JP2023522956A - 甲状腺ホルモンと関連する病態の治療 - Google Patents
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Abstract
脳及び脊髄が挙げられるがこれらに限定されない中枢神経系(「CNS」)における甲状腺ホルモンの分布、輸送、及び脱ヨウ素化と関連する医学的病態を治療及び予防する方法及び組成物が開示される。特に、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群を治療する方法及び組成物が開示される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年4月22日に出願された米国仮出願63/013,960、2020年10月7日に出願された米国仮出願63/088,523、及び2021年1月8日に出願された米国仮出願63/135,118への優先権の利益を主張し、それらの各々は、それらの全体を参照することによって本明細書に援用される。
本出願は、2020年4月22日に出願された米国仮出願63/013,960、2020年10月7日に出願された米国仮出願63/088,523、及び2021年1月8日に出願された米国仮出願63/135,118への優先権の利益を主張し、それらの各々は、それらの全体を参照することによって本明細書に援用される。
本明細書において開示される主題は、概して、脳及び脊髄を包含するがこれらに限定されない中枢神経系(「CNS」)における甲状腺ホルモンの分布、輸送、及び脱ヨウ素化と関連する医学的病態を、診断、治療、及び予防する方法及び組成物に関する。より具体的な態様において、本明細書において開示される主題は、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群を治療する方法及び組成物に関する。
アラン・ハーンドン・ダドリー症候群(「AHDS」)は1944年に記載された。しかしながら、AHDSがモノカルボン酸輸送体8(「MCT8」)に関する突然変異によって引き起こされることが見出された2004年頃まで、AHDSは、甲状腺ホルモン輸送問題へ結びつけられていなかった。MCT8はSLC16A2遺伝子によってコードされ、MCT8は甲状腺ホルモンT3及びT4を包含する様々なヨードチロニンを輸送する。この突然変異にもかかわらず、罹患した個体(女性が保因者として働くX連鎖性突然変異であることを考慮すると、当該個体は通常男性である)は、血漿または血清中の甲状腺ホルモンレベルの試験を介しては、典型的には「血液」中で正常な甲状腺ホルモンを有する。換言すれば、たとえ当該個体が任意の甲状腺ホルモン薬物治療も受けていなくても、血液中の甲状腺機能は正常であり得るか、または当該個体は、甲状腺機能亢進の臨床像に代表的であるかもしくは当該臨床像と合致する血液中の甲状腺パネルを提示し得る。当該個体の甲状腺は甲状腺ホルモンを産生することが可能であるが、遺伝子突然変異に起因して甲状腺ホルモンの輸送が影響され、細胞内レベルでニューロンの大部分について、CNSの深刻な甲状腺機能低下症を有する。したがって、AHDSの個体は混乱させる臨床像を呈し、当該臨床像によって、かかる個体は、血液の甲状腺機能亢進症または甲状腺機能正常を呈するが、CNSの深刻な甲状腺機能低下症を呈する。
MCT8はCNSにおいて強く発現される。その結果として、特にT3はCNS(主としてニューロンに関して)において適切に輸送されず、脳組織における深刻な甲状腺機能低下症を細胞内でもたらす。したがって、AHDSの個体は脳において深刻な甲状腺機能低下症であるが、血液中で相対的な甲状腺機能亢進症または甲状腺機能正常である。AHDSの結果として、これらの個体は衰弱性病態である。当該個体は、誕生時に比較的正常であり得るが、続く数か月以内に筋緊張低下の徴候が現われ得る。次いで、当該個体は、重篤な知的障害及び衰弱性運動障害(ジストニア及び痙性を包含する)を伴って、次第に悪化する。現在のところ、これらのAHDS個体のための治療はない。救済策はない。AHDSは比較的稀な疾患であり、すなわち世界中でおよそ50,000名を超える個体が罹患することが推定される一方で、既知の症例は現在500未満である。したがって、AHDS(MCT8欠損症)を治療することができる及び/またはその症状のうちの1つまたは複数を緩和することができる方法及び組成物が必要とされる。本明細書において開示される組成物及び方法は、これら及び他の必要性に対処する。
開示される材料及び方法の目的に従って、本明細書において実施され幅広く記載されるように、開示される主題は、一態様において、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物を作製及び使用する方法に関する。特定の態様において、開示される主題は、MCT8欠損症(アラン・ハーンドン・ダドリー症候群またはAHDS)を治療する、及び/またはその症状のうちの1つまたは複数を緩和する、そしてAHDSと関連する病態を治療するための治療法に関する。
具体的な例において、開示される主題は、AHDSの人々を治療する及び/または葉酸塩欠乏と関連する問題の発生を予防する方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態において、開示される主題は、AHDSの人々に葉酸塩を投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2が葉酸塩の代謝に関する複雑な役割を果たすので、かかるビタミンのうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントをAHDSの人々へ投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、開示される主題は、還元型葉酸塩をAHDSの個体へ投与する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、開示される主題は、還元型葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数をAHDSの個体へ投与する方法をさらに提供する。さらに別の実施形態において、開示される主題は、フォリン酸、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数をAHDSの個体へ投与する方法をさらに提供する。さらに別の実施形態において、開示される主題は、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩、5-メチルテテトラヒドロ葉酸(methyltetetrahydrofolic acid)またはビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数をAHDSの個体へ投与する方法をさらに提供する。そしていくつかの実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントの投与は、CNS(特に脳組織中の細胞に関して)における関連する欠乏を治療または予防するだろう。いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントの投与を包含し、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数の投与とカップルされ得る。いくつかの実施形態において、開示される主題は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントの投与を包含する。
AHDSの治療に関して、MCT8の関連突然変異の結果としての脳組織の細胞の中へ甲状腺ホルモンを輸送する能力の低減を克服するために、開業医は、脳組織の細胞中のT3を増進する手段として、様々な甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法の利用に頼った。しかしながら、本明細書において指摘されるように、かかる治療法は、関連する葉酸塩欠乏、または葉酸塩に関連する代謝物質の欠乏に十分に対処しない。以下の実施形態は、AHDSの個体のためのかかる欠乏の予防及び治療を促進する。加えて、AHDSの治療に関して、CNS外の血液中で起こる甲状腺機能亢進症に対処するために、そして脳組織において起こる甲状腺機能低下症に対処するために、開業医は、CNS外の血液中のT3レベルを低減し、脳組織における甲状腺ホルモンの産生を増進する手段として、抗甲状腺薬及び/または甲状腺ホルモン薬の利用に頼った。しかしながら、本明細書において指摘されるように、かかる治療法は、関連する葉酸塩欠乏、または葉酸塩に関連する代謝物質の欠乏に十分に対処しない。以下の実施形態も、AHDSの個体のためのかかる欠乏の予防及び治療を促進する。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、甲状腺ホルモン類似体を投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、甲状腺ホルモンシャペロンを投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、甲状腺ホルモンサイロミメティックを投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、甲状腺ホルモン遺伝子療法を投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、AHDSの治療に関して、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、抗甲状腺薬を投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、AHDSの治療に関して、開示される主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントと共に、甲状腺ホルモン薬を投与する方法を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントの代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数を含む医薬組成物もしくは栄養サプリメントに加えて、投与は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、甲状腺ホルモン類似体及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数の代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2の1つもしくは複数に加えて、組成物は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、甲状腺ホルモンシャペロン及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数の代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2の1つもしくは複数に加えて、組成物は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、甲状腺ホルモンサイロミメティック及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数の代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2の1つもしくは複数に加えて、組成物は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
いくつかの実施形態において、開示される主題は、甲状腺ホルモン遺伝子療法及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物を提供する。他の実施形態において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数の代わりに、または葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2の1つもしくは複数に加えて、組成物は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数を追加で含み得る。
別の実施形態において、開示される主題は、抗甲状腺薬ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数の組成物を提供する。
別の実施形態において、開示される主題は、甲状腺ホルモン薬ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数の組成物を提供する。
好ましい実施形態において、AHDSと関連する病態の予防及び治療のための方法及び組成物は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩を含む。別の好ましい実施形態において、AHDSと関連する病態の予防及び治療のための組成物は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩を、単独で、または甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、もしくは甲状腺ホルモン遺伝子療法のいずれか共に、のいずれかで含む。別の好ましい実施形態において、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩及び甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法のいずれかの組成物は、他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数も含む。
追加の利点は、続く記載中で部分的に説明され、記載から部分的に明白になるか、下で記載される態様の実践によって習得され得る。下で記載される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせを用いて実現及び達成されるだろう。前述の概要及び以下の詳細な記載の両方は、単なる例示及び説明であり、制限するものではないことを理解されたい。
本明細書において記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、開示される主題、及びその中に包含される実施例の具体的な態様の以下の詳細な記載への参照によってより容易に理解され得る。
本材料、化合物、組成物、及び方法が開示及び記述される前に、後述される態様が特定の合成方法に限定されないか、または特定の試薬それ自体が当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の態様を記載するためのみの目的であり、限定することは意図されないことも理解されたい。
また、本明細書を通して、出版物(複数可)が参照され得る。これらの出版物の全体の開示は、開示される事柄が属する従来技術の水準を完全に記載するために、本明細書において参照することによって本出願の中へ援用される。開示される参照文献は、依拠する文章中で考察される参照文献中に含有される材料についての参照によっても、個別且つ具体的に本明細書に援用される。
一般的な定義
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、多くの用語が参照され、それらは以下の意味を有するように定義されるものとする。
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、多くの用語が参照され、それらは以下の意味を有するように定義されるものとする。
