CN115916177A - 与甲状腺激素相关的疾患的治疗 - Google Patents

Abstract

公开了用于治疗和预防与包括但不限于脑和脊髓在内的中枢神经系统(“CN S”)中甲状腺激素的分布、转运和脱碘相关的医学疾患的方法和组合物。特别是公开了用于治疗艾伦‑赫恩登‑达得利综合征的方法和组合物。

Description

与甲状腺激素相关的疾患的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年4月22日提交的美国临时申请63/013,960、于2020年10月7日提交的美国临时申请63/088,523和于2021年1月8日提交的美国临时申请63/135,118的优先权，每一个都通过引用整体并入本文中。

技术领域

本文公开的主题一般涉及用于诊断、治疗和预防与包括但不限于脑和脊髓在内的中枢神经系统(“CNS”)中甲状腺激素的分布、转运和脱碘相关的医学疾患的方法和组合物。在更具体的方面，本文公开的主题涉及用于治疗艾伦-赫恩登-达得利综合征(AllanHerndon Dudley Syndrome)的方法和组合物。

背景技术

艾伦-赫恩登-达得利综合征(“AHDS”)于1944年被描述。然而，直到大约2004年，才将AHDS与甲状腺激素转运问题相关联，当时发现AHDS是由单羧酸转运蛋白8(“MCT8”)的突变引起的。MCT8由SLC16A2基因编码，MCT8转运多种碘化甲状腺氨酸，包括甲状腺激素T3和T4。尽管发生这种突变，受影响的个体(通常是男性，因为这是一种X连锁突变，女性作为携带者)通过测试血浆或血清中的甲状腺激素水平通常在“血液”中具有正常的甲状腺激素。换句话说，即使没有接受任何甲状腺激素药物治疗，他们血液中的甲状腺功能也可能正常，或者他们可能在血液中显示出代表或与甲状腺功能亢进的临床表现一致的甲状腺检测组(thyroid panel)。他们的甲状腺能够产生甲状腺激素，但由于发生基因突变，甲状腺激素的转运受到了影响，他们在CNS中，在细胞内水平下大部分在神经元中出现了严重的甲状腺功能减退。因此，患有AHDS的个体呈现出混杂的临床表现，即，这些个体在血液中呈现出甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常，但在CNS中呈现出严重的甲状腺功能减退。

MCT8在CNS中强烈表达。结果，特别是T3在CNS中(主要是关于神经元)没有被适当转运，导致脑组织细胞内严重的甲状腺功能减退。因此，患有AHDS的个体在脑中具有严重的甲状腺功能减退，但在血液中具有相对的甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常。由于AHDS，这些个体患有使人衰弱的疾患。他们在出生时可能相对正常，但在随后的几个月内可能出现张力减退的迹象。然后，个体变得逐渐恶化，出现严重的智力残疾和使人衰弱的运动障碍，包括肌张力障碍和痉挛。目前，没有针对这些AHDS个体的治疗方法。没有治愈方法。它也是一种相对罕见的疾病，据估计在全球影响超过大约50,000名个体，而目前已知病例不到500例。因此需要的是可以治疗AHDS(MCT8缺乏症)和/或减轻其一种或多种症状的方法和组合物。本文公开的组合物和方法解决了这些和其它需求。

发明内容

根据如本文所体现和广泛描述的所公开材料和方法的目的，所公开的主题在一方面涉及化合物、组合物以及制备和使用化合物和组合物的方法。在具体方面，所公开的主题涉及用于治疗MCT8缺乏症(艾伦-赫恩登-达得利综合征或AHDS)和/或减轻其一种或多种症状以及治疗与AHDS相关的疾患的疗法。

在具体实例中，所公开的主题涉及用于预防和/或治疗因出现与叶酸缺乏相关的问题而患有AHDS的人的方法和组合物。在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种向患有AHDS的人施用叶酸的方法。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种向患有AHDS的人施用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法，因为这类维生素连同叶酸的代谢一起起着复杂的作用。在一些实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用还原叶酸的方法。在一些实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用还原叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。而在另一实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用亚叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。而在另一实施方案中，所公开的主题还提供了一种向患有AHDS的个体施用5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)、5-甲基四氢叶酸(5-methyltetetrahydrofolic acid)、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的方法。并且在一些实施方案中，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的施用将治疗或预防CNS中的相关缺乏症，特别是与脑组织中的细胞有关的缺乏症。在一些实施方案中，所公开的主题包括包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的施用并且可以与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的施用相结合。在一些实施方案中，所公开的主题包括包含一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的药物组合物或营养补充剂的施用。

在AHDS治疗方面，为了克服由于MCT8相关突变而导致将甲状腺激素转运到脑组织细胞中的能力降低，从业者采用了各种甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，作为促进脑组织细胞中T3的一种手段。然而，如本文所述，这类疗法不能充分解决相关的叶酸缺乏或与叶酸相关的代谢物缺乏。以下实施方案有助于预防和治疗患有AHDS的个体的这类缺乏。此外，在治疗AHDS方面，为了解决发生在CNS外血液中的甲状腺功能亢进，以及解决发生在脑组织中的甲状腺功能减退，从业者采用了抗甲状腺药物和/或甲状腺激素药物作为降低CNS外血液中的T3水平和促进脑组织中甲状腺激素产生的一种手段。然而，如本文所述，这类疗法不能充分解决相关的叶酸缺乏或与叶酸相关的代谢物缺乏。以下实施方案也有助于预防和治疗患有AHDS的个体的这类缺乏。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素类似物与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素伴侣与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素拟甲状腺素药与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素基因疗法与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，在AHDS的治疗方面，所公开的主题提供了一种施用抗甲状腺药物与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，在AHDS的治疗方面，所公开的主题提供了一种施用甲状腺激素药物与包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂的方法。在其它实施方案中，代替包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂，或除包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以外，施用可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了甲状腺激素类似物与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。在其它实施方案中，代替叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者，或除叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者以外，组合物可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了甲状腺激素伴侣与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。在其它实施方案中，代替叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者，或除叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者以外，组合物可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了甲状腺激素拟甲状腺素药与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。在其它实施方案中，代替叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者，或除叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者以外，组合物可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在一些实施方案中，所公开的主题提供了甲状腺激素基因疗法与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。在其它实施方案中，代替叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者，或除叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者以外，组合物可另外包括一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

在另一实施方案中，所公开的主题提供了抗甲状腺药物与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素的组合物。

在另一实施方案中，所公开的主题提供了甲状腺激素药物与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素的组合物。

在一个优选的实施方案中，用于预防和治疗与AHDS相关的疾患的方法和组合物包含5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。在另一个优选的实施方案中，用于预防和治疗与AHDS相关的疾患的组合物包含单独或与甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法一起的5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydr ofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。在另一个优选的实施方案中，5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methylt etrahydrofolate)与甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法的组合物还包含一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素。

其它优点将在下面的描述中部分阐述，并且部分将从描述中变得显而易见，或可以通过下文所述的方面的实践来认识到。以下所描述的优点将借助于所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现和达到。应当理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的而不是限制性的。

具体实施方式

本文所述的材料、化合物、组合物和方法可以通过参考以下对所公开主题的具体方面的详细描述以及其中包括的实施例而更容易地理解。

在公开和描述本发明的方法、化合物、组合物和方法之前，应当理解，下面所述的方面不限于具体的合成方法或具体的试剂，因而，当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并不意图具有限制性。

另外，在本说明书通篇中，可以参考多个出版物。这些出版物的公开内容据此通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述所公开的内容所属领域的现有技术。所公开的参考文献中所含的在依赖该参考文献的句子中进行讨论的材料也单独并具体地通过引用并入本文中。

一般定义

在本说明书和跟随的权利要求书中，将提及多个术语，这些术语应被定义成具有以下的含义：

在本说明书和权利要求书通篇中，词语“包含”和该词语的例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”的其它形式意指包括但不限于，并且不意图排除例如其它添加物、组分、整数或步骤。

除非上下文另外明确规定，否则如描述和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数个指示物。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况会或不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。

尽管阐述本公开的宽范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值都固有地含有一定的误差，这是在它们相应的测试测量中存在的标准偏差必然引起的。此外，当在本文中阐述变化范围的数值范围时，预期可使用包括所述值在内的这些值的任何组合。此外，范围可在本文中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，所述特定值形成另一方面。应进一步理解每个范围的端点在与另一个端点的相关性以及与另一个端点的无关性方面均为有意义的。除非另有说明，否则术语“约”意指在由术语“约”修饰的特定值的5％内(例如在2％或1％内)。

