CN113194959A - Nrtti化合物的新型结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本公开提供4'‑乙炔基‑2‑氟‑2'‑脱氧腺苷的新型无水结晶形式1和4及其药物组合物，它们各自可用于抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染和/或治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发病或进展。
Description
发明背景
人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染是一种严重病况，其如果不进行治疗，最终会破坏宿主的免疫系统以导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和过早死亡。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）取得了进展，但HIV仍然是全球流行病和全球公共卫生优先事项。在2012年全世界估计有3500万人带有HIV（Global Report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic2013. UNAIDS / JC2502/1/E）。在美国，估计120万人带有HIV且每年新感染大约50,000人。HIV血清阳性个体最初无症状，但通常发展出AIDS相关综合征（ARC），随后AIDS。在美国多于650,000人已死于AIDS并且每年报道多于14,000例新增死亡。治疗可帮助HIV患者存活更久、生活更健康，但目前在美国只有30%的HIV患者成功地控制住他们的病毒（Center forDisease Control and Prevention. Today’s HIV/AIDS epidemic. 2015年7月）。
核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂（NsRTI和NtRTI，或统称为NRTI）抑制HIV逆转录酶和阻断HIV复制。它们是用作强效持久的多药方案的组分的6类HIV抗逆转录病毒药（ARVs）之一，所述多药方案通常将两种NRTI与非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂或蛋白酶抑制剂组合。组合治疗使治疗响应最大化并使耐药性的出现最小化。
由于HIV复制是非同步的事实，抗逆转录病毒剂需要持续存在于患者体内以有效抑制病毒血症。对于大多数种类的药物，包括蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂，效力取决于循环药物浓度且给药的目的是在给药间隔期的全程提供超过抑制病毒复制所需的浓度（即IC50或IC95）的循环药物浓度（即Cmin）。相反，在进入细胞后，NRTI和核苷酸逆转录酶抑制剂（NtRTI，如替诺福韦）进入专性细胞内合成代谢途径以转化成活性磷酸化形式，并且正是它们的细胞内半衰期而非它们的血浆浓度决定它们的持续效应。目前批准的NRTI至少每天一次给药。
4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷（EFdA，也称为MK-8591）是在体外（Kawamoto, A.,Kodama, E., Sarafianos S. F.等人, Int. J. Biochem. Cell Biol.; 40(11):2410-20[2008]; Ohrui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H.等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543-1546 [2007]）和体内（Hattori, S., Ide, K., Nakata, H.等人Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893 [2009]）阻断HIV-1和SIV病毒复制的核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）。
美国专利No. 7339053描述了EFdA（在‘053专利中称为2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷）和用于制备EFdA的合成法。EFdA具有下列化学结构：
美国专利No. 7339053描述了水作为用于制备EFdA的合成法中的最终结晶溶剂的用途，其被理解为制备EFdA的一水合物结晶形式。
EFdA在细胞中代谢成它们的活性三磷酸酯合成代谢产物，其抑制HIV逆转录酶。不同于目前用于治疗HIV感染的不含3'-OH基团以阻断进入的核苷酸的并入的NRTI，EFdA保留3'-OH基团并通过防止逆转录酶（RT）活性位点中的引物:模板的易位和防止进入的三磷酸脱氧核糖核苷酸（dNTP）的结合来充当链终止剂。此外，相信EFdA的修饰核糖环的折叠（pucker）有助于通过将3'-OH安置在载体中来抑制逆转录酶，其中来自进入的核苷酸的磷酸转移是无效的。（Michailidis E等人, Mechanism of inhibition of HIV-1 reversetranscriptase by 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine triphosphate, J BiolChem 284:35681–35691 [2009]; Michailidis E等人, 4'-Ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiplemechanisms, J Biol Chem 289:24533–24548 [2014]）。
在体外HIV复制检测中，EFdA是强效抗逆转录病毒药并对已评估的所有亚型中的临床分离株表现出相当的抗病毒活性。其在体外在淋巴来源的细胞系和外周血单核细胞中都快速合成代谢成活性三磷酸酯，并且EFdA三磷酸酯（EFdA-TP）的细胞内半衰期超过72小时（Stoddart, C. A., Galkina等人, Oral Administration of the Nucleoside EFdA(4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine) Provides Rapid Suppression of HIVViremia in Humanized Mice and Favorable Pharmacokinetic Properties in Miceand the Rhesus Macaque, Antimicrob Agents Chemother, 2015 Jul; 59(7): 4190–4198, 2015年5月4日在线发表）。
目前可得的用于HIV感染的药物疗法联合作用以抑制病毒血症，从而将病毒保持在控制下。HIV药物疗法是终生的，并且严格遵守治疗方案对保持病毒抑制、降低耐药风险和使传播风险最小化至关重要。容易以低给药频率摄入的高效和安全的耐受良好药物具有改善患者的依从性和长期治疗成功性的潜力。对于HIV感染的预防，美国食品和药品管理局批准的唯一目前可得的暴露前预防（PrEP）疗法是用于在未感染人类中预防HIV感染的TRUVADA®（恩曲他滨/替诺福韦DF）。
目前可得的口服给药的抗逆转录病毒药物每天一次给药。由于需要持续的循环药物浓度，长效释放的药物递送方式如植入物的使用是理想的。较低频率的给药可能有助于减轻实际挑战和每天进行HIV药物治疗的累积心理影响。长效抗逆转录病毒疗法可能有助于患者回到更正常的感觉并提供可影响他们的生活、工作、旅行、与他人相处和看待自己的方式的灵活性。另外，一些患者适合并可能偏爱每周一次、每月一次或更长间隔的给药选择，如通过长效肠胃外（LAP）给药提供，这可导致改进的药物治疗依从性。
有价值的是为HIV感染人群或有HIV感染风险的人群提供能比每日给药更低频率给药的额外治疗选择，如长效肠胃外（LAP）植入式制剂。对于LAP植入式药物制剂，需要小分子药剂的最热力学稳定的结晶形式以避免在储存和/或贮存寿命期间的物理形式转变，这种转变可能改变该药物的体内性能和效力（参见例如Chemburkar等人, Organic ProcessResearch & Development 2000, 4, 413-417）。但是，当利用EFdA的已知一水合物结晶形式时，在热熔挤出（HME）配制加工过程中发生原位重结晶，其导致EFdA的一水合物结晶形式在药物产品中转化成多种热力学不利的无水相的混合物。
发明概述
本申请公开了EFdA的新型无水结晶形式，即EFdA的无水结晶形式1和EFdA的无水结晶形式4的发现，它们具有EFdA的LAP植入式药物制剂必需的物理稳定性。