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、「含む(comprise)」という単語、及びこの単語の他の形態(「含むこと(comprising)」及び「含む(comprises)」等)は、~を含むがこれらに限定されないことを意味し、例えば他の添加物、構成要素、整数、またはステップを除外するようには意図されない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される時、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別段明らかに指示しない限り、複数の指示物を包含する。
「任意選択の」または「任意選択で」は、後続して記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、ならびに当該記載が、当該事象または状況が起こる実例及びそれが起こらない実例を包含することを意味する。
本開示の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体例において説明される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を内在的に含有する。さらに、変動範囲の数値範囲が本明細書において説明される場合に、列挙された値を包含するこれらの値の任意の組み合わせが使用され得ることが企図される。さらに、範囲は、「約」ある特定の値から、及び/または「約」別の特定の値まで、として本明細書において表現され得る。かかる範囲が表現される場合に、別の態様は、1つの特定の値から、及び/または他の特定の値までを包含する。同様に、先行詞「約」の使用によって値が近似値として表現される場合に、特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の端点が、他の端点に関連して、及び他の端点から独立して、有意であることがさらに理解されよう。別段明記されない限り、「約」という用語は、「約」という用語で修飾された特定の値の5%以内(例えば2%または1%以内)を意味する。
「予防する」または単語の他の形態(「予防すること」または「予防的」または「予防」等)によって、特定の事象もしくは特徴を停止すること、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化もしくは遅延させること、または特定の事象もしくは特徴が起こる機会を最小限にすることが意味される。予防する、は、例えば、低減する、よりも典型的には絶対的であるので、対照への比較を要求しない。本明細書において使用される時、あるものを低減できるが予防できなくても、低減されるものを予防することもできる。同様に、あるものを予防できるが低減できなくても、予防されるものを低減することもできる。低減する、または、予防する、が本明細書において使用される場合に、別段具体的に示されない限り、他の言葉の使用も明確に開示されることが理解される。
本明細書において使用される時、「治療」は、有益なまたは所望される臨床結果を得ることを指す。有益なまたは所望される臨床結果としては、1つもしくは複数の症状(神経損害等)の軽減、神経損傷の程度の縮小、または神経損傷の安定化した(すなわち悪化しない)状態のうちの任意の1つまたは複数が挙げられるがこれらに限定されない。
「個体」という用語は、本明細書において開示される時、好ましくは組成物による治療を必要とするヒトを指す。しかしながら、「個体」という用語は、非ヒト動物、好ましくは哺乳動物(イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長動物等)、とりわけ、本明細書において開示される組成物による治療を必要とするものも指し得る。「個体」は、本明細書において「患者」と互換的に使用される。
本明細書において使用される時、「葉酸塩(複数可)」は、還元された場合に構造的及び機能的に変更されるようになるプテロイルグルタミン酸(pteroylglutamate acid)の群、そしてそれらの還元生成物を指す。したがって、「葉酸塩」という用語は、葉酸、そして任意のその誘導体を指す。葉酸(N-[4-(2-アミノ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-プテリジニルメチルアミノ)-ベンゾイル]-L-グルタミン酸)は、ビタミンB9またはフォリシン(folicin)、そしてN-プテロイル-L-グルタミン酸及びN-プテロイル-L-グルタミン酸塩としても公知であり、非還元型葉酸塩である。ヒトにおいて、葉酸塩は、最も活性のある形態6(R,S)-5-メチルテトラヒドロ葉酸塩(6(S)-5-メチルテトラヒドロ葉酸塩が生物学的に最も活性のあるものである)として最も容易に吸収され、それは葉酸塩の主要な循環形態である(本明細書において「還元型葉酸塩」と称される)。他の還元型葉酸塩(「還元型葉酸塩」の定義中にも含まれる)の非排他的なリストは、10-メチレンテトラヒドロ葉酸塩、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミニノテトラヒドロ葉酸、5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸、5,10-メチルテトラヒドロ葉酸、L-メチル葉酸塩、及び6(R,S)-5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩(フォリン酸)、及びテトラヒドロ葉酸/テトラヒドロ葉酸塩である。「葉酸塩」という用語は属として使用され、概して葉酸塩のこれらの形態のうちの任意のもの:葉酸及び還元型葉酸塩の任意の形態(5-メチルテトラヒドロ葉酸が挙げられる)を指す。「葉酸塩」という用語は、医薬製品Isovorin(レボフォリン酸及び/またはレボフォリン酸塩)、Wellcovorin、Leucovorin、Metafolin、及びQuatrefolicも包含する。
「ビタミンB複合体」によって、以下の化合物、ビタミンB1(チアミン)、ビタミンB2(リボフラビン)、ビタミンB3(ナイアシンまたはナイアシンアミド)、ビタミンB5(パントテン酸)、ビタミンB6(ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキソール、ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、または塩酸ピリドキシン)、ビタミンB7(ビオチン)、ビタミンB9(葉酸)、ビタミンB12のうちの任意の1つまたは複数が意味される。
コバラミンと呼ばれるビタミンB12は、水溶性ビタミンである。ビタミンB12は、コバラミンとして知られているコバルト含有ビタマー化合物の群を指し、これらものとしては、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ならびにヒト身体中のB12の2つの天然に存在するコファクター形態:メチルマロニル補酵素Aムターゼ(MUT)のコファクターであるδ’-デオキシアデノシルコバラミン(アデノシルコバラミン-AdoB12)、及び5-メチルテトラヒドロ葉酸塩-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ(MTR)のコファクターであるメチルコバラミン(MeB12)が挙げられるがこれらに限定されない。
「他の要素」という用語によって、以下の化合物のうちの1つまたは複数が意味される(このリスト中に特定の化合物が含まれる理由を記述する目的は、化合物が関連する複数の酵素をこのリスト中に記載することである。材料及び方法のセクション中で開示される他の化合物も「他の要素」として本明細書に包含される)。カルシウム、アコニチック(aconitic)、アラニン、αアミノ酪酸、アルギニン、銅、シスチン、エタノールアミン、グルタミン酸塩、グルタミン酸、グルタミン、グルタリック(glutaric)、グリシン、ヒスチジン、ホモシステイン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、乳酸塩、乳酸、リジン、マグネシウム、メチオニン、1-メチルヒスチジン、3-メチルヒスチジン、フェニルアラニン、s-アデノシル-メチオニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、亜鉛、L-カルニチン、鉄、ビタミンD、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキサール-5’-リン酸、s-アデノシルメチオニン、n-アセチルシステイン、ベタイン、グルコース、マグネシウム、コバルト、カドミウム、及びアデノシン3リン酸、トリプトファン、5-ヒドロキシトリプトファン、L-ドーパ、フェニルアラニン水酸化酵素、チロシン水酸化酵素、トリプトファン水酸化酵素、芳香族L-アミノ脱炭酸酵素、メラトニン、モノアミン酸化酵素、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ、3-Oメチルドパ、ドーパミンβ-水酸化酵素、銅、フェニルエタノールアミン、ジヒドロキシフェニル酢酸、3-メティラミン(metyramine)、ノルメタネフリン、メタネフリン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール(hydroxyphenylglycole)、バニルマンデル酸(vanillmandelic acid)、バニル乳酸、及び神経伝達物質(セロトニン、メラトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びエピネフリンが挙げられる)の生合成におけるもの、そして一酸化窒素合成酵素及びBH3及びBH2(ジヒドロビオプテリン)において意義のあるもの、チミジル酸シンターゼ、デオキシウリジン1リン酸、デオキシチミジン1リン酸、コリン、ベタイン、ジメチルグリシン、ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ、メチオニン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、Sアデノシルホモシエイン加水分解酵素、S-アデノシル-ホモシステイン、S‐アデノシルメチオニン、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド、アデノシン3リン酸(AICAR)、ホルミル-AICAR、ホモシステイン、シスタチオニンβ-シンターゼ、シスタチオニン、シスタチオニンy-リアーゼ、タウリン、硫酸塩+H2O、あるいは葉酸塩の分配体もしくは輸送体もしくは受容体または細胞内葉酸塩濃度もしくは葉酸塩誘導体を調節するプロセスに関連するもの(葉酸塩受容体α、プロトン共役型葉酸塩輸送体(PCFT)、還元型葉酸塩キャリア(RFC1)、及びRBC-1が挙げられるがこれらに限定されない)、FRB(FR-2またはFOLR-2としても公知である)、PCFTによるATP依存性FR1媒介性エンドサイトーシス、ホリルポリ-y-グルタメートカルボキシペプチダーゼ、ポリグルタミルテトラヒドロ葉酸塩、モノグルタミルテトラヒドロ葉酸塩、ホリルポリグルタミン酸シンテターゼ、ホリルポリグルタミン酸シンターゼ、及びホリルポリグルタミン酸塩をモノグルタミン酸塩へ破壊するためのリソソーム酵素を表わすy-グルタミン酸塩加水分解酵素、ビタミンD、モリブドプテリン、ピロロキノン、キノン、セミキノン、ヒドロキノン、トパキノン、フラビン-N(5)-オキシド、ピロリン酸塩、鉄、トリメチルグリシン、シスタドン(cystadone)、チラミン、プラミペキソール、ロピノロール(ropinorole)、ロチゴチン、MAO阻害物質(トラニルシプロミン、セレギリン、及びフェネルジンが挙げられるがこれらに限定されない)、抗コリン薬(トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、及びビペリデンが挙げられるがこれらに限定されない)、ベンゾジアゼピン(クロバザム及びジアゼパムが挙げられるがこれらに限定されない)、及びクロニジン。前述のものに加えて、葉酸塩に関しては、FR1自己抗体、またはFOLR1遺伝子中の遺伝的欠陥、及びすべての異なる葉酸塩の輸送体、受容体、分配体、または細胞内葉酸塩濃度を調節するプロセスへの他の抗体または遺伝的欠陥をブロックするものであり得る。診断目的のために観察もしくは測定され得るか、または本出願中で説明される方法に従った治療及び組成物として使用され得る、追加項目としては、αアミノアジピン酸セミアルデヒド、グルコース、乳酸塩、乳酸、ピルビン酸塩、シアル酸、スクシニルアデノシン、グルタル酸、コエンザイムQ10、カルニチン、クレアチン、チミジン/デオキシウリジン、チミジンホスホリラーゼ酵素、性ホルモン結合グロブリン、コレステロール、ADP、N-アセチルシステイン、クレマスチン、アンモニウム、コハク酸脱水素酵素、チトクロム酸化酵素、クエン酸シンターゼ、クエン酸回路、セレン、セレノプロテイン、シスタチン、シスタチンC、神経膠線維酸性タンパク質、ニューロフィラメント軽タンパク質、ホルミルグリシンアミドリボヌクレオチド、グリシンアミドリボヌクレオチド、MTHFD1(HGNC承認名称に従って)、MTHFS(HGNC承認名称に従って)、グルタチオンの還元形態(GSH)、グルタチオンの酸化形態(GSSG)、活性酸素種(ROS)、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンジスルフィド、グルタチオン還元酵素、グルタミン酸塩、グルタミン、グルタミンシンターゼ、ミトコンドリアグルタミナーゼ、ケトグルタル酸塩、ガンマアミノ酪酸(GABA)、亜鉛、3-P-グリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素、3-P-OH-ピルビン酸塩、3-ホスホヒドロキシピルビン酸トランスイマーゼ(transimase)、3-P-セリン、及び3-ホスホセリンホスファターゼが挙げられる。
「脳脊髄の葉酸塩欠乏」という用語(脳の葉酸塩欠乏とも称される)は、脳脊髄液(CSF)中での5-メチルテトラヒドロ葉酸塩のレベルの減少と関連する。いくつかの病態において、CSF中での葉酸塩のレベルの減少は、血漿及び赤血球中の正常な葉酸塩レベルとも関連する。脳における葉酸塩の欠乏によって概して引き起こされる症状の発症は、生後1年以内に開始するが、本明細書に含有される実施例において参照される実施例#2に関しては、誕生時またはその後すぐ数か月以内に当該症状が現れた。これに続いて、頭部成長の減速、筋緊張低下、及び運動失調を伴う発達遅延、続いて多くの症例において、運動障害(舞踏アテトーゼ、片側バリズム)、痙性、及び言語障害、そして多数の他の認知機能的、社会的で、行動的、精神的、及び身体的な病態がある。
「鉄」という用語は、それが栄養補給に関する時、概して栄養を補給することが知られている任意の鉄の形態を指し、例えば鉄(II)塩、鉄(III)塩、またはカルボニル鉄である。
「抗甲状腺薬」という用語は、甲状腺機能を低減する目的のために甲状腺に対して向けられた薬物、薬剤、または医薬物である。抗甲状腺薬としては、カルビマゾール、メチマゾール、過塩素酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びプロピルチオウラシル(PTU)が挙げられるがこれらに限定されない。これらの薬物は、主として外科手術前に過剰な甲状腺活性を低減するために、ならびに外科手術をしない患者を治療及び維持するために、ならびにそうでなければ過剰な循環甲状腺ホルモンレベルに対処するために、甲状腺機能亢進症(甲状腺の過剰活性)または過剰な循環甲状腺ホルモンがある病態の治療に使用される。
「甲状腺ホルモン薬」という用語は、身体のエネルギー及び代謝を調節するために甲状腺によって通常は産生されるホルモンについての補充として作用する、薬物、薬剤、医薬物、またはホルモンである。甲状腺ホルモン薬としては、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、チログロブリン、甲状腺(例えば乾燥甲状腺ホルモン)、チロキシン、及びトリヨードチロニンが挙げられるがこれらに限定されず、商標名Levoxyl、Synthroid、Levo-T、Unithroid、Levothroid、Levoxine、Levolet、Novothyrox、Triostat、Cytomel、及びThyrolar下で販売され得る。「甲状腺ホルモン薬」の定義は、上記のものの組み合わせ(例えばT4/T3混和物等)、そして上記のものの緩慢放出、制御放出、遅延放出、または類似のバージョンも包含する。
