el presente documento.

Otros enfoques para sintetizar compuestos de las fórmulas de la presente invención pueden adaptarse fácilmente a partir de las referencias citadas en la presente invención. Las variaciones de estos procedimientos y su optimización están dentro de los conocimientos del médico ordinario.

Los enfoques y compuestos específicos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas de este documento representan variables que se definen de forma proporcional a las definiciones de grupos químicos (fracciones, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas de compuestos de este documento, ya sea que se identifiquen por el mismo nombre de variable (por ejemplo, R1, R2, R, R', X, etc.) o no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de compuesto para su uso en la síntesis de otra estructura de compuesto está dentro del conocimiento de un experto en la técnica. Los métodos adicionales para sintetizar compuestos de las fórmulas de la presente invención y sus precursores sintéticos, incluidos aquellos dentro de rutas no mostradas explícitamente en los esquemas de la presente invención, están dentro del conocimiento de los químicos con experiencia ordinaria en la técnica. Los métodos para optimizar las condiciones de reacción, si es necesario minimizar los subproductos competidores, son conocidos en la técnica. Los métodos descritos en el presente documento también pueden incluir además etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente en el presente documento, para añadir o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos del presente documento. Además, se pueden realizar varias etapas de síntesis en una secuencia u orden alternativo para obtener los compuestos deseados. Las transformaciones de química de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de la misma.

Los métodos descritos en este documento contemplan convertir compuestos de una fórmula en compuestos de otra fórmula. El proceso de conversión se refiere a una o más transformaciones químicas, que se pueden realizar in situ o con aislamiento de compuestos intermedios. Las transformaciones pueden incluir, hacer reaccionar los compuestos de partida o intermedios con reactivos adicionales usando técnicas y protocolos conocidos en la técnica, incluidos los de las referencias citadas en este documento. Los compuestos intermedios se pueden usar con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, sublimación, cristalización, trituración, extracción en fase sólida y cromatografía).

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.

La invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable, si es aplicable, de dicho compuesto; y un portador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en la que el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, no perjudicial para el receptor del mismo en cantidades típicamente utilizadas en medicamentos.

Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En determinadas realizaciones, el compuesto de las fórmulas de la presente invención se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadelfia, PA (decimoséptima ed. 1985).

Tales métodos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molécula a administrar ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

En determinadas realizaciones preferidas, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sobres o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; tal como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, o empaquetada en liposomas y como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener tales suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la tasa de absorción del compuesto.

Se puede preparar una tableta por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Los métodos para formular tales composiciones de liberación lenta o controlada de ingredientes farmacéuticamente activos, tales como los de la presente invención y otros compuestos conocidos en la técnica, se conocen en el arte y se describen en varias patentes estadounidenses emitidas, algunas de las cuales incluyen, pero no se limitan a, las patentes de los Estados Unidos Nos. 4.369.172 y 4.842.866, y las referencias allí citadas. Se pueden usar recubrimientos para el suministro de compuestos al intestino (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6.638.534, 5.217.720 y 6.569.457, 6.461.631,6.528.080, 6.800.663 y las referencias allí citadas). Una formulación útil para los compuestos de esta invención es la forma de gránulos entéricos cuya capa entérica comprende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.

En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración tópica incluyen grageas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.

Tales soluciones inyectables pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica sobre la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo.

Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicos y la administración iontoforética también se incluyen en esta invención.

Los derivados particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran la liberación del compuesto parental a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema nervioso central) en relación con la especie parental.

La aplicación de los agentes terapéuticos en cuestión puede ser local, para que se administren en el sitio de interés. Se pueden usar varias técnicas para proporcionar las composiciones en cuestión en el sitio de interés, tales como inyección, uso de catéteres, trócares, proyectiles, gel plurónico, cánulas luminales, polímeros de liberación sostenida de fármacos u otro dispositivo que proporcione acceso interno.

Según otra realización, la divulgación proporciona un método para impregnar un dispositivo implantable de liberación de fármacos que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármacos con un compuesto o composición de esta invención. Los dispositivos de liberación de fármacos implantables incluyen, pero no se limitan a, cápsulas o balas de polímero biodegradable, cápsulas de polímero difusibles no degradables y obleas de polímero biodegradable.

Según otra realización, la divulgación proporciona un dispositivo médico implantable recubierto con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de manera que dicho compuesto es terapéuticamente activo.

En otra realización, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra solo o con un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención. Los fármacos que podrían combinarse de forma útil con estos compuestos incluyen otros inhibidores de quinasas y/u otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos discutidos anteriormente.

Tales agentes se describen en detalle en la técnica. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre cáncer y enfermedades o trastornos neoplásicos, o enfermedades o trastornos autoinmunitarios e inflamatorios.

En otra realización, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico que están asociados entre sí. El término "asociados entre sí", como se usa en este documento, significa que las formas de dosificación separadas se empaquetan juntas o se unen entre sí, de modo que es fácilmente evidente que las formas de dosificación separadas están destinadas a venderse y administrarse juntas (con menos de 24 horas de separación, consecutiva o simultáneamente).

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad eficaz. Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación adecuado, es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración o progresión del trastorno que se está tratando, prevenir el avance del trastorno que se está tratando, provocar la regresión del trastorno que se está tratando, o potenciar o mejorar los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.

La interrelación de las dosis para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. El área de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, más preferiblemente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg. Las dosis efectivas también variarán, como reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado general de salud del paciente, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes y el juicio del médico tratante.

Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosis normalmente utilizada en un régimen de monoterapia que usa solo ese agente. Preferiblemente, una cantidad eficaz está entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición de lujo, Tarascón Publishing, Loma Linda, California (2000).

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos mencionados anteriormente actúen sinérgicamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre, permitirá que la dosis eficaz del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención se reduzca de la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos del segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejoras sinérgicas en la eficacia, facilidad de administración mejorada o uso y/o gasto total reducido de la preparación o formulación del compuesto.

Métodos de tratamiento

Según otra realización, la invención proporciona un compuesto o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno o síntoma del mismo (por ejemplo, los descritos en el presente documento) que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o dicha composición. Estas enfermedades son bien conocidas en la técnica y también se describen en el presente documento.

En un aspecto, el método de tratamiento implica el tratamiento de un trastorno mediado por la proteína quinasa Jak1.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto que comprende administrar al sujeto dicho compuesto.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un sujeto que comprende administrar al sujeto dicha composición.

En determinadas realizaciones, la enfermedad está mediada por la quinasa Jak1. Por ejemplo, la afección puede ser una enfermedad/trastorno inflamatorio, una enfermedad/trastorno autoinmune, tal como, entre otros, artritis reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil, osteoartritis, esclerosis múltiple, asma alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, encefalomielitis alérgica experimental, enfermedad de Crohn, vasculitis, miocardiopatía, espondilitis anquilosante (EA), glomerulonefritis, diabetes insulinodependiente, artritis psoriásica, psoriasis, psoriasis en placas, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico (LES), neuropatía diabética, neuropatía periférica, uveítis, alveolitis fibrosante, diabetes tipo I, diabetes juvenil, enfermedad de Castleman, neutropenia, endometriosis, enfermedad tiroidea autoinmune, autoinmunidad testicular y espermática, esclerodermia, neuropatías axonal y neuronal, rinitis alérgica, sinusitis, anemia hemolítica, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, nefropatía por IgA, amiloidosis, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, dermatosis vesiculobullosa, miositis, síndrome del ojo seco, cirrosis biliar primaria, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad de Chagas, síndrome de Kawasaki, esprúe celíaco, miastenia grave, síndrome de Sjogren, alopecia areata, vitiligo, dermatitis atópica, síndrome de POEMs , lupus, enfermedad intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, síndrome de fatiga crónica, rechazo de trasplante de órgano (por ejemplo, rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped), enfermedades virales como el virus de Epstein Barr, hepatitis C, VIH, h TlV 1, virus de varicela-zoster y virus del papiloma humano, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze, artropatía costal, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Handigodu, fibromialgia, esclerodermia, malformaciones congénitas del cartílago e hipertensión arterial pulmonar.

Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen inflamación y enfermedades o trastornos inflamatorios. Los ejemplos incluyen sarcoidosis, enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, blefaritis o enfermedades relacionadas), enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio (por ejemplo, el tracto respiratorio superior que incluye la nariz y los senos nasales tales como rinitis o sinusitis o el tracto respiratorio inferior que incluye bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), miopatía inflamatoria tal como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias.

En otra realización, la enfermedad es cáncer, una enfermedad proliferativa u otra enfermedad neoplásica, tal como, pero sin limitarse a, cáncer de mama, enfermedad de Castleman, cánceres de colon y colorrectal, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de Kaposi, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de recto, cáncer de intestino delgado, cáncer de tiroides, leiomiosarcoma uterino, linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena, mieloma múltiple, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, síndrome mielodisplásico (SMD), trastornos mieloproliferativos (TMP) como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome hipereosinofílico (SHE), enfermedad sistémica de mastocitos (ESM). En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis postrombocitemia esencial (MF posterior a TE) o mielofibrosis posterior a policitemia versa (MF posterior a PV).

Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen lesiones por reperfusión por isquemia o una enfermedad o afección relacionada con un evento isquémico inflamatorio como accidente cerebrovascular o paro cardíaco, estado de enfermedad impulsado por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones después de la cirugía de derivación de estados de endotoxina crónicos que contribuyen a fallas cardíacas crónicas), anorexia, esclerodermitis, fibrosis, afecciones asociadas con hipoxia o astrogliosis tales como retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración, y otras enfermedades inflamatorias tales como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y choque séptico.

Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen gota y aumento del tamaño de la próstata debido, por ejemplo, a hipertrofia benigna de próstata o hiperplasia prostática benigna, así como enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis u osteoartritis, enfermedades de resorción ósea asociadas con: desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmune (por ejemplo, sarcoidosis ósea).

Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas a JAK incluyen la mejora de los efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, numerosos agentes farmacéuticos dan como resultado una reacción alérgica no deseada que puede manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionada. Ejemplos de agentes farmacéuticos que tienen tales efectos secundarios indeseables incluyen fármacos contra el cáncer tales como gefitinib, cetuximab y erlotinib. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía sistémica o tópica (por ejemplo, localizados en las proximidades de la dermatitis) en combinación con un agente farmacéutico que tiene el efecto secundario dermatológico indeseable. Por consiguiente, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tópicas que contienen el compuesto de la invención y un agente farmacéutico adicional que puede causar dermatitis, trastornos de la piel o efectos secundarios relacionados.

En una realización, la invención se usa para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o afección. Tales enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos incluyen, por ejemplo, los modulados por la proteína quinasa Jak1. La enfermedad o síntoma de enfermedad puede ser, por ejemplo, artritis reumatoide, cáncer o enfermedad o trastorno de proliferación. Los métodos descritos en el presente documento incluyen aquellos en los que se identifica que el sujeto necesita un tratamiento determinado en particular. La identificación de un sujeto que necesita tal tratamiento puede estar a juicio de una persona o de un profesional de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante una prueba o método de diagnóstico).

En otra realización más, los compuestos de las fórmulas de la presente invención (y composiciones de los mismos) pueden usarse para tratar sujetos que tienen una enfermedad o trastorno que han sido tratados y han desarrollado resistencia a otros agentes terapéuticos. En un aspecto, los métodos de la presente incluyen aquellos en los que un sujeto es resistente al tratamiento con metotrexato o terapia anti-TNFa.

En otra realización, el método de tratamiento anterior comprende la etapa adicional de coadministrar a dicho paciente uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse a partir de cualquier agente terapéutico que se sepa que es útil para las indicaciones de la presente invención. Uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden incluir quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, así como inhibidores de la quinasa PI3Kdelta, mTOR, BCR-AB1, FLT-3, RAF y FAK. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes para el tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos, que incluyen, por ejemplo, (1) agentes que modulan el sistema inmunológico humano o son agentes antiinflamatorios seleccionados del grupo que consiste en, pero no se limita a, aspirina, acetaminofén, aminosalicilato, globulina antitimocítica, ciprofloxacina, corticosteroide, ciclosporina, desoxiespergualina, daclizumab, metronidazol, probiótico, tacrolimus, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona, dexametasona, esteroide antiinflamatorio, metotrexato, cloroquina, azatioprina, hidroxicloroquina, micofenolato, muromonab-CD3, penicilamina, sulfasalazina, leflunomida, tacrolimus, tocilizumab, anakinra, abatacept, certolizumab pegol, golimumab, rapamicina, vedolizumab, natalizumab, ustekinumab, rituximab, efalizumab, belimumab, etanercept, infliximab, adalimumab, modulador inmune (por ejemplo, activador) para células T reguladoras CD4+CD25+, AINE, analgésicos, otros fármacos antirreumáticos que modifican enfermedades no biológicas (FARME) y/o en combinación con agentes biológicos anti-TNF-alfa tales como antagonistas de TNA como anticuerpos TNF quiméricos, humanizados o humanos, adalimumab, infliximab, golimumab, CDP571 y receptores solubles de TNA p55 o 175, derivados de los mismos, etanercept o lenercept (2) agentes anticancerígenos y antineoplásicos, agentes antiproliferativos, agentes antineoplásicos, agentes antitumorales, agentes antineoplásicos inhibidores de timidilato sintasa de tipo antimetabolito, agentes antineoplásicos de tipo alquilante, agentes antineoplásicos de tipo antibiótico, o cualquier otro agente que se administra típicamente como agente primario o adyuvante en protocolos de tratamiento del cáncer (por ejemplo, contra las nauseas, contra la anemia, etc.), que incluyen, por ejemplo, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasteride, herceptina, metotrexato, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotefano, vincristina, taxol, taxotere, etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecano, topotecano, una epotilona, Iressa, Avastin, OSI-774, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de VEGFR, inhibidores de CDK, inhibidores de Herí y Her2, anticuerpos monoclonales, inhibidores del proteosoma tales como bortezomib, talidomida y revlimid; un inductor apoptótico tal como ABT-737. Una terapia de ácido nucleico tal como antisentido o ARNi; ligandos de receptores nucleares (por ejemplo, agonistas y/o antagonistas. Ácido retinoico todo trans o bexaroteno); agentes de dirección epigenética tales como inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo, vorinostat), agentes hipometilantes (por ejemplo, decitabina), reguladores de la estabilidad de proteínas tales como inhibidores de HSP90, ubiquitina y/o moléculas conjugadoras o desconjugadoras de tipo ubiquitina.

En algunas realizaciones, el agente farmacéutico adicional se selecciona de IMiD, un agente anti-IL-6, un agente anti-TNF-alfa, un agente hipometilante y un modificador de la respuesta biológica (MRB). El MRB es generalmente una sustancia elaborada a partir de organismos vivos para tratar enfermedades. Los ejemplos de MRB incluyen IL-2, GM-CSF, CSF, anticuerpos monoclonales como abciximab, etanercept, infliximab, rituximab, trastuzumab y ascorbato en dosis altas. El agente hipometilante es un inhibidor de la metiltransferasa de ADN tales como 5 azacitidina y decitabina. Los ejemplos de IMiD incluyen talidomida, lenalidomida, pomalidomida, CC-11006 y CC-10015.