本公开还提供使用EFdA的无水结晶形式1或形式4抑制HIV逆转录酶、治疗HIV或预防HIV感染和/或治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发病或进展的方法。本公开进一步提供EFdA的所述无水结晶形式1和形式4各自的药物组合物，和所述结晶形式各自的使用方法。进一步的实施方案包括但不限于制备EFdA的各无水结晶形式1和4的程序。
附图简述
图1是使用本文描述的设备和方法生成的EFdA的无水结晶形式1的粉末X-射线衍射（“PXRD”）图的图形。该图形绘制如通过每秒计数界定的峰强度 vs 以°计的衍射角2 θ(2Θ)。
图2描绘了EFdA的无水结晶形式1的固态19F NMR（核磁共振）谱。
图3是EFdA的无水结晶形式1的热重分析（“TGA”）图形。该图形绘制相对于温度（℃）的重量（%）。
图4是使用本文描述的设备和方法生成的EFdA的无水结晶形式2的粉末X-射线衍射（“PXRD”）图的图形。该图形绘制如通过每秒计数界定的峰强度 vs 以°计的衍射角2 θ(2Θ)。
图5 描绘了EFdA的无水结晶形式2的固态19F NMR（核磁共振）谱。
图6是使用本文描述的设备和方法生成的EFdA的无水结晶形式3的粉末X-射线衍射（“PXRD”）图的图形。该图形绘制如通过每秒计数界定的峰强度 vs 以°计的衍射角2 θ(2Θ)。
图7是使用本文描述的设备和方法生成的EFdA的无水结晶形式4的粉末X-射线衍射（“PXRD”）图的图形。该图形绘制如通过每秒计数界定的峰强度 vs 以°计的衍射角2 θ(2Θ)。
图8 描绘了EFdA的无水结晶形式4的固态19F NMR（核磁共振）谱。
图9是EFdA的无水结晶形式4的热重分析（“TGA”）图形。该图形绘制相对于温度（℃）的重量（%）。
图10是使用本文描述的设备和方法生成的EFdA的一水合物结晶形式MH的粉末X-射线衍射（“PXRD”）图的图形。该图形绘制如通过每秒计数界定的峰强度 vs 以°计的衍射角2θ (2Θ)。
图11 描绘了EFdA的一水合物结晶形式MH的固态19F NMR（核磁共振）谱。
图12是EFdA的一水合物结晶形式MH和EVA聚合物的组合物在经过用HME低剪切法A的热熔挤出加工以致组合物中的形式MH转化成EFdA的无水结晶形式1和EFdA的无水结晶形式2后的X-射线衍射（“XRD”）图的图形。
图13是EFdA的一水合物结晶形式MH和EVA聚合物的组合物在经过用HME高剪切法B的热熔挤出加工以致组合物中的形式MH转化成EFdA的无水结晶形式4后的X-射线衍射（“XRD”）图的图形。
图14是EFdA的无水结晶形式1和EVA聚合物的组合物在经过用HME低剪切法A的热熔挤出加工以致保持组合物中的EFdA的无水结晶形式1后的X-射线衍射（“XRD”）图的图形。
图15是EFdA的无水结晶形式4、EVA聚合物和BaSO4的组合物在经过用HME低剪切法A的热熔挤出加工以致保持EFdA的无水结晶形式4后的X-射线衍射（“XRD”）图的图形。
图16是描绘随温度变化的EFdA的无水结晶形式1、2和4在乙腈中的溶解度以及EFdA的无水结晶形式1和形式4之间的计算ΔΔ吉布斯自由能（G）的图形。
发明详述
本文所用的术语具有它们的通常含义且这些术语的含义在其各处是独立的。尽管如此和除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求书的通篇适用。
“API”是指活性药物成分。
“图”可缩写为FIG.、Fig或fig.，并且是指相应的附图。
“患者”或“对象”包括人类和其它哺乳动物。
“哺乳动物”包括人类和其它哺乳动物。
“PXRD”是指粉末x-射线衍射。
“TGA”是指热重分析。
“LAP”是指长效肠胃外制剂（long acting parenteral）。
“L/D”是指机筒长度/螺杆直径。
“s”是秒。
“赋形剂”是指用作稀释剂或赋予制剂形式或稠度的基本惰性物质。
EFdA的无水结晶形式1在本文中也可被称为“无水结晶形式1”、“结晶形式1”、“无水形式1”或“形式1”。
EFdA的无水结晶形式2在本文中也可被称为“无水结晶形式2”、“结晶形式2”、“无水形式2”或“形式2”。
EFdA的无水结晶形式3在本文中也可被称为“无水结晶形式3”、“结晶形式3”、“无水形式3”或“形式3”。
EFdA的无水结晶形式4在本文中也可被称为“无水结晶形式4”、“结晶形式4”、“无水形式4”或“形式4”。
EFdA的一水合物结晶形式MH在本文中也可被称为“一水合物结晶形式MH”、“结晶形式MH”、“一水合物形式MH”或“形式MH”。
本公开提供EFdA的所述无水结晶形式1和形式4各自的可药用组合物。
本文所用的术语“组合物”（或“药物组合物”或“可药用组合物”）意在包括包含指定成分和当适用时指定量的产物，以及由于组合指定成分而直接或间接产生的任何产物。该术语意在包括包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分（如果有的话）的产物，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。载体，其可包含稀释剂和/或赋形剂，可以是适用于活性药物成分的递送模式，例如用于口服或肠胃外给药的任何一种或多种惰性成分，包括但不限于适用于植入式药物制剂的聚合物。相应地，本公开的药物组合物包含通过将形式1与形式2、形式3或形式4混合或混合所述结晶形式的任何混合物和可药用载体而制成的任何组合物。“可药用”是指载体必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
本文所用的术语“组合物”（或“药物组合物”或“可药用组合物”）还意在包括散装组合物（bulk composition）和/或独立剂量单位。散装组合物是尚未成型为独立剂量单位的材料。散装组合物和各独立剂量单位可含有固定量的活性剂。剂量单位的非限制性实例包括口服剂量单位，如片剂、丸剂等，和肠胃外剂量单位制剂，如植入式剂量单位。类似地，本文所述的通过给药本公开的药物组合物来治疗患者的方法也意在包括给药上述散装组合物和独立剂量单位。
本公开包含抑制HIV逆转录酶、治疗HIV或预防HIV感染和/或治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发病或进展的方法，其包括向对象给药有效量的EFdA的无水结晶形式1或形式4。本公开进一步提供EFdA的各所述无水结晶形式1和形式4 (1) 在制备可用于（独自或与另外的活性成分一起）抑制HIV逆转录酶、治疗HIV或预防HIV感染和/或治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发病或进展的药物中的使用方法；和(2) 在抑制HIV逆转录酶、治疗HIV或预防HIV感染和/或治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发病或进展的方法中的使用方法。进一步实施方案包括，但不限于，制备EFdA的各结晶形式1、2、3和4的程序。
由于在标准药物晶体多晶型物筛选中没有发现形式4，而是在致力于研究用于制备植入式药物制剂的一系列加工条件的研究过程中发现其由于在此类制剂的HME制备过程中的特定加工条件而产生的事实，EFdA的无水结晶形式4的发现是不寻常和出乎意料的。
在下列分离程序中，通过有机合成制备EFdA一水合物（形式MH）粉末并在各种条件下研究其转化成无水相。也在长效肠胃外HME制备中研究一水合物和无水形式。
通过热熔挤出（HME）加工分离EFdA的无水结晶形式1、2和4: 通过热熔挤出（HME）加工分离EFdA的无水结晶形式1、2和4。微粉化乙烯乙酸乙烯酯（EVA）聚合物和EFdA的一水合物结晶形式MH在各种比率下用Turbula T2F混合机掺合：30、35、40、45和50 wt%药物。该预混物用18 mm Leistritz双螺杆挤出机在25:1 L/D、400 g/hr的吞吐量、100-140℃的温度、40℃的进料区和30 rpm螺杆速度下热熔挤出。使用两种螺杆配置，都主要由具有不同混合段的输送元件组成。较温和的螺杆设计含有由各15 mm长的输送捏合元件组成的混合段，扭转角为30°、60°和60°（“HME低剪切法A”）。较激进的螺杆设计包括在较温和的设计中所用的混合段后的另外的混合区：各15 mm长的输送捏合元件，扭转角为90°（“HME高剪切法B”）。对于这两种挤出布置，条束都随后空气冷却并制丸以形成微丸。然后用½” American Kuhne单螺杆挤出机在110-140℃的温度、25℃的进料区和20-25 rpm的螺杆速度下挤出丸粒以形成2 ± 0.05 mm直径的长丝，然后切割成40 ± 2 mm的长度。
在较温和的HME低剪切法A条件下进行的挤出导致在挤出产物中形成无水形式1和2的相混合物。在较激进的HME高剪切法B条件下进行的挤出导致在挤出产物中形成无水形式4。在植入药物产品的激进HME高剪切法B加工条件下形成热力学稳定的无水形式4并且随后的分析鉴别表明第一次发现这种新相。
通过固态粉末差示扫描量热法（DSC）热加工分离EFdA的无水结晶形式1、2、3和4:通过DSC加工分离无水形式1、2、3和4。使用TA Instruments Q2000用一水合物形式MH散装组合物在未密封和气密密封容器中进行DSC实验。对于在未密封DSC盘中加热的样品，将5-10毫克样品置于铝盘中，然后在盘子上加盖，而没有密封该容器。对于气密密封的样品，将5-10毫克置于铝盘中，然后用密封盖子密封。在非调制DSC条件下正常地进行实验。在氮气流（50 mL/min）下进行实验。
