ES2248362T3 - Utilizacion de la combinacion de acido nicotinico o derivados del mismo con riboflabina en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cefaleas primarias. - Google Patents

Abstract

Utilización de una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cefalalgias primarias.

Description

Utilización de la combinación de ácido nicotínico o derivados del mismo con riboflavina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cefaleas primarias.

La presente invención se refiere a la utilización de una combinación de vitaminas para el tratamiento de cefaleas primarias. Mas particularmente la presente invención se refiere a la utilización de una combinación de dos compuestos de vitaminas, a saber, la riboflavina (conocida también como vitamina B_{2}) y el ácido nicotínico (conocido también como niacina) o, bien como alternativa, la correspondiente amida, es decir, niacinamida o nicotinamida (conocida también como vitamina PP) para el tratamiento de diferentes formas de cefaleas primarias entre ellas la hemicránea común, hemicránea clásica o hemicránea con aura, cefalea de acúmulos y cefalea compleja.

Como es sabido, el término cefalea se adopta corrientemente con el significado de cualquier forma de dolor más o menos intenso localizado en la cabeza. Este dolor puede tener diferentes orígenes y solamente en un 10% aproximadamente de los casos es provocado por una enfermedad orgánica específica. Bajo este perfil, es posible distinguir cefaleas primarias o primitivas, cuya causa no es identificable de manera precisa, y cefaleas secundarias, que constituyen siempre el síntoma de otra alteración primaria. Se incluyen entre los dolores de cabeza o cefaleas secundarias la sinusitis, cefaleas debidas a hemorragia cerebral, cefalea debido a hipertensión endocraneal (en particular, provocada por tumores cerebrales), cefalea provocada por meningitis infecciosa y cefalea debida a hipertensión arterial. En todos los casos, el diagnóstico requiere un examen preciso que no solamente tiene en cuenta las características de los dolores, sino también la relación de familia y otras relaciones con otros desordenes, factores causales y reacciones a diferentes productos farmacéuticos, y, en la mayor parte de casos, requiere una serie de pruebas tales como análisis de sangre, radiografía del cráneo y de la columna cervical, EEG y ecografía.

Una vez que se ha excluido que los síntomas estén relacionados a un diferente desorden básico, entonces es probable que el desorden sea una de las formas posibles de cefaleas primarias,a las que se hace referencia frecuentemente como "hemicránea", que afectan aproximadamente al 2030% de la población (predominantemente mujeres). De acuerdo con una de las clasificaciones actuales, ésta puede adoptar una de las cuatro formas siguientes: 1) hemicránea clásica, es decir con aura; 2) hemicránea común, es decir sin aura; 3) hemicránea complicada; 4) cefalea por acúmulos ("cluster").

Aparte de la hemicránea cluster, las otras formas antes mencionadas de hemicránea consisten, en general, en una cefalea periódica pulsante que afecta a la mitad del cráneo, y frecuentemente asociada con náuseas y/o vómitos. Este desorden se inicia, en general, en la infancia, durante la adolescencia y a principios de la edad adulta, y disminuye en intensidad y frecuencia a lo largo de los años. En particular, una hemicránea clásica empieza con la llamada aura, que consiste en síntomas neurológicos prolongados durante treinta minutos y comprende fotofobia, escotoma de centelleo (es decir, sensación de centelleo brillante en los ojos, con bordes dentados similares a una pared), vértigo y tinnitus. Junto con las hemicráneas comunes, los dolores de cabeza se presentan sin aura previa, pero frecuentemente comportan náuseas o vómitos. Las hemicráneas complicadas se caracterizan, sin embargo, por dolores de cabeza asociados con síntomas neurológicos específicos que pueden preceder o acompañar a aquéllos. En particular, puede producirse parestesia e hipostesia de los labios, cara, manos y piernas de un hemisoma, asociado algunas veces con desórdenes afásicos, o bien un extremo de un brazo o pierna puede ser hipoesténico o plégico simulando ictus. Los desórdenes sensoriales o sensaciones de debilidad se extienden lentamente desde un lado del cuerpo al otro durante un periodo de varios minutos. Habitualmente, después de un ataque, se produce un retorno completo a la normalidad, pero también pueden haber deficiencias permanentes entre las cuales se cuentan la hemianopsia, hemiplejia y hemianestesia. La cefalea por acúmulos o cefalea arracimada, a la que se hace referencia también como dolor de cabeza paraoxismal nocturno, neuralgia hemicraneal, dolor de cabeza de histamina y síndrome de Horton, es cuatro veces más habitual en hombres que en mujeres, y se caracteriza por un dolor constante unilateral orbital, que se inicia, en general, dos o tres horas después del inicio del sueño. El dolor es intenso y constante pero no pulsante, y comporta lacrimación, congestión nasal, rinorrea y miosis, enrojecimiento y edema de las mejillas, que dura aproximadamente una hora. Esta forma de dolor de cabeza tiende a ocurrir de forma cíclica durante la noche, durante varias semanas o meses (de ello, el nombre de "acúmulos"), y a continuación es seguida de una recuperación completa durante meses o incluso años. Los episodios de cefalea por acúmulos o "arracimada" con una duración de dos-tres semanas pueden producirse varias veces a lo largo de la vida.