En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos adicionales incluyen globulina anti-timocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinantes (G-CSF), CSF de granulocitos-monocitos (GM-CSF), un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y ciclosporina.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de JAK adicional. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK adicional es tofacitinib, ruxolitinib o baricitinib.

En algunas realizaciones, uno o más inhibidores de JAK de la invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos contra el cáncer en el tratamiento del cáncer, tal como el mieloma múltiple, y pueden mejorar el beneficio del tratamiento en comparación con el beneficio mostrado por los otros agentes terapéuticos contra el cáncer, sin exacerbar sus efectos tóxicos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona (MP), doxorrubicina, dexametasona y bortezomib. Los agentes adicionales utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple incluyen inhibidores de BRC-ABL, FLT-3, RAF, MEK, PI3K, mTOR. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Además, la resistencia de las células de mieloma múltiple a agentes tales como dexametasona u otros agentes puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación única o continua, o los agentes se pueden administrar simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.

En algunas realizaciones, se administra un corticosteroide tal como dexametasona a un paciente en combinación con al menos un inhibidor de JAK de la invención en el que la dexametasona se administra de forma intermitente en lugar de forma continua.

En algunas realizaciones, se pueden administrar combinaciones de uno o más inhibidores de JAK de la invención con otros agentes terapéuticos a un paciente antes, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es acetónido de fluocinolona o remexolona.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide tal como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye Dehydrex, Civamida, hialuronato de sodio, ciclosporina, ARG101, AGR1012, ecabet sódico, gefarnato, ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico, cevilemina doxiciclina, minociclina, iDestrina, ciclosporina A, oxitetraciclina, voclosporina, ARG103, RX-10045, DYN15, rivoglitazona, TB4, OPH-01, PCS101, REV1-31, Lacritina, rebamipida, OT-551, PAI-2, pilocarpina, tacrolimus, pimercrolimus, etabonato de loteprednol, rituximan, diquafosol tetrasódico, KLS-0611, deshidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept, hidroxicloroquina, NGX267, actemra o L-asparaginasa.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente antiangiogénico, un agente colinérgico, un modulador del receptor TRP-1, un bloqueador de los canales de calcio, un secretagogo de mucina, un estimulante MUC1, un inhibidor de la calcineurina, un agonista del receptor P2Y2, un agonista del receptor muscarínico y un derivado de tetraciclina.

En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales incluyen gotas oculares demulcentes, que incluyen, pero no se limitan a, composiciones que contienen alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400) o carboximetilcelosa. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, como la N-acetilcisteína, que puede interactuar con las mucoproteínas y disminuir la viscosidad de la película lagrimal.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye un antibiótico, antivírico, antifúngico, anestésico, agentes antiinflamatorios que incluyen antiinflamatorios esteroides y no esteroides y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paromomicina; colistimetato; bacitracina, vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados; cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; cromolina; yodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalida.

El término "coadministrado" como se usa en este documento significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de esta invención como parte de una forma de dosificación única (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas de dosificación múltiples separadas. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse antes, consecutivamente o después de la administración de un compuesto de esta invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el segundo agente o agentes terapéuticos se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho sujeto en otro momento durante el curso del tratamiento.

Las cantidades eficaces de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica y se pueden encontrar guías para la dosificación en las patentes y solicitudes de patente publicadas a las que se hace referencia en este documento, así como en Wells et al., Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, Connecticut (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otros textos médicos. Sin embargo, está dentro del alcance del experto en la materia determinar el intervalo óptimo de cantidad eficaz del segundo agente terapéutico.

En una realización de la invención en la que se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de esta invención es menor que su cantidad eficaz cuando no se administra el segundo agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor que su cantidad eficaz cuando no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con dosis altas de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (que incluyen, sin limitación, regímenes de dosificación mejorados y/o coste reducido del fármaco) resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, ya sea como una composición única o como formas de dosificación separadas, para su uso en la tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad, trastorno o síntoma establecido anteriormente. Otro aspecto de la invención es un compuesto de las fórmulas de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo descrito en la presente invención.

En otros aspectos, los métodos de la presente invención incluyen aquellos que comprenden además monitorizar la respuesta del sujeto a las administraciones de tratamiento. Tal control puede incluir muestreo periódico de tejido, fluidos, especímenes, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc., como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto es preseleccionado o identificado como que necesita tal tratamiento mediante la evaluación de un marcador o indicador relevante de idoneidad para dicho tratamiento.

En una realización, la invención proporciona un método para controlar el progreso del tratamiento. El método incluye la etapa de determinar un nivel de marcador de diagnóstico (Marcador) (por ejemplo, cualquier diana o tipo de célula delineado en este documento modulado por un compuesto de este documento) o medición de diagnóstico (por ejemplo, cribado, ensayo) en un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno o síntomas del mismo descritos en este documento, en el que al sujeto se le ha administrado una cantidad terapéutica de un compuesto de este documento suficiente para tratar la enfermedad o los síntomas de la misma. El nivel de marcador determinado en el método se puede comparar con niveles conocidos de marcador en controles normales sanos o en otros pacientes afectados para establecer el estado de la enfermedad del sujeto. En realizaciones preferidas, se determina un segundo nivel de marcador en el sujeto en un momento posterior a la determinación del primer nivel, y los dos niveles se comparan para controlar el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas realizaciones preferidas, se determina un nivel de pretratamiento del Marcador en el sujeto antes de comenzar el tratamiento de acuerdo con esta invención; este nivel del Marcador previo al tratamiento se puede comparar con el nivel del Marcador en el sujeto después de que comience el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.

En determinadas realizaciones del método, se determina un nivel del Marcador o actividad del Marcador en un sujeto al menos una vez. La comparación de los niveles del Marcador, por ejemplo, con otra medición del nivel del Marcador obtenida previamente o posteriormente del mismo paciente, otro paciente o un sujeto normal, puede ser útil para determinar si la terapia de acuerdo con la invención tiene el efecto deseado y, por lo tanto, permite ajuste de los niveles de dosificación según corresponda. La determinación de los niveles del Marcador se puede realizar usando cualquier método de ensayo de muestreo/expresión adecuado conocido en la técnica o descrito en el presente documento. Preferiblemente, primero se extrae una muestra de tejido o fluido de un sujeto. Ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o de las mejillas y muestras de cabello que contienen raíces. El experto en la técnica conocerá otras muestras adecuadas. La determinación de niveles de proteína y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles del Marcador) en la muestra se puede realizar usando cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, que incluye, entre otros, métodos de inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiomarcación/ ensayo, transferencia/quimioluminiscencia, y PCR en tiempo real.

La presente divulgación también proporciona kits para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos, incluidos los descritos en el presente documento. Estos kits comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en el que dicha composición farmacéutica está en un recipiente; y b) instrucciones que describen un método de uso de la composición farmacéutica para tratar la enfermedad, trastorno o síntomas de la misma, incluidos los descritos en el presente documento.

El recipiente puede ser cualquier recipiente u otro aparato sellado o sellable que pueda contener dicha composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen botellas, frascos contenedores divididos o de múltiples cámaras, en los que cada división o cámara comprende una dosis única de dicha composición, un empaque de papel de aluminio dividido en el que cada división comprende una dosis única de dicha composición, o un dispensador que dispensa dosis únicas de dicha composición. El recipiente puede tener cualquier forma convencional o forma conocida en la técnica, que está hecho de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener una "recarga" de tabletas para colocarlas en un recipiente diferente), o un blístereon dosis individuales para presionar fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se usaría generalmente para contener una suspensión líquida. Es factible que se puedan usar más de un recipiente juntos en un solo empaque para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella, que a su vez está contenida dentro de una caja. Preferiblemente, el recipiente es un blíster.