借助在未密封容器中的热加工，通过加热到95℃生成无水形式3。通过进一步加热到120℃，将无水形式3转化成无水形式2。在未密封容器中在变化的加热速率（从0.1℃/min至75℃/min）下生成这些相同的相。
借助在气密密封容器中的热加工，生成无水形式1或4。将样品从20℃加热到150℃。在1℃/min的加热速率下，生成无水形式4。在10℃/min的加热速率下，生成无水形式1。
EFdA的无水结晶形式1、2、3和4的物理表征
X-射线衍射（XRD）图研究（包括粉末X-射线衍射（PXRD）图研究）、热重分析（TGA）和固态NMR（ssNMR）广泛用于表征分子结构、结晶度和多晶现象，并依指示各自用于表征EFdA的形式1、2、3和4。本领域技术人员会认识到，可通过实测PXRD值、ssNMR和/或TGA测量的组合进一步表征物质的结晶形式。因此，在另一方面中，EFdA的结晶形式1、2、3、4和MH可各自通过本文所述的各技术的任何组合表征。
EFdA+ EVA植入组合物的X-射线衍射（XRD） : 使用具有Cu Kα辐射源（λ=1.5418 Å，45 kv，40 mA）的Phillips X’Pert PW3040-PRO透射仪器以扫描步长0.0167°从2-40 2ϴ通过X-射线衍射进行EFdA晶相分析。用于EFdA/EVA挤出物样品的XRD的计数时间为158.750秒。
无水结晶形式1、2、3、4和MH的粉末X-射线衍射（PXRD） :在配置为Bragg-Brentano配置并配有Cu辐射源（使用Nickel滤光片实现单色化至Kα）的Panalytical X-pert ProPW3040 System上获取EFdA的无水多晶型相和形式MH相的粉末X-射线衍射数据。固定狭缝光学配置用于数据采集。在2至40° 2θ之间获取数据。通过将粉末状样品轻压到浅腔零背景硅支架上，制备样品。使用EFdA粉末样品，用于EFdA形式1、2、3、4和MH的粉末X-射线衍射（PXRD）的计数时间为50.800秒。
本领域技术人员会认识到，相同化合物的给定结晶形式的XRD峰位置的测量在误差界限内变化。如本文所述测得的2θ值的误差界限通常为+/- 0.2° 2θ。变异性可取决于如用于测量的系统、方法、样品和条件之类的因素。也如熟练的晶体学家会认识到，在本文的图中报道的各峰的强度可能由于许多因素而变，如晶体在x-射线束中的定向效应、分析的材料的纯度和/或样品的结晶度。熟练的晶体学家也会认识到，使用不同波长的测量会导致根据Bragg-Brentano方程的不同位移。使用替代性波长生成的这些进一步的XRD图被认为是本公开的结晶材料的XRD图的替代性代表，因此在本公开的范围内。
使用上述设备和程序生成图1、4、6、7和10中分别显示的EFdA的形式1、形式2、形式3、形式4和形式MH各自的PXRD图。对照2θ角（x轴以°2θ为单位）绘制各PXRD图的峰强度（y轴以每秒计数为单位）。此外，用对每步的收集时间归一化的检测器计数对照2θ角绘制数据。图12、13、14和15各自中的XRD图如上文对PXRD图所述生成，只是用于获得XRD图的样品不是散装组合物而是固体剂型的EFdA/EVA组合物（长效聚合物肠胃外植入物）。
固态 19 F NMR (ssNMR) : 所有固态19F核磁共振（NMR）谱在配有4.0 mm H/F/X魔角旋转（MAS）探针的Bruker Avance III HD 9.4 T能谱仪上获取。将探针调谐到用于19F（氟-19）实验的F/H双共振模式。在采集过程中在83.3 kHz 1H偶极去耦下和以60 s的再循环延迟收集19F直接极化（DP） 魔角旋转（MAS）谱。对于所有实验，样品以12 kHz的频率旋转并保持在294 K。对于19F，典型脉冲是4.0 us。19F化学位移参考在-122.0 ppm的Teflon的19F信号。
使用上述设备和程序，生成图2、5、8和11中分别显示的EFdA的形式1、形式2、形式4和形式MH各自的19F NMR ssNMR谱。
热重分析（TGA） :
使用Perkin Elmer model TGA 7或等同物获取热重分析（TGA）数据。在氮气流下和使用10℃/min的加热速率进行实验至大约300℃的最大温度。在天平自动去皮重后，将适当量的样品添加到铂盘中，升高炉子并启动加热程序。通过在仪器软件内选择Delta Y功能和选择在其之间计算重量损失的温度，进行结果的分析。报道重量损失直至开始分解/蒸发。
使用上述热重分析设备和程序，对EFdA的形式1和形式4各自分别进行TGA分析。
EFdA的无水结晶形式1
EFdA的无水结晶形式1: X-射线衍射（PXRD） :
形式1的PXRD图显示在图1中。因此，在本公开的一个方面中，提供以基本如图1中所示的粉末x-射线衍射图为特征的EFdA的无水结晶形式1。与这些轮廓线（profile）相符的峰位置（在2θx轴上）显示在表1中（+/- 0.2°2θ）。这些PXRD峰的位置是EFdA的形式1的特征。因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于具有表1中所列的各个峰位置（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
表1
| 鉴定峰集 | 峰位置[°2θ](+/- 0.2° 2θ) | 晶面间距[Å] | 相对强度[%] | 峰编号 |
| 1 | 4.48 | 19.73 | 68.9 | 1 |
| 2 | 8.99 | 9.84 | 48.6 | 2 |
| 10.16 | 8.71 | 15.9 | 3 | |
| 3 | 10.39 | 8.51 | 46.0 | 4 |
| 1 | 11.79 | 7.50 | 54.2 | 5 |
| 2 | 12.39 | 7.14 | 36.5 | 6 |
| 1 | 14.70 | 6.03 | 41.2 | 7 |
| 3 | 15.51 | 5.71 | 36.3 | 8 |
| 15.98 | 5.55 | 17.1 | 9 | |
| 16.64 | 5.33 | 20.1 | 10 | |
| 2 | 16.88 | 5.25 | 58.2 | 11 |
| 17.39 | 5.10 | 13.6 | 12 | |
| 3 | 18.09 | 4.91 | 60.3 | 13 |
| 18.30 | 4.85 | 16.3 | 14 | |
| 3 | 20.16 | 4.40 | 67.1 | 15 |
| 21.69 | 4.10 | 13.4 | 16 | |
| 24.96 | 3.57 | 43.7 | 17 | |
| 1 | 25.81 | 3.45 | 100.0 | 18 |
| 2 | 27.42 | 3.25 | 92.7 | 19 |
| 29.69 | 3.01 | 13.0 | 20 |
因此，在一个方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于具有表1中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的2个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的3个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的4个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的6个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的9个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含表1中所列的12个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在再一方面中，可选择最能代表EFdA的无水结晶形式1的表1和/或图1中所示的PXRD峰位置并归类为“鉴定峰集”以方便地将这种结晶形式与其它结晶形式区分。在表1中在标为“鉴定峰集”的列中给出这样的特征峰的选择。
因此，在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集1中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集2中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集1和鉴定峰集2中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集1和鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式1，其特征在于包含表1中的鉴定峰集1和鉴定峰集2和鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于如图1中所示的PXRD谱。