“预防”或该词语的例如“预防(preventing)”或“预防性”或“预防(prevention)”的其它形式意指使特定事件或特征停止，稳定或延迟特定事件或特征的发展或进展，或最大程度地减少特定事件或特征发生的机会。预防不需要与对照进行比较，因为它通常比例如减少更绝对。如本文所用，一些事可以减少但不能预防，而一些减少的事也可以预防。同样地，一些事可以预防但不能减少，而一些预防的事也可以减少。应理解，本文使用减少或预防时，除非另外特别地指出，否则也明确公开其它词语的使用。

如本文所用，“治疗”是指获得有益的或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于以下任何一种或多种：减轻一种或多种症状(例如神经损伤)，减轻神经损伤程度，或稳定神经损伤状态(即，不恶化)。

术语“个体”优选指需要用如本文公开的组合物治疗的人。然而，术语“个体”也可以指需要用本文公开的组合物治疗的非人类动物，优选哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、羊和非人类灵长类动物等。“个体”在本文中与“患者”可互换使用。

如本文所用，“叶酸”是指还原时结构和功能发生改变的一组蝶酰谷氨酸以及其还原产物。因此，术语“叶酸”是指叶酸及其任何衍生物。叶酸，(N-[4-(2-氨基-3,4-二氢-4-氧代基-6-蝶啶基甲基氨基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸)，也称为维生素B9或叶酸(folicin)以及N-蝶酰基-L-谷氨酸和N-蝶酰基-L-谷氨酸酯，是一种未还原的叶酸。在人体中，叶酸呈最具活性的形式6(R,S)-5-甲基四氢叶酸(6(R,S)-5-met hyltetrahydrofolate)(6(S)-5-甲基四氢叶酸(6(S)-5-methyltetrahydrofolate)最具生物活性)最容易被吸收，它是叶酸的主要循环形式(本文中称为“还原叶酸”)。其它还原叶酸的非排他性清单(也包括在“还原叶酸”的定义中)是10-亚甲基四氢叶酸(10-methylenetetrahydrofolate)、10-甲酰基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、5-甲酰亚氨基四氢叶酸、5,10-次甲基四氢叶酸、5,10-甲基四氢叶酸、L-甲基叶酸(L-meth ylfolate)和6(R,S)-5-甲酰基四氢叶酸(6(R,S)-5-formyltetrahydrofolate)(亚叶酸)和四氢叶酸(tetrahydrofolic acid)/四氢叶酸(tetrahydrofolate)。术语“叶酸”作为一个类使用，通常指以下这些叶酸形式的任一种：叶酸和任何形式的还原叶酸，包括5-甲基四氢叶酸。术语“叶酸”还包括药品Isovorin(左亚叶酸(levofolinic acid)和/或左亚叶酸(levofolinate))、Wellcovorin、Leucovorin、Metafolin和Quatrefolic。

“维生素B复合物”意指以下化合物中的任一种或多种：维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆辛、吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺、磷酸吡哆胺或盐酸吡哆辛)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12。

维生素B12，也称为钴胺素，是一种水溶性维生素。维生素B12是指一组称为钴胺素的含钴维生素化合物：它们包括但不限于氰钴胺素、羟钴胺素和B12在人体内的两种天然存在的辅因子形式：δ'-脱氧腺苷钴胺素(腺苷钴胺素-AdoB12)，甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)的辅因子；和甲基钴胺素(MeB12)，5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶(MTR)的辅因子。

术语“其它要素”意指一种或多种以下化合物(为了描述为什么包括该清单中的某些化合物，在该清单中描述了与化合物相关的几种酶。材料和方法部分中公开的其它化合物也在此处作为“其它要素”包括)：钙、乌头酸、丙氨酸、α-氨基丁酸、精氨酸、铜、胱氨酸、乙醇胺、谷氨酸盐、谷氨酸、谷氨酰胺、戊二酸、甘氨酸、组氨酸、同型半胱氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、乳酸盐、乳酸、赖氨酸、镁、蛋氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、苯丙氨酸、s-腺苷-蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸缬氨酸、锌、L-肉碱、铁、维生素D、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、5’-磷酸吡哆醛、s-腺苷蛋氨酸、n-乙酰半胱氨酸、甜菜碱、葡萄糖、镁、钴、镉和三磷酸腺苷、色氨酸5-羟色氨酸、L-多巴、苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、芳香族L-氨基脱羧酶、褪黑激素、单胺氧化酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、3-O-甲基多巴、多巴胺β-羟化酶、铜、苯乙醇胺、二羟基苯乙酸、3-甲基苯丙胺、去甲变肾上腺素、变肾上腺素、3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇、香草扁桃酸、香草乳酸，以及在神经递质(包括血清素、褪黑激素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)的生物合成中，以及它与一氧化氮合酶和BH3和BH2的牵连)(二氢生物蝶呤)、胸苷酸合酶、脱氧尿苷一磷酸、脱氧胸苷一磷酸、胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸、甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶、蛋氨酸、s-腺苷-蛋氨酸(SAMe)、S-腺苷高半胱氨酸水解酶、S-腺苷-高半胱氨酸、S-腺苷蛋氨酸、蛋氨酸-腺苷转移酶、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸、三磷酸腺苷(AICAR)、甲酰基-AICAR、高半胱氨酸、胱硫醚B-合酶、胱硫醚、胱硫醚y-裂解酶、牛磺酸、硫酸盐⁺H₂O，或与叶酸分布蛋白或转运蛋白或受体或调节细胞内叶酸浓度或叶酸衍生物的过程相关，包括但不限于叶酸受体α、质子偶联的叶酸转运蛋白(PCFT)、还原叶酸载体(RFC1)和RBC-1、FRB(也称为FR-2或FOLR-2)、ATP依赖性FR1介导的PCFT内吞作用(endocystosis)、叶酰聚-y-谷氨酸羧肽酶、聚谷氨酰四氢叶酸(polyglutamyl tetrahydrofolate)、单谷氨酰四氢叶酸(monoglutamyltetrahydrofolate)、叶酰聚谷氨酸合成酶、叶酰聚谷氨酸合酶和y-谷氨酸水解酶(代表用于叶酰聚谷氨酸分解成单谷氨酸维生素D的溶酶体酶)；钼蝶呤、吡咯醌、醌、半醌、对苯二酚、托帕醌、黄素-N(5)-氧化物、焦磷酸盐、铁、三甲基甘氨酸、Cystadone、酪胺、普拉克索(pramipexole)、罗匹诺罗(ropino role)、罗替戈汀(rotigotine)、MAO抑制剂(包括但不限于反苯环丙胺(tranylcypro mine)、司来吉兰(selegiline)和苯乙肼)、抗胆碱能药物(包括但不限于三己芬迪(tri hexyphenidyl)、苯扎托品(benztropine)和比哌立登(biperiden))、苯二氮

类药物(包括但不限于氯巴占(clobazam)和地西泮(diazepam))和可乐定(clonidine)。除了上述之外，关于叶酸，可能存在阻断FR1自身抗体或FOLR1基因中的遗传缺陷，以及所有不同叶酸转运蛋白、受体、分布蛋白或调节细胞内叶酸浓度的过程的其它抗体或遗传缺陷。出于诊断目的而观察或测量的或者可以根据本申请中阐述的方法和组合物用作治疗方法的其它项目包括α-氨基己二酸半醛、葡萄糖、乳酸盐、乳酸、丙酮酸盐、唾液酸、琥珀酰腺苷、戊二酸、辅酶Q10、肉碱、肌酸、胸苷/脱氧尿苷、胸苷磷酸化酶、性激素结合球蛋白、胆固醇、ADP、N-乙酰半胱氨酸、氯马斯汀(clemastine)、铵、琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶、柠檬酸合酶、柠檬酸循环、硒、硒蛋白、胱抑素、胱抑素C、胶质纤维酸性蛋白、神经丝轻链蛋白、甲酰甘氨酰胺核糖核苷酸、甘氨酰胺核糖核苷酸、MTHFD1(根据HGNC批准的名称)、MTHFS(根据HGNC批准的名称)、还原型谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽二硫化物、谷胱甘肽还原酶、谷氨酸盐、谷氨酰胺、谷氨酰胺合酶、线粒体谷氨酰胺酶、a-酮戊二酸盐、γ-氨基丁酸(GABA)、锌、3-P-甘油酸盐、3-磷酸甘油酸脱氢酶、3-P-OH-丙酮酸盐、3-磷酸羟基丙酮酸转氨酶、3-P-丝氨酸和3-磷酸丝氨酸磷酸酶。