Los mecanismos fisiopatológicos de las diferentes formas de cefalea primaria han sido objeto de muchos estudios y, hasta la fecha, no se ha alcanzado ninguna teoría patogenética que parezca satisfactoria a todos los investigadores. Se han destacado muchos factores como posibles causas de los ataques de hemicránea, entre los cuales se encuentra el estrés, esfuerzos físicos, tiempo, fluctuaciones de hormonas, luces brillantes y la ingestión de ciertos alimentos o bebidas, tales como los que contienen cafeína o alcohol. En cualquier caso, los síntomas de la hemicránea son asociados siempre con variaciones del flujo sanguíneo cerebral, presumiblemente como el resultado de cambios en las dimensiones de los vasos sanguíneos; normalmente, los pródromos se ven acompañados de constricción arterial y reducción en el flujo sanguíneo cerebral, y se ven seguidos de dilatación de vasos sanguíneos que corresponden al inicio real de la cefalea. No obstante, los factores que determinan estos cambios en el flujo de sangre cerebral y los mecanismos por lo que estos cambios están relacionados con el dolor son objeto de controversia. Una de las hipótesis se refiere a que hemicránea es debida a un desorden neurovascular del sistema nervioso central (en particular, del hipotálamo y tallo cerebral) que comporta alteraciones en la regulación vaso motora, mientras que otra hipótesis interpreta el desorden como desequilibrio metabólico sistémico con ataques provocados por factores intravasculares asociados con variaciones de la serotonina (o 5 hidroxitriptamina, 5HT) en el metabolismo. Se ha observado, no obstante, que las hemicráneas son acompañadas por variaciones en los niveles de serotonina en plaquetas con una disminución de estos niveles, durante el ataque de hemicránea, debido a la liberación, asociada con mayor excreción urinaria, de su metabólito principal, el ácido 5 hidroxiindolacéfico.

De acuerdo con algunos estudios más recientes, durante un ataque de hemicránea existe un flujo excesivo de proteínas plasmáticas y el desarrollo de inflamación localizada de vasos sanguíneos intracraneales, junto con la activación de la innervación trigerminal de circulación en vasos cerebrales. Este fenómeno se relaciona también con la acción de ciertos neurotransmisores peptídicos que tienen efecto vasodilatador y que están contenidos en las fibras nerviosas del sistema trigeminovascular, en particular, la CGRP (péptido relacionado con el gen calcitonina) y SP (sustancia P). Estos neurotransmisores parecen ser particularmente importantes en la transmisión del dolor y se cree que están involucrados asimismo en reacciones de tejidos locales de tipo inflamatorio. En particular, se ha demostrado que la sustancia P provoca un flujo excesivo de proteína y la reacción inflamatoria típica provocada por la degranulación de mastocitos incluso en la dura mater del cerebro, el tejido conectivo que cubre y protege la materia cerebral, y que contiene los vasos sanguíneos cerebrales y sus fibras nerviosas de acompañamiento (Moskowitz M.A., "Basic mechanisms in vascular headache", Neurol. Clin. 8:801815, 1990; Moskowitz M.A and Cutrer F.M., "Sumatripan: a receptor-targeted treatment of migraine", Ann. Rev. Med., 44:145-154, 1993; May A., Goadsby P.J., "The Trigaminovascular System in Humans: Pathophysiological implications for Primary Headache Syndromes of the Neural Influences on the Cerebral Circulation", J. Cereb. Blood Flow Metab., 19:115-117, 1999).

Al igual que en los dos neurotransmisores vasodilatadores antes mencionados y serotonina, otros agentes químicos parecen estar involucrados, dependiendo de los casos, en la producción de dolores de cabeza, tales como la istamina (tal como implica el término "cefalea de histamia" atribuida a la cefalea por acúmulos), tromboxano A_{2}, prostaglandinas y quininas. El tratamiento actual de la hemicránea tiene en cuenta parcialmente estos agentes químicos con terapias que están destinadas a neutralizar su acción. Este es el caso, por ejemplo, de medicamentos antinflamatorios y analgésicos habitualmente utilizados en casos específicos de dolor de cabeza. Otros tratamientos habitualmente utilizados son la ergotamina y sus derivados; ergo alcaloides que parecen ser muy activos contra las hemicráneas clásica y común, y solamente si se toman de modo anticipado durante un ataque; metisergida, un medicamento antiserotoninérgico (un fuerte antagonista de receptores 5-HT_{2}) especialmente útil como medida preventiva; y los agonistas selectivos de los receptores 5-HT_{1}, sobretodo, sumatriptan. Este último puede provocar a los receptores de serotonina 5-HT_{1} que son intermediarios de vasoconstricción localizada a nivel de la carótida, reduciendo por lo tanto el flujo sanguíneo a los tejidos extra e intra craneales. Si bien eficaces en la reducción de los síntomas de los dolores de cabeza, estos productos no carecen de efectos secundarios. Además, para desarrollar una respuesta rápida necesitan ser administrados por inyección subcutánea.