在又一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于上述PXRD特征峰和/或图1中所示的数据，独自或与本文所述的EFdA的形式1的任何其它特征组合。
EFdA的无水结晶形式1: 19 F (氟-19)固态NMR :
使用上述19F (氟-19)固态NMR设备和程序，获得EFdA的形式1的固态19F NMR谱。该谱显示在图2中。在-114.75、-117.09和-118.92 ppm观察到EFdA的无水结晶形式1的特征峰。这种NMR测量可独自或与本文所述的形式1的任何其它特征组合用于识别EFdA的形式1和将其与EFdA的其它结晶形式区分。
因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于具有在-114.75、-117.09和-118.92 ppm的峰的固态19F NMR谱。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含任何两个下列峰的固态19FNMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于包含至少下列峰的固态19F NMR谱：-117.09和-118.92 ppm。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式1的特征在于如图2中所示的固态19F NMR谱。
在又一方面中，EFdA的形式1的特征在于上述NMR特征峰和/或图2中所示的数据，独自或与本文所述的EFdA的形式1的任何其它特征组合。
因此，在又一方面中，EFdA的形式1的特征在于PXRD峰位置组1和/或PXRD峰位置组2和/或PXRD峰位置组3，各自如上表1中所述并且各自的特征进一步在于：
1) 具有在-114.75、-117.09和-118.92 ppm的峰的固态19F NMR谱；或
2) 具有任何两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm；或
3) 具有在-117.09和-118.92 ppm的峰的固态19F NMR谱；或
4) 基本如图2中所示的固态19F NMR谱。
EFdA的无水结晶形式1: 热重分析（TGA） :
使用上述热重分析设备和程序，对EFdA的形式1施以TGA分析。图3描绘了EFdA的形式1的典型TGA分析曲线。数据显示0.1 wt.%损失直至133℃，然后在240℃以上热分解。这种TGA分析可独自或与本文所述的形式1的任何其它特征组合用于识别EFdA的形式1和将其与EFdA的其它结晶形式区分。因此，在另一方面中，EFdA的形式1的特征在于基本如图3中所示的TGA曲线。在又一方面中，EFdA的形式1的特征在于任何这些TGA测量和/或基本如图3中所示的TGA曲线，独自或与本文所述的形式1的任何一个或多个其它特征组合，包括上述PXRD表征的各个方面和/或上文对形式1描述的19F ssNMR表征的各个方面。
EFdA的无水结晶形式2
EFdA的无水结晶形式2: PXRD图
EFdA的无水结晶形式2的PXRD图描绘在图4中。因此，在本公开的一个方面中，提供以基本如图4中所示的粉末x-射线衍射图为特征的EFdA的无水结晶形式2。与这些轮廓线相符的峰位置（在2θx轴上）显示在表2中（+/- 0.2°2θ）。这些PXRD峰的位置是EFdA的无水结晶形式2的特征。
因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于具有表2中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
表2
| 峰位置[°2θ](+/- 0.2° 2θ) | 晶面间距[Å] | 相对强度[%] | 峰编号 |
| 4.47 | 19.79 | 100.0 | 1 |
| 8.96 | 9.87 | 47.2 | 2 |
| 10.40 | 8.50 | 1.3 | 3 |
| 16.06 | 5.51 | 1.6 | 4 |
| 16.89 | 5.24 | 1.3 | 5 |
| 18.02 | 4.92 | 4.9 | 6 |
| 24.87 | 3.58 | 1.5 | 7 |
| 25.77 | 3.45 | 5.2 | 8 |
| 27.28 | 3.27 | 8.1 | 9 |
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含表2中所列的2个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含表2中所列的3个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含表2中所列的4个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含表2中所列的6个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
EFdA的无水结晶形式2:
19
F (氟-19)固态NMR
使用上述19F (氟-19)固态NMR设备和程序，获得EFdA的无水结晶形式2的固态19FNMR谱。无水结晶形式2的19F NMR谱显示在图5中。在-114.73、-116.74和-118.78 ppm观察到EFdA的无水结晶形式2的特征峰。这种NMR测量可独自或与本文所述的形式2的任何其它特征组合用于识别EFdA的形式2和将其与EFdA的其它结晶形式区分。
因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于具有在-114.73、-116.74和-118.78 ppm的峰的固态19F NMR谱。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含任何两个下列峰的固态19FNMR谱：-114.73、-116.74和-118.78 ppm。在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于包含下列峰的固态19F NMR谱：-116.74和-118.78 ppm。
在另一方面中，EFdA的形式2的特征在于如图5中所示的固态19F NMR谱。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于与表2中的任何一个或多个PXRD峰或如上所述的其方面组合的具有在-114.73、-116.74 和-118.78 ppm的峰的固态19F NMR谱。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式2的特征在于与表2中的任何一个或多个PXRD峰或如上所述的其方面组合的如图5中所示的固态19F NMR谱。
EFdA的无水结晶形式3
EFdA的无水结晶形式3: PXRD图
EFdA的无水结晶形式3的PXRD图描绘在图6中。因此，在本公开的一个方面中，提供以基本如图6中所示的粉末x-射线衍射图为特征的EFdA的无水结晶形式3。与这些轮廓线相符的峰位置（在2θx轴上）显示在表3中（+/- 0.2°2θ）。这些PXRD峰的位置是EFdA的无水结晶形式3的特征。
因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式3的特征在于具有表3中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
表3
| 峰位置[°2θ](+/- 0.2° 2θ) | 晶面间距[Å] | 相对强度[%] | 峰编号 |
| 4.33 | 20.42 | 100.0 | 1 |
| 8.69 | 10.18 | 33.9 | 2 |
| 9.52 | 9.28 | 1.0 | 3 |
| 13.05 | 6.78 | 2.6 | 4 |
| 15.77 | 5.62 | 5.6 | 5 |
| 16.98 | 5.22 | 4.6 | 6 |
| 17.47 | 5.08 | 51.3 | 7 |
| 19.21 | 4.62 | 1.8 | 8 |
| 20.37 | 4.36 | 3.1 | 9 |
| 21.35 | 4.20 | 1.1 | 10 |
| 26.90 | 3.31 | 1.3 | 11 |
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式3的特征在于包含表3中所列的2个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式3的特征在于包含表3中所列的3个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式3的特征在于包含表3中所列的4个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式3的特征在于包含表3中所列的6个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