El kit puede comprender adicionalmente información y/o instrucciones para el médico, el farmacéutico o el sujeto. Tales ayudas para la memoria incluyen números impresos en cada cámara o división que contienen una dosis que se corresponde con los días del régimen en el que se deben ingerir las tabletas o cápsulas así especificadas, o los días de la semana impresos en cada cámara o división, o una tarjeta que contiene el mismo tipo de información.

Los compuestos descritos en este documento pueden evaluarse por su actividad biológica usando protocolos conocidos en la técnica, incluidos, por ejemplo, los descritos en este documento. Algunos de los compuestos de este documento demuestran atributos inesperadamente superiores (por ejemplo, inhibición de P450, estabilidad metabólica, propiedades farmacocinéticas, etc.) lo que los convierte en candidatos superiores como agentes terapéuticos potenciales.

Ejemplos

Ejemplo 1: Síntesis de trans-4-[2-[(R)-1-hidroxietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (1)

Esquema 1:

Etapa 1. Se trató una solución de ácido trans-4-(Boc-amino)ciclohexano carboxílico (A1-1) (62 g, 0,256 mol, 1,0 equiv.) en THF (1500 ml) con NMM (64,6 g, 0,64 mol , 2,5 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (33,6 g, 0,33 mol, 1,3 equiv.). Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, se burbujeó NH3 (gas) a través de la mezcla durante aproximadamente 20 minutos. Después de eso, la temperatura de reacción se elevó a -30 °C, luego se agitó a -30 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 200 ml) y se secó en un horno para obtener el compuesto A1-2 en forma de un polvo blanco (58 g, rendimiento del 93,5%). MS-ESI: [M 1]+: 243,1

RMN 1H (300 MHz, da-DMSO): 7,192 (s, 1 H), 6,688 - 6,728 (m, 2 H), 3,122 - 3,147 (m, 1 H), 1,92 - 1,959 (m, 1 H), 1,696 - 1,787 (m, 4 H), 1,382 (s, 9 H), 1,086- 1,358 (m, 4 H).

Etapa 2. Se trató una solución del compuesto A1-2 (74 g, 0,306 mol, 1,0 equiv.) en DCM (1000 ml) con trietilamina (77,2 g, 0,64 mol, 2,5 equiv.). La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió gota a gota TFAA (80,9 g, 0,383 mol, 1,25 equiv.). El baño de hielo se retiró después de la adición y la temperatura de reacción se elevó a 20 °C, luego se agitó a 20 °C durante 2 horas, se añadió agua (300 ml) y luego la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A1-3 como un polvo blanco (46 g, rendimiento 67,1%). MS-ESI: [M 1]+: 225,1.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 4,397 (m, 1 H), 3,467 (m, 1 H), 2,381 - 2,418 (m, 1 H), 2,079 - 2,147 (m, 4 H), 1,613 -1,757 (m, 2 H), 1,454 (s, 9 H), 1,114- 1,232 (m, 2 H).

Etapa 3. A una solución del compuesto A1-3 (10 g, 44,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml), se le añadió TFA (20 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado, luego se concentró al vacío. Se añadió agua helada (30 ml) y la solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l) a pH 10. Luego, la fase acuosa se extrajo seis veces con DCM/metanol (10/1). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A1-4 como un sólido blanquecino (5,1 g, rendimiento 91,9%). MS-ESI: [M 1]+: 125,1.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 2,738-2,772 (m, 1 H), 2,370-2,421 (m, 1 H), 2,115-2,170 (m, 2 H), 1,923- 1,977 (m, 2 H), 1,580- 1,694 (m, 2H), 1,075- 1,197 (m, 2H)

Etapa 4. En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-bromo-3-hidroxipiridina (A1-5) (225 g, 1,293 mol, 1,0 equiv.), trimetilsililacetileno (153,3 g, 1,592 mol, 1,23 equiv.) en 1,4-dioxano (2500 ml) se le añadió Cul (25 g) y Pd (PPh^Ch (45 g). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 25 °C, luego se enfrió a 10 °C y se añadió gota a gota trietilamina (363 g, 3,594 mol, 2,78 equiv.). Después de agitar durante 4 horas a 60 °C, la solución se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua (2000 ml) y MTBE (200 ml), se agitó y se filtró. El filtrado se extrajo con MTBE (1000 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A1-6 como un líquido marrón claro (150 g, rendimiento 60,7%). GC-MS: 191 (EI)

Etapa 5. A una solución del compuesto A1-6 (105 g, 0,55 mol, 1,0 equiv.) en DCM (1000 ml) se le añadió ácido mcloroperoxibenzoico (85%, 230 g, 1,13 mol, 12,06 equiv.) en porciones por debajo de 25 °C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 7-8 en un baño de hielo. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se separó y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto A1-7 como un líquido marrón (115 g, rendimiento del 100%).

Etapa 6. Se añadió una solución del compuesto A1-7 (115 g, 0,55 mol, 1,0 equiv.) en tolueno (400 ml) a oxicloruro de fósforo (400 ml) en un baño de hielo por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 90 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Al residuo se le añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 7-8 por debajo de 20 °C y la mezcla se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A1-8 como un líquido amarillo (73 g, rendimiento 58,7%). GC-MS: 225 (EI)

Etapa 7. A una solución del compuesto A1-8 (73 g, 0,323 mol, 1,0 equiv.) en THF (400 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (300 ml, 4 mol/l). Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1000 ml de agua. La mezcla se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se recristalizaron en acetato de etilo y éter de petróleo para obtener el compuesto A1-9 como un polvo blanquecino (30 g, rendimiento del 60,5%). GC-MS: 153 (EI)

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8,485 (d, 1 H), 7,945 (d, 1 H), 7,312 (d, 1 H), 7,079 (d, 1 H).

Etapa 8. Se disolvió el compuesto A1-9 (9,21 g, 60 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (150 ml), luego se añadieron agua (150 ml) e hidróxido de sodio (24 g, 10 equiv.). Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se concentró. El residuo se extrajo tres veces con DCM, luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto A1-10 como un líquido amarillo (5,5 g, rendimiento del 61,5%). MS-ESI: [M 1]+: 150

Etapa 9. Se añadió el compuesto A1-10 (5,5 g, 37 mmol, 1,0 equiv.) a HBr acuoso al 40% (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a pH 7-8. Después de agitar durante 20 min, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno para obtener el compuesto A1-11 en forma de un polvo blanquecino (3,1 g, rendimiento del 62%). MS-ESI: [M 1]+: 136

Etapa 10. En atmósfera de nitrógeno, se enfrió una mezcla del compuesto A1-11 (1,68 g, 12,4 mmol, 1,0 equiv.) en 120 ml de DCM a -5 °C y nitrato de tetrabutil amonio (5,17 g, 17 mmol, 1,36 equiv.) en DCM (30 ml) gota a gota por debajo de 0 °C, luego se añadió TFAA (5,17 g, 20 mmol, 1,6 equiv.)todo de una vez. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 1 hora y luego se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 15 horas. El disolvente se concentró y se añadió éter (200 ml) al residuo, se agitó y se filtró. Se añadió la torta de filtración recogida y una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto A1-12 como un polvo amarillo (1,37 g, rendimiento 61,4%). MS-ESI: [M 1]+: 181

Etapa 11. Una mezcla de compuesto A1-12 (1,37 g, 7,61 mmol, 1,0 equiv.) y ácido propiónico (50 ml) se calentó a 110 °C, luego se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0,65 ml) entre 110 °C y 120 °C. Después de agitar durante 30 minutos a 125 °C y enfriar a temperatura ambiente, se añadió éter (100 ml) y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto A1-13 como un polvo amarillo (1,2 g, rendimiento 87,6 %). MS-ESI: [M 1]+: 181.

RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 13,149 (s, 1 H), 9,024 (s, 1 H), 8,234 (d, 1 H), 6,966 (d, 1 H).

Etapa 12. A una solución del compuesto A1-13 (1,2 g, 6,67 mmol, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (50 ml), se le añadió oxicloruro de fósforo (15 ml) por debajo de 20 °C, luego se agitó durante 2 horas a 95 °C en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 25 °C y se concentró. Al residuo se le añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 7-8 por debajo de 20 °C y la mezcla se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A1-14 como un polvo amarillo claro (0,8 g, rendimiento 60,4%).

RMN 1H (300 MHz, CDCla): 9,250 (s, 1 H), 8,189 (d, 1 H), 7,191 (d, 1 H).

Etapa 13. A una solución de A1-14 (280 mg, 1,41 mmol, 1,0 equiv.) en n-butanol (20 ml) se le añadió el compuesto A1-4 (290 mg, 2,34 mmol, 1,66 equiv.) y DIPEA (403 mg, 3,12 mmol, 2,21 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ha 135°C, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener A1-15 como un polvo amarillo (320 mg, rendimiento 79,4%). MS-ESI: [M+1]+: 287,1.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 9,268 (s, 1H), 8,653 (d, 1H), 7,952 (d, 1H), 7,034 (d, 1H), 4,423 - 4,511(m, 1H), 2,629 -2,723 (m, 1H), 2,241 - 2,355 (m, 4H), 1,864 - 1,902 (m, 2H), 1,539 - 1,578 (m, 2H).

Etapa 14. A una solución de A1-15 (320 mg, 1,12 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (15 ml), se le añadió Pd al 10%/C (0,3 g, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. Los filtrados se concentraron al vacío y se obtuvo A1-16 en forma de un aceite amarillo (286 mg, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M+1]+ : 257,1

Etapa 15. Una solución de (R)-(+)-Lactamida (259 mg, 2,8 mmol, 5,0 equiv.) y Et³O-BF⁴(543 mg, 2,8 mmol, 5,0 equiv.) en THF (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Luego, la solución anterior se añadió a la mezcla de A1-16 (143 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml). Después de agitar durante 2 horas a 85 °C, la mezcla se concentró, se le añadió agua y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a pH 8, se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las segundas fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto del título como un polvo de color amarillo claro (80 mg, rendimiento del 46%) MS-ESI: [M+1]+: 311,4

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 9,005 (s, 1H), 7,949 (s, 1H), 7,256 (s, 1H), 5,227- 5,290 (m, 1H), 4,766-4,843 (m, 1H), 2,783 - 2,864 (m, 1H), 2,438 - 2,527 (m, 4H), 2,068 - 2,192 (m, 2H), 1,913 - 2,003 (m, 2H), 1,767 - 1,846(d, 3H).

Ejemplo 2: Síntesis de trans-4-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (2)

Esquema 2:

El Ejemplo 2 se preparó usando el mismo procedimiento que el Ejemplo 1 excepto que (R)-(+)-Lactamida se reemplaza por 2-hidroxiacetamida en la etapa 15): 40 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro, MS-ESI: [M+1]+: 297,4.

RMN 1H (300 MHz, CDCls): 9,048 (s, 1H), 7,965 (s, 1H), 7,286 (s, 1H), 5,049(s, 2H), 4,702 - 4,813 (m, 1H), 2,753 -2,873 (m, 1H), 2,376 - 2,527 (m, 4H), 2,087 - 2,226 (m, 2H), 1,872 - 2,053 (m, 2H).

Ejemplo 3: Síntesis de 2-[trans-4-[2-[(R)-1-hidroxietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexil]acetonitrilo (3)

Esquema 3:

Etapa 1. En atmósfera de nitrógeno, a una solución de éster monometílico del ácido trans-1,4-ciclohexanodicarboxílico (A3-1) (100 g, 0,538 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (57,4 g, 0,568 mol, 1,055 equiv.) en alcohol t-butílico (1000 ml) se le añadió gota a gota difenilfosforil azida (155 g, 0,563 mol, 1,047 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla se enfrió y se concentró. Se añadió agua (1000 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con MTBE. Luego, la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A3-2 como un polvo blanquecino (53 g, rendimiento 39,2%). MS-ESI: [M 1]+: 257,1

Etapa 2. Se enfrió una suspensión de LiAlH4 (9,0 g, 0,236 mol, 1,12 equiv.) en THF (500 ml) a 0 °C e n un baño de hielo y luego se añadió una solución del compuesto A3-2 (54,3 g, 0,211 mol, 1,0 equiv.) en t Hf (200 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con sulfato de sodio decahidratado (27 g) de 15 °C a 25 °C, se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto A3-3 como un polvo blanco (43 g, rendimiento del 89 %).

MS-ESI: [M 1]+: 229,1

Etapa 3. A una mezcla de compuesto A3-3 (11,5 g, 0,05 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (7,6 g, 0,075 mol, 1,5 equiv.) en DCM (200 ml), se le añadió cloruro de metilsulfonilo (6,9 g, 0,06 mol, 1,2 equiv.) gota a gota por debajo de 10 °C. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (300 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A3-4 como un líquido amarillo (16,0 g, rendimiento 100%). MS-ESI: [M 1]+: 307,1

Etapa 4. A una solución del compuesto A3-4 (16,0 g, 0,05 mol, 1,0 equiv.) en DMSO (150 ml) se le añadió cianuro de sodio (7,0 g, 0,143 mol, 2,86 equiv.) en porciones por debajo de 20 °C. Después de agitar durante 5 horas a 85 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua helada (500 ml). La mezcla se extrajo dos veces con MTBE. Los extractos combinados se lavaron tres veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A3-5 como un polvo blanco (9,3 g, rendimiento del 78%). MS-ESI: [M 1]+: 238,1

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 4,408 (m, 1H), 3,405 (m, 1H), 2,263 - 2,285 (d, 2H), 2,064- 2,096 (m, 2H), 1,457 (s, 9H), 1,122- 1,281 (m, 4H).

Etapa 5. A una solución del compuesto A3-5 (1,1 g, 4,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (6 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. Se añadió agua helada (15 ml) y la solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l) a pH 10. Luego, la fase acuosa se extrajo cinco veces con DCM/metanol (10/1). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A3-6 como un aceite amarillo (0,55 g, rendimiento del 87,7%). MS-ESI: [M 1]+: 138,1.

Las etapas 6 a 8 son los mismas que las etapas 13 a 15 en el Ejemplo 1, excepto que la amina A1-4 se reemplaza por A3-6 para producir el compuesto del título: 70 mg de polvo amarillo claro (Rendimiento: 0,565%). MS-ESI: [M 1]+: 325,5

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 9,003 (s, 1H), 7,965 (s, 1H), 7,270 (s, 1H), 5,255 - 5,298 (m, 1H), 4,713 - 4,795 (m, 1H), 2,439 - 2,611 (m, 4H), 2,068 - 2,512 (m, 5H), 1,808 - 1,829 (d, 3H), 1,452 - 1,576 (d, 2H).