Un objetivo de la presente invención es por lo tanto el dar a conocer una terapia farmacológica eficaz de manera continuada, que sea fácil de administrar y que carezca de efectos secundarios dañinos, adecuada para la resolución satisfactoria de diferentes formas de cefalea primaria que, hasta el momento, se han tratado de forma poco satisfactoria o que no se han resuelto. Para conseguir este objetivo, dentro del ámbito de la investigación que conduce a la presente invención, se ha tomado en consideración una específica combinación de vitaminas, compuesta por ácido nicotínico o 3-piridincarboxílico, también conocido como niacina (o, de forma alternativa, nicotinamida, a la que se hace referencia también como vitamina PP) y riboflavina (también conocida como vitamina B_{2}).

La publicación de Patente Internacional WO-A-69426, presentada a nombre del presente solicitante, da a conocer ya las combinaciones de niacina (o nicotinamida) y riboflabina a las que se hacen referencia en esta descripción, en relación con una indicación terapéutica distinta. En aquel caso, el solicitante había investigado la actividad de dichas combinaciones en el tratamiento sistémico de desórdenes de pluritus y no infecciosos que comportaban escozor y/o inflamación.

Una combinación de niacina y riboflavina parece haber sido considerada también en la Patente US 2480517. Este documento muestra realmente que la fusión simultánea de riboflavina y ácido nicotínico, o la correspondiente amida, tiene como resultado la producción de un nuevo compuesto o composición que es más soluble en agua que la propia riboflabina. El objetivo de la materia que se da a conocer era el de incrementar la biodisponibilidad de la riboflavina cuando se utiliza como preparado de vitaminas para una solución bebible.

El primer ingrediente de la combinación, de acuerdo con la invención, el ácido nicotínico, es un factor vitamínico bien conocido, habitualmente encontrado en muchos vegetales y tejidos animales, y particularmente en fuentes alimenticias tales como carnes, aves, pescado, hígado, riñón, huevos, nueces, mantequilla, leche y levadura. En los seres humanos, el ácido nicotínico puede ser también sintetizado a partir del aminoácido triptofano, pero esta última fuente es normalmente insuficiente para hacer frente a las exigencias de dieta de esta vitamina. En realidad, el nombre alternativo de vitamina PP (o factor PP, es decir, factor de prevención de pelagra) que se utiliza comúnmente es debido a su actividad crítica en la prevención de la pelagra. Este último es un trastorno provocado por deficiencia vitamínica, que tiene lugar en regímenes de dieta pobres en triptofán (o de manera correspondiente, niacina o nicotinamida), tal como una dieta basada principalmente en maíz y con poca ingesta de proteínas animales.

Las funciones del ácido nicotínico en el cuerpo solamente después de haber sido convertido en una u otra de las formas fisiológicamente activas, dinucleótido de adenina nicotinamida (NAD) o fosfato dinucleótido de adenina nicotidamida (NADP). Esto sirve como coenzimas para una amplia variedad de proteínas que catalizan las reacciones de oxidación-reducción esenciales para la respiración de los tejidos. Este proceso biológico es el resultado de varias reacciones de oxidación-reducción que tienen lugar dentro de las células, en particular en los mitocondrios, a efectos de oxidar la parte de material que alcanza las células (a través del flujo sanguíneo) a efectos de utilizarlo para la producción de energía. Entre las varias encimas responsables para los procesos oxidantes (óxidoreductasas), que llevan a cabo su función aceptando una molécula de H_{2} del sustrato, las encimas conocidas como deshidrogenasas no pueden utilizar oxígeno molecular como aceptador intermedio del hidrógeno tomado del sustrato, pero tienen que utilizar las coenzimas de piridina (NAD y NADP) como aceptadores. Por lo tanto, la presencia de estas coenzimas es vitalmente importante para el desarrollo apropiado de los ciclos bioquímicos que producen energía, tal como azúcares (glicolisis y ciclo de Krebs) y de ácidos grasos (óxido de oxidación beta), o en la ruta metabólica que conduce a la urea (ciclo de omitina).

En vista de lo anterior, la presencia de niveles adecuados de ácido nicotínico y/o de nicotidamida (o triptofán) en el cuerpo es una existencia esencial para el funcionamiento regular del tracto gastrointestinal, para una piel sana, para mantenimiento del sistema nervioso y para la síntesis de las hormonas del sexo. Los síntomas de deficiencia pueden ser debilidad muscular, astemia generalizada, pérdida de apetito, erupciones cutáneas, estomatitis, insomnio, náusea y hemicránea. Tal como se ha indicado anteriormente, las deficiencias severas conducen a la pelagra. Las dosis de ácido nicotínico, nicotinamida o de derivados adecuados (tales como metil nicotinato) utilizado normalmente para tratar la pelagra son de unos 50 mg, por ruta oral, hasta diez veces al día. Si la administración oral no es posible, entonces se puede administrar dos veces al día inyecciones intravenosas de 25 mg de la vitamina.