EFdA的无水结晶形式4
EFdA的无水结晶形式4: 粉末X-射线衍射（PXRD）
EFdA的无水结晶形式4的PXRD图显示在图7中。因此，在本公开的一个方面中，提供以基本如图7中所示的粉末x-射线衍射图为特征的EFdA的无水结晶形式4。与这些轮廓线相符的峰位置（在2θx轴上）显示在表4中（+/- 0.2°2θ）。这些PXRD峰的位置是EFdA的无水结晶形式4的特征。因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于具有表4中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
表4
| 鉴定峰集 | 峰位置[°2θ](+/- 0.2° 2θ) | 晶面间距[Å] | 相对强度[%] | 峰编号 |
| 2 | 4.48 | 19.73 | 68.9 | 1 |
| 3 | 8.99 | 9.87 | 48.6 | 2 |
| 4 | 10.16 | 8.71 | 15.9 | 3 |
| 3 | 10.39 | 8.51 | 46.0 | 4 |
| 1 | 11.79 | 7.50 | 54.2 | 5 |
| 1 | 12.39 | 7.14 | 36.5 | 6 |
| 1 | 14.70 | 6.03 | 41.2 | 7 |
| 1 | 15.51 | 5.71 | 36.3 | 8 |
| 4 | 15.98 | 5.55 | 17.1 | 9 |
| 4 | 16.64 | 5.33 | 20.1 | 10 |
| 3 | 16.88 | 5.25 | 59.2 | 11 |
| 17.39 | 5.10 | 13.6 | 12 | |
| 2 | 18.09 | 4.91 | 60.3 | 13 |
| 18.30 | 4.85 | 16.3 | 14 | |
| 3 | 20.16 | 4.40 | 67.1 | 15 |
| 21.69 | 4.10 | 13.4 | 16 | |
| 4 | 24.96 | 3.57 | 43.7 | 17 |
| 2 | 25.81 | 3.45 | 100.0 | 18 |
| 2 | 27.42 | 3.25 | 92.7 | 19 |
| 29.69 | 3.01 | 13.0 | 20 |
因此，在一个方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于具有表4中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的2个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的3个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的4个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的6个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的9个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于包含表4中所列的12个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在再一方面中，可选择最能代表EFdA的无水结晶形式4的表4和/或图7中所示的PXRD峰位置并归类为“鉴定峰集”以方便地将这种结晶形式与其它结晶形式区分。在表4中在标为“鉴定峰集”的列中给出这样的特征峰的选择。
因此，在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集1中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集2中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集4中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集1以及鉴定峰集2、鉴定峰集3和/或鉴定峰集4中的任何一个或多个中所列的各个2θ值（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集2以及鉴定峰集1、鉴定峰集3和/或鉴定峰集4中的任何一个或多个中所列的各个2θ值（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集3以及鉴定峰集1、鉴定峰集2和/或鉴定峰集4中的任何一个或多个中所列的各个2θ值（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的无水结晶形式4，其特征在于包含表4中的鉴定峰集4以及鉴定峰集1、鉴定峰集2和/或鉴定峰集3中的任何一个或多个中所列的各个2θ值（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于如图7中所示的PXRD谱。
在又一方面中，EFdA的无水结晶形式4的特征在于上述PXRD特征峰和/或图7中所示的数据，独自或与本文所述的EFdA的形式4的任何其它特征组合。
EFdA的无水结晶形式4: 19 F (氟-19)固态NMR :
使用上述19F (氟-19)固态NMR设备和程序，获得EFdA的形式4的固态19F NMR谱。该谱显示在图8中。在-114.75、-117.09和-118.92 ppm观察到EFdA的形式4的特征峰。这种NMR测量可独自或与本文所述的形式4的任何其它特征组合用于识别EFdA的形式4和将其与EFdA的其它结晶形式区分。
因此，在另一方面中，EFdA的形式4的特征在于具有至少任何两个下列峰的固态19FNMR谱：114.75、-117.09和-118.92 ppm。
在另一方面中，EFdA的形式4的特征在于包含至少下列峰的固态19F NMR谱：-116.96和-118.36 ppm。
在另一方面中，EFdA的形式4的特征在于如图8中所示的固态19F NMR谱。
因此，在又一方面中，EFdA的形式4的特征在于上述NMR特征峰和/或图8中所示的数据，独自或与本文所述的EFdA的形式4的任何其它特征组合。
因此，在又一方面中，EFdA的形式4的特征在于PXRD峰位置组1和/或PXRD峰位置组2和/或PXRD峰位置组3和/或PXRD峰位置组4，各自如上表4中所述并且各自的特征进一步在于：
1) 具有在-114.75、-117.09和-118.92 ppm的峰的固态19F NMR谱；或
2) 具有至少两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm；或
3) 具有下列峰的固态19F NMR谱：-116.96和-118.36 ppm；或
4) 基本如图8中所示的固态19F NMR谱。
EFdA的无水结晶形式4: 热重分析（TGA） :
使用上述热重分析设备和程序，对EFdA的形式4施以TGA分析。图9描绘了EFdA的形式4的典型TGA分析曲线。数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解。这种TGA分析可独自或与本文所述的形式4的任何其它特征组合用于识别EFdA的形式4和将其与EFdA的其它结晶形式区分。因此，在另一方面中，EFdA的形式4的特征在于基本如图9中所示的TGA曲线。在又一方面中，EFdA的形式4的特征在于任何这些TGA测量和/或基本如图9中所示的TGA曲线，独自或与本文所述的任何一个或多个其它特征组合，包括上述PXRD表征的各个方面和/或上文对形式4描述的19F ssNMR的各个方面。
一水合物结晶形式MH: PXRD图
形式MH的PXRD图显示在图10中。因此，在本公开的一个方面中，提供以基本如图10中所示的粉末x-射线衍射图为特征的EFdA的一水合物结晶形式MH。与这些轮廓线相符的峰位置（在2θx轴上）显示在表5中（+/- 0.2°2θ）。这些PXRD峰的位置是EFdA的形式MH的特征。因此，在另一方面中，EFdA的无水结晶形式MH的特征在于具有表5中所列的各个峰位置（+/-0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
表5
| 峰位置[°2θ](+/- 0.2° 2θ) | 晶面间距[Å] | 相对强度[%] | 峰编号 |
| 4.78 | 18.47 | 100.0 | 1 |
| 9.58 | 9.24 | 22.2 | 2 |
| 14.40 | 6.15 | 14.9 | 3 |
| 15.35 | 5.77 | 7.9 | 4 |
| 16.27 | 5.44 | 2.2 | 5 |
| 16.85 | 5.26 | 5.9 | 6 |
| 17.48 | 5.07 | 8.9 | 7 |
| 19.25 | 4.61 | 48.4 | 8 |
| 20.83 | 4.27 | 5.6 | 9 |