Ejemplo 4: Síntesis de 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroxietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-ilo]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (4)

Esquema 4:

Etapa 1. En un matraz de fondo redondo, se le añadió gota a gota trietilamina (188 g, 1,86 mol, 1,0 equiv.) a una solución agitada de bicarbonato de di-terc-butilo (162 g, 0,744 mol, 1,2 equiv.) y el compuesto A4-1 (100 g, 0,62 mol, 1.0 equiv.) en agua (500 ml) y 1,4-dioxano (500 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la solución se extrajo con MTBE (500 ml*2) y la fase acuosa se enfrió en hielo y se acidificó cuidadosamente a pH 3 mediante la adición lenta de una solución de ácido cítrico al 10%. Después, se extrajo dos veces el uretano con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto A4-2 como un aceite viscoso transparente (180 g, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 262,1

Etapa 2. Se trató una solución del compuesto A4-2 (40 g, 0,153 mmol, 1,0 equiv.) en THF (600 ml) con 4-metilmorfolina (17 g, 0,168, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C antes de tratarla con cloroformiato de isobutilo (22,7 g, 0,166 mmol, 1,08 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos adicionales antes de filtrarse y lavarse con THF. Luego, la solución de filtrado transparente se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de NaBH⁴(11,2 g, 0,295 mol, 1,93 equiv.) en agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con una solución acuosa de HCl (1,0 mol/l, 200 ml) gota a gota. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el compuesto A4-3 en forma de un aceite amarillo (25 g, rendimiento del 66%). MS-ESI: [M 1]+: 248,1

Etapa 3. Una solución del compuesto de A4-3 (25 g, 0,1 mol, 1,0 equiv.) en tolueno (300 ml) y ácido acético (150 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas y luego se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 7-8 en un baño de hielo. Luego, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se recristalizaron con acetato de etilo y PE para obtener el compuesto A4-4 como un polvo blanco (8,0 g, rendimiento del 37,2%). GC-MS: 215.

Etapa 4. A una solución de tributilfosfina (72,9 g, 0,36 mol, 1,0 equiv.) en nitrometano (500 ml), se le añadió gota a gota cloroacetonitrilo (27,2 g, 0,36 mol, 1,0 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El aceite residual solidificó cuando se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo. El sólido se recristalizó con acetato de etilo y DCM para producir el compuesto A4-5 como un polvo blanco (95 g, rendimiento del 95%).

Etapa 5. A una solución del compuesto seco A4-5 (8,3 g, 30 mmol, 3,0 equiv.) en N,N-dimetilacetamida (30 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió terc-butóxido de potasio sólido (3,1 g, 28 mmol, 2,8 equiv.) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente a 30 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de iluro resultante se trató luego con el compuesto A4-4 (2,15 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) y se agitó durante la noche a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se vertió en la mezcla de agua helada (100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron tres veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto A4-6 en forma de aceite amarillo sin purificación (7,5 g, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 239,1

Etapa 6. A una solución del compuesto A4-6 (7,5 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (200 ml), se le añadió Pd al 10%/C (0,5 g, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. Los filtrados se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A4-7 como un polvo blanquecino (1,6 g, rendimiento del 66,7%). MS-ESI: [M 1]+: 241,1.

Etapa 7. A una solución del compuesto A4-7 (1,6 g, 6,67 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml), se le añadió TFA (10 g, 88.5 mmol, 13,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado, luego se concentró al vacío. Se añadió agua (20 ml) y la solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l) a pH 10. Luego, la fase acuosa se extrajo seis veces con DCM/metanol (10/1). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A4-8 como un aceite de color pardo claro (950 mg, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 141,1

Etapa 8. A una solución del compuesto A1-14 (preparada como las etapas 4 a 12 en el Ejemplo 1) (600 mg, 3,0 mmol, 1.0 equiv.) en n-butanol (15 ml), se le añadió el compuesto A4-8 (950 mg), 6,7 mmol, 2,26 equiv.) y DIPEA (1,36 g, 10.5 mmol, 3,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 135 °C, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A4-9 (2R,5S) como un polvo amarillo claro (254 mg, rendimiento del 28,0%). MS-ESI: [M 1]+: 303,1.

RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 9,063 (s, 1H), 8,503 (d, 1H), 9,326 (d, 1H), 7,176 (d, 1H), 4,431 -4,513 (m, 1H), 4,128 - 4,156 (m, 1H), 3,633 - 3,659 (m, 1H), 3,448 - 3,518 (m, 1H), 2,775 - 2,841 (m,2H), 2,205 - 2,312 (m, 1H), 1,829 -1,859 (m, 2H), 1,501 - 1,521 (m, 1H).

Etapa 9. A una solución del compuesto A4-9 (254 g, 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 ml), se añadió Pd al 10%/C (0,15 g, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. Los filtrados se concentraron al vacío y el compuesto A4-10 se obtuvo como un aceite amarillo (230 mg, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 273,1

Etapa 10. Se agitó una solución de D-Lactamida (388 mg, 4,2 mmol, 5,0 equiv.) y Et³O-BF⁴(1,3 g, 6,72 mmol, 8,0 equiv.) en THF (10 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió la solución anterior a la mezcla del compuesto A4-10 (230 mg, 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml). Después de agitar durante 3 horas a 85 °C hasta que la HPLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró, se añadió agua y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se descartaron y la fase acuosa se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 8, se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las segundas fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo claro (120 mg, rendimiento del 43,8%). MS-ESI: [M 1]+: 327,6,

RMN 1H (300 MHz, CDCb): 9,039 (s, 1H), 7,939 (d, 1H), 7,196 (d, 1H), 5,235-5,336 (m, 1H), 4,806-4,973 (m, 1H), 4,403-4,483 (t, 1H), 4,096 - 6,116 (m, 2H), 2,700 - 2,807 (m, 4H), 2,105 - 2,312 (m, 2H), 1,830- 1,852 (d, 3H).

Ejemplo 5: Síntesis de 3-[2-[(R)-1-Hidroxietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida (5)

Esquema 5:

Etapa 1. A una solución del compuesto A1-14 (preparada como las etapas 4 a 12 en el Ejemplo 1) (820 mg, 4,13 mmol, 1,0 equiv.) en n-butanol (15 ml), se le añadió el compuesto A5-3 (1,0 g, 5,37 mmol, 1,3 equiv.) y DIPEA (1,6 g, 12,4 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 135 °C, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A5-4 como un polvo amarillo (1,32 g, rendimiento 91,8%). MS-ESI: [M 1]+: 349,1

Etapa 2. A una solución del compuesto A5-4 (1,32 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15 ml), se le añadió una solución de HCl en etanol (30% p/p) (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado, luego se concentró al vacío. Se añadió agua helada (20 ml) y la solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l) a pH 10. Luego, la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener el compuesto A5-5 como un polvo amarillo (950 mg, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 249,1.

Etapa 3. Se enfrió una mezcla de 2,2,2-trifluoroetilamina (A5-1) (1,21 g, 12,2 mmol, 1,0 equiv.) y piridina (2,4 g, 30,5 mmol, 2,5 equiv.) en DCM (50 ml) a 0 °C y se trató con trifosgeno (1,34 g, 4,52 mmol, 0,37 equiv.) en DCM (50 ml) gota a gota por debajo de 5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora y luego a 25 °C durante 2 horas. La solución de isocianato (A5-2) se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 4. Una mezcla del compuesto A5-5 (0,95 g, 3,8 mmol, 1,0 equiv.) y piridina (0,45 g, 5,7 mmol, 1,5 equiv.) en DCM (60 ml) se enfrió a 10 °C y se trató con la solución de isocianato (A5-2) (12,2 mmol, 3,2 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A5-6 como un polvo amarillo (850 mg, rendimiento del 60%). MS-ESI: [M 1]+ : 374,3

RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 9,282 (s, 1H), 8,718 (d, 1H), 7,962 (d, 1H),7,024 (d, 1H), 5,165-5,186 (m, 1H), 4,642 (m, 1H), 3,926 - 4,008 (m, 3H), 3,517 - 3,675 (m, 3H), 2,502 - 2,568 (m, 1H), 2,206 - 2,267 (m, 2H).