También es bien conocido que el ácido nicotínico y la nicotinamida son eficaces en la mejora de la circulación sanguínea y en la reducción de los niveles de colesterol. En otros aspectos del primer efecto, se tienen a disposición algunos productos para la administración tópica que contienen ácido nicotínico, que tiene la función de un rubefaciente y analgésico tópico, para alivio de dolores musculares y reumatismo. En estos productos, la niacina aumenta supuestamente la circulación sanguínea periférica puesto que dilata los vasos sanguíneos subcutáneos después de su penetración en la piel.

En lo que respecta al segundo efecto mencionado anteriormente, la niacina es utilizada en administración sistémica, es decir, por ruta oral o parenteral, a mayores dosis que las mencionadas anteriormente para la profilaxis y tratamiento de pelagra (es decir, 2-6 gramos por día) en preparados para la terapia de la hiperlipidemia, para reducir niveles de colesterol en la sangre. No obstante, para las elevadas dosis sistémicas referidas por este tratamiento, tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida han mostrado un cierto número de efectos secundarios adversos, que incluyen reacciones gastrointestinales (dolores abdominales y nausea), hepatotoxicidad y, sobre todo, rubor (eritema cutáneo) acompañado frecuentemente de calor, picor y hormigueo.

A efectos de reducir estos efectos secundarios manteniendo simultáneamente las dosis requeridas para tratamiento antilipémico, se han propuesto cambios para la molécula de ácido nicotínico creando diferentes derivados y también combinaciones de niacina o nicotinamida con otros ingredientes o coadyuvantes activos, y formulaciones y dosificaciones específicas. Se describen ejemplos de estas variantes en la solicitud de Patente Europea EP-A-0349235 (y en la correspondiente Patente USA Nº 4.965.252), referentes a un compuesto antihiperlipidémico basado en ácido nicotínico para administración oral, en el que los efectos secundarios poco deseables del ingrediente activo son eliminados por mezcla con goma agar, y en la publicación de Patente Internacional WO-A-9632942, referente a una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de metil nicotinato y un medicamento anti-inflamatorio no esteroide (NSAID), preferentemente en forma de liberación continuada, con el objetivo de reducir la irritación que caracteriza la niacina cuando se utiliza como agente antihiperlipémico.

Dentro de los estudios que han conducido a la presente invención, en la primera fase se ha comprobado que, mientras la administración sistémica de ácido nicotínico o nicotinamida en dosis sensiblemente por debajo de las utilizadas para el tratamiento de hipercolesterolemia, es decir, la dosis típica que se utiliza cuando usan los mismos agentes para la prevención y tratamiento de pelagra, no conduce a las reacciones secundarias que se han indicado para dosis elevadas, no obstante, no es muy eficaz para combatir las formas de cefalea que se toman en consideración en la presente invención. En realidad, de acuerdo con la experimentación clínica llevada a cabo, y de la que se informa parcialmente mas adelante, ni la hemicránea común, hemicránea clásica o la llamada hemicránea complicada, ni tampoco la cefalea de acúmulos se han demostrado responder satisfactoriamente a medicamentos basados solamente en nicotinamida o solamente en ácido nicotínico. Por otra parte, el efecto deseado se obtiene cuando se administra niacina o nicotinamida sistémicamente en una combinación con otro agente vitamínico conocido, a saber, riboflavina o vitamina B_{2}.

Con referencia a la posible indicación de la riboflavina para el tratamiento de la hemicránea, J. Schoenen y otros (J. Schoenen, M. Lenaerts and E. Bastings, "High dose riboflavin as a prophylactic treatment of migraine: results of an open pilot study", Cephalalgia, 1994, 14, 328-9) sugieren que un tratamiento con riboflavina tiene efectos positivos en la prevención de la cefalea. No obstante, los factores proponen administrar riboflavina en dosis muy elevadas, y la única posible combinación considerada es con aspirina.

Otro documento que menciona la riboflavina en relación con el tratamiento de cefaleas es WO-A-9966943, de acuerdo con el cual un extracto de matricaria, magnesio y riboflavina o ambos es especialmente eficaz en el tratamiento de las cefaleas de hemicránea. Este documento, tal como el anteriormente mencionado, no toma en consideración la posible presencia de niacina o nicotinamida como otro ingrediente activo en la combinación.