| 24.13 | 3.69 | 7.3 | 10 |
| 25.29 | 3.52 | 5.0 | 11 |
| 26.03 | 3.42 | 7.8 | 12 |
| 26.79 | 3.33 | 8.6 | 13 |
| 27.58 | 3.23 | 6.3 | 14 |
| 30.14 | 2.96 | 5.7 | 15 |
因此，在一个方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于具有表5中所列的各个峰位置（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的2个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的3个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的4个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的6个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的9个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，EFdA的一水合物结晶形式MH的特征在于包含表5中所列的12个或更多个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在再一方面中，可选择最能代表EFdA的一水合物结晶形式MH的表5和/或图10中所示的PXRD峰位置并归类为“鉴定峰集”以方便地将这种结晶形式与其它结晶形式区分。在表5中在标为“鉴定峰集”的列中给出这样的特征峰的选择。
因此，在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集1中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集2中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集1和鉴定峰集2中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集1和鉴定峰集3中所列的各个2θ值（+/- 0.2°2θ）的粉末x-射线衍射图。
在另一方面中，提供EFdA的一水合物结晶形式MH，其特征在于包含表5中的鉴定峰集1和鉴定峰集2和鉴定峰集3中所列的各个2θ（+/- 0.2°2θ）值的粉末x-射线衍射图。
形式MH 19 F (氟-19)固态NMR :
使用上述19F (氟-19)固态NMR设备和程序，获得EFdA的一水合物形式MH的固态19FNMR谱。一水合物形式MH的19F NMR谱显示在图11中。在-116.52和-121.13 ppm观察到形式MH的特征峰。这种NMR测量可独自或与表5中描述的PXRD表征数据组合用于识别EFdA的形式MH和将其与EFdA的其它结晶形式区分。
在另一方面中，EFdA的形式MH的特征在于具有在-116.52和/或-121.13 ppm的峰的固态19F NMR谱。
因此，在另一方面中，EFdA的一水合物形式MH的特征在于如图11中所示的固态19FNMR谱。
在另一方面中，EFdA的形式MH的特征在于与表5中的任何一个或多个PXRD峰或如上所述的其方面组合的上述NMR特征峰。
当使用一水合物形式MH时，在所述配制加工过程中发生原位重结晶，其导致在药物产品中转化成多种热力学不利的无水相的混合物。相反，利用热力学稳定的形式4制备药物产品导致相同的热力学稳定的“形式4”在加工全程和在药物产品中保持不变。因此，不同于形式MH，形式4可用于防止EFdA在植入药物产品的HME配制加工过程中相转化成热力学不利的API相。
类似地，不同于一水合物形式MH，“形式1”在植入物HME制备法中也物理稳定，在加工全程和在药物产品中保持不变。
图12-14是通过HME制备的由EFdA和EVA聚合物组成的LAP植入药物产品组合物（“EFdA/EVA产品”）生成的PXRD图。图12证实一水合物形式MH不适于植入物HME制备，因为其在该方法中将结晶形式变成不理想和热力学不利的形式2。图13证实通过不寻常和出乎意料的机制生成形式4，其涉及在HME法中使用高剪切力。图14证实形式1在HME法中的热稳定性。图15是通过HME制备的由EFdA、EVA聚合物和BaSO4组成的LAP植入药物产品组合物（“EFdA/EVA/BaSO4产品”）生成的PXD图。图15证实形式4在HME法中的热稳定性，由此实现由热力学稳定相EFdA组成的长效植入EFdA产品。
实施例1
相的吉布斯自由能（ΔG）是确定多晶型物在给定温度下的相对稳定性的基本热力学参数。特定多晶型物的溶解度通过方程ΔG = -RTln（溶解度）与ΔG相关联。具有最低溶解度的多晶型物被认为是在给定温度下热力学稳定的相。表6列出在25.0至65.0℃之间EFdA的形式1、2和4在乙腈中的实测溶解度。数据清楚地证实在该测量温度范围内EFdA的最热力学稳定的相是形式4，形式2是最不稳定的相。用于将形式1转化成形式4的相对较低的ΔΔG值（即形式1和形式4之间的能量间隙小；0.21-0.35 kJ/mol），与形式1与形式4相比的快速结晶动力学相结合，导致使用常规的多晶型物筛选方法难以分离形式4。
表6:
随温度变化的EFdA 形式1、2和4在乙腈中的溶解度以及形式1和形式4之间的计算
ΔΔ吉布斯自由能（G）
EFdA的一水合物形式MH和无水形式4的稳定性的热力学参数是临界水活度。在这种水活度以下，无水形式4是热力学优先的。在这种水活度以上，一水合物形式MH是热力学优先的。在25.0℃下随水含量变化测定EFdA一水合物形式MH和无水形式1和4在乙腈中的溶解度。数据绘图显示在图16中。EFdA一水合物/形式4体系在25℃下的临界水活度测定为0.3。
实施例2: EFdA的一水合物结晶形式MH
可通过美国专利No. 7339053中描述的合成方法获得合适的起始量的EFdA的形式MH。
如本领域技术人员所认识到的，最初不要求如实施例4和6中所述在形式1和形式4的制备中使用晶种，但在分别制成初始量的结晶形式1和形式4后用于最优制备。
实施例3: EFdA的无水结晶形式1
通过将1.92克EFdA固体和16.0克甲醇（MeOH）添加到干净反应器中并在搅拌的同时加热到65℃，制备EFdA 形式1。将混合物经30分钟冷却到40℃、经1小时到20℃，然后在20℃下搅拌~14小时。过滤浆料并通过在环境温度下使N2经过滤饼2小时而将滤饼干燥。以~88%分离收率收集1.59克EFdA 形式1。
实施例4: EFdA的无水结晶形式1
通过在环境温度下在搅拌下将16.12克EFdA固体溶解在二甲基甲酰胺（DMF）中30分钟，制备EFdA 形式1。过滤所得溶液以除去未溶解的物质，过滤器用~ 1毫升DMF洗涤两次，合并滤液和洗液。将294.4克异丙醇（IPA）添加到干净反应器中并加热到50℃。在搅拌IPA的同时，将15.0克EFdA/DMF溶液添加到IPA中。溶液用152毫克EFdA 形式1接种并搅拌20分钟。将10.56克EFdA/DMF溶液添加到反应器中并搅拌20分钟。将10.79克EFdA/DMF溶液添加到反应器中并搅拌15分钟。浆料在50℃下搅拌1小时，经12小时冷却到10℃，并在10℃下搅拌2.5小时。过滤浆料，湿滤饼用~ 13毫升IPA洗涤两次。在环境温度下通过使N2经过滤饼3小时而将湿固体干燥。以~ 84%分离收率收集13.54克EFdA 形式1。
实施例5: EFdA的无水结晶形式4
通过将0.396克水（H2O）与乙腈（MeCN）预混到31.66克的总溶剂重量，制备EFdA 形式4。将EFdA 形式MH（一水合物）（2.83克）和31.02克MeCN/H2O溶剂混合物添加到干净反应器中。所得浆料在25℃下搅拌5分钟，然后经30分钟加热到35℃，然后经30分钟加热到40℃。在40℃下搅拌45分钟后，将浆料经2小时加热到50℃，然后在50℃下搅拌1小时。在50℃下老化1小时后，将浆料经8小时冷却到25℃。将所得浆料过滤并通过在环境温度下使氮气（N2）经过滤饼24小时而干燥。以93%分离收率收集2.47克EFdA 形式4。
实施例6: EFdA的无水结晶形式4
在水量略低于临界水活度的系统中通过缓慢加热一水合物的浆料而开发对过饱和的控制，由此使用临界水活度数据制备EFdA 形式4。通过在瓶中预混0.9134克水和73.07克乙腈，进行形式4制备。将60.03克乙腈/水混合物和7.82克EFDA一水合物添加到干净容器中。悬浮液在25℃下搅拌30分钟。在30分钟老化期后，加入0.80克EFDA 形式4晶种并将悬浮液在25.0℃下搅拌30分钟。将悬浮液经10小时线性加热到55℃。在55℃下在搅拌的同时将42.5毫升乙腈线性添加到浆料中。在乙腈添加结束时，将浆料在55℃下搅拌1小时。然后将浆料经4小时线性冷却到25.0℃并在25℃下搅拌另外2小时。过滤浆料并用20毫升乙腈洗涤，并通过在环境温度下将氮气吸过滤饼24小时而干燥。收集EFDA 形式4（7.82克）以在校正晶种后得到95%收率。
实施例7