Etapa 5. A una solución del compuesto A5-6 (850 mg, 2,28 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (80 ml), se le añadió Pd al 10%/C (0,45 g, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se obtuvo el compuesto A5-7 en forma de un aceite marrón (800 mg, rendimiento del 100%). MS-ESI: [M 1]+: 344,3. Etapa 6. Una solución de D-Lactamida (1,27 g, 13,68 mmol, 6,0 equiv.) y Et³O-BF⁴(3,53 g, 18,24 mmol, 8,0 equiv.) en THF (20 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego, la solución anterior se añadió a la mezcla del compuesto A5-7 (800 mg, 2,28 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (20 ml). Después de agitar durante 5 horas a 85 °C hasta que la HPLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró, se añadió HCl (1 mol/l, 30 ml) y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se descartaron y la fase acuosa se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 8, se extrajo tres veces con acetato de etilo. La segunda fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo claro (530 mg, rendimiento del 58,5%). MS-ESI: [M - 1]-: 396,5.

RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,931 (s, 1H), 8,338 (d, 1H), 7,276 (d, 1H), 7,007 (m, 1H), 5,889- 5,910 (m, 1H), 5,661 - 5,683 (m, 1H), 5,251 - 5,273 (m, 2H), 3,652 - 3,970 (m, 5H), 3,435 - 3,505 (m, 1H), 2,455 - 2,712 (m, 2H), 1,672 (d, 3H).

Ejemplo 6: Síntesis de (R)-4-[2-(1-hidroxietil)-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2, 2,2-trifluoroetil)piperidina-1-carboxamida (6)

Esquema 6:

Los procedimientos son similares a los del Ejemplo 5 para producir el compuesto del título como un polvo blanquecino (21 mg, Rendimiento: 6,7%), MS-ESI: [M - 1]- : 410,6.

RMN 1H (300 MHz, CD³OD): 8,862 (s, 1H), 8,046 (d, 1H),7,150 (d, 1H), 5,152 - 5,383 (m, 2H), 4,325 - 4,386 (m, 2H), 3,990-4,022 (m, 2H), 3,110-3,192 (m, 2H), 2,423-2,653 (m, 2H), 1,984-2,117 (m, 2H), 1,793- 1,915 (d, 3H).

Ejemplo 7: Síntesis de 2-[(2R, 5S)-5-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (7)

Etapa 1. En atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto A1-14 (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en alcohol butílico (8 ml), se le añadió el compuesto A4-8 (350 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (403 mg, 8,25 mmol, 3,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 135 °C, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A4-9 como un sólido amarillo (194 mg, rendimiento del 25,6%). MS-ESI:

[M 1]+: 302,3.

Etapa 2. A una solución del compuesto A4-9 (97 mg, 1,0 mmol) en metanol (15 ml), se le añadió Pd al 10%/C (50 mg, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para obtener el compuesto A4-10 como un aceite amarillo (535 mg, rendimiento: 100%). MS-ESI: [M 1]+: 272,5.

Etapa 3. Una solución de glicolamida (126 mg, 1,6 mmol, 5,0 equiv.) y Et3O-BF4 (310 mg, 1,6 mmol, 5,0 equiv.) en THF (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego, la solución anterior se añadió a la mezcla del compuesto A4-10 (88 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml). Después de agitar durante 12 horas a 85 °C, la mezcla se concentró, se le añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se descartaron y la fase acuosa se trató con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a pH: 8, luego la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La segunda fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un polvo blanquecino (70 mg, rendimiento: 70%). MS-ESI: [M 1]+: 313,5.

RMN 1H (300 MHz, CDCb): 9,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,27 - 5,29 (m, 1H), 4 ,76-4,84 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 4H), 2 ,06-2 ,19 (m, 2H), 1,91 -2,00 (m, 2H), 1,76- 1,84 (d, 3H).

Ejemplo 8: Síntesis de 2-[(2S,5S)-5-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (8)

Etapa 1. En atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto A1-14 (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en alcohol butílico (8 ml), se le añadió el compuesto A4-8 (350 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) y DIPEA (403 mg, 8,25 mmol, 3,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 135 °C, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto A8-1 como un sólido amarillo (67 mg, rendimiento 8,84%).

MS-ESI: [M 1]+: 302,3.

Etapa 2. A una solución del compuesto A8-1 (67 mg, 1,0 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió Pd al 10%/C (30 mg, 50% húmedo). La hidrogenación se llevó a cabo a presión atmosférica a temperatura ambiente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para obtener el compuesto A8-2 como un aceite amarillo (60 mg, rendimiento: 100%).

MS-ESI: [M 1]+: 272,5.

Etapa 3. Una solución de glicolamida (105 mg, 1,33 mmol, 6,0 equiv.) y Et3O-BF4 (258 mg, 1,33 mmol, 6,0 equiv.) en THF (10 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego, la solución anterior se añadió a la mezcla del compuesto A8-2 (60 mg, 0,221 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml). Después de agitar durante 12 horas a 85 °C, la mezcla se concentró, se le añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se descartaron y la fase acuosa se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a pH: 8, luego la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las segundas fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un polvo blanquecino (21 mg, rendimiento: 30,5%).

MS-ESI: [M 1]+: 313,5.

RMN 1H (300 MHz, CD³OD): 8,85 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,98 (d, 3H), 4,35-4,42 (m, 2H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,48 - 3,65 (m, 1H), 3,04 - 3,11 (m, 1H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 1,97 - 2,31 (m, 3H).

Ejemplo 9: Síntesis de 2-[(2R, 5S)-5-[2-Etilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1 -il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (9 ) En atmósfera de nitrógeno, una solución del compuesto A4-10 (1,1 g, 4,04 mmol, 1,0 equiv.) y ortopropionato de trimetilo (2,2 ml) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se calentó a reflujo y luego se añadió clorhidrato de piridina (200 mg). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 80 °C, se concentró y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH: 8. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (800 mg, rendimiento: 63,8%).

MS-ESI: [M 1]+: 311,0.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 9,01 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4 ,54-4,59 (m, 1H), 4 ,33-4 ,38 (t, 1H), 4 ,05-4,09 (m, 2H), 3,01 - 3,06 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 3H), 2 ,15-2,19 (m, 2H), 1,85- 1,92 (m, 1H), 1,49- 1,54 (t, 3H).

Ejemplo 10: Síntesis de 2-[(2R, 5S)-5-[2-Furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (10 )

En atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto A4-10 (136 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en ortoformiato de trimetilo (5,0 ml), se le añadió ácido fórmico (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C, se concentró y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a pH: 8. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (400 mg, rendimiento: 28,4%).

MS-ESI: [M 1]+: 282,9.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 9,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4 ,76-4,79 (m, 1H), 4,32- 4,37 (m, 1H), 3 ,92-4,03 (m, 2H), 2,71 -2,73 (d, 2H), 2,46-2,51 (m, 2H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,89- 1,91 (m, 1H).

Ejemplo 11: Síntesis de 2-[(2R,5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (11)

En atmósfera de nitrógeno, una solución del compuesto A4-10 (1,0 g, 3,67 mmol, 1,0 equiv.) y ortoacetato de trimetilo (2,0 ml) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se calentó a reflujo y luego se añadió clorhidrato de piridina (200 mg). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 80 °C, se concentró y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH: 8. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (500 mg, rendimiento: 46,0%).