El segundo ingrediente activo, de acuerdo con la invención, que tiene de nombre químico 7,8-dimetil-10(D-ribo-2,3,4,5-tetrahidroxipentil) isoaloxacina, es asimismo por su parte un factor nutritivo de importancia principal que se encuentra básicamente en la leche, huevos, queso, hígado, corazón, riñón y vegetales verdes. La riboflavina lleva a cabo sus propias funciones biológicas en el cuerpo, en forma de un componente esencial de dos coenzimas, fosfato de riboflavina, habitualmente conocido como mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de flavina adenina (FAD). Estas dos últimas coenzimas, igual que las enzimas piridinas antes mencionadas (es decir, NAD y NADP), cooperan con las flavoproteínas respiratorias en la oxidación de la sustancia por aceptación de una molécula de hidrógeno de la misma, pero, a diferencia de NAD Y NADP, pueden liberar la molécula de hidrógeno directamente al oxígeno molecular. Además, el potencial de oxidación-reducción de FMN y FAD es tal que estos dos compuestos son capaces de oxidar las coenzimas de piridina reducidas. En realidad, la producción de flavoproteínas (de las cuales, tal como se ha mencionado anteriormente, FMN y FAD constituyen las coenzimas) es, por una parte, la oxidación directa de los sustratos y, por otra parte, contribuye al funcionamiento de la coenzima de piridina por reoxidación de las mismas una vez que estas últimas han sido reducidas después de interacción con un sustrato.

En vista de lo anterior, y teniendo en consideración que en la práctica las coenzimas de piridina (NAD y NADP) pueden llevar a cabo su función solamente en presencia de flavoproteínas, es decir, de riboflavina, se puede apreciar la forma en la que la presencia de estos dos agentes es necesaria para el funcionamiento correcto de los mecanismos bioquímicos que controlan el metabolismo celular. Sin desear quedar limitados por cualquier teoría específica referente al mecanismo de acción de la combinación propuesta de ingredientes activos, se considera que tanto la niacina como la riboflavina juegan un papel crucial en el metabolismo de los mastocitos. Una deficiencia de cualquiera de estos agentes afectaría adversamente la fase de producción de energía de la cadena metabólica que conduce a la activación de estas células, la cual es responsable principalmente de la liberación de los mediadores bioquímicos y los neurotransmisores mencionados anteriormente. Como es sabido, los mastocitos o células "bastón" ("mast") se encuentran en órganos ricos en tejido conectivo, tales como la piel y los tractos respiratorio y gastrointestinal, y, en lo que respecta a los aspectos referentes a la presente invención, la dura mater cerebral y se caracterizan por la presencia de gránulos que pueden ser segregados por la célula bastón después de su activación, liberando de esta manera los diferentes mediadores y neurotransmisores que se han mencionado anteriormente.

De acuerdo con la presente invención, se ha considerado que, una vez que los mastocitos son activados, entonces tiene lugar una serie de reacciones enzimáticas en la célula, que incluyen la fase que requiere energía y que terminan con la desgranulación del mastocito y la liberación de mediadores preformados o de nueva síntesis. Teniendo en cuenta el resultado de las pruebas clínicas que se explican más adelante, es razonable hacer la hipótesis de que la hemicránea o dolores de cefalea por acúmulos es provocada por una alteración controlada por energía en el mecanismo metabólico que conduce a la secreción mastocítica de los mediadores bioquímicos mencionados y neurotransmisores, y que la administración sistémica de una dosis adecuada de niacina o nicotinamida junto con riboflavina proporcionará al cuerpo las NAD/NADP y FAD/FMN necesarias a efectos de modular de forma apropiada la actividad de estas células.

Haciendo referencia específicamente a las hemicráneas, y particularmente a casos relacionados con síndrome premenstrual tales como dolores, depresión, hemicránea y fatiga, la publicación de Patente Internacional WO-A-9917612 (correspondiente a US 6017946) sugiere la utilización de una formulación basada en serotonina, iniciándose probablemente de la idea ya indicada de la disminución de los niveles de serotonina durante una hemicránea. De acuerdo con este documento, la propuesta de administración de serotonina para el tratamiento de varios problemas, incluyendo dolores de cabeza, ya se había tomado en consideración, pero se considera imposible la administración oral debido a la degradación por oxidación de este ingrediente activo en el tracto gastrointestinal. Esto significaba que era necesario utilizar un precursor de la serotonina en vez de la propia serotonina, L-triptofano, para su conversión en serotonina después de la administración. De acuerdo con la publicación de referencia, por el contrario, la administración oral de una cantidad efectiva de serotonina fue sugerida en combinación con un antioxidante adecuado (por ejemplo, vitamina C o vitamina E), a efectos de impedir la degradación de la serotonina en el tracto gastrointestinal. La publicación sugirió también formulaciones en las que los dos agentes mencionados se combinan con coadyuvantes seleccionados entre un amplio grupo de factores de vitamina y, entre estos, también la riboflavina y niacina o nicotinamida. Es interesante observar que la descripción atribuye exclusivamente a la serotonina, dosificada en una cantidad suficiente para llevar el nivel hemático de este neurotransmisor por encima de niveles normales, una acción terapéutica para el tratamiento del síndrome premenstrual. Los datos experimentales presentados muestran que los síntomas subjetivos de esta alteración son depresión, hemicráneas y los "síntomas premenstruales genéricos". Teniendo en cuenta lo anterior, es evidente que la formulación escrita en la publicación de referencia no es explotable para un tratamiento efectivo válido de las formas de cefalea primaria que se toman en consideración en la presente invención.