由EFdA的形式MH和EVA使用HME低剪切法A制造EFdA/EVA产品。尽管由EFdA的形式MH原材料制造，但HME加工将形式MH相转化成药物产品中的无水形式1和无水形式2。图12显示这种EFdA/EVA产品中的EFdA的形式1和形式2的所得混合物的XRD图。这一结果证实EFdA形式MH在制备EFdA/EVA植入产品所需的制造条件下缺乏稳定性，因此EFdA的形式MH不适用于植入产品。
实施例8
由EFdA的形式MH和EVA使用HME高剪切法B通过在限制工艺参数空间的情况下加工而制造EFdA/EVA产品。尽管由EFdA的形式MH原材料制造，但HME加工将形式MH相转化成无水形式4。图13显示这种EFdA/EVA产品中的所得EFdA的形式4的XRD图。这一结果证实发现形式4的不寻常的方式。这同样证实EFdA的形式MH由于其在加工条件下不稳定而不适用于热熔挤出的EFdA/EVA产品。
实施例9
由EFdA的形式1和EVA使用HME低剪切法A制造 EFdA/EVA产品。在工艺条件下，EFdA形式1在HME法的全程保持到EFdA/EVA产品中。图14显示这种EFdA/EVA产品中的所得EFdA形式1的XRD图。这证实EFdA 形式1由于形式1在HME法中的热稳定性而优于EFdA 形式MH。
实施例10
由EFdA的形式4和EVA使用HME低剪切法A制造含有BaSO4的 EFdA/EVA产品。在工艺条件下，EFdA 形式4在HME法的全程保持到EFdA/EVA产品中。图15显示这种EFdA/EVA产品中的所得EFdA 形式4的XRD图。这证实EFdA 形式4由于形式4在HME法中的热稳定性而优于EFdA 形式MH。这一结果也证实形式4的热力学稳定性，也证实实施例1中所示的数据。
性质: 本文中描述和表征的EFdA的结晶形式1和4表现出优异的物理性质，同时使与药物产品制备和加工相关的困难最小化。例如，EFdA的结晶形式1和4与EFdA的一水合物形式MH相比表现出在药物产品（固体剂型长效肠胃外植入物）中意外改进的热稳定性，同时仍然是BCS Class I类物质。尽管其性质理想，但EFdA的结晶形式4在常规多晶型物筛选中没有出现；其令人惊讶地和有利地在许多制备场所在各种条件下使用许多合成路线制成许多批次的其它结晶形式（如一水合物MH和结晶无水形式II）后创造。
使用在各种溶剂体系中的竞争浆料实验评估EFdA的结晶形式4的热力学稳定性。如上所述获得的EFdA的结晶形式1和4在各种溶剂中在受控温度下长时间制浆。在实验结束时，除去溶剂并使用粉末X-射线衍射（PXRD）评估剩余结晶材料以确认所得形式。通常留下较稳定的形式，并且较不稳定的形式转化成较稳定的形式。在所有情况下，EFdA的结晶形式4是留下的唯一形式，因此是较稳定的形式。
使用根据本发明的EFdA的新型结晶形式能在保持热力学稳定相的同时使用该配制策略制备长效肠胃外制剂。这很有意义，因为EFdA的结晶形式4与更高能态的形式相比表现出降低的物理稳定性风险。这最终可实现较少保护和可能较便宜的包装配置。
药物组合物
如上所述，另一实施方案提供包含EFdA的结晶形式1或形式#4的药物组合物（如通过独自或组合的本文所述的任何特征表征）。在这种组合物中，EFdA的结晶形式1或形式4构成唯一的活性剂，或任选与一种或多种另外的治疗剂组合存在。在任一情况下，所述药物组合物可进一步包含一种或多种可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。可与EFdA的结晶形式1或形式4组合使用的另外的治疗剂的非限制性实例描述在例如PCT公开WO 2017/196697中并包括选自用于治疗或预防HIV感染和/或治疗、预防或延迟ARC或AIDS的发病的药物的那些。
当与另外的治疗剂组合使用时，EFdA的结晶形式1或结晶形式4和所述一种或多种另外的治疗剂可如上所述一起或相继给药。当与一种或多种其它药物同时使用时，设想了含有这些其它药物和EFdA的结晶形式1或结晶形式4的单位剂型的药物组合物。但是，组合疗法也可包括其中结晶形式1或结晶形式4和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的疗法。还设想了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，结晶形式1或结晶形式4和其它活性成分的使用剂量可低于各自单独使用时。此外，这些其它药物可通过其常用的途径和量，与结晶形式1或结晶形式4同时或相继给药。当结晶形式1或结晶形式4与一种或多种其它药物同时使用时，根据本文中描述的和/或本领域中已知的方法，在没有过度实验的情况下制备除结晶形式1或结晶形式4外还包含这些其它药物的药物组合物。
结晶形式1或结晶形式4与第二活性成分的重量比可以改变并取决于各成分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当EFdA的结晶形式1或结晶形式4与另一药剂组合时，结晶形式1或结晶形式4与第二药剂的重量比通常为大约1000:1至大约1:1000，如大约200:1至大约1:200，其中在每种情况下使用对预期用途有效的剂量。这样的组合可分开或同时给药，且一种药剂的给药可在其它药剂的给药之前、同时或之后。
为了制备本文所述的药物组合物，可药用载体可以是固体或液体，或为任何其它已知剂型，如气溶胶或洗剂。固体形式制剂的非限制性实例包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可由任何重量%值的本文所述的活性成分和以任何所需剂量（例如本文所述的剂量）组成。
EFdA的结晶形式1或结晶形式4可方便地以单位剂型呈现，其可通过药剂学领域中众所周知的任何方法制备。所有方法包括使结晶形式1或结晶形式4与构成辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将活性成分均匀和密切地与液体载体或细碎固体载体或两者结合，然后如果必要，将产物成型为所需制剂来制备药物组合物。
在药物组合物中，以有效量包含活性成分。本文所用的术语“有效量”是指在给药后足以抑制HIV逆转录酶、抑制HIV复制、发挥预防效果和/或发挥治疗效果的化合物的量。“有效量”的一个实施方案是“治疗有效量”，其是在HIV感染患者中有效地抑制HIV逆转录酶、抑制HIV复制（前述任一种在本文中也可被称为“抑制有效量”）、治疗HIV感染、治疗AIDS、延迟AIDS的发病和/或减慢ARC或AIDS的进展的化合物的量。“有效量”的另一实施方案是“预防有效量”，其是在没有感染HIV的对象中有效预防HIV感染或在HIV感染患者中预防ARC或AIDS的化合物的量。要理解的是，有效量可同时既是治疗有效量，例如用于治疗HIV感染，又是预防有效量，例如在感染HIV的对象中用于预防AIDS或降低发生AIDS的风险。本文中关于HIV病毒感染或AIDS所用的术语“预防”是指降低HIV感染或AIDS的可能性或严重程度。当EFdA的结晶形式1或形式4作为盐给药时，以毫克或克提到该化合物的量是基于该化合物的游离形式（即非盐形式）。
在本公开的组合疗法中，有效量可以是指各个药剂或是指整个组合，其中在该组合中给药的所有药剂的量一起有效，但其中该组合的组分药剂可能个别以有效量存在或不以有效量存在——这是指独自给药时被认为对该组分药剂有效的量。
在本文中设想了旨在肠胃外使用的药物组合物，特别是适合经过长时间，例如但不限于经过1个月、3个月、6个月或1年或更久的时间提供有效量的EFdA的结晶形式1或结晶形式4的长效植入式药物递送装置。可根据本领域中已知的技术制备肠胃外组合物并通常使用无菌水作为载体和任选其它成分，如溶解助剂。
旨在口服使用的由EFdA的结晶形式1或结晶形式4组成的药物组合物如片剂或胶囊可根据本文中描述的方法和本领域中众所周知用于制备药物组合物的其它方法制备。如果需要制药学上精制和/或适口的制剂，这样的组合物可进一步含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的活性试剂。片剂或胶囊可含有与适用于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。剂型、制剂和可药用载体以及各种组合物的制备方法的另外的实例可见于A. R. Gennaro编辑的Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo., 1990；和Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 第22版，由Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University ofthe Sciences出版, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6和先前的版本。