术语“脑脊液叶酸缺乏症”(也称为脑叶酸缺乏症)与脑脊液(CSF)中5-甲基四氢叶酸水平降低有关。在一些疾患中，CSF中叶酸水平降低也与血浆和红细胞中叶酸水平正常有关。由脑中叶酸缺乏引起的症状的发作通常在生命第一年开始，但对于本文包含的实施例中提及的实施例#2，在出生时或之后的几个月内就显示出来。随后是发育迟缓，头部生长减慢、张力减退和共济失调，随后在许多情况下会出现运动障碍(舞蹈手足徐动症、单侧抽搐)、痉挛和言语困难，以及许多其它认知、社交、行为、心理和身体疾患。

与营养补充有关的术语“铁”是指通常已知的补充营养的任何形式的铁；例如，铁(II)盐、铁(III)盐或羰基铁。

术语“抗甲状腺药物”是针对甲状腺以降低甲状腺功能的药物、剂或药。抗甲状腺药物包括但不限于卡比马唑(carbimazole)、甲巯咪唑(methimazole)、高氯酸钾、碘化钾和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)。这些药物用于治疗甲状腺功能亢进(甲状腺过度活跃)或循环甲状腺激素过多的疾患，主要是为了减少手术前甲状腺过度活跃，治疗和维持未接受手术的患者，以及解决过度循环甲状腺激素水平的问题。

术语“甲状腺激素药物”是一种可替代通常由甲状腺产生以调节身体的能量和代谢的激素的药物、剂、药或激素。甲状腺激素药物包括但不限于：左甲状腺素、左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠(Liothyronine Sodium)、Liotrix、甲状腺球蛋白、甲状腺(例如，干甲状腺激素)、甲状腺素和三碘甲腺原氨酸，并且可能以品牌名称Levoxyl、Synthroid、Levo-T、Unithroid、Levothroid、Levoxine、Levolet、No vothyrox、Triostat、Cytomel和Thyrolar销售。“甲状腺激素药物”的定义还包括上述各者的组合，例如T4/T3掺合物，以及上述各者的缓释、控释、延迟释放或类似型式。

术语“甲状腺激素类似物”是指分子结构与甲状腺激素药物相似，从而允许甲状腺激素类似物与甲状腺激素药物的分子靶点具有一定程度的相互作用的化合物。甲状腺激素类似物包括但不限于：二碘甲状腺丙酸(DITPA)、四碘甲状腺乙酸(TETRAC)和三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考(Tiratricol)或三碘甲腺乙酸(Teatrois))。氯马斯汀可与甲状腺激素类似物一起使用。

术语“甲状腺激素伴侣”是指一类小分子化学伴侣，其功能是增强蛋白质的折叠和/或稳定性，并且关于在治疗AHDS中的使用，包括但不限于：苯基丁酸盐、4-苯基丁酸和苯基丁酸钠。

术语“甲状腺激素基因疗法”是指使用基因替代疗法将关于MCT8的遗传物质转移到细胞中，包括但不限于：基于腺相关病毒9的基因疗法(AAV9)。

术语“甲状腺激素拟甲状腺素药”是指模拟甲状腺或甲状腺产生的激素的作用的化合物，包括但不限于：伊罗替罗(eprotirome)、索布替罗(sobetirome)和So b-AM2。

现在将详细提及所公开的材料、化合物、组合物和方法的具体方面，这些材料、化合物、组合物和方法的实例在所附实施例中说明。

材料和方法

申请人发现在患有AHDS或与AHDS相关的疾患的个体中，需要补充叶酸维生素B2、B6或B12中的一者或多者，以及本文公开的所有其它补充或治疗选择，具体包括维生素B复合物的所有其它维生素(和其衍生物，包括但不限于5-甲基四氢叶酸、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、FADH₂和5’-磷酸吡哆醛)、丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、s-腺苷蛋氨酸、n-乙酰半胱氨酸、甜菜碱、葡萄糖、锌、镁、铜、钴、镉和三磷酸腺苷。

以前，例如，WO 2011/006147 A1(通过引用整体并入本文中)公开了在怀孕的母亲和她的双胞胎男孩中发生甲状腺功能减退的情况。母亲和双胞胎男孩患有严重的甲状腺功能减退，这可以通过身体血浆或血清而不是CNS(因此“血液”)中的甲状腺激素测试来证明，并且可以通过双胞胎在子宫内和出生之后立即出现的甲状腺肿来证明。对于这对双胞胎，他们在出生后立即接受了甲状腺激素药物(T4)的治疗，并且在治疗后，变得在化学上甲状腺功能正常，这通过CNS外血浆或血清(因此“血液”)中的甲状腺激素测试来证明。然而，尽管在“血液”中变得在化学上甲状腺功能正常，但实施例#2最终在他的脑脊液中显示出减少的5-甲基四氢叶酸，这是一种神经系统疾患(“血液”以外)。WO 2011/006147 A1发现，尽管通过施用甲状腺激素进行了适当的和标准护理的治疗，在“血液”中发现的甲状腺功能减退仍导致脑脊液中叶酸减少，从而使双胞胎在出生后呈现化学上甲状腺功能正常，但脑脊液中的叶酸仍然减少，甚至在接受适当的和标准护理的甲状腺激素治疗并在血液中呈现化学上甲状腺功能正常后数年都如此。因此，WO 2011/006147A1通过针对已接受甲状腺药治疗，从而已呈现化学上甲状腺功能正常的患有甲状腺功能减退的个体的脑脊液中的叶酸减少使用叶酸治疗，解决了甲状腺功能减退的不良后果，但血液中呈现化学上甲状腺功能正常，而脑脊液中的叶酸仍然缺乏。

AHDS患者与WO 2011/006147 A1中的患者的不同之处在于这不是血液中存在典型甲状腺功能减退的个体，也不是血液中存在甲状腺功能减退，正在接受传统的甲状腺激素药物(例如T4)治疗以使血液中呈现化学上甲状腺功能正常的个体。相反，AHDS个体的脑中有严重的甲状腺功能减退，血液中的状态相对正常，或者如果有的话，血液中的甲状腺功能亢进更多，同时脑或CNS中有极其严重的甲状腺功能减退。因此，申请人要求，叶酸，优选还原叶酸，以及维生素B2、B6和/或B12以及本文公开的其它代谢物是AHDS个体的治疗方法，因为AHDS个体可能患有脑中叶酸减少的疾患和相关缺乏症。