Otra composición para el tratamiento de hemicráneas es la que se propone en el documento WO-A-9726897, que no incluye los dos ingredientes activos principales que se toman en consideración en esta invención, sino que sugiere la posible utilización de la vitamina B_{6} (piridoxina), en combinación con fuentes adecuadas de potasio y magnesio.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención prevé de manera específica la utilización de una combinación de ácido nicotínico o de nicotinamida con riboflavina para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de formas de cefalea primaria. De manera más específica, este preparado es eficaz para el tratamiento y/o profilaxis de hemicráneas comunes, hemicráneas clásicas, hemicráneas complicadas y cefaleas por acúmulos.

Para las indicaciones terapéuticas de la presente invención, los dos ingredientes activos deben ser administrados sistémicamente, particularmente por vía oral o parenteral, utilizando una dosis entre 0,5 y 750 mg por día de niacina o de nicotinamida, y entre 0,1 y 250 mg por día de riboflavina. Preferentemente, esta combinación incluirá niacina o nicotinamida y riboflavina en una proporción comprendida entre 40:1 10:1 (ácido nicotínico o nicotinamida: riboflavina), mientras que la mejor proporción es 20:1 (niacinamida: riboflavina). De acuerdo con un protocolo terapéutico especialmente efectivo, 50 mg de nicotinamida mas 2,5 mg de riboflavina son administrados por vía oral dos veces al día, continuando el tratamiento hasta la desaparición de la hemicránea. Entonces, en algunos casos particulares, el tratamiento se continúa durante otro corto periodo de tiempo y, si es necesario, se continúa con medias dosis de la combinación de vitamina durante otros quince días aproximadamente.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados de diferentes maneras, por ejemplo, por vía oral o parenteral. En estas administraciones, los dos ingredientes activos se pueden incorporar en formulaciones farmacéuticas tradicionales en forma de dosificaciones sólidas o líquidas. Éstas pueden contener los aditivos usuales utilizados en técnicas farmacéuticas tales como, por ejemplo, edulcorantes, productos de sabor, colorantes, productos de cobertura y conservantes, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa y talco, agentes aglomerantes tales como amida, gelatina, y polivinil pirrolidona, agentes de suspensión tales como metil celulosa o hidroxietil celulosa e inhibidores tales como lecitina, polioexietilén estearato y polioxietilén sorbitán monooleato, agentes reductores tales como ácido ascórbico y sus sales. Las formulaciones para administración parenteral (más específicamente, para su inyección intravenosa o intramuscular) pueden contener también los ingredientes activos disueltos o suspendidos en agua destilada, con los excipientes farmacéuticos más habitualmente aceptables.

Un protocolo terapéutico especialmente eficaz para el tratamiento de diferentes formas de cefalea es el siguiente. 1ª fase: 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día hasta la desaparición de la cefalea; continuación con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina al día durante 15 días; 2ª fase (opcional): 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina por día durante 15 días durante un mes para la profilaxis. Es aconsejable tomar los compuestos por día oral, después de las comidas principales, con abundante agua (como mínimo, medio vaso). En casos en los que el dolor vuelve después de haber suspendido el tratamiento, será necesario empezar de la primera fase nuevamente.

Tal como se ha indicado, de manera alternativa a la administración oral, es también posible utilizar inyecciones, con una dosificación preferente de 20 mg de nicotinamida + 1 mg de riboflavina una o dos veces al día.

Es evidente que los dos ingredientes activos de la invención no deben estar necesariamente contenidos en el mismo producto, puesto que también es posible administrarlos separadamente siempre que la dosificación y protocolo terapéuticos sean los indicados anteriormente.

A continuación, se explican, con objetivos simplemente ilustrativos, algunos resultados experimentales obtenidos según la presente invención, incluyendo datos clínicos sobre el comportamiento de la combinación propuesta en comparación con la utilización de ácido nicotínico o nicotinamida solamente.

1ª serie de pruebas

Tratamiento con la combinación nicotinamida-riboflavina

1^{er} caso.- una mujer de 49 años con hemicránea clásica (es decir, hemicránea con aura). La paciente había sufrido de síntomas de hemicránea clásica durante 30 años. Inicialmente, los síntomas se localizaban en la región temporal derecha, y más tarde se extendían a la parte superior y a la zona temporal izquierda con pulsaciones características, acompañadas de fotofobia, vértigo y zumbidos en los oídos. Los ataques duraron unos 10 días por mes. Había sido sometida a tratamiento durante un cierto período de tiempo en la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Florencia, en la que su terapia se basó en vasoconstrictores (ergotaminas) y analgésicos antiinflamatorios, que no tuvieron éxito.