「甲状腺ホルモン類似体」という用語は、甲状腺ホルモン薬に関して分子構造が類似し、そのことによって、甲状腺ホルモン類似体が甲状腺ホルモン薬の分子標的とある程度の相互作用を有することを可能にする化合物に関する。甲状腺ホルモン類似体としては、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)、テトラヨードチロ酢酸(TETRAC)、及びトリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)が挙げられるがこれらに限定されない。クレマスチンは甲状腺ホルモン類似体と併用して利用され得る。
「甲状腺ホルモンシャペロン」という用語は、その機能がタンパク質の折りたたみ及び/または安定性を促進することである小分子化学シャペロンのクラスに関し、AHDSの治療における使用に関しては、フェニル酪酸塩、4-フェニル酪酸、及びフェニル酪酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
「甲状腺ホルモン遺伝子療法」という用語は、MCT8に関する遺伝物質を細胞の中へ移行させる遺伝子補充療法の使用に関し、アデノ随伴ウイルス9ベースの遺伝子療法(AAV9)が挙げられるがこれに限定されない。
「甲状腺ホルモンサイロミメティック」という用語は、甲状腺の作用または甲状腺によって産生されたホルモンを模倣する化合物に関し、エプロチローム、ソベチロム、及びSob-AM2が挙げられるがこれらに限定されない。
開示される材料、化合物、組成物、及び方法の具体的な態様がここで詳細に参照され、その例は添付の実施例において例証される。
材料及び方法
本出願人は、AHDSの個体またはAHDSと関連する病態において、葉酸塩、ビタミンB2、B6、またはB12のうちの1つまたは複数、そして本明細書において開示される他のすべての補給または治療選択肢(ビタミンB複合体の他のすべてのビタミン(及び5-メチルテトラヒドロ葉酸塩、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、FADH2、及びピリドキサール-5’-リン酸が挙げられるがこれらに限定されないそれらの誘導体)、セリン、グリシン、メチオニン、s-アデノシルメチオニン、n-アセチルシステイン、ベタイン、グルコース、亜鉛、マグネシウム、銅、コバルト、カドミウム、及びアデノシン3リン酸が特に挙げられる)による補給の必要性を解明した。
本出願人は、AHDSの個体またはAHDSと関連する病態において、葉酸塩、ビタミンB2、B6、またはB12のうちの1つまたは複数、そして本明細書において開示される他のすべての補給または治療選択肢(ビタミンB複合体の他のすべてのビタミン(及び5-メチルテトラヒドロ葉酸塩、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、FADH2、及びピリドキサール-5’-リン酸が挙げられるがこれらに限定されないそれらの誘導体)、セリン、グリシン、メチオニン、s-アデノシルメチオニン、n-アセチルシステイン、ベタイン、グルコース、亜鉛、マグネシウム、銅、コバルト、カドミウム、及びアデノシン3リン酸が特に挙げられる)による補給の必要性を解明した。
以前に、例えばWO2011/006147A1(参照することによってその全体が本明細書に援用される)は、妊娠中の母親及び彼女の双子の息子において甲状腺機能低下症が起こった状況を開示する。母親及び双子の息子は深刻な甲状腺機能低下症に罹患しており、それは、CNSではなく身体の血漿または血清(したがって「血液」)中の甲状腺ホルモン試験によって証明され、双子における甲状腺腫によって子宮内でそして誕生直後に証明された。双子に関しては、誕生後直ちに甲状腺ホルモン薬(T4)により治療され、治療後に、甲状腺機能は化学的に正常となり、それは、CNS外の血漿または血清(したがって「血液」)中の甲状腺ホルモン試験によって証明された。しかしながら、「血液」中で甲状腺機能が化学的に正常になったにもかかわらず、実施例#2は、最終的には神経学的病態である脳脊髄液中の5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の減少(「血液」外)を示した。WO2011/006147A1は、「血液」において見出された甲状腺機能低下症が脳脊髄液中の葉酸塩の減少を引き起こし、甲状腺ホルモンの投与を介して適切且つ標準的な医療の治療をしてそれによって双子を誕生後に甲状腺機能が化学的に正常にしたにもかかわらず、適切且つ標準的な医療の甲状腺ホルモン治療を受け、血液中の甲状腺機能が化学的に正常にされた数年後でさえ、脳脊髄液中の葉酸塩は減少したままであったということを解明した。その結果として、WO2011/006147A1は、甲状腺機能低下症であるが血液中の甲状腺機能が化学的に正常でありながら、脳脊髄液において依然として葉酸塩を欠乏するという有害転帰に、甲状腺医薬物により治療されてそれによって甲状腺機能が化学的に正常された甲状腺機能低下症の個体において、脳脊髄液中の葉酸塩の減少のための葉酸塩治療を使用することによって、対処する。
AHDS患者は、血液の古典的な甲状腺機能低下症の個体、または血液の甲状腺機能が化学的に正常にするために甲状腺ホルモン薬(例えばT4)により古典的に治療されている血液の甲状腺機能低下症の個体ではないという点で、WO2011/006147A1における患者とは異なる。むしろ、AHDS個体は脳において深刻な甲状腺機能低下症を有し、血液の状態は比較的正常であるか、またはどちらかと言えば血液の甲状腺機能亢進プロファイルがより多いが、同時に脳またはCNSにおいて極端な甲状腺機能低下症を有する。本出願人は、したがって葉酸塩及び好ましくは還元型葉酸塩、そしてビタミンB2、B6、及び/またはB12、そして本明細書において開示される他の代謝物質が、AHDS個体のための治療であることを主張するが、その理由は、AHDS個体が脳における葉酸塩減少病態及び関連する欠乏を患い得るからである。
加えて、AHDSではないが、CNSにおける甲状腺ホルモンの分布、輸送、もしくは脱ヨウ素化における問題(OATP1C1の欠陥でのように)、または分布、CNSの全体にわる、及び特に本明細書において同定された細胞中の葉酸塩もしくは他のビタミンBの輸送、変換、もしくは貯蔵の問題、または葉酸塩の貯蔵及び代謝と関連する付随的な問題[ビタミンB6もしくはビタミンB2ならびにそれらの誘導体及びコファクターのすべて(フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、FADH2、及びピリドキサール-5’-リン酸(PLPとしても公知)そして他のコファクターが挙げられる)または該当する葉酸塩回路/経路、メチオニン回路/経路及びトランススルフレーション回路/経路中の他の関連する代謝物質(セリン、グリシン、メチオニン、s-アデノシルメチオニン、n-アセチルシステイン、ベタイン、グルコース、亜鉛、マグネシウム、銅、コバルト、カドミウム、及びアデノシン3リン酸等)が挙げられる]を有する個体の治療及び診断のための本出願人の組成物及び方法は、本明細書において開示される本出願人の方法及び組成物から利益を得ることができる。かかる個体は甲状腺機能低下症である可能性があり、血液の甲状腺機能が化学的に正常にされているが、分布、輸送、または脱ヨウ素化の問題に起因して、依然としてCNSにおいて甲状腺機能低下症である。別の状況において、個体は血液の甲状腺機能低下症ではなく、AHDSでもなくてもよいが、CNSまたは脳のみに特異的な甲状腺ホルモンの分布、輸送、または脱ヨウ素化に問題がある。上で説明される前述の例のすべてにおける、分布、輸送、または脱ヨウ素化のこれらの問題は、MCT8、そして甲状腺ホルモンの分布、輸送、または脱ヨウ素化に関与する他の分配体または輸送体または酵素またはタンパク質(アルブミン、トランスサイレチン、チロキシン結合グロブリン、モノカルボン酸輸送体(MCT8及びMCT10を包含する)、有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP1C1を包含する)、l-タイプアミノ酸輸送体(LAT1及びLAT2を包含する)、及び脱ヨード酵素(D1、D2、及びD3を包含する)が挙げられるがこれらに限定されない)における、遺伝子突然変異または多型または一塩基変異多型(「SNP」)と関連し得る。加えて、本明細書において記載される前述の個体は、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)(C677TまたはA1298C等)に関連する欠損または遺伝子突然変異または多型またはSNP、あるいはフラビンアデニンジヌクレオチド(甲状腺機能低下症において、リボフラビンの、MTHFRに影響するフラビンアデニンジヌクレオチド補酵素への変換の欠陥がある)、フラビンモノヌクレオチド(それによってトランススルフレーション経路に影響する)に関連する、(リボフラビンキナーゼ(フラボキナーゼとしても公知)もしくはFADシンターゼ、またはリボフラビンからフラビンモノヌクレオチドへ、そしてフラビンアデニンジヌクレオチドへの変換の間に起こる他の酵素反応に関連する任意の及びすべてのSNP、多型、突然変異、または欠失が挙げられる)または葉酸塩(再メチル化)回路もしくはメチオニン回路もしくはトランススルフレーション回路に関連する、または上記の回路に関連する、任意の代謝物質、物質、もしくは酵素、または他のプロセス[ジヒドロ葉酸塩、ジヒドロ葉酸還元酵素、テトラヒドロ葉酸塩、メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素/メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ/ホルミルテトラヒドロ葉酸シンターゼ、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、5-ホルムイミノテトラヒドロ葉酸塩、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸塩、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸塩、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩、ビタミンB複合体のうちの任意のビタミンB(コバラミン及びメチルコバラミン(B12)、B1(チアミン)、B2(リボフラビン)、B3(ナイアシン)、B-5(パントテン酸)、B-6(ピリドキシンまたはピリドキサール-5’-リン酸またはリン酸ピリドキサミン)、B7(ビオチン)、及び葉酸塩のすべての形態(B9)が挙げられる)、ビタミンB2の代謝(特に亜鉛、マグネシウム、コバルト、カディウム(cadium)、及びアデノシン3リン酸のコファクターによる、リボフラビンキナーゼを介するリボフラビンからフラビンモノヌクレオチド及びFADシンターゼを介するフラビンモノヌクレオチドからフラビンアデニンジヌクレオチド)に関与する、または逆の酵素の順序(エクトヌクレオチドピロリン酸塩/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー1(コファクターとしてカルシウムを使用)及び低分子量ホスホチロシンタンパク質リン酸塩を介するものが挙げられる)に関与する、すべての代謝物質、物質、コファクター、及び/または酵素、メチオニンシンターゼ、メチオニンシンターゼ還元酵素、セリン、グリシン、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、プリン合成、プテリン及びそれらの誘導体、グアノシン-5’-3リン酸、ネオプテリン、ビオプテリン(テトラヒドロビオプテリン(BH4)を包含する)及び芳香族アミノ酸水酸化酵素に関連する付随のコファクター活性、ならびにフェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンの分解及び代謝において使用されるもの、5-ヒドロキシトリプトファン、L-ドーパ、フェニルアラニン水酸化酵素、チロシン水酸化酵素、トリプトファン水酸化酵素、芳香族L-アミノ脱炭酸酵素、メラトニン、モノアミン酸化酵素、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ、3-Oメチルドパ、ドーパミンβ-水酸化酵素、銅、フェニルエタノールアミン、ジヒドロキシフェニル酢酸、3-メティラミン(metyramine)、ノルメタネフリン、メタネフリン、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール(hydroxyphenylglycole)、バニルマンデル酸(vanillmandelic acid)、バニル乳酸、及び神経伝達物質(セロトニン、メラトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びエピネフリンが挙げられる)の生合成におけるもの、そして一酸化窒素合成酵素及びBH3及びBH2(ジヒドロビオプテリン)において意義のあるもの、チミジル酸シンターゼ、デオキシウリジン1リン酸、デオキシチミジン1リン酸、コリン、ベタイン、ジメチルグリシン、ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ、メチオニン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、Sアデノシルホモシエイン加水分解酵素、S-アデノシル-ホモシステイン、S‐アデノシルメチオニン、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド、アデノシン3リン酸(AICAR)、ホルミル-AICAR、ホモシステイン、シスタチオニンβ-シンターゼ、シスタチオニン、シスタチオニンy-リアーゼ、タウリン、硫酸塩+H2O、あるいは葉酸塩の分配体もしくは輸送体もしくは受容体または細胞内葉酸塩濃度もしくは葉酸塩誘導体を調節するプロセスに関連するもの(葉酸塩受容体α、プロトン共役型葉酸塩輸送体(PCFT)、還元型葉酸塩キャリア(RFC1)、及びRBC-1が挙げられるがこれらに限定されない)、FRB(FR-2またはFOLR-2としても公知である)、PCFTによるATP依存性FR1媒介性エンドサイトーシス、ホリルポリ-y-グルタメートカルボキシペプチダーゼ、ポリグルタミルテトラヒドロ葉酸塩、モノグルタミルテトラヒドロ葉酸塩、ホリルポリグルタミン酸シンテターゼ、ホリルポリグルタミン酸シンターゼ、及びホリルポリグルタミン酸塩をモノグルタミン酸塩へ破壊するためのリソソーム酵素を表わすy-グルタミン酸塩加水分解酵素、ビタミンD、モリブドプテリン、ピロロキノン、キノン、セミキノン、ヒドロキノン、トパキノン、フラビン-N(5)-オキシド、ピロリン酸塩、鉄、トリメチルグリシン、シスタドン(cystadone)、チラミン、プラミペキソール、ロピノロール(ropinorole)、ロチゴチン、MAO阻害物質(トラニルシプロミン、セレギリン、及びフェネルジンが挙げられるがこれらに限定されない)、抗コリン薬(トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、及びビペリデンが挙げられるがこれらに限定されない)、ベンゾジアゼピン(クロバザム及びジアゼパムが挙げられるがこれらに限定されない)、及びクロニジンが挙げられるがこれらに限定されない]に関連する、欠損または遺伝子突然変異または多型またはSNPを有し得る。前述のものに加えて、葉酸塩に関しては、FR1自己抗体、またはFOLR1遺伝子中の遺伝的欠陥、及びすべての異なる葉酸塩の輸送体、受容体、分配体、または細胞内葉酸塩濃度を調節するプロセスへの他の抗体または遺伝的欠陥をブロックするものであり得る。診断目的のために観察もしくは測定され得るか、または本明細書中で説明される方法に従った治療及び組成物として使用され得る、追加項目としては、αアミノアジピン酸セミアルデヒド、グルコース、乳酸塩、乳酸、ピルビン酸塩、シアル酸、スクシニルアデノシン、グルタル酸、コエンザイムQ10、カルニチン、クレアチン、チミジン/デオキシウリジン、チミジンホスホリラーゼ酵素、性ホルモン結合グロブリン、コレステロール、ADP、N-アセチルシステイン、クレマスチン、アンモニウム、コハク酸脱水素酵素、チトクロム酸化酵素、クエン酸シンターゼ、クエン酸回路、セレン、セレノプロテイン、シスタチン、シスタチンC、神経膠線維酸性タンパク質、ニューロフィラメント軽タンパク質、ホルミルグリシンアミドリボヌクレオチド、グリシンアミドリボヌクレオチド、MTHFD1(HGNC承認名称に従って)、MTHFS(HGNC承認名称に従って)、グルタチオンの還元形態(GSH)、グルタチオンの酸化形態(GSSG)、活性酸素種(ROS)、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンジスルフィド、グルタチオン還元酵素、グルタミン酸塩、グルタミン、グルタミンシンターゼ、ミトコンドリアグルタミナーゼ、ケトグルタル酸塩、ガンマアミノ酪酸(GABA)、亜鉛、3-P-グリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸脱水素酵素、3-P-OH-ピルビン酸塩、3-ホスホヒドロキシピルビン酸トランスイマーゼ(transimase)、3-P-セリン、及び3-ホスホセリンホスファターゼが挙げられる。