此外，申请人的组合物和方法用于治疗和诊断未患AHDS，但具有以下问题的个体：在CNS中甲状腺激素的分布、转运或脱碘方面存在问题(如OATP1C1缺陷中)；或在叶酸(或任何其它B族维生素)在整个CNS中，特别是在本文确定的细胞中的分布、转运、转化或存储方面存在问题；或具有与叶酸存储和代谢相关的辅助问题，包括维生素B6或维生素B2以及其所有衍生物和辅因子，包括黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、FADH₂和5’-磷酸吡哆醛(也称为PLP)，以及适用叶酸循环/通路、蛋氨酸循环/通路和转硫循环/通路中的其它辅因子或其它相关代谢物，例如丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、s-腺苷蛋氨酸、n-乙酰半胱氨酸、甜菜碱、葡萄糖、锌、镁、铜、钴、镉和三磷酸腺苷，该等个体可以受益于本文公开的申请人的方法和组合物。这类个体可能患有甲状腺功能减退，并且他们的血液中呈现化学上甲状腺功能正常，但由于分布、转运或脱碘问题，他们的CN S仍然存在甲状腺功能减退。在另一种情况下，个体的血液中可能没有甲状腺功能减退，也可能未患AHDS，但他们确实在仅CNS或大脑特有的甲状腺激素的分布、转运或脱碘方面存在问题。上文阐述的所有上述实例中的这些分布、转运或脱碘问题可能与MCT8中的基因突变或多态性或单核苷酸多态性(“SNP”)以及与甲状腺激素的分布、转运或脱碘相关的任何其它分布蛋白或转运蛋白或酶或蛋白质有关，这些蛋白质包括但不限于白蛋白、转甲状腺素蛋白、甲状腺素结合球蛋白、单羧酸转运蛋白(包括MCT8和MCT10)、有机阴离子转运多肽(包括OAT P1C1)、l型氨基酸转运蛋白(包括LAT1和LAT2)和脱碘酶(包括D1、D2和D3)。此外，本文所述的上述个体可能具有与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)相关的缺陷或基因突变或多态性或SNP(例如C677T或A1298C)，或以下缺陷或基因突变或多态性或SNP：与黄素腺嘌呤二核苷酸(在甲状腺功能减退中，核黄素向其影响MTHFR的黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶的转化有缺陷)、黄素单核苷酸(从而影响转硫通路)相关(包括与核黄素激酶(也称为黄素激酶)或FAD合酶或在核黄素转化为黄素单核苷酸到黄素腺嘌呤二核苷酸之间发生的任何其它酶促反应相关的任何和所有SNP、多态性、突变或缺失)；或与叶酸(再甲基化)循环或蛋氨酸循环或转硫循环相关；或与任何与上述循环相关的代谢物、物质或酶或其它过程相关，所述代谢物、物质或酶包括但不限于二氢叶酸(dihydrofolate)、二氢叶酸还原酶、四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸脱氢酶/次甲基四氢叶酸环水解酶/甲酰基四氢叶酸合酶、5-甲酰基四氢叶酸(5-formyltetrahydrofolate)、5-甲酰亚氨基四氢叶酸(5-formi mino tetrahydrofolate)、10-甲酰基四氢叶酸(10-formyltetrahydrofolate)、5,10-次甲基四氢叶酸(5,10-methenyltetrahydrofolate)、5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-methylenet etrahydrofolate)、5-甲基四氢叶酸、B复合物的任何B族维生素(包括钴胺素和甲基钴胺素(B12)、B1(硫胺素)、B2(核黄素)、B3(烟酸)、B-5(泛酸)、B-6(吡哆辛或5’-磷酸吡哆醛或磷酸吡哆胺)、B7(生物素)和叶酸所有形式(B9))；与维生素B2的代谢，特别是核黄素通过核黄素激酶转化为黄素单核苷酸，以及黄素单核苷酸通过FAD合酶与锌、镁、钴、镉和三磷酸腺苷的辅因子转化为黄素腺嘌呤二核苷酸相关的所有代谢物、物质、辅因子和/或酶，或以反向酶促顺序，包括通过外核苷酸焦磷酸盐/磷酸二酯酶家族成员1(使用钙作为辅因子)和低分子量磷酸酪氨酸蛋白磷酸盐)、蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶还原酶、丝氨酸、甘氨酸、丝氨酸-羟甲基转移酶、嘌呤合成、蝶呤和其衍生物、鸟苷-5'-三磷酸盐、新蝶呤、生物蝶呤(包括四氢生物蝶呤(BH4)和与芳香族氨基酸羟化酶相关的相关辅因子活性以及在以下各者的降解和代谢中的使用：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸5-羟色氨酸、L-多巴、苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、芳香族L-氨基脱羧酶、褪黑激素、单胺氧化酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、3-O-甲基多巴、多巴胺β-羟化酶、铜、苯乙醇胺、二氢苯乙酸、3-甲基苯丙胺、去甲变肾上腺素、变肾上腺素、3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇、香草扁桃酸、香草乳酸，以及在神经递质(包括血清素、褪黑激素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)的生物合成中，以及它与一氧化氮合酶和BH3和BH2的牵连)(二氢生物蝶呤)、胸苷酸合酶、脱氧尿苷一磷酸、脱氧胸苷一磷酸、胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸、甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶、蛋氨酸、s-腺苷-蛋氨酸(SAMe)、S-腺苷高半胱氨酸水解酶、S-腺苷-高半胱氨酸、S-腺苷蛋氨酸、蛋氨酸-腺苷转移酶、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸、三磷酸腺苷(AICAR)、甲酰基-AICAR、高半胱氨酸、胱硫醚B-合酶、胱硫醚、胱硫醚y-裂解酶、牛磺酸、硫酸盐⁺H₂O，或与叶酸分布蛋白或转运蛋白或受体或调节细胞内叶酸浓度或叶酸衍生物的过程相关，包括但不限于叶酸受体α、质子偶联的叶酸转运蛋白(PCFT)、还原叶酸载体(RFC1)和RBC-1、FRB(也称为FR-2或FOLR-2)、ATP依赖性FR1介导的PCFT胞内囊肿、叶酰聚-y-谷氨酸羧肽酶、聚谷氨酰四氢叶酸、单谷氨酰四氢叶酸、叶酰聚谷氨酸合成酶、叶酰聚谷氨酸合酶和y-谷氨酸水解酶(代表用于叶酰聚谷氨酸分解成单谷氨酸维生素D的溶酶体酶)；钼蝶呤、吡咯醌、醌、半醌、对苯二酚、托帕醌、黄素-N(5)-氧化物、焦磷酸盐、铁、三甲基甘氨酸、Cystadone、酪胺、普拉克索、罗匹诺罗、罗替戈汀、MAO抑制剂(包括但不限于反苯环丙胺、司来吉兰和苯乙肼)、抗胆碱能药物(包括但不限于三己芬迪、苯扎托品和比哌立登)、苯二氮

类药物(包括但不限于氯巴占和地西泮)和可乐定。除了上述之外，关于叶酸，可能存在阻断FR1自身抗体或FOLR1基因中的遗传缺陷，以及所有不同叶酸转运蛋白、受体、分布蛋白或调节细胞内叶酸浓度的过程的其它抗体或遗传缺陷。出于诊断目的而观察或测量的或者可以根据本文中阐述的方法和组合物用作治疗方法的其它项目包括α-氨基己二酸半醛、葡萄糖、乳酸盐、乳酸、丙酮酸盐、唾液酸、琥珀酰腺苷、戊二酸、辅酶Q10、肉碱、肌酸、胸苷/脱氧尿苷、胸苷磷酸化酶、性激素结合球蛋白、胆固醇、ADP、N-乙酰半胱氨酸、氯马斯汀、铵、琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶、柠檬酸合酶、柠檬酸循环、硒、硒蛋白、胱抑素、胱抑素C、胶质纤维酸性蛋白、神经丝轻链蛋白、甲酰甘氨酰胺核糖核苷酸、甘氨酰胺核糖核苷酸、MTHFD1(根据HGNC批准的名称)、MTHFS(根据HGNC批准的名称)、还原型谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽二硫化物、谷胱甘肽还原酶、谷氨酸盐、谷氨酰胺、谷氨酰胺合酶、线粒体谷氨酰胺酶、a-酮戊二酸盐、γ-氨基丁酸(GABA)、锌、3-P-甘油酸盐、3-磷酸甘油酸脱氢酶、3-P-OH-丙酮酸盐、3-磷酸羟基丙酮酸转氨酶、3-P-丝氨酸和3-磷酸丝氨酸磷酸酶。

因此，上述所有因素都会导致脑、脑组织、CNS和细胞中细胞内的叶酸(和其所有衍生物)缺乏，并破坏叶酸循环、转硫通路和蛋氨酸循环以及其所有辅助代谢物、物质、酶和辅因子，当这种情况发生在特定细胞中时，其结果可能会被掩盖，难以诊断和治疗。例如，特别是关于叶酸，即使脑脊液中的叶酸减少或正常，这一切也可能发生。鉴于CNS和脑组织中的叶酸缺乏可能与脑脊液中的缺乏完全分开发生，因此另外需要公开的方法和组合物，以AHDS个体为例。AH DS个体作为一个例子，其中甲状腺激素或甲状腺功能在血液中可能是正常的，但在CNS中，孤立在脑或CNS中的甲状腺功能减退会导致叶酸问题。这也意味着未患AHDS的个体也可能有基因突变或多态性或SNP或抗体或受体问题或C NS或脑特有的与叶酸代谢通路有关的缺乏症，而它们在血液中看起来是正常的，这使得他们需要申请人的治疗、诊断方法以及用于治疗的方法和组合物。这些缺乏症可能发生在细胞和脑组织中。由于它们可能发生在脑组织中，因此脑脊液中的叶酸可能是正常的，但是一旦叶酸离开脑脊液并进入脑组织，细胞内的问题就会破坏叶酸循环，从而导致脑脊液外CNS中的叶酸减少。因此，本文公开的方法和组合物涉及针对脑和CNS内的细胞和组织的治疗，包括但不限于神经胶质细胞、星形胶质细胞、伯格曼胶质细胞(Bergmann glia)、少突胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞、室管膜细胞、伸长细胞、小胶质细胞、放射状胶质细胞、神经元、上皮细胞、干细胞、血管、中间神经元、锥体细胞、贝兹细胞(Betz cell)、运动神经元、浦肯野细胞(Purkinjecell)和肥大细胞、卡-雷氏细胞(Cajal-Retzius cell)和施万细胞(Schwann)，并且包括但不限于大脑、脑干、小脑、大脑皮层、新皮层、异生皮层、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、中央叶、边缘叶、岛叶、中央前回、中央后回、中脑、脑桥、延髓、脑室系统、丘脑、上丘脑、松果体、下丘脑、垂体腺、丘脑底部、边缘结构、杏仁核、海马、屏状核、基底神经节、纹状体、苍白球、黑质、底丘脑核、壳核、基底前脑、室周器官、硬脑膜、蛛网膜、软脑膜、胶质界膜、伏隔核、基底核、布洛卡氏斜带(diagonal band of Broca)、无名质、内侧隔核、小脑幕、小脑上脚、小脑中脚、小脑下脚、斜坡、枕骨大孔、脊髓和脉络丛。