另一实施方案提供EFdA的结晶形式1或结晶形式4的合适剂量和剂型以及在本文所述的各种方法中的用途。本领域技术人员，例如主治医师、药剂师或其它熟练工人可容易确定用于将结晶形式1或形式4给药于患者的合适剂量，并可根据患者的健康状况、年龄、体重、给药频率、给药途径和/或给药持续时间、与其它活性成分一起使用和/或结晶形式1或结晶形式4给药的适应症而变。因此，可改变本发明的组合物中的活性成分的剂量，但活性成分的量应该使得获得合适的剂型。这些剂量可以提供最佳药效的剂量给药于需要这种治疗的患者。每日剂量可为例如每日大约0.01-10 mg——通过从植入式装置中经1个月、3个月、6个月、1年或更久的时间缓释，或来自含有每日大约0.01-10 mg结晶形式1或结晶形式4的日剂量的片剂或胶囊。
Claims (36)
1.EFdA的结晶无水形式1，其特征在于在使用Cu Kα辐射获得的粉末x-射线衍射中具有至少在衍射角°2θ（+/- 0.2°）4.48、11.79和14.70的峰的粉末x-射线衍射图。
2.根据权利要求1的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于具有至少在4.48、11.79、14.70、8.99、12.39和16.88的衍射角°2θ（+/- 0.2°）的峰的粉末x-射线衍射图。
3.根据权利要求2的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于具有至少在4.48、11.79、14.70、8.99、12.39、16.88、10.39、15.51、18.09和20.16的衍射角°2θ（+/- 0.2°）的峰的粉末x-射线衍射图。
4.根据权利要求1的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于与图1中所示基本相同的粉末x-射线衍射图。
5.EFdA的结晶无水形式1，其特征在于表现出任何两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
6.根据权利要求5的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于表现出下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
7.根据权利要求5的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于如图2中所示的固态19F NMR谱。
8.根据权利要求1-4任一项的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于表现出任何两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
9.根据权利要求8的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.1 wt.%损失直至133℃，然后在240℃以上热分解，或
2) 基本如图3中所示的TGA曲线。
10.根据权利要求1-4任一项的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于表现出下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
11.根据权利要求10的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.1 wt.%损失直至133℃，然后在240℃以上热分解，或
2) 基本如图3中所示的TGA曲线。
12.根据权利要求1-4任一项的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于如图2中所示的固态19F NMR谱。
13.根据权利要求12的EFdA的结晶无水形式1，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.1 wt.%损失直至133℃，然后在240℃以上热分解，或
2) 基本如图3中所示的TGA曲线。
14.EFdA的结晶无水形式1，其特征在于TGA数据显示0.1 wt.%损失直至133℃，然后在240℃以上热分解。
15.权利要求14的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于基本如图3中所示的TGA曲线。
16.EFdA的结晶无水形式4，其特征在于在使用Cu Kα辐射获得的粉末x-射线衍射中具有至少在衍射角°2θ（+/- 0.2°）11.79、12.39、14.70和15.51的峰的粉末x-射线衍射图。
17.根据权利要求16的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于具有至少在11.79、12.39、14.70、15.51、4.48、18.09、25.81和27.42的衍射角°2θ（+/- 0.2°）的峰的粉末x-射线衍射图。
18.根据权利要求17的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于具有至少在11.79、12.39、14.70、15.51、4.48、18.09、25.81、27.42、8.99、10.39、16.88和20.16的衍射角°2θ（+/-0.2°）的峰的粉末x-射线衍射图。
19.根据权利要求18的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于具有至少在11.79、12.39、14.70、15.51、4.48、18.09、25.81、27.42、8.99、10.39、16.88、20.16、10.16、15.98、16.64和24.96的衍射角°2θ（+/- 0.2°）的峰的粉末x-射线衍射图。
20.根据权利要求16的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于与图7中所示基本相同的粉末x-射线衍射图。
21.EFdA的结晶无水形式4，其特征在于表现出至少两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
22.根据权利要求21的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于表现出下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
23.根据权利要求21的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于表现出至少下列峰的固态19FNMR谱：-116.96和-118.36 ppm。
24.根据权利要求21的EFdA的结晶无水形式4，其特征在于如图8中所示的固态19F NMR谱。
25.根据权利要求16至20任一项的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于表现出至少两个下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
26.根据权利要求25的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解，或
2) 基本如图9中所示的TGA曲线。
27.根据权利要求16至20任一项的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于表现出下列峰的固态19F NMR谱：-114.75、-117.09和-118.92 ppm。
28.根据权利要求27的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解，或
2) 基本如图9中所示的TGA曲线。
29.根据权利要求16至20任一项的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于表现出至少下列峰的固态19F NMR谱：-116.96和-118.36 ppm。
30.根据权利要求30的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解，或
2) 基本如图9中所示的TGA曲线。
31.根据权利要求16至20任一项的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于如图8中所示的固态19F NMR谱。
32.根据权利要求32的EFdA的结晶无水形式4，其特征进一步在于：
1) TGA数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解，或
2) 基本如图9中所示的TGA曲线。
33.EFdA的结晶无水形式4，其特征在于TGA数据显示0.02 wt.%损失直至148℃，然后在250℃以上热分解。
34.权利要求14的EFdA的结晶无水形式1，其特征在于基本如图9中所示的TGA曲线。
35.药物组合物，其包含根据权利要求1至35任一项的EFdA的结晶无水形式和可药用载体。
36.权利要求36的药物组合物，其是长效肠胃外植入组合物。
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