それゆえ、上記のものはすべて、脳において、脳組織において、CNSにおいて、及び細胞内で、葉酸塩(及びその誘導体のすべて)の欠乏を引き起こし、葉酸塩回路、トランススルフレーション経路、及びメチオニン回路、ならびにそれらの付随的な代謝物質、物質、酵素、及びコファクターのすべてを妨害し、これが特異的な細胞において起こる場合に、その結果はマスクされ、診断及び治療が困難になり得る。例えば、特に葉酸塩に関しては、たとえ脳脊髄液中の葉酸塩が減少していてもまたは正常であっても、これはすべて起こり得る。CNS及び脳組織における葉酸塩の欠乏が、脳脊髄液中の欠乏とは、完全に個別に起こり得るとすれば、開示される方法及び組成物は、追加で必要とされ、AHDS個体が例として役立つ。AHDS個体は、甲状腺ホルモンまたは甲状腺の機能が血液において正常であり得るが、CNSにおいて脳またはCNSの単離された甲状腺機能低下症が葉酸塩問題を引き起こし得るということで、例として役立つ。そのことは、AHDSでない個体も、CNSまたは脳に特異的な葉酸塩代謝経路に関与する遺伝子突然変異または多型またはSNPまたは抗体または受容体の問題または欠損を有し、それ以外で当該個体が血液で正常である可能性があると思われることを意味し、その結果、当該個体は、本出願人の治療、診断方法、ならびに治療のために方法及び組成物を必要とする。これらの欠損は、細胞及び脳組織において起こり得る。当該欠損が脳組織において起こり得るので、葉酸塩は脳脊髄液中で正常であり得るが、一旦葉酸塩が脳脊髄液を去り、脳組織に侵入すれば、細胞内の問題が葉酸塩回路を妨害し、それによって脳脊髄液外のCNSにおける葉酸塩の減少を引き起こし得る。したがって、本明細書において開示される方法及び組成物は、脳及びCNS内の細胞及び組織に対しての治療に関し、当該細胞及び組織としては、グリア細胞、アストロサイト、バーグマングリア、オリゴデンドロサイト、オリゴデンドロサイト前駆細胞、上衣細胞、タニサイト、ミクログリア、放射状グリア、ニューロン、上皮細胞、幹細胞、血管、介在ニューロン、錐状体細胞、ベッツ細胞、運動性ニューロン、プルキンエ細胞及び肥満細胞及びカハール・レチウス細胞及びシュワン細胞が挙げられるがこれらに限定されず、大脳、脳幹、小脳、大脳皮質、新皮質、不等皮質、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、中心葉、辺縁葉、島葉、中心前回、中心後回、中脳、橋、延髄、脳室系、視床、視床上部、松果腺、視床下部、脳下垂体、視床腹部、辺縁構造、扁桃体、海馬、前障、基底核、線条体、淡蒼球、黒質、視床下核、果核、前脳基底部、脳室周囲器官、硬膜、クモ膜、軟膜、浅膠境界膜、側坐核、基底神経節、ブローカの対角帯、無名質、内側中隔核、小脳テント、上小脳脚、中小脳脚、下小脳脚、斜台、大後頭孔、脊髄、及び脈絡叢が挙げられるがこれらに限定されない。
これまでに未知であったことは、AHDSの個体の脳組織における細胞内の葉酸塩レベルと、CNSにおける甲状腺ホルモン(特にT3)の輸送の変更の結果としてのかかる個体の脳組織における細胞内で甲状腺ホルモンレベルとの間の関係性である。AHDSの個体は、CNS外の血液の甲状腺機能が正常であるかまたは甲状腺機能亢進であると思われるが、AHDS個体は、神経細胞に関して、脳組織中の細胞において深刻な甲状腺機能低下症を実質的に有する。脳組織におけるこの深刻な細胞内の甲状腺機能低下症にもかかわらず、AHDS症候群の個体は、特に若年の発達期において、CNS外の血液中の正常レベルの葉酸塩、及び脳脊髄液中の正常レベルの葉酸塩でさえ有し得る。血液中の甲状腺機能正常または甲状腺機能亢進症のこの臨床像は、CNS外の血液中の正常レベルの葉酸塩そして脳脊髄液中の正常レベルの葉酸塩が臨床像を混乱させることと組み合わされて、脳組織における細胞レベルでの深刻な甲状腺機能低下症としては、未観察または未診断であり得る。その結果として、ビタミンB複合体に関する葉酸塩欠乏及び関連する有害転帰が発生し、関連する経路に対するカスケード効果は、AHDSの個体において観察される衰弱性転帰を導く。この意外な解明が、本発明を導いた。脳組織における細胞レベルでの葉酸塩の過剰消費に起因して、経時的にAHDSの個体の晩年において、次いで脳脊髄液中の葉酸塩の欠乏の徴候が観察され得る。
葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントをAHDS個体に提供することは、AHDSと関連する有害転帰に有益に対処し、緩和し得る。加えて、ある特定の他の要素及び本明細書において同定されるビタミンB複合体の他のビタミンも、AHDSと関連する有害転帰に有益に対処し、緩和し得る。本開示は、AHDSの治療過程の間に、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、甲状腺ホルモン遺伝子療法、抗甲状腺薬、または甲状腺ホルモン薬を摂取する人々にも対処する。葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、甲状腺ホルモン遺伝子療法、抗甲状腺薬、または甲状腺ホルモン薬と一緒に、補給することは、葉酸塩欠乏及びかかる欠乏からの関連問題を予防及び/または治療するより良好な手段を提供し得る。加えて、ある特定の他の要素及び本明細書において同定されるビタミンB複合体のビタミンも、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、甲状腺ホルモン遺伝子療法、抗甲状腺薬、または甲状腺ホルモン薬の使用と併用して、AHDSと関連する有害転帰に有益に対処し、緩和し得る。
葉酸塩欠乏そしてMCT8欠損症の分野の主要な研究者は、本明細書において示される欠乏に注目するのではなく、むしろ、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法上に注目し、そのことは、本明細書において示される欠乏ならびにカスケード効果及びそれによって生成される転帰に十分に対処しないので、本発明は、AHDSの個体における、葉酸塩及び関連する欠乏の予防を支援し、当該欠乏の原因の診断をさらに支援し得る。
AHDSと葉酸塩及び既知の関連する代謝物質の脳組織細胞内欠乏との間の関係性を明らかにし、当該欠乏が予防及び治療され得るようにする必要性がある。開示される主題は、AHDSと関連する病態及びそれによって引き起こされる代謝欠損の予防及び治療のための方法及び組成物を提供する。本発明は、AHDSにおいて、個体がCNS外の血液において甲状腺機能正常または甲状腺機能亢進に見える可能性があり、その結果として、脳組織中のCNSにおける細胞内で存在する深刻な甲状腺機能低下症が予想外であり、未観察及び未治療であるという解明に基づく。さらに、これらの個体は、CNS外の血液中の葉酸塩の異常を示さず、少なくとも若年者のいくつかの症例において、脳脊髄液中の葉酸塩の欠乏も同様に正常に見え得る。さらに、開業医が、個体がMCT8欠損症に起因するAHDSを患うことを承知している場合でさえ、開業医は葉酸塩に関連するCNSにおける欠乏を依然として承知していないかまたは当該欠乏に注目しない。むしろ、これらの開業医は、原因となる葉酸塩及び関連する欠乏に十分に対処しない甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法により、AHDSを治療する。
患者集団
患者は、MCT8欠損症として公知であるAHDSに罹患する人々である。いくつかの追加の実施形態において、患者は、特に脳及び脊髄が挙げられるがこれらに限定されない中枢神経系(「CNS」)における甲状腺ホルモンの分布、輸送、及び脱ヨウ素化と関連する医学的病態を有し得る。
患者は、MCT8欠損症として公知であるAHDSに罹患する人々である。いくつかの追加の実施形態において、患者は、特に脳及び脊髄が挙げられるがこれらに限定されない中枢神経系(「CNS」)における甲状腺ホルモンの分布、輸送、及び脱ヨウ素化と関連する医学的病態を有し得る。
妊娠中の母親及び胎児
妊娠中であり、且つMCT8欠損症の子供を出産する可能性のある候補(母親が保因者であり得、MCT8突然変異を保有する個体として同定されたので)またはAHDSの胎児を保有すると既に同定された候補のいずれかも、本明細書において開示される好適な患者であるが、その理由は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数、及び/または本明細書において開示される他の要素のうちの1つもしくは複数、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンを含む医薬組成物または栄養サプリメントによる治療は、母親へ投与され、胎盤関門を介して胎児へ移動され得るからである。実際、AHDSと関連する衰弱性病態は子宮内で発症し始める可能性があり、AHDS胎児ができるだけ早く治療を受けることが好ましい。
妊娠中であり、且つMCT8欠損症の子供を出産する可能性のある候補(母親が保因者であり得、MCT8突然変異を保有する個体として同定されたので)またはAHDSの胎児を保有すると既に同定された候補のいずれかも、本明細書において開示される好適な患者であるが、その理由は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数、及び/または本明細書において開示される他の要素のうちの1つもしくは複数、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンを含む医薬組成物または栄養サプリメントによる治療は、母親へ投与され、胎盤関門を介して胎児へ移動され得るからである。実際、AHDSと関連する衰弱性病態は子宮内で発症し始める可能性があり、AHDS胎児ができるだけ早く治療を受けることが好ましい。
胎児
本明細書において開示されるAHDSの治療のための方法及び組成物の胎盤移行を達成するために母親を治療するというよりむしろ、本明細書において開示される治療の方法及び組成物は、当技術分野において公知の任意の様式によって胎児に直接投与され得、したがってAHDSの胎児も本発明の対象である。したがって、本明細書において開示される方法において、患者は胎児であり得る。
本明細書において開示されるAHDSの治療のための方法及び組成物の胎盤移行を達成するために母親を治療するというよりむしろ、本明細書において開示される治療の方法及び組成物は、当技術分野において公知の任意の様式によって胎児に直接投与され得、したがってAHDSの胎児も本発明の対象である。したがって、本明細書において開示される方法において、患者は胎児であり得る。
予防方法
葉酸塩の使用の多くが概して周知であるが、葉酸塩、または葉酸塩代謝経路を支援する本明細書において示される他の代謝物質の使用を要求する、AHDSに関する新しい病態が見出された。したがって、本発明の主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数、そしてある特定の他の要素、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンを含む医薬組成物または栄養サプリメントを、AHDSに罹患する個体へ投与する方法及び組成物を開示することである。
葉酸塩の使用の多くが概して周知であるが、葉酸塩、または葉酸塩代謝経路を支援する本明細書において示される他の代謝物質の使用を要求する、AHDSに関する新しい病態が見出された。したがって、本発明の主題は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、もしくはビタミンB2のうちの1つもしくは複数、そしてある特定の他の要素、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンを含む医薬組成物または栄養サプリメントを、AHDSに罹患する個体へ投与する方法及び組成物を開示することである。
AHDSと関連する第1の症状のうちのいくつかは、筋緊張低下に関連する。病態が進行するにつれて、発育遅延、痙性、ジストニア、及び重篤な知的障害がある。病態が悪化するにつれて、身体機能は著しく損なわれる。これらは、AHDSから生じ得る病態のほんの一部である。本明細書において考察される方法及び組成物は、AHDSと関連する病態を予防または治療または緩和し得る。
葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数、そして他の要素及びビタミンB複合体の他のビタミンを含む医薬組成物または栄養サプリメントの投与は、AHDSの治療において既に当技術分野において公知の任意の様式で行われ得る。一実施形態は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントを、AHDSの人々へ投与することである。好ましい実施形態において、還元型葉酸塩は、AHDSの個体へ投与される。還元型葉酸塩の例の非排他的なリストは、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミニノテトラヒドロ葉酸、5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸、5,10-メチルテトラヒドロ葉酸、5-メチルテトラヒドロ葉酸、及び5-メチルテトラヒドロ葉酸塩である。
本発明の方法及び組成物によって投与される葉酸塩の量は、個体の病態のサイズ、年齢、及び重症度に依存するだろう。概して、National Institutes of Health、Office of Dietary Supplements NIH)の一般的に推奨される投薬ガイドラインの30%~最大5000%は、十分だろう。これは、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2、そしてビタミンB複合体の他のビタミン及び他の要素の投与についても当てはまる。ビタミンB複合体及び他の要素の量は、USFDA推奨の1日のガイドラインの30%~最大5000%の量で存在する。
重篤な症例において、量は増加され得る。投薬量は、予防手段の事象において、または個体が上記のものを含有するサプリメントを既に摂取している事象において、または個体が未熟児もしくは生まれたての新生児である事象において、NIHの一般的に推奨される投薬ガイドラインよりも低い必要があり得る。
一実施形態において、本明細書において開示される方法及び組成物によって投与される葉酸塩の量は、1日あたり体重(患者の)の1kgあたり約0.2mg~約15mgの葉酸塩であり得る。他の事例において、CNSにおける葉酸塩レベルを正常化及び対処するために、約0.5mg~約3mg/kg/日での葉酸塩のより高い投薬が要求される。それでもなお、予防手段がとられているか、または個体が胎児、早産新生児、もしくは満期新生児である他の事例において、そのとき投薬量は上記のものよりも低くなり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される方法及び組成物によって投与される還元型葉酸塩の量は、1日あたり体重(個体の)の1kgあたり約0.1mg~約1.0mgの葉酸塩であり得る。好ましい実施形態において、本明細書において開示される方法及び組成物によって投与される還元型葉酸塩の量は、1日あたり体重(個体の)の1kgあたり約0.5mg~約0.1mgの葉酸塩であり得る。他の事例において、CNSにおける葉酸塩レベルを正常化するために、約0.5mg~約3mg/kg/日での葉酸塩のより高い投薬が要求される。それでもなお、予防手段がとられているか、または個体が胎児、早産新生児、もしくは満期新生児である他の事例において、そのとき投薬量は上記のものよりも低くなり得る。