由于CNS中甲状腺激素(特别是T3)转运的改变，患有AHDS的个体脑组织中的细胞内叶酸水平与这些个体脑组织中的细胞内甲状腺激素水平之间的关系在以前是未知的。患有AHDS的个体在CNS外的血液中表现出甲状腺功能正常或甲状腺功能亢进；然而，AHDS个体在脑组织中的细胞中存在严重的甲状腺功能减退，尤其是神经元细胞。尽管脑组织细胞内存在这种严重的甲状腺功能减退，但患有AHDS综合征的个体在CNS外的血液中的叶酸水平可能正常，甚至脑脊液中的叶酸水平也正常，尤其是在他们年纪较小时的发育时期。这种血液中甲状腺功能正常或甲状腺功能亢进的临床表现，加上CNS外的血液中的叶酸水平正常以及脑脊液中的叶酸水平正常，混淆了临床表现，因为脑组织中细胞水平的严重甲状腺功能减退可能未被观察到或未被诊断出。因此，会出现叶酸缺乏和维生素B复合物所涉及的相关不良后果，对相关通路的级联效应会导致在患有AHD S的个体中观察到衰弱后果。这一令人意外的发现产生本发明。由于脑组织中细胞水平下叶酸过度消耗，随着时间的推移，在患有AHDS的个体更年长时，可以观察到脑脊液中叶酸缺乏的迹象。

向AHDS个体提供包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂可以有益地解决和减轻与AHDS相关的不良后果。此外，本文确定的某些其它要素和维生素B复合物中的其它维生素也可以有益地解决和减轻与AHDS相关的不良后果。本公开还针对那些在AHDS治疗过程中服用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药、甲状腺激素基因疗法、抗甲状腺药物或甲状腺激素药物的人。补充叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者以及甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药、甲状腺激素基因疗法、抗甲状腺药物或甲状腺激素药物可以提供更好地预防和/或治疗叶酸缺乏症以及这些缺乏症引起的相关问题的手段。此外，本文确定的某些其它要素和维生素B复合物的维生素也可以与甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药、甲状腺激素基因疗法、抗甲状腺药物或甲状腺激素药物的使用一起有益地解决和减轻与AHDS相关的不良后果治疗。

本发明可以帮助预防和进一步帮助诊断患有AHDS的个体中叶酸和相关缺乏症的原因，因为叶酸缺乏症和MCT8缺乏症领域的主要研究人员并不关注本文提到的缺乏症，而是关注甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，这些疗法并不能充分解决本文指出的缺乏症以及由此产生的级联效应和后果。

显然需要了解AHDS与脑组织细胞内叶酸和相关代谢物缺乏症之间的关系，以便可以预防和治疗它们。所公开的主题提供了用于预防和治疗与AHDS相关的疾患以及由此引起的代谢缺陷的方法和组合物。本发明基于以下发现：在AH DS中，个体在CNS外的血液中会出现甲状腺功能正常或甲状腺功能亢进，因此，存在于脑组织中CNS细胞内的严重甲状腺功能减退是出乎意料的，并且未被观察到和治疗。此外，这些个体在CNS外的血液中没有显示出叶酸异常，至少在他们年轻时的某些情况下，脑脊液中叶酸的缺乏也会看起来正常。此外，即使从业者知道一个人由于MCT8缺乏而患有AHDS，从业者仍然没有意识到或关注与叶酸相关的CNS缺乏症。相反，这些从业者用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法治疗AHDS，这些疗法并不能充分解决潜在的叶酸和相关缺乏症。

患者群体

患者是那些患有AHDS，也称为MCT8缺乏症的人。在一些另外的实施方案中，患者可能患有与甲状腺激素在中枢神经系统(“CNS”)，具体包括但不限于脑和脊髓中的分布、转运和脱碘相关的医学疾患。

孕妇和胎儿

那些怀孕的并且可能会分娩患有MCT8缺乏症的孩子(因为母亲可能是携带者并被鉴定为携带MCT8突变的个体)或已经被鉴定为怀有AHDS胎儿的候选者也是如本文所公开的合适患者，因为母亲可以用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂和/或本文公开的一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的其它维生素进行治疗，并通过胎盘屏障转移给胎儿。事实上，与AHDS相关的衰弱疾患可能在子宫内开始发展，因此最好AHDS胎儿尽早接受治疗。

胎儿

如本文公开的治疗AHDS的方法和组合物不是治疗母亲以实现胎盘转移，而是可以通过本领域已知的任何方式将本文公开的治疗方法和组合物直接施用于胎儿，因此，患有AHDS的胎儿也是本发明的主题。因此，在本文公开的方法中，患者可以是胎儿。

预防方法

虽然叶酸的许多用途通常是众所周知的，但已经发现了与AHDS有关的新疾患，它们需要使用叶酸或本文指出的支持叶酸代谢通路的其它代谢物。因此，本发明的主题是公开将包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以及某些其它要素和/或维生素B复合物的其它维生素施用于那些患有AHDS的个体的方法和组合物。

与AHDS相关的一些最初症状与张力减退有关。随着疾患的进展，会出现发育迟缓、痉挛、肌张力障碍和严重的智力残疾。随着疾患恶化，身体机能严重受损。这些只是AHDS可能引起的一些情况。本文讨论的方法和组合物可以预防、或治疗、或减轻与AHDS相关的疾患。

可以以在治疗AHDS的领域中已知的任何方式施用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以及其它要素和维生素B复合物的其它维生素。一个实施方案是向患有AHDS的人施用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂。在一个优选的实施方案中，向患有AHDS的个体施用还原叶酸。还原叶酸的实例的非排他性清单是：10-甲酰基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、5-甲酰亚氨基四氢叶酸、5,10-次甲基四氢叶酸、5,10-甲基四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)和5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。

通过本发明的方法和组合物施用的叶酸的量将取决于个体的体型、年龄和疾患的严重程度。通常，美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室(National Institute s ofHealth,Office of Dietary Supplements，NIH)一般推荐剂量指南的30％至高达5000％是足够的。这也适用于维生素B12、维生素B6或维生素B2以及维生素B复合物的其它维生素和其它要素的施用。维生素B复合物和其它要素的含量为USFDA推荐每日指南的30％至高达5000％。

在严重情况下，可以增加量。如果是预防性措施，或者如果个体已经服用含有上述物质的补充剂，或者如果个体是早产儿或刚出生的新生儿，剂量可能需要低于NIH一般推荐剂量指南。

在一个实施方案中，通过本文公开的方法和组合物施用的叶酸的量可以是每天每公斤(患者)体重约0.2mg至约15mg叶酸。在其它情况下，需要每天约0.5mg至约3mg/kg的更高剂量叶酸来使CNS中的叶酸水平正常化和得到解决。然而，在采取预防性措施的其它情况下，或者当个体是胎儿、早产新生儿或足月新生儿时，则剂量可以低于上述量。

在一些实施方案中，通过本文公开的方法和组合物施用的还原叶酸的量可以是每天每公斤(个体)体重约0.l mg至约l.0mg叶酸。在一个优选的实施方案中，通过本文公开的方法和组合物施用的还原叶酸的量可以是每天每公斤(个体)体重约0.5mg至约0.l mg叶酸。在其它情况下，需要每天约0.5mg至约3mg/kg的更高剂量叶酸来使CNS中的叶酸水平正常化。然而，在采取预防性措施的其它情况下，或者当个体是胎儿、早产新生儿或足月新生儿时，则剂量可以低于上述量。

对于5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltet rahydrofolic acid)，剂量可能需要在约400mcg至约15mg的范围内。在其它情况下，在严重缺乏的情况下，剂量可能需要超过15mg。