Más adelante, durante un ataque de hemicránea, la paciente inició un tratamiento basado en 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tomados por vía oral dos veces al día. Solamente a los dos días del tratamiento, los síntomas se redujeron notablemente y desaparecieron por completo al tercer día. Durante este período, el paciente había suspendido por completo la terapia anterior. Continuó con el nuevo tratamiento, de acuerdo con la presente invención, durante otros 7 días suspendiéndolo luego temporalmente. Más adelante, la dosificación se redujo a la mitad durante 10 días a lo largo de un mes a efectos preventivos. En los cuatro meses siguientes, desde el inicio del tratamiento, el paciente ya no tuvo ningún ataque de hemicránea.

2^{do} caso.- una mujer de 25 años con hemicránea común (hemicránea sin aura). La paciente sufría una hemicránea común que se iniciaba en el lado derecho con característica pulsante y acompañada de náuseas. El problema se había diagnosticado unos 9 años antes en un departamento de neurología de la Universidad de Roma "La Sapienza". Desde entonces, había tomado analgésicos y vasoconstrictores durante unos 8 días consecutivos cada dos semanas, pero con pocos resultados.

Más adelante, por prescripción médica, al inicio de un ataque de hemicránea, la paciente empezó a tomar 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina por vía oral dos veces al día. Después de 2 días, los dolores disminuyeron y luego desaparecieron. Continuó el tratamiento durante otros 10 días con este protocolo y, a continuación, la dosis se redujo a la mitad. Durante los seis meses siguientes desde el inicio del tratamiento no tuvo otros ataques de hemicránea.

3^{er} caso.- una mujer de 36 años con hemicránea compleja. La paciente había sufrido de hemicráneas complejas desde la edad de 23 años. Había sido sometida a tratamiento en la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Roma "La Sapienza" con analgésicos, ergotaminas antiinflamatorias y, finalmente, también medicamentos antiserotoninérgicos. Estos tratamientos condujeron no solamente a mejoras muy ligeras, sino que comportaron efectos secundarios considerablemente adversos, tales como mialgia, dolores en el cuello y en las extremidades, y astemia. Antes de empezar el tratamiento de la presente invención, la paciente tenía dolores de hemicránea en el lado derecho con fotofobia, zumbidos en los oídos y alteraciones de motilidad de hemisoma izquierdo.

Se le prescribió una terapia basada en 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tomados por vía oral dos veces al día. Después de 3 días, los síntomas se redujeron notablemente y al final desaparecieron por completo al quinto día. La paciente continuó siguiendo el mismo tratamiento durante otros 15 días y, a continuación, pasó a un tratamiento de 15 días cada mes con la mitad de la dosis. Después de 7 meses desde el inicio del tratamiento, las comprobaciones cada 15 días mostraron una ausencia de ataques de hemicránea.

4^{to} caso.- un hombre de 32 años con cefaleas por acúmulo. El paciente había sufrido de cefaleas nocturnas durante unos 15 años. Las cefaleas se iniciaban unas 3 horas después del inicio del sueño y presentaban dolor orbital izquierdo, lacrimación, congestión nasal, y edema en la mejilla izquierda. Había sido tratado desde el inicio de los síntomas de la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Roma "La Sapienza", donde se le había diagnosticado cefalea de acúmulo (o cefalea de histamina o síndrome de Horton). El tratamiento consistía en ergotaminas y antidepresivos que facilitaron solamente un reducido alivio.

El paciente fue tratado con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tomados por vía oral dos veces al día. Después de 3 días, los síntomas de cefalea nocturna desaparecieron por completo. Continuó con la terapia durante otros 15 días y, a continuación, la dosis se redujo a la mitad, y el tratamiento continuó durante 15 días a lo largo de un mes. En los siguientes 19 meses de observación, no mostró episodios de cefalea de acúmulo.

2^{da} serie de pruebas

Tratamiento en dos fases: en primer lugar, solamente con nicotinamida y luego con la combinación nicotinamida-riboflavina

1^{er} caso.- una mujer de 35 años con hemicránea clásica (hemicránea con aura). La paciente había sufrido de síntomas de hemicránea clásica durante 15 años y tenía fotofobia, escotoma centelleante y vértigo. El problema había sido diagnosticado en la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Roma "La Sapienza", donde se le prescribió un tratamiento basado en ergotaminas, analgésicos y antiinflamatorios que no tuvieron mucho éxito. Los síntomas fueron localizados en el lado derecho, tenían lugar aproximadamente dos veces al mes y duraban una semana como promedio. Cuando estaba afectado por las hemicráneas, la paciente no podía realizar actividad alguna. Los episodios agudos fueron precedidos de fotofobia, zumbidos en los oídos y alteraciones visuales (escotoma).

Durante un ataque de hemicránea, la paciente había empezado a tomar 50 mg de nicotinamida por vía oral dos veces al día y los síntomas de la hemicránea se atenuaron después de 5 días pero no desaparecieron por completo. Continuó con el tratamiento, y después de 10 días volvió la hemicránea, aunque con una intensidad menor.