5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸に関して、投薬は約400mcg~約15mgまの範囲である必要があり得る。他の事例において、重篤な欠乏では、投薬量は15mgを越える必要があり得る。
他の要素の投与される推奨される量は、1日の推奨される許容量の約30%~約5000%、例えば1日の推奨される許容量の100%~約2500%または約150%~約1000%である。予防的事例または早産/新生児事例において、より低い量が必要であり得る。これらの範囲が指針として使用され得るが、最も良好な実践は、医師が、年齢、体重、及び病態の重症度に基づいて量を決定することである。
本発明が胎児、早産新生児または満期新生児を治療しており、当該児がかかる個体の現在の医学的状態を考慮して他の供給源からも適切な栄養補給を受け取り得る限り、微量の葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数は、AHDSと関連する病態を治療するのに十分であり得る。重要なことは、本発明のこの実施形態によって投与される適量の決定において、母親の栄養摂取量及び誕生直後の新生児による栄養摂取量のすべてから、これらのビタミンの総量を決定することである。
女性がMCT8突然変異の保因者であるとすれば、妊娠中の女性は、MCT8遺伝的欠陥を胎児へ受け渡し得る。開示される主題の一実施形態は、胎盤関門を介して胎児へ通過させるために、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物または栄養サプリメントを、これらの妊婦へ投与することである。別の実施形態において、この投与は、当技術分野において既に公知の任意の様式によって投与され得る他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数の投与ともカップルされ得る。
AHDSの個体がCNS外の血液において甲状腺機能亢進症を有し得るとすれば、抗甲状腺薬の投与が利用され得る。抗甲状腺薬は、甲状腺ホルモンに作用するホルモンアンタゴニストである。例としては、プロピルチオウラシル、メチマゾール、カルビマゾール、過塩素酸カリウム、及びヨウ化カリウムが挙げられる。抗甲状腺薬を摂取する人々は、葉酸塩レベルの減少に関連する病態を発症しやすいので、本発明の一実施形態は、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2の1つまたは複数によりカップルされた、抗甲状腺薬を含む組成物を提供する。薬物と一緒のこれらの栄養物質の投与は、葉酸塩欠乏が生じることを予防するか、または葉酸塩欠乏を治療するだろう。プロピルチオウラシルは一般的な抗甲状腺薬である。プロピルチオウラシルは、甲状腺によって産生される甲状腺ホルモンの量を減少させることによって、甲状腺機能亢進症(グレーブス病が挙げられる)を治療するのに使用されるチオアミド薬である。PTUは酵素甲状腺ペルオキシダーゼを阻害する。プロピルチオウラシルは、妊娠中の薬物クラスDとして分類される。クラスDは、ヒト胎児リスクの肯定的証拠があることを意味する。2009年の時点で、Food and Drug Administrationは、プロピルチオウラシルが引き起こす有害な肝障害に起因して、プロピルチオウラシル使用に関して警告を発行した。生命を脅かす状況においては、母親の利益は胎児のリスクを上回り得る。PTUの胎盤通過からの胎児に対する主な効果は、薬物が満期産のすぐ近くで使用された場合に、軽度の甲状腺機能低下症の提示である。これは通常治療無しに数日以内に解消する。甲状腺機能低下症の状態は、新生児における甲状腺腫として観察され得、胎児下垂体甲状腺刺激ホルモンのレベルの増加の結果である。一実施形態において、プロピルチオウラシル、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物は、抗甲状腺薬を摂取する必要がある人々へ投与されるように生成される。メチマゾールは別の一般的な抗甲状腺薬である。別の実施形態において、メチマゾール、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組成物は、抗甲状腺薬を摂取する必要がある人々へ投与されるように生成される。本発明は、言及される特定の抗甲状腺薬へ限定されておらず、むしろ、任意の抗甲状腺薬の組成物が、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数とカップルされ得る。別の実施形態において、この投与は、当技術分野において既に公知の任意の様式によって投与され得る他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数の投与ともカップルされ得る。
治療方法
本発明の多くの実施形態は、葉酸塩または還元型葉酸塩の投与を要求する。葉酸塩は、AHDSによって引き起こされた葉酸塩欠乏を治療するために投与される。一実施形態において、葉酸は、投与される葉酸塩である。葉酸は生物学的に活性がないが、葉酸をそのテトラヒドロ葉酸塩誘導体に変換する能力を有する多くの人々に有効な治療である。いくつかの実例において、葉酸が葉酸塩の生物学的に活性のある形態ではないので、葉酸治療は十分なものではない。幾人かの個体は、葉酸を生物学的により活性のある形態へと還元することが難しく、したがって還元型葉酸塩をこれらの個体に提供することが必要である。本発明の好ましい実施形態は、還元型葉酸塩の投与である。還元型葉酸塩の投与が、AHDSの人々の大きな割合を予防及び治療するのに十分であることが推定される。しかしながら、実質的な割合のものは、AHDSに起因する葉酸塩欠乏によってもたらされる病態を十分に予防及び/または治療するために、依然として5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩を受け取らなければならない。これは、本発明の最も好ましい実施形態である。実際、個体の葉酸塩の血中レベル及び脳脊髄液レベルが正常であっても、葉酸塩の生物学的に最も活性があり透過性がある細胞形態(それは5-メチルテトラヒドロ葉酸塩である)を要求する、脳組織における細胞内レベルでの葉酸塩の欠乏が、依然としてあり得る。さらに、いくつかの事例において、葉酸塩の治療は葉酸塩欠乏を治療するのに十分にあり得るが、他の事例において、ビタミンB12、ビタミンB6、ビタミンB2のうちの1つもしくは複数、及び/または他の要素のうちの1つもしくは複数、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数の投与が必要である。
本発明の多くの実施形態は、葉酸塩または還元型葉酸塩の投与を要求する。葉酸塩は、AHDSによって引き起こされた葉酸塩欠乏を治療するために投与される。一実施形態において、葉酸は、投与される葉酸塩である。葉酸は生物学的に活性がないが、葉酸をそのテトラヒドロ葉酸塩誘導体に変換する能力を有する多くの人々に有効な治療である。いくつかの実例において、葉酸が葉酸塩の生物学的に活性のある形態ではないので、葉酸治療は十分なものではない。幾人かの個体は、葉酸を生物学的により活性のある形態へと還元することが難しく、したがって還元型葉酸塩をこれらの個体に提供することが必要である。本発明の好ましい実施形態は、還元型葉酸塩の投与である。還元型葉酸塩の投与が、AHDSの人々の大きな割合を予防及び治療するのに十分であることが推定される。しかしながら、実質的な割合のものは、AHDSに起因する葉酸塩欠乏によってもたらされる病態を十分に予防及び/または治療するために、依然として5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩を受け取らなければならない。これは、本発明の最も好ましい実施形態である。実際、個体の葉酸塩の血中レベル及び脳脊髄液レベルが正常であっても、葉酸塩の生物学的に最も活性があり透過性がある細胞形態(それは5-メチルテトラヒドロ葉酸塩である)を要求する、脳組織における細胞内レベルでの葉酸塩の欠乏が、依然としてあり得る。さらに、いくつかの事例において、葉酸塩の治療は葉酸塩欠乏を治療するのに十分にあり得るが、他の事例において、ビタミンB12、ビタミンB6、ビタミンB2のうちの1つもしくは複数、及び/または他の要素のうちの1つもしくは複数、及び/またはビタミンB複合体の他のビタミンのうちの1つもしくは複数の投与が必要である。
組成物
開示される組成物のうちのいくつかは、AHDSを治療するのに有効な量で葉酸塩を含む。葉酸塩は、食品を中に天然に存在する必須の水溶性Bビタミンである。これらの重要な代謝活性の結果として、葉酸塩の複数の食餌性の誘導体は、サプリメントとして製造される。大部分の誘導体は、代謝的に活性のある形態(6S)5-メチルテトラヒドロ葉酸塩へと変換されるようになることが可能であるが、かかる変換の酵素反応速度論そして吸収速度は、劇的に異なる可能性があり、これらの差異が性能のヒエラルキーの決定に重要である。それゆえ、L-メチル葉酸塩(5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸)及びそれらの誘導体は、その酵素反応速度論及び変換の利益に起因して、他の還元型葉酸塩(フォリン酸が挙げられる)を上回って好ましくあり得る。
開示される組成物のうちのいくつかは、AHDSを治療するのに有効な量で葉酸塩を含む。葉酸塩は、食品を中に天然に存在する必須の水溶性Bビタミンである。これらの重要な代謝活性の結果として、葉酸塩の複数の食餌性の誘導体は、サプリメントとして製造される。大部分の誘導体は、代謝的に活性のある形態(6S)5-メチルテトラヒドロ葉酸塩へと変換されるようになることが可能であるが、かかる変換の酵素反応速度論そして吸収速度は、劇的に異なる可能性があり、これらの差異が性能のヒエラルキーの決定に重要である。それゆえ、L-メチル葉酸塩(5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸)及びそれらの誘導体は、その酵素反応速度論及び変換の利益に起因して、他の還元型葉酸塩(フォリン酸が挙げられる)を上回って好ましくあり得る。
葉酸塩は、還元(電子の添加)または酸化(電子の除去)された場合に、構造的及び機能的に変更されるようになるプテロイグルタミン酸(pteroyglutamate acid)の群である。ヒトにおいて、葉酸塩は、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩として最も容易に吸収され、それは葉酸塩の主要な循環形態である。他の誘導体は、中間安定形態(5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸塩)により、空腸及び肝臓において活性形態へ加水分解される。5-メチルテトラヒドロ葉酸塩は循環系中の葉酸塩の優勢形態であり、血液-脳関門及び血液CSF関門を横切ることができる葉酸塩のタイプである。脳組織における細胞内レベルでの5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の代謝は、細胞、及び細胞のある特定の細胞内小器官中で起こる多くの代謝プロセスにおいて役立ち、したがって5-メチルテトラヒドロ葉酸塩は、脳発生及び正常な精神健康にとって重要である。
開示される組成物中で、葉酸塩は、約200mcg~約15mg、約200mcg~約400mcg、約190mcg~約390mcg、約210mcg~約410mcg、約400mcg~約800mcg、約390mcg~約790mcg、約410mcg~約810mcg、約1.2mg~約1.9mg、約2.0mg~約2.9mg、約3.0mg~約3.9mg、約4.0mg~約4.9mg、約5.0mg~約5.9mg、約6.0mg~約6.9mg、約7.0mg~約7.9mg、約8.0mg~約8.9mg、約9.0mg~約9.9mg、約10.0mg~約10.9mg、約11.0mg~約11.9mg、約12.0mg~約12.9mg、約13.0mg~約13.9mg、または約14.0mg~約15.0mgで存在し得る。なおさらに、開示される組成物は約190mcg、200mcg、210mcg、390mcg、400mcg、410mcg、790mcg、800mcg、810mcg、990mcg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、または15.0mgの葉酸塩を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。
開示される組成物中で、ビタミンB12は、約200mcg~約3mg、約200mcg~約500mcg、約190mcg~約490mcg、約210mcg~約510mcg、約500mcg~約1mg、約490mcg~約990mcg、約510mcg~約1.1mg、約1mg~約1.5mg、約900mcg~約1.4mg、約1.1mg~約1.6mg、約1.5mg~約2.0mg、約1.4mg~約1.9mg、約1.6mg~約2.1mg、約2.0mg~約2.5mg、約1.9mg~約2.4mg、約2.1mg~約2.6mg、約2.5mg~約3.0mg、約2.4mg~約2.9mg、または約2.6mg~約3.1mgで存在し得る。なおさらに、開示される組成物は、約10 450mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg、または3.1mgのビタミンB12を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。
開示される組成物中で、ビタミンB6は、約100mcg~約3mg、約200mcg~約500mcg、約190mcg~約490mcg、約210mcg~約510mcg、約500mcg~約1mg、約490mcg~約990mcg、約510mcg~約1.1mg、約1mg~約1.5mg、約900mcg~約1.4mg、約1.1mg~約1.6mg、約1.5mg~約2.0mg、約1.4mg~約1.9mg、約1.6mg~約2.1mg、約2.0mg~約2.5mg、約1.9mg~約2.4mg、約2.1mg~約2.6mg、約2.5mg~約3.0mg、約2.4mg~約2.9mg、または約2.6mg~約3.1mgで存在し得る。なおさらに、開示される組成物は、約100mcg、150mcg、200mcg、300mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg、または3.1mgのビタミンB6を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。なおさらに、開示される組成物は、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、または65mgのビタミンB6を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。開示される組成物中で、ビタミンB6は、約20mg~約62mgで存在し得る。なおさらに、開示される組成物は、約22mg、27mg、32mg、37mg、42mg、47mg、52mg、57mg、または62mgのビタミンB6を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。