下表由NIH提供，作为叶酸和其它维生素和矿物质的推荐膳食供给量。

表1：婴儿叶酸的适宜摄入量

表2：儿童和成人叶酸的推荐膳食供给量

表3：维生素B12的推荐膳食供给量(RDA)

表4：维生素B6的推荐膳食供给量(RDA)

表5：核黄素(维生素B2)的推荐膳食供给量(RDA)

表6：婴儿铁的推荐适宜摄入量和婴儿(7至12个月)、儿童和成人铁的推荐膳食供给量

表7：钙的适宜摄入量(AI)

表8：维生素D的适宜摄入量(AI)

要施用的其它要素的推荐量是其每日推荐供给量的约30％至约5000％，例如，100％至约2500％，或每日推荐供给量的约150％至约1000％。在预防情况或早产/新生儿的情况下，可能需要较低的量。虽然这些范围可以用作指导，但最佳做法是让医生根据年龄、体重和疾患的严重程度来确定量。

就本发明治疗还可能接受足够营养补充的胎儿、早产新生儿或足月新生儿而言，考虑到这类个体当时的医疗状况，微量的叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者可能足以治疗与AHDS相关的疾患。重要的是从母亲所有营养摄入和新生儿刚出生后的营养摄入中确定这些维生素的总量，以确定通过本发明的该实施方案施用的适当量。

鉴于女性是MCT8突变的携带者，孕妇可能将MCT8基因缺陷传给胎儿。所公开主题的一个实施方案是向这些孕妇施用包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的药物组合物或营养补充剂以通过胎盘屏障传给胎儿。在另一个实施方案中，这种施用也可以与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的施用联合，这可以通过本领域已知的任何方式施用。

鉴于患有AHDS的个体可能在CNS外的血液中出现甲状腺功能亢进，因此可以利用抗甲状腺药物。抗甲状腺药物是作用于甲状腺激素的激素拮抗剂。实例包括：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑、高氯酸钾和碘化钾。由于服用抗甲状腺药物的人易患与叶酸水平降低相关的疾患，所以本发明的一个实施方案提供了一种组合物，该组合物包含与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者联合的抗甲状腺药物。将这些营养素与该药物一起施用将防止叶酸缺乏症的出现或治疗叶酸缺乏症。丙硫氧嘧啶是一种常见的抗甲状腺药物。丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺类药物，用于通过减少甲状腺产生的甲状腺激素的量来治疗甲状腺功能亢进(包括格雷夫斯病(Graves disease))。PTU抑制甲状腺过氧化物酶。丙硫氧嘧啶被归类为妊娠期D类药物。D级表示存在人类胎儿风险的确凿证据。自2009年起，食品和药物管理局就丙硫氧嘧啶的使用发出警告，因为它会引起不利的肝损伤。在危及生命的情况下，母亲的利益可能超过胎儿的风险。PTU经胎盘途径对胎儿的主要影响是在接近足月时使用该药物时产生轻度甲状腺功能减退。这通常在几天内解决，无需治疗。甲状腺功能减退状态可以观察为新生儿的甲状腺肿，是胎儿垂体促甲状腺激素水平升高的结果。在一个实施方案中，产生丙硫氧嘧啶与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物，以施用于需要服用抗甲状腺药物的人。甲巯咪唑是另一种常见的抗甲状腺药物。在另一个实施方案中，产生甲巯咪唑与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物，以施用于需要服用抗甲状腺药物的人。本发明不限于所提及的特定抗甲状腺药物，而是任何抗甲状腺药物的组合物都可以与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者联合。在另一个实施方案中，这种施用也可以与一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种其它维生素的施用联合，这可以通过本领域已知的任何方式施用。

治疗方法

本发明的许多实施方案需要施用叶酸或还原叶酸。施用叶酸以治疗由AHDS引起的叶酸缺乏症。在一个实施方案中，叶酸是施用的叶酸。叶酸没有生物活性，但对于许多能够将叶酸转化为其四氢叶酸衍生物的人来说，它是一种有效的治疗方法。

在一些情况下，叶酸治疗是不够的，因为叶酸不是叶酸的生物活性形式。有些个体难以将叶酸还原成其更具生物活性的形式，因此，有必要为这些个体提供还原叶酸。本发明的一个优选实施方案是施用还原叶酸。据估计，还原叶酸的施用足以预防和治疗大部分患有AHDS的人。然而，很大百分比仍必须接受5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolicacid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofol ate)以足够预防和/或治疗由AHDS引起的叶酸缺乏所带来的疾患。这是本发明的最优选实施方案。事实上，即使个体的血液叶酸水平和脑脊液叶酸水平正常，脑组织中在细胞内水平下仍然可能存在叶酸缺乏，这需要最具生物活性和细胞渗透性的叶酸形式，即5-甲基四氢叶酸。此外，虽然在某些情况下叶酸的治疗足以治疗叶酸缺乏症，但在其它情况下，需要施用维生素B12、维生素B6、维生素B2中的一种或多种和/或一种或多种其它要素和/或维生素B复合物中的一种或多种其它维生素。

组合物

一些公开的组合物包含有效治疗AHDS的量的叶酸。叶酸是一种必需的水溶性B族维生素，天然存在于食物中。由于这些重要的代谢活性，叶酸的几种膳食衍生物被制成补充剂。尽管大多数衍生物都能够转化为代谢活性形式(6S)5-甲基四氢叶酸，但这种转化的酶动力学以及吸收率可能存在显著差异，正是这些差异对确定性能等级具有重要意义。因此，L-甲基叶酸(5-甲基四氢叶酸(5-met hyltetrahydrofolate)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid))及其衍生物由于其酶动力学和转化益处而优于其它还原叶酸(包括亚叶酸)。

叶酸是在还原(添加电子)或氧化(去除电子)时结构和功能发生变化的一组蝶酰谷氨酸。在人类中，叶酸最容易以5-甲基四氢叶酸的形式被吸收，它是叶酸的主要循环形式。其它衍生物在肠空肠和肝脏中水解成具有中间稳定形式(5,10-亚甲基四氢叶酸)的活性形式。5-甲基四氢叶酸是循环系统中叶酸的主要形式，是可以穿过血脑屏障和血CSF屏障的叶酸类型。5-甲基四氢叶酸在脑组织中在细胞内水平下的代谢有助于细胞和细胞某些细胞器中发生的许多代谢过程，因此5-甲基四氢叶酸对脑发育和正常心理健康至关重要。

在所公开的组合物中，叶酸可以约200mcg至约15mg、约200mcg至约400mcg、约190mcg至约390mcg、约210mcg至约410mcg、约400mcg至约800mcg、约390mcg至约790mcg、约410mcg至约810mcg、约1.2mg至约1.9mg、约2.0mg至约2.9mg、约3.0mg至约3.9mg、约4.0mg至约4.9mg、约5.0mg至约5.9mg、约6.0mg至约6.9mg、约7.0mg至约7.9mg、约8.0mg至约8.9mg、约9.0mg至约9.9mg、约10.0mg至约10.9mg、约11.0mg至约11.9mg、约12.0mg至约12.9mg、约13.0mg至约13.9mg或约14.0mg至约15.0mg存在。更进一步，所公开的组合物可含有约190mcg、200mcg、210mcg、390mcg、400mcg、410mcg、790mcg、800mcg、810mcg、990mcg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg或15.0mg叶酸，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。

在所公开的组合物中，维生素B12可以约200mcg至约3mg、约200mc g至约500mcg、约190mcg至约490mcg、约210mcg至约510mcg、约500mcg至约1mg、约490mcg至约990mcg、约510mcg至约1.1mg、约1mg至约1.5mg、约900mcg至约1.4mg、约1.1mg至约1.6mg、约1.5mg至约2.0mg、约1.4mg至约1.9mg、约1.6mg至约2.1mg、约2.0mg至约2.5mg、约1.9mg至约2.4mg、约2.1mg至约2.6mg、约2.5mg至约3.0mg、约2.4mg至约2.9mg或约2.6mg至约3.1mg存在。更进一步，所公开的组合物可含有约10 450mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg或3.1mg的维生素B12，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。