MS-ESI: [M 1]+: 296,9.

RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8,98 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4 ,54-4,59 (m, 1H), 4,31 - 4,38 (t, 1H), 4 ,02-4,09 (m, 2H), 2,71 -2,82 (m, 6H), 2,15-2,22 (m, 2H), 1,85- 1,92 (m, 1H).

Prueba biológica

Ejemplo B1: Ensayos bioquímicos de Jak1, 2, 3, Tyk2

Los ensayos fueron realizados por Reaction Biology Corp, Malvern, PA. El procedimiento se describe brevemente a continuación.

R e a c t iv o :

Tampón de reacción base; Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02%, 0,02 mg/ml de BSA, Na³VO⁴0,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1%. Los cofactores necesarios se agregan individualmente a cada reacción de quinasa.

Procedimiento de reacción:

1. Preparar el sustrato indicado en tampón de reacción base recién preparado.

2. Suministrar los cofactores necesarios a la solución de sustrato anterior.

3. Suministrar la quinasa indicada en la solución de sustrato y mezclar suavemente.

4. Suministrar los compuestos en DMSO en la mezcla de reacción de quinasa mediante tecnología acústica (Echo550; intervalo de nanolitros), incubar durante 20 minutos a temperatura ambiente.

5. Suministrar 33P-ATP (actividad específica 10 pCi/pl) en la mezcla de reacción para iniciar la reacción.

6. Incubar la reacción de la quinasa durante 2 horas a temperatura ambiente.

7. Las reacciones se colocan sobre papel de intercambio iónico P81.

8. Detectar la actividad de la quinasa mediante el método de unión al filtro.

Las actividades de los compuestos se resumen a continuación basándose en el intervalo de CI50: : > 1 pM; +: 0,1 - 1 pM; ++: 10-100 nM; +++: < 10 nM; NT: no probado. Los ejemplos 3, 6, 7 son inhibidores de Jak1 potentes y selectivos.

Ejemplo B2: Ensayo de p-STAT3 de sangre completa humana

Materiales y reactivos:

1. Muestras de sangre completa de donantes humanos

2. IL-6 (R&D Systems; Catálogo # 206-IL)

3. Trombopoyetina (TPO; R&D Systems; Catálogo # 288-TP)

4. Tampón de lisis de glóbulos rojos (Qiagen, Catálogo # 79217)

5. Kit de ELISA para pSTAT3 (Invitrogen; Catálogo # KHO0481)

Instrumentos:

1. Centrifuga

2. EnVision; absorbancia a 450 nm

Procedimiento:

1. 150 pl de muestra de sangre heparinizada/tubo.

2. Se añaden compuestos a diversas concentraciones a la sangre, se incuban durante 10 min a TA (10 dosis, 2 repeticiones para cada compuesto).

3. Añadir IL-6 (concentración final: 100 ng/ml) o TPO (concentración final: 50 ng/ml) a la sangre durante 15 min. 4. Después de la estimulación, agregar 0,6 ml de tampón de lisis de glóbulos rojos (Qiagen 79217) y mezclar y agitar durante 1-2 minutos a temperatura ambiente antes de la centrifugación para eliminar los glóbulos rojos lisados. Esta etapa puede repetirse una vez si los glóbulos rojos no se lisan por completo. Recolectar los glóbulos blancos.

5. Añadir 200 pl de tampón de lisis celular, hielo durante 30 min.

6. Centrifugar a 16.000 g, 10 min, 4 °C.

7. Transferir el sobrenadante a un nuevo tubo como lisado celular.

8. Realizar el procedimiento de ELISA de acuerdo con las instrucciones del producto del kit ELIA.

En estos ensayos, los Ejemplos 3, 4 y 7 mostraron inhibición selectiva de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6, pero no la fosforilación de STAT3 inducida por TPO como se muestra a continuación con base en el intervalo de CI50: : > 100 pM; +: 20-100 pM; ++: 5 - 20 pM; +++: < 5 pM. El Ejemplo 11 también mostró alguna actividad en el ensayo de fosforilación de STAT3 inducida por TPO.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

R2 es H, halo o alquilo C^1-3;

Cy es cicloalquilo C^3-7, heterociclilo de 3-7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’, en el que R3 es alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’;

2. Un compuesto de fórmula I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Cy es cicloalquilo C^5-7, o heterociclilo de 5-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en de R3, oxo, halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)²NRR’, en el que R3 es alquilo C^1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, OH, CN, OR, NHR, NRR’, N(R)C(=O)R’, N(R)C(=O)(O)R’, OC(=O)NRR’, C(=O)R, C(=O)NRR’, N(R)S(O)²R’, S(O)²R y S(O)2NRR’.

3. Un compuesto de fórmula I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

trans-4-[2-[(R)-1-Hidroxietil] -1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (1),

trans-4-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (2),

2-[trans-4-[2-[(R)-1-hidroxietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]ciclohexil]acetonitrilo (3),

2- [(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroxietil] furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-ilo ]acetonitrilo (4),

3- [2-[(R)-1-Hidroxietil]-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetilo)pirrolidin-1-carboxamida (5),

(R)-4-[2-(1-hidroxietil)-1H-furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetilo )piperidin-1-carboxamida (6),

2-[(2R,5S)-5-[2-(Hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (7),

2-[(2R,5S)-5-[2-Furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2- il]acetonitrilo (10),

y

2-[(2R, 5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (11);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-[(2R,5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroxietil]furo[3,2-b] imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (4), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de 2-[(2R, 5S)-5-[2-[(R)-1-Hidroxietil]furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (4), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-[(2R,5S)-5-[2-(hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (7), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de 2-[(2R, 5S)-5-[2-(Hidroximetil)furo[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (7), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-[(2R,5S)-5-[2-metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1 -il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (11), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de 2-[(2R, 5S)-5-[2-Metilfuro[3,2-b]imidazo[4,5-d]piridin-1-il]tetrahidropiran-2-il]acetonitrilo (11), o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo.

11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad.

12. Una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad.

13. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno inflamatorio, un cáncer o enfermedad o trastorno neoplásico.

14. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad es una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno inflamatorio, un cáncer o una enfermedad o trastorno neoplásico.

15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en la que la enfermedad es artritis reumatoide.

16. El compuesto de fórmula Al-14, o sus sales farmacéuticamente aceptables:

17. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula V:

y un compuesto de fórmula VI:

en presencia de un tetrafluoroborato de (alquil C¹-a⁾³oxonio a temperatura suficiente, y durante el tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula I:

en el que R2 es H, y R1 y Cy son como

18. El proceso de la reivindicación 17, en el que el reactivo tetrafluoroborato de (alquil Ci-e⁾³oxonio es tetrafluoroborato de trietiloxonio.

19. El proceso de la reivindicación 17, en el que el compuesto de fórmula V se prepara mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de fórmula VII:

en presencia de un catalizador de hidrogenación y gas hidrógeno a temperatura suficiente, presión suficiente y durante tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula V en el que Cy es como se define en la reivindicación 1.

20. El proceso de la reivindicación 19, en el que el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono.

21. El proceso de la reivindicación 19, en el que el compuesto de fórmula VII se prepara mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula A1-14:

y un compuesto de fórmula VIII:

Cy— NH²VIII

en presencia de una base a una temperatura suficiente y durante un tiempo suficiente para producir el compuesto de fórmula VII en el que Cy es como se define en la reivindicación 1;

preferiblemente en el que la base es N,N-Diisopropiletilamina.

22. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que Cy es como se define en la reivindicación 2.

23. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en el que el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4-10.