開示される組成物中で、ビタミンB2は、約100mcg~約3mg、約200mcg~約500mcg、約190mcg~約490mcg、約210mcg~約510mcg、約500mcg~約1mg、約490mcg~約990mcg、約510mcg~約1.1mg、約1mg~約1.5mg、約900mcg~約1.4mg、約1.1mg~約1.6mg、約1.5mg~約2.0mg、約1.4mg~約1.9mg、約1.6mg~約2.1mg、約2.0mg~約2.5mg、約1.9mg~約2.4mg、約2.1mg~約2.6mg、約2.5mg~約3.0mg、約2.4mg~約2.9mg、または約2.6mg~約3.1mgで存在し得る。なおさらに、開示される組成物は、約100mcg、150mcg、200mcg、300mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg、または3.1mgのビタミンB2を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。なおさらに、開示される組成物は、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、または65mgのビタミンB6を含有することができ、明示された任意の値は、範囲のより上またはより下の端点を形成し得る。
本明細書において開示される一実施形態は、甲状腺ホルモン類似体、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物である。甲状腺ホルモン類似体は、AHDSを治療することが承認された任意の薬物であり得る。非排他的なリストとしては、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)、テトラヨードチロ酢酸(TETRAC)、及びトリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)が挙げられる。クレマスチンは甲状腺ホルモン類似体と併用して利用され得る。甲状腺ホルモン類似体の量は、患者の病態に適切である、医師が処方する量であるだろう。葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB12の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB6の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB2の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。この組成物は、当技術分野において既に公知の必要な任意の手段によって投与され得る。甲状腺ホルモン類似体、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組み合わせは、AHDSの個体へかかる栄養物質を提供し、それに関連する欠乏と関連する代謝経路を支援するのに役に立ち得る。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモン類似体組成物中の葉酸塩は、還元型葉酸塩であるだろう。還元型葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される葉酸の許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。還元型葉酸塩が生物学的により活性があるので、還元型葉酸塩は、CNSにおける脳組織中の葉酸塩関連欠乏の治療においてより有効だろう。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモン類似体組成物中の葉酸塩は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩であるだろう。5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の量は、NIHにより一般的に葉酸のために推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。本発明の他の実施形態において、他の要素のうちの1つもしくは複数、及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数は、本明細書において開示される組成物中で利用されるだろう。例えば、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物は、甲状腺ホルモン類似体ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数と組み合わせられ得る。別の例において、組成物は、甲状腺ホルモン類似体ならびに他の要素のうちのただ1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含み得る。
本明細書において開示される一実施形態は、甲状腺ホルモンシャペロン、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物である。甲状腺ホルモンシャペロンは、AHDSを治療することが承認された任意の薬物であり得る。非排他的なリストとしては、フェニル酪酸塩、4-フェニル酪酸、及びフェニル酪酸ナトリウムが挙げられる。甲状腺ホルモンシャペロンの量は、患者の病態に適切である、医師が処方する量であるだろう。葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB12の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB6の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB2の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。この組成物は、当技術分野において既に公知の必要な任意の手段によって投与され得る。甲状腺ホルモンシャペロン、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組み合わせは、AHDSの個体へかかる栄養物質を提供し、それに関連する欠乏と関連する代謝経路を支援するのに役に立ち得る。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモンシャペロン組成物中の葉酸塩は、還元型葉酸塩であるだろう。還元型葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される葉酸の許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。還元型葉酸塩が生物学的により活性があるので、還元型葉酸塩は、CNSにおける脳組織中の葉酸塩関連欠乏の治療においてより有効だろう。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモンシャペロン組成物中の葉酸塩は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩であるだろう。5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の量は、NIHにより一般的に葉酸のために推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。本発明の他の実施形態において、他の要素またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つまたは複数が利用されるだろう。例えば、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物は、甲状腺ホルモンシャペロンならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数と組み合わせられ得る。別の例において、組成物は、甲状腺ホルモンシャペロンならびに他の要素のうちのただ1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含み得る。
本明細書において開示される一実施形態は、甲状腺ホルモンサイロミメティック、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物である。甲状腺ホルモンサイロミメティックは、AHDSを治療することが承認された任意の薬物であり得る。非排他的なリストとしては、エプロチローム、ソベチロム、及びSob-AM2が挙げられる。甲状腺ホルモンサイロミメティックの量は、患者の病態に適切である、医師が処方する量であるだろう。葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB12の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB6の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB2の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。この組成物は、当技術分野において既に公知の必要な任意の手段によって投与され得る。甲状腺ホルモンサイロミメティック、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組み合わせは、AHDSの個体へかかる栄養物質を提供し、それに関連する欠乏と関連する代謝経路を支援するのに役に立ち得る。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモンサイロミメティック組成物中の葉酸塩は、還元型葉酸塩であるだろう。還元型葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される葉酸の許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。還元型葉酸塩が生物学的により活性があるので、還元型葉酸塩は、CNSにおける脳組織中の葉酸塩関連欠乏の治療においてより有効だろう。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモンサイロミメティック組成物中の葉酸塩は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩であるだろう。5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の量は、NIHにより一般的に葉酸のために推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。本発明の他の実施形態において、他の要素またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つまたは複数が利用されるだろう。例えば、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物は、甲状腺ホルモンサイロミメティック組成物ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数と組み合わせられ得る。別の例において、組成物は、甲状腺ホルモンサイロミメティック組成物ならびに他の要素のうちのただ1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含み得る。
本明細書において開示される一実施形態は、甲状腺ホルモン遺伝子療法、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物である。甲状腺ホルモン遺伝子療法は、AHDSを治療することが承認された任意の薬物または方法であり得る。非排他的なリストとしては、アデノ随伴ウイルス9ベースの遺伝子療法(AAV9)が挙げられる。甲状腺ホルモン遺伝子療法の量または当該療法を送達する方法は、患者の病態に適切である、医師が処方する量または方法であるだろう。葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB12の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB6の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。ビタミンB2の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。この組成物は、当技術分野において既に公知の必要な任意の手段によって投与され得る。甲状腺ホルモン遺伝子療法、及び葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数の組み合わせは、AHDSの個体へかかる栄養物質を提供し、それに関連する欠乏と関連する代謝経路を支援するのに役に立ち得る。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモン遺伝子療法組成物中の葉酸塩は、還元型葉酸塩であるだろう。還元型葉酸塩の量は、患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、NIHにより一般的に推奨される葉酸の許容量の少なくとも30%以上であり得る。投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。還元型葉酸塩が生物学的により活性があるので、還元型葉酸塩は、CNSにおける脳組織中の葉酸塩関連欠乏の治療においてより有効だろう。本発明のより好ましい実施形態において、甲状腺ホルモン遺伝子療法組成物中の葉酸塩は、5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩であるだろう。5-メチルテトラヒドロ葉酸または5-メチルテトラヒドロ葉酸塩の量は、NIHにより一般的に葉酸のために推奨される許容量の少なくとも30%以上であり得る。患者が摂取し得る追加のサプリメントに依存して、投薬量は、かかる因子に応じて増加または減少させる必要があり得る。本発明の他の実施形態において、他の要素またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つまたは複数が利用されるだろう。例えば、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、またはビタミンB2のうちの1つまたは複数を含む組成物は、甲状腺ホルモン遺伝子療法ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数と組み合わせられ得る。別の例において、組成物は、甲状腺ホルモン遺伝子療法ならびに他の要素のうちのただ1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含み得る。
本明細書において開示される一実施形態は、抗甲状腺薬ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数の組成物を提供する。抗甲状腺薬は、甲状腺機能亢進を治療するか、または甲状腺機能を抑制するか、または過剰な甲状腺ホルモンを減少させることが承認された任意の薬物であり得る。非排他的なリストとしては、プロピルチオウラシル、メチマゾール、カルビマゾール、過塩素酸カリウム、及びヨウ化カリウムが挙げられる。抗甲状腺薬の量は、患者の病態に適切である、医師が処方する量であるだろう。他の要素及び/またはビタミンB複合体のビタミンの量は、患者の症状を緩和するのに十分な量であり得、当該量は、所望される結果が得られるまで、投薬を増加させることによって決定され得る。