La paciente fue tratada a continuación con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tomados por vía oral dos veces al día, y la hemicránea desapareció después de 3 días. Continuó con la combinación de vitaminas durante otros 15 días y, a continuación cambió a tomar la combinación de vitaminas, solamente una vez al día durante 15 días a lo largo de un mes. Después de 6 meses de empezar el tratamiento, la paciente ya no estaba afectada por ataques de hemicránea.

2^{do} caso.- un hombre de 32 años con hemicránea compleja. El paciente había sufrido de hemicráneas complejas desde la edad de 25 años. Los síntomas eran hemicránea de tipo pulsante localizada en la parte derecha y precedida de fotofobia y escotoma centelleante. Durante los ataques de hemicránea, tenía también a veces hipostenia y sensibilidad reducida en brazo y pierna izquierdos. Estos síntomas se producían unas dos veces al mes. Inicialmente, había sido sometido a tratamiento en la Unidad de Cefalalgia del Hospital Gemeli de Roma con medicamentos antiinflamatorios y ergotamina, y más adelante también con medicamentos antiserotoninérgicos. Estos tratamientos condujeron solamente a mejoras muy ligeras.

Por lo tanto, durante un ataque de hemicránea, el paciente empezó el tratamiento basado en 50 mg de nicotinamida tomada por vía oral dos veces al día y el problema se atenuó después de 6 días. Después de añadir 2,5 mg de riboflavina, tomada oralmente dos veces al día, a la terapia anteriormente indicada, desaparecieron todos los síntomas después de otros 2 días. El paciente continuó tomando la combinación de dos vitaminas con una dosificación de la mitad durante 15 días al mes. Una comprobación de un año después de empezar el tratamiento reveló que ya no tenía ataques de hemicránea.

3^{er} caso.- una mujer de 32 años con hemicránea común. La paciente había sufrido la alteración durante 15 años, y la hemicránea tenía lugar en el lado izquierdo, acompañada de náuseas. Los episodios de dolor tenían lugar cada 15 días, como promedio. Después de habérsele indicado que tenía hemicránea común, empezó el tratamiento en la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Florencia. Fue tratada con medicamentos antiinflamatorios, analgésicos y ergotamina, y más adelante, asimismo con medicamentos antiserotoninérgicos, pero había experimentado poco alivio.

La paciente fue tratada entonces con 50 mg de nicotinamida tomada por vía oral dos veces al día, y la hemicránea se atenuó parcialmente en unos 5 días.

En una comprobación posterior se le prescribieron 2,5 mg de riboflavina por vía oral dos veces al día como adición a la nicotinamida, y la hemicránea desapareció en otros 2 días. La paciente continuó el mismo tratamiento durante otros 15 días, y a continuación, las dosis se redujeron a la mitad durante 15 días a lo largo de un mes. En los 16 meses siguientes al inicio del tratamiento no tubo otros ataques de hemicránea.

4^{to} caso.- un hombre de 42 años con cefaleas por acúmulo. El paciente sufría cefaleas por acúmulo que le despertaban por la noche con fuertes dolores de cabeza. Los dolores estaban acompañados de lacrimación y rinorrea. El diagnóstico se había realizado 20 años antes en la Unidad de Cefalalgia de la Universidad de Roma "La Sapienza" y había recibido un tratamiento con ergotaminas y antidepresivos que le habían proporcionado solamente una mejora muy ligera.

Entonces, el paciente empezó el tratamiento con 50 mg de nicotinamida tomada oralmente dos veces al día y los dolores se atenuaron después de 5 a 6 días. Más adelante, se añadieron también 2,5 mg de riboflavina al tratamiento con nicotinamida y los dolores desaparecieron completamente después de 2 días. Continuó tomando 50 mg de nicotinamida y 2,5 mg de riboflavina por vía oral durante 15 días a lo largo de un mes. En los siguientes 20 meses de seguimiento, no presentó nuevos episodios de cefalalgia por acúmulo.

El informe experimental anterior muestra claramente la superior eficacia de la combinación de vitaminas que se propone en la presente invención para el tratamiento de varias formas de cefalalgias primarias, tanto en comparación con tratamientos similares sugeridos por la técnica anterior como en los basados en nicotinamida o niacina solamente.

Claims (6)

1. Utilización de una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cefalalgias primarias.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho medicamento está destinado al tratamiento y/o profilaxis de formas de cefalalgias primarias seleccionadas entre el grupo que consiste en: hemicránea común, hemicránea clásica, hemicránea compleja y cefalalgias por acúmulo.

3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para administración sistémica.

4. Utilización, según la reivindicación 3, en el que dicho medicamento está destinado a administración oral o parenteral.

5. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho medicamento consiste en 0,5 a 750 mg de ácido nicotínico o de nicotinamida, y de 0,1 a 250 mg de riboflavina, en una proporción en peso de 40:1 a 10:1 (ácido nicotínico o nicotinamida: riboflavina), opcionalmente en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración sistémica.

6. Utilización, según la reivindicación 5, en la que dicho medicamento consiste en nicotinamida y riboflavina en una proporción en peso de 20:1.