在所公开的组合物中，维生素B6可以约100mcg至约3mg、约200mcg至约500mcg、约190mcg至约490mcg、约210mcg至约510mcg、约500mcg至约1mg、约490mcg至约990mcg、约510mcg至约1.1mg、约1mg至约1.5mg、约900mcg至约1.4mg、约1.1mg至约1.6mg、约1.5mg至约2.0mg、约1.4mg至约1.9mg、约1.6mg至约2.1mg、约2.0mg至约2.5mg、约1.9mg至约2.4mg、约2.1mg至约2.6mg、约2.5mg至约3.0mg、约2.4mg至约2.9mg或约2.6mg至约3.1mg存在。更进一步，所公开的组合物可含有约100mcg、150mcg、200mcg、300mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg或3.1mg的维生素B6，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。更进一步，所公开的组合物可含有约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或65mg的维生素B6，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。在所公开的组合物中，维生素B6可以约20mg至约62mg存在。更进一步，所公开的组合物可含有约22mg、27mg、32mg、37mg、42mg、47mg、52mg、57mg或62mg的维生素B6，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。

在所公开的组合物中，维生素B2可以约100mcg至约3mg、约200mcg至约500mcg、约190mcg至约490mcg、约210mcg至约510mcg、约500mcg至约1mg、约490mcg至约990mcg、约510mcg至约1.1mg、约1mg至约1.5mg、约900mcg至约1.4mg、约1.1mg至约1.6mg、约1.5mg至约2.0mg、约1.4mg至约1.9mg、约1.6mg至约2.1mg、约2.0mg至约2.5mg、约1.9mg至约2.4mg、约2.1mg至约2.6mg、约2.5mg至约3.0mg、约2.4mg至约2.9mg或约2.6mg至约3.1mg存在。更进一步，所公开的组合物可含有约100mcg、150mcg、200mcg、300mcg、500mcg、550mcg、950mcg、1mg、1.1mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.9mg、3.0mg或3.1mg的维生素B2，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。更进一步，所公开的组合物可含有约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg或65mg的维生素B6，其中任何规定的值都可以形成范围的上限或下限。

本文公开的一个实施方案是一种组合物，其包含甲状腺激素类似物和叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者。甲状腺激素类似物可以是任何已被批准用于治疗AHDS的药物。非排他性清单包括：二碘甲状腺丙酸(DITPA)、四碘甲状腺乙酸(TETRAC)和三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考或三碘甲腺乙酸)。氯马斯汀可与甲状腺激素类似物一起使用。甲状腺激素类似物的量是医生开出的适合患者疾患的量。叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B12的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B6的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B2的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。该组合物可以通过本领域已知的任何必要方式施用。甲状腺激素类似物与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合可用于为患有AHDS的个体提供这类营养素并支持与相关缺乏相关的代谢通路。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素类似物组合物中的叶酸是还原叶酸。还原叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。由于还原叶酸更具生物活性，因此还原叶酸在治疗脑组织中CNS中叶酸相关缺陷方面会更有效。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素类似物组合物中的叶酸是5-甲基四氢叶酸(5-methylte trahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)的量可为NIH一般推荐叶酸供给量的至少30％或更多。根据患者可能服用的额外补充剂，可能需要根据这些因素增加或减少剂量。在本发明的其它实施方案中，一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素将用于如本文公开的组合物中。例如，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物可以与甲状腺激素类似物和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素组合。在另一个实例中，组合物可以包含甲状腺激素类似物和仅一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素。

本文公开的一个实施方案是包含甲状腺激素伴侣和叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。甲状腺激素伴侣可以是任何已被批准用于治疗AHDS的药物。非排他性清单包括：苯基丁酸盐、4-苯基丁酸和苯基丁酸钠。甲状腺激素伴侣的量是医生开出的适合患者疾患的量。叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B12的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B6的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B2的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。该组合物可以通过本领域已知的任何必要方式施用。甲状腺激素伴侣与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合可用于为患有AHDS的个体提供这类营养素并支持与相关缺乏相关的代谢通路。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素伴侣组合物中的叶酸是还原叶酸。还原叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。由于还原叶酸更具生物活性，因此还原叶酸在治疗脑组织中CNS中叶酸相关缺陷方面会更有效。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素伴侣组合物中的叶酸是5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydr ofolate)。5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)的量可为NIH一般推荐叶酸供给量的至少30％或更多。根据患者可能服用的额外补充剂，可能需要根据这些因素增加或减少剂量。在本发明的其它实施方案中，将利用一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的维生素。例如，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物可以与甲状腺激素伴侣和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素组合。在另一个实例中，组合物可以包含甲状腺激素伴侣和仅一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素。

本文公开的一个实施方案是包含甲状腺激素拟甲状腺素药和叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。甲状腺激素拟甲状腺素药可以是任何已被批准用于治疗AHDS的药物。非排他性清单包括：伊罗替罗、索布替罗和Sob-AM2。甲状腺激素拟甲状腺素药的量是医生开出的适合患者疾患的量。叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B12的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B6的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B2的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。该组合物可以通过本领域已知的任何必要方式施用。甲状腺激素拟甲状腺素药与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合可用于为患有AHDS的个体提供这类营养素并支持与相关缺乏相关的代谢通路。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素拟甲状腺素药组合物中的叶酸是还原叶酸。还原叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。由于还原叶酸更具生物活性，因此还原叶酸在治疗脑组织中CNS中叶酸相关缺陷方面会更有效。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素拟甲状腺素药组合物中的叶酸是5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahy drofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。5-甲基四氢叶酸(5-me thyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)的量可为NIH一般推荐叶酸供给量的至少30％或更多。根据患者可能服用的额外补充剂，可能需要根据这些因素增加或减少剂量。在本发明的其它实施方案中，将利用一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的维生素。例如，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物可以与甲状腺激素拟甲状腺素药组合物和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素组合。在另一个实例中，组合物可以包含甲状腺激素拟甲状腺素药组合物和仅一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素。

本文公开的一个实施方案是包含甲状腺激素基因疗法和叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物。甲状腺激素基因疗法可以是任何已被批准用于治疗AHDS的药物或方法。非排他性清单包括：基于腺相关病毒9的基因疗法(AAV9)。甲状腺激素基因疗法的量或递送方法是医生开出的适合患者疾患的量或方法。叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B12的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B6的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。维生素B2的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。该组合物可以通过本领域已知的任何必要方式施用。甲状腺激素基因疗法与叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合可用于为患有AHDS的个体提供这类营养素并支持与相关缺乏相关的代谢通路。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素基因疗法组合物中的叶酸是还原叶酸。还原叶酸的量可为NIH一般推荐供给量的至少30％或更多，取决于患者可能服用的额外补充剂。根据这些因素，可能需要增加或减少剂量。由于还原叶酸更具生物活性，因此还原叶酸在治疗脑组织中CNS中叶酸相关缺陷方面会更有效。在本发明的一个更优选的实施方案中，甲状腺激素基因疗法组合物中的叶酸是5-甲基四氢叶酸(5-methylte trahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)。5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)的量可为NIH一般推荐叶酸供给量的至少30％或更多。根据患者可能服用的额外补充剂，可能需要根据这些因素增加或减少剂量。在本发明的其它实施方案中，将利用一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的维生素。例如，包含叶酸、维生素B12、维生素B6或维生素B2中的一者或多者的组合物可以与甲状腺激素基因疗法和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素组合。在另一个实例中，组合物可以包含甲状腺激素基因疗法和仅一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素。

本文公开的一个实施方案是包含抗甲状腺药物和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素的组合物。抗甲状腺药物可以是任何已被批准用于治疗过度活跃的甲状腺或抑制甲状腺功能或减少过量甲状腺激素的药物。非排他性清单包括：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑、高氯酸钾和碘化钾。抗甲状腺药物的量是医生开出的适合患者疾患的量。其它要素和/或维生素B复合物的维生素的量可以是足以减轻患者症状的量，这可以通过增加剂量直到获得所需结果来确定。

在本文公开的另一个实施方案中，为包含甲状腺激素药物和一种或多种其它要素和/或维生素B复合物的一种或多种维生素的组合物。甲状腺激素药物可以是任何已被批准用于治疗甲状腺功能低下的药物或激素，或者是天然的甲状腺替代疗法，例如干甲状腺激素，并且不是甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法。非排他性清单包括：左甲状腺素、左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、Liotrix、甲状腺球蛋白、甲状腺(例如，干甲状腺激素)、甲状腺素和三碘甲腺原氨酸，并且可能以品牌名称Levoxyl、Synthroid、Le vo-T、Unithroid、Levothroid、Levoxine、Levolet、Novothyrox、Triostat、Cytom el和Thyrolar销售。“甲状腺激素药物”的定义还包括上述各者的组合，例如T4/T3掺合物，以及上述各者的缓释、控释、延迟释放或类似型式。甲状腺激素药物的量是医生开出的适合患者疾患的量。其它要素和/或维生素B复合物的维生素的量可以是足以减轻患者症状的量，这可以通过增加剂量直到获得所需结果来确定。