本明細書において開示される別の実施形態において、組成物は、甲状腺ホルモン薬ならびに他の要素のうちの1つもしくは複数及び/またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含む。甲状腺ホルモン薬は、不活発な甲状腺機能を治療することが承認されたか、または天然の甲状腺補充療法(乾燥甲状腺ホルモン等)であり、そうでなければ甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、もしくは甲状腺ホルモン遺伝子療法ではない、任意の薬物またはホルモンであり得る。非排他的なリストとしては、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、チログロブリン、甲状腺(例えば乾燥甲状腺ホルモン)、チロキシン、トリヨードチロニンが挙げられ、商標名Levoxyl、Synthroid、Levo-T、Unithroid、Levothroid、Levoxine、Levolet、Novothyrox、Triostat、Cytomel、及びThyrolar下で販売され得る。「甲状腺ホルモン薬」の定義は、上記のものの組み合わせ(例えばT4/T3混和物等)、そして上記のものの緩慢放出、制御放出、遅延放出、または類似のバージョンも包含する。甲状腺ホルモン薬の量は、患者の病態に適切である、医師が処方する量であるだろう。他の要素及び/またはビタミンB複合体のビタミンの量は、患者の症状を緩和するのに十分な量であり得、当該量は、所望される結果が得られるまで、投薬を増加させることによって決定され得る。
送達方法
開示される組成物のインビボの適用は、当業者に現時点でまたは将来的に公知の任意の好適な方法及び技法によって達成され得る。例えば、開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で製剤化され、当技術分野において公知の任意の好適な経路(例えば経口投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与、及び非経口投与の経路が挙げられる)によって投与され得る。本明細書において使用される時、非経口投与薬という用語は、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内、及び胸骨内投与(注射によって等)を包含する。
開示される組成物のインビボの適用は、当業者に現時点でまたは将来的に公知の任意の好適な方法及び技法によって達成され得る。例えば、開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で製剤化され、当技術分野において公知の任意の好適な経路(例えば経口投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与、及び非経口投与の経路が挙げられる)によって投与され得る。本明細書において使用される時、非経口投与薬という用語は、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内、及び胸骨内投与(注射によって等)を包含する。
開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または当業者によって容易に決定され得るように継続的もしくは別個の間隔になり得る。
本明細書において開示される組成物は、リポソーム技術、制御放出カプセル、錠剤、ピル、ならびに植え込み、植え込み可能なポンプ、及び生体分解性容器を利用しても投与され得る。これらの送達方法は、延長された期間にわたって一定の投薬量を有利に提供し得る。甲状腺ホルモン薬を摂取する患者において、葉酸塩、ビタミンB12、ビタミンB6、及び/またはビタミンB2を使用する場合に、甲状腺薬が放出された4~6時間後に、葉酸塩、ビタミンB2、B6、及び/またはB2が放出されるように、制御放出組成物が必要とされる。組み合わせられたピルにおいて、正常な吸収プロファイルと一致して最初に甲状腺薬を放出し、次いで4~6時間後に、葉酸塩、ビタミンB2、B6、及び/またはB2が放出される。他の要素のうちの1つもしくは複数またはビタミンB複合体のビタミンのうちの1つもしくは複数を含む制御放出組成物も必要とされる。
化合物は、それらの塩誘導体形態または結晶形態でも投与され得る。
本明細書において開示される組成物は、薬学的に許容される組成物を調製する公知の方法に従って製剤化され得る。製剤は、当業者に周知の容易に利用可能な複数の出典中で詳細に記載される。例えば、E.W.Martin(1995)によるRemington’s Pharmaceutical Scienceは、開示される方法と関連して使用され得る製剤を記載する。概して、化合物の有効量が化合物の有効な投与を促進するために、好適な担体と組み合わせるように、本明細書において開示される化合物は製剤化され得る。使用される組成物は、様々な形態でもあり得る。これらのものとしては、例えば固体、半固体、及び液体の投薬形態(錠剤、ピル、粉末、溶液または懸濁物、坐薬、注射可能及び点滴可能な溶液、ならびに噴霧物等)が挙げられる。好ましい形態は、意図される投与モード及び治療適用に依存する。組成物は、好ましくは当業者に公知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈物質も含む。化合物との使用のための担体または希釈物質の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、食塩水、ならびに等価な担体及び希釈物質が挙げられる。所望される治療処置のためのかかる投薬量の投与を提供するために、本明細書において開示される組成物は、担体または希釈物質を含む全組成物の重量に基づいて、合計の重量で約0.1%~99%、特に1~15%の、主題化合物のうちの1つまたは複数を有利に含み得る。
投与に好適な製剤としては、例えば水性の滅菌済み注射溶液(それは抗酸化物質、緩衝物質、静菌物質、及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る);ならびに水性及び非水性の滅菌済み懸濁物(それは懸濁化剤及び増粘剤を含み得る)が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回用量の容器(例えば密封されたアンプル及びバイアル)中で提供され得、使用の前に滅菌済み液体担体(例えば注射のための水)の条件のみを要求する凍結乾燥(freeze dried)(凍結乾燥(lyophilized))された条件で貯蔵され得る。即時注射の溶液及び懸濁物は、滅菌済みの粉末、顆粒、錠剤などから調製され得る。上で特に言及される成分に加えて、本明細書において開示される組成物が、問題になっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野における従来の他の薬剤を含み得ることを理解されたい。開示される組成物の治療適用は、当業者に現時点でまたは将来的に公知の任意の好適な治療的な方法及び技法によって達成され得る。さらに、本明細書において開示される組成物は、他の有益な化合物及び組成物の調製のための出発材料または中間体としての用途を有する。
本明細書において開示される組成物は、任意選択で薬学的に許容される担体(不活性希釈物質等)と組み合わせて、1つまたは複数の解剖学的部位で局所的に投与されるか、注射されるか、または局所的に適用され得る。本明細書において開示される組成物は、任意選択で薬学的に許容される担体(不活性希釈物質等)または経口送達のための吸収可能な食用担体と組み合わせて、全身的に投与され得る(静脈内または経口等)。それらは、ハードシェルゼラチンカプセルもしくはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入され得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または患者の食餌の食品に直接取り込まれ得る。経口療法の投与のために、活性化合物は、1つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウエファース、エアロゾル噴霧物、及び同種のものの形態で使用され得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル、及び同種のものは、以下のものも含有し得る。結合物質(トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン等);賦形剤(リン酸二カルシウム等);崩壊剤(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、及び同種のもの等);滑沢物質(ステアリン酸マグネシウム等);及び甘味剤(スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテーム等)または香味剤(ペパーミント、サリチル酸メチル、またはチェリー香味料等)は、添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合に、当該カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体(植物油またはポリエチレングリコール等)を含有し得る。様々な他の材料は、固体単位投薬形態のコーティングとして、またはそうでなければ当該形態の物理的形態を修飾するために、存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖、及び同種のものによりコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、防腐物質としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、及び香味料(チェリーまたはオレンジの香味料等)を含有し得る。当然、任意の単位投薬形態の調製において使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出調製物及びデバイスの中へ取り込まれ得る。
薬学的に許容される塩、水和物、またはその類似体を含む本明細書において開示される組成物は、点滴または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与され得る。活性剤またはその塩の溶液は、水中で、任意選択で非毒性の界面活性物質と混合されて、調製され得る。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物、ならびに油中でも調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために、防腐物質を含有し得る。
注射または点滴に好適な医薬投薬形態としては、活性成分を含む、滅菌済みの水溶液もしくは分散物、または滅菌済み粉末(滅菌済みの注射可能または点滴可能な溶液または分散物の即時調製に適合し、任意選択でリポソーム中でカプセル化される)が挙げられ得る。究極の投薬形態は、滅菌済みの液体であり、製造及び貯蔵の条件下で安定的でなくてはならない。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及び同種のもの)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及び好適なそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散物の事例では要求される粒子サイズの維持によって、または界面活性物質の使用によって、維持され得る。任意選択で、微生物の作用の防止は、様々な他の抗菌剤及び抗真菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及び同種のもの)によってもたらされ得る。多くの事例において、等張剤(例えば糖、緩衝物質、または塩化ナトリウム)を含むことは好ましいだろう。注射可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン)を含むことによって行われ得る。
滅菌済みの注射可能溶液は、必要に応じて様々な上で列挙された他の成分と共に、本明細書において開示される化合物及び/または薬剤を要求される量で適切な溶媒中に取り込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。滅菌済み注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の事例において、調製の好ましい方法は真空乾燥及び凍結乾燥の技法であり、それは、事前に濾過滅菌された溶液中に存在する、活性成分と任意の追加の所望される成分の粉末をもたらす。局所投与のために、本明細書において開示される化合物及び薬剤は、液体または固体として適用され得る。しかしながら、皮膚科学的に許容される担体(それは固体または液体であり得る)と組み合わせて、組成物として皮膚へ局所投与することが、一般的に所望されるだろう。本明細書において開示される化合物及び薬剤及び組成物を対象の皮膚へ局所適用して、悪性腫瘍もしくは良性腫瘍のサイズを低減する(完全除去を包含し得る)か、または感染部位を治療することができる。本明細書において開示される化合物及び薬剤は、成長部位または感染部位へ直接適用され得る。好ましくは、化合物及び薬剤は、製剤(軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキ、または同種のもの等)中で成長部位または感染部位へ適用される。薬理学的物質を真皮の病巣へ送達するための薬物送達系(米国特許第5,167,649号中で記載されるもの等)も使用され得る。
有益な固体担体としては、微粉固体(タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ、及び同種のもの等)が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水-アルコール/グリコール混和物が挙げられ、その中で、化合物は、任意選択で非毒性界面活性物質の補助によって、有効なレベルで溶解または分散され得る。アジュバント(香料及び追加の抗微生物物質薬剤等)は、所与の使用のための特性を最適化するために添加され得る。もたらされた液体組成物は、例えば吸収性パッドから適用され得るか、救急絆及び他のドレッシング材の含浸に使用され得るか、またはポンプタイプ噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して影響を受けた領域の上へ噴霧され得る。
増粘物質(合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロース、または修飾された鉱物材料等)も、液体担体と共に用いられて、ユーザーの皮膚への直接適用のために、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸、及び同種のものを形成し得る。皮膚への化合物の送達に使用され得る有益な皮膚組成物の例は、米国特許第4,608,392号;米国特許第4,992,478号;米国特許第4,559,157号;及び米国特許第4,820,508号中で開示される。本明細書において開示される化合物及び薬剤及び医薬組成物の有益な投薬量は、インビトロの活性の比較、及び動物モデル中のインビボの活性によって決定され得る。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトへ外挿するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第4,938,949号を参照されたい。
薬学的に許容される担体と組み合わせて本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物も開示される。ある量の化合物を含む、経口投与、局所投与、または非経口投与に適合した医薬組成物は、好ましい態様を構成する。患者(特にヒト)へ投与される用量は、妥当な時間枠にわたって患者において治療応答を達成するのに十分あり、致死毒性がなく、好ましくは副作用または罹患率の許容されるレベルを超えないようにするべきである。当業者は、投薬量が、対象の病態(健康)、対象の体重、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度、治療可能比、そして病理学的状態の重症度及びステージを包含する様々な因子に依存するだろうことを認識するだろう。
投薬頻度
開示される組成物のための投薬頻度としては、少なくとも約7日毎に1回、6日毎に1回、5日毎に1回、4日毎に1回、3日毎に1回、2日毎に1回、または毎日が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、約1週間未満(約6、5、4、3、2、または1日未満のうちの任意のもの等)である。いくつかの実施形態において、開示される組成物のための投薬頻度としては、少なくとも1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、約48時間、36時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、または5時間未満である。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、または5時間未満である。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は一定である。投与は、任意の所望及び規定された範囲内の化合物のレベルを維持するように、継続及び調整もされ得る。
開示される組成物のための投薬頻度としては、少なくとも約7日毎に1回、6日毎に1回、5日毎に1回、4日毎に1回、3日毎に1回、2日毎に1回、または毎日が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、約1週間未満(約6、5、4、3、2、または1日未満のうちの任意のもの等)である。いくつかの実施形態において、開示される組成物のための投薬頻度としては、少なくとも1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、約48時間、36時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、または5時間未満である。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、または5時間未満である。いくつかの実施形態において、各々の投与間の間隔は一定である。投与は、任意の所望及び規定された範囲内の化合物のレベルを維持するように、継続及び調整もされ得る。
開示される組成物の投与は、延長された期間(約1か月以下から最大約3年またはそれ以上等)にわたって延長され得る。例えば、投薬レジメンは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、及び36か月の任意の期間にわたって延長され得る。いくつかの実施形態において、投薬スケジュールにおける中断はない。いくつかの実施形態において、投与過程間の間隔は約1週間以下である。
以下の実施例は、AHDSの個体により示される医学的病態、ならびにそれらの臨床検査及び診断の試験の結果の混乱させる性質を例証する。Tonduti D,Vanderver A,Berardinelli A,et al.MCT8 Deficiency:Extrapyramidal Symptoms and Delayed Myelination as Prominent Features.J.Child Neurol.2013;28(6):795-800(参照することによってその全体が本明細書に援用される)中で指摘した、AHDSの患者3についての症例研究を、記載した(「症例研究#3」)。AHDSを有する結果として、AHDSの症例研究#3は、脳組織中のCNSにおいて深刻な甲状腺機能低下症を子宮内で有していたが、当該男児の血液(CNS外)についての甲状腺機能試験から、正常な遊離T3レベル、比較的低い遊離T4レベル(3.4 pmol/L、正常値5.9~11.6pmol/L)、及び正常なTSHレベルを実証された。実際、症例研究#3はAHDSの古典的徴候を示し、CNS外の血液において甲状腺機能は比較的正常な臨床像であるが、(開業医は知らずに)脳組織中のCNSにおいて深刻な甲状腺機能低下症であった。時にはAHDSにおいて、個体は血液(CNS外)において甲状腺機能亢進症の臨床像を示すことさえあるが、同時に脳組織中のCNSにおいて深刻な甲状腺機能低下症を有する(患者1及び患者2に関してTondutiの論文中の症例報告を参照されたい。当該患者の各々は血液において高レベルの遊離T3を有し、甲状腺機能がより亢進した臨床像を示すが、同時に脳組織中のCNSにおいて深刻な甲状腺機能低下症を有する)。
症例研究#3は、3か月齢で緊張増加及び発達遅延を示した。本出願人は、本出願人の以前の出願であるWO2011/006147A1中で、その中で参照された実施例#2も、およそ同じ年齢で緊張問題及び発達遅延の所見を提示し、症例研究#3のものに類似した同様の深刻な甲状腺機能低下症に子宮内で患った後に、しかしながら、実施例#2の甲状腺機能低下症は、症例研究#3の症例でのようにCNSから生じるのではなく、血液(CNS外)から生じたことに注目する。実施例#2の深刻な甲状腺機能低下症は、抗甲状腺薬により過剰投薬されている実施例#2の母親によって、子宮内でもたらされた。実施例#2がレボチロキシンの投与によって甲状腺機能が化学的に正常になるまで、実施例#2の深刻な甲状腺機能低下症は誕生直後から継続した。症例研究#3は、痙性ジストニア、顔のゆがみ、持続性新生児反射、及び認知機能遅延を特徴とする臨床像を漸進的に発症した。同様に、実施例#2は甲状腺機能が化学的に正常にされており、血液においてもはや甲状腺機能低下症の臨床像を有しておらず、それによって、もはやCNSにおいて甲状腺機能低下症の臨床像を有していないにもかかわらず、実施例#2は同じ臨床徴候及び進行を提示した。しかしながら、WO2011/006147A1中で指摘されるように、以前の甲状腺機能低下症が実施例#2の脳脊髄液において引き起こした残存する葉酸塩欠乏が、依然として残っていたので、実施例#2は、最終的には5.25歳で脳脊髄の葉酸塩欠乏と診断された。脳脊髄の葉酸塩欠乏が同定され、実施例#2が還元型葉酸塩を受けた後に、実施例#2は速やかに応答し、最終的に実施例#2の緊張、発達遅延、痙性ジストニア、顔のゆがみ、反射問題、及び認知機能遅延は解消した。
Tondutiの論文は症例研究#3が脳脊髄液試験を受けた正確な時間を同定しないが、Tondutiの論文は試験が4歳以下で遂行されたことを示す。そのような時に、多くの脳脊髄液試験(脳脊髄液中の葉酸塩が挙げられる)を症例研究#3に対して遂行した。しかしながら、葉酸塩を含む症例研究#3の脳脊髄液試験は、正常であった。これらの結果は、AHDSの個体の臨床像をさらに混乱させる。症例研究#3に関して、症例研究#3は、血液において甲状腺機能が比較的な正常を示し、それによって、開業医が脳組織中のCNSにおける深刻な甲状腺機能低下症を予期することはない。さらに、脳脊髄液試験が脳脊髄液における異常を同定するために遂行された場合でさえ、それらの試験果は正常に戻った。
しかしながら、本出願人は、脳脊髄液において実際に葉酸塩の欠乏を有する思春期のAHDSの個体を同定した。これは、AHDS個体のより若い年齢において、脳組織中のCNSにおいて細胞内で発症する葉酸塩欠乏が、脳脊髄液では反映される点まで到達していないからである。しかし、AHDSの個体が年齢を重ねるにつれて、そして脳組織の細胞の細胞内葉酸必要性が葉酸塩の過剰消費のステージに到達するにつれて、脳脊髄液中の葉酸塩の欠乏が生じ得る。残念なことに、診断及び臨床検査の試験の視点からは、大部分の診断及び臨床検査の試験及び介入が、脳脊髄液中の葉酸塩中の欠乏が現われない可能性がある早い年齢で遂行されることを考慮すると、非常に若い年齢でのAHDSの衰弱性性質に起因して、実際は手遅れであり得る。脳脊髄液試験結果が正常な葉酸塩の結果で戻ってきた場合に、開業医はその欠乏を除外し、他の診断及び臨床検査のアプローチ及び介入へ移るだろう。したがって出願人によって教示される方法及び組成物が必要とされる。
実施例#2は、AHDSの個体と同じ所見及び症状の進行のいくつかを呈した。古典的な脳の葉酸塩欠乏において、かかる個体の幾人かは、同様にAHDSの個体と同じ所見及び症状の進行のいくつかを呈する。実施例#2において、そして古典的な脳の葉酸塩欠乏の個体の症例において、脳脊髄液中の葉酸塩欠乏は明らかである。還元型葉酸塩治療は、実施例#2の症状を解消した。古典的な脳の葉酸塩欠乏において、還元型葉酸塩は、それらの個体が患う症状を解消するかまたは実質的に緩和する。AHDS個体の脳組織中のCNSにおける葉酸塩の欠乏を考慮すると、当該個体も、出願人によって本明細書において教示される方法及び組成物を必要とする。
具体的な実施形態
ある特定の実施形態において、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸を含む組成物を個体へ投与することを含む、モノカルボン酸輸送体8(MCT8)欠損症(アラン・ハーンドン・ダドリー症候群)の個体を治療する方法が、本明細書において開示される。投与される組成物は、医薬組成物または栄養サプリメントであり得る。さらに、方法は、ビタミンB6の投与を包含し、例えばビタミンB6は、ピリドキサール、ピリドキソール、ピリドキシン、ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、及び塩酸ピリドキシンからなる群から選択され得る。具体的な例において、ビタミンB6は、ピリドキサール5’-リン酸である。さらなる例において、方法は、ビタミンB2の投与をさらに含むことができ、例えばビタミンB2は、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、及びジヒドロ-フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸を含む組成物を個体へ投与することを含む、モノカルボン酸輸送体8(MCT8)欠損症(アラン・ハーンドン・ダドリー症候群)の個体を治療する方法が、本明細書において開示される。投与される組成物は、医薬組成物または栄養サプリメントであり得る。さらに、方法は、ビタミンB6の投与を包含し、例えばビタミンB6は、ピリドキサール、ピリドキソール、ピリドキシン、ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、及び塩酸ピリドキシンからなる群から選択され得る。具体的な例において、ビタミンB6は、ピリドキサール5’-リン酸である。さらなる例において、方法は、ビタミンB2の投与をさらに含むことができ、例えばビタミンB2は、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、及びジヒドロ-フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)からなる群から選択される。
さらなる例において、方法は、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法の投与をさらに含むことができる。
さらなる例において、方法は、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法の投与をさらに含むことができ、甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法は、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)、テトラヨードチロ酢酸(TETRAC)、トリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)、フェニル酪酸塩、4-フェニル酪酸、フェニル酪酸ナトリウム、アデノ随伴ウイルス9ベースの遺伝子療法(AAV9)、エプロチローム、ソベチロム、またはSob-AM2からなる群から選択される。
他の実施形態において、(a)甲状腺ホルモン類似体及び(b)5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸を含む組成物を開示する。具体的な例において、甲状腺ホルモン類似体は、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)またはトリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)であり得る。
他の例において、組成物は、ビタミンB6をさらに含むことができ、例えばビタミンB6は、ピリドキサール、ピリドキソール、及びピリドキシンからなる群から選択され、より具体的には、ビタミンB6はピリドキサール5’-リン酸である。
他の例において、組成物は、ビタミンB2をさらに含むことができ、例えばビタミンB2は、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、及びジヒドロ-フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)からなる群から選択される。
Claims (15)
- モノカルボン酸輸送体8(MCT8)欠損症(アラン・ハーンドン・ダドリー症候群)の個体を治療する方法であって、5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸を含む組成物を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- ビタミンB6の投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンB6が、ピリドキサール、ピリドキソール、ピリドキシン、ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、及び塩酸ピリドキシンからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ビタミンB6が、ピリドキサール-5’-リン酸である、請求項2に記載の方法。
- ビタミンB2の投与をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ビタミンB2が、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、及びジヒドロ-フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法の投与をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 甲状腺ホルモン類似体、甲状腺ホルモンシャペロン、甲状腺ホルモンサイロミメティック、または甲状腺ホルモン遺伝子療法の投与をさらに含み、前記甲状腺ホルモン類似体、前記甲状腺ホルモンシャペロン、前記甲状腺ホルモンサイロミメティック、または前記甲状腺ホルモン遺伝子療法が、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)、テトラヨードチロ酢酸(TETRAC)、トリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)、フェニル酪酸塩、4-フェニル酪酸、フェニル酪酸ナトリウム、アデノ随伴ウイルス9ベースの遺伝子療法(AAV9)、エプロチローム、ソベチロム、またはSob-AM2からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- (a)甲状腺ホルモン類似体及び(b)5-メチルテトラヒドロ葉酸塩または5-メチルテトラヒドロ葉酸を含む、組成物。
- 前記甲状腺ホルモン類似体が、ジヨードチロプロピオン酸(DITPA)またはトリヨードチロ酢酸(TRIACまたはチラトリコールまたはTeatrois)である、請求項9に記載の組成物。
- ビタミンB6をさらに含む、請求項9~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ビタミンB6が、ピリドキサール、ピリドキソール、及びピリドキシンからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記ビタミンB6が、ピリドキサール-5’-リン酸である、請求項11に記載の組成物。
- ビタミンB2をさらに含む、請求項9~13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ビタミンB2が、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、及びジヒドロ-フラビンアデニンジヌクレオチド(FADH2)からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
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