递送方法

所公开的组合物的体内应用可以通过本领域技术人员目前或未来已知的任何合适的方法和技术来完成。例如，所公开的化合物可以配制成生理学或药学上可接受的形式并通过本领域已知的任何合适的途径施用，包括例如口服、鼻腔、直肠、局部和肠胃外施用途径。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、腹膜内和胸骨内施用，例如通过注射。

所公开的化合物或组合物的施用可以是单次施用，或以连续或不同的间隔施用，这可由本领域技术人员容易地确定。

本文公开的组合物还可以利用脂质体技术、控释胶囊、片剂、丸剂和植入物、可植入泵和可生物降解的容器来施用。这些递送方法可以有利地在长时间段内提供均一的剂量。在服用甲状腺激素药物的患者中当使用叶酸、维生素B12、维生素B6和/或维生素B2时需要具有控释组合物，以便叶酸、维生素B2、B6和/或B2在甲状腺药物释放后4-6小时释放。在一种组合丸剂中，首先释放与其正常吸收曲线一致的甲状腺药物，然后4-6小时。之后，叶酸、维生素B2、B6和/或B2释放。还需要具有包含一种或多种其它要素或维生素B复合物的一种或多种维生素的控释组合物。

化合物也可以以其盐衍生物形式或结晶形式施用。

本文公开的组合物可以根据已知的用于制备药学上可接受的组合物的方法来配制。制剂在本领域技术人员熟知且容易获得的许多来源中进行了详细描述。例如，E.W.Martin(1995)的Remington’s Pharmaceutical Science描述了可以与所公开的方法结合使用的制剂。通常，本文公开的化合物可以配制成有效量的化合物与合适的载体组合，以促进化合物的有效施用。使用的组合物也可以呈多种形式。这些形式包括例如固体、半固体和液体剂型，例如片剂、丸剂、粉剂、液体溶液或悬浮液、栓剂、可注射和可输注溶液以及喷雾剂。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗应用。组合物还优选包括本领域技术人员已知的常规药学上可接受的载体和稀释剂。与化合物一起使用的载体或稀释剂的实例包括乙醇、二甲亚砜、甘油、氧化铝、淀粉、盐水和等效的载体和稀释剂。为了提供用于所需治疗性治疗的这类剂量的施用，以包括载体或稀释剂的总组合物的重量计，本文公开的组合物可有利地包含约0.1％至99％、尤其是1至15重量％的一种或多种主题化合物的总量。

适合施用的制剂包括例如无菌注射水溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括助悬剂及增稠剂。制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前添加无菌液体载体，例如注射用水即可。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒、片剂等制备。应该理解的是，除了上面特别提到的成分之外，考虑到所讨论的制剂的类型，本文公开的组合物可以包括本领域常规的其它剂。所公开的组合物的治疗应用可以通过本领域技术人员目前或未来已知的任何合适的治疗方法和技术来完成。此外，本文公开的组合物可用作制备其它有用化合物和组合物的起始物质或中间体。

本文公开的组合物可以在一个或多个解剖部位局部施用、注射或局部施用，任选地与药学上可接受的载体如惰性稀释剂组合。本文公开的组合物可以全身施用，例如静脉内或口服，任选地与药学上可接受的载体如惰性稀释剂或用于口服递送的可同化的食用载体组合。它们可封闭在硬质或软质外壳明胶胶囊中，可压制成片剂，或可直接与患者膳食的食物合并。对于经口治疗性施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、气溶胶喷雾等形式使用。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有以下各物：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)或调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油，或可添加樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的物质之外，它也可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可作为包衣存在或可存在以另外改进固体单位剂型的实物形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃或橙调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质都应为药学上可接受的且在所用量下基本上无毒。此外，活性化合物可并入持续释放制剂和装置中。

本文公开的组合物，包括其药学上可接受的盐、水合物或类似物，可以通过输注或注射静脉内、肌内或腹膜内施用。可于水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒表面活性剂混合。也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和它们的混合物中以及于油中制备分散液。在普通的存储和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。

适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液；或包含活性成分的无菌粉末，其适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液，任选囊封于脂质体中。最终剂型在制造和存储条件下都应为无菌的、流动的和稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的合适的混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂加以维持。任选地，可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来防止微生物作用。在许多情况下，优选的是包括等张剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过包括延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。

无菌可注射溶液是通过将本文公开的化合物和/或剂以所需量与以上列举的各种其它成分一起并入适当溶剂中，在必要时随后进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何其它所需成分的粉末。对于局部施用，本文公开的化合物和剂可以液体或固体形式应用。然而，通常希望与皮肤病学上可接受的可为固体或液体的载体组合，以组合物或形式向皮肤局部施用它们。本文公开的化合物和剂和组合物可以局部施用于受试者的皮肤以减小恶性或良性生长的尺寸(并且可包括完全去除)，或治疗感染部位。本文公开的化合物和剂可以直接施用于生长或感染部位。优选地，化合物和剂以制剂如软膏、乳膏、洗剂、溶液、酊剂等应用于生长或感染部位。也可以使用用于将药理物质递送到皮肤损伤处的药物递送系统，例如美国专利No.5,167,649中描述的那些。

适用固体载体包括细粉状固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，化合物可任选地借助于无毒表面活性剂在有效水平下溶解或分散于其中。可添加如芳香剂和其它抗微生物剂的佐剂来使性质最优化以用于给定用途。所得液体组合物可例如自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器喷雾于受影响区域上。

如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质的增稠剂也可与液体载体一起用于形成用于直接向使用者的皮肤施加的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏、皂剂等。可用于将化合物递送至皮肤的有用皮肤病学组合物的实例公开于美国专利No.4,608,392、美国专利No.4,992,478、美国专利No.4,559,157和美国专利No.4,820,508。本文公开的化合物和剂和药物组合物的适用剂量可通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域所知；例如参见美国专利No.4,938,949。

还公开了包含本文公开的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。适于口服、局部或肠胃外施用的包含一定量的化合物的药物组合物构成优选的方面。施用于患者，特别是人的剂量应足以在合理的时间范围内在患者中实现治疗反应，没有致死毒性，并且优选引起不超过可接受水平的副作用或发病率。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括受试者的状况(健康)、受试者的体重、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率、治疗比率以及作为病理疾患的严重程度和阶段。

给药频率

所公开的组合物的给药频率包括但不限于至少约每7天一次、每6天一次、每5天一次、每4天一次、每3天一次、每2天一次或每天一次。在一些实施方案中，每次施用之间的时间间隔小于约一周，例如小于约6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方案中，所公开的组合物的给药频率包括但不限于每天至少一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施方案中，每次施用之间的时间间隔小于约48小时、36小时、24小时、22小时、20小时、18小时、16小时、14小时、12小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时或5小时。在一些实施方案中，每次施用之间的时间间隔小于约24小时、22小时、20小时、18小时、16小时、14小时、12小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时或5小时。在一些实施方案中，每次施用之间的时间间隔是恒定的。施用也可以是连续的并进行调整以将化合物的水平维持在任何所需和指定的范围内。

所公开的组合物的施用可以延长一段时间，例如从约一个月或更短至约三年或更长。例如，给药方案可以延长约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30和36个月的任何时间段。在一些实施方案中，给药方案没有中断。在一些实施方案中，施用过程之间的时间间隔不超过约一周。

实施例

以下实施例说明了患有AHDS的个体中呈现的医学疾患以及他们的实验室和诊断测试结果的混杂性质。如Tonduti D,Vanderver A,Berardinelli A等人,MCT8Deficiency:Extrapyramidal Symptoms and Delayed Myelination as Prom inentFeatures.J.Child Neurol.2013；28(6):795-800(其通过引用整体并入本文)中所指出，描述了关于患有AHDS的患者3的案例研究(“案例研究#3”)。由于患有AHDS，案例研究#3由于AHDS，在子宫内他的脑组织中的CNS中有严重的甲状腺功能减退，但他的血液(CNS外)的甲状腺功能测试显示游离T3水平正常，游离T4水平相对较低(3.4pmol/L，正常值5.9-11.6pmol/L)，以及TSH水平正常。事实上，案例研究#3表现出典型的AHDS迹象，在CNS外的血液中具有相对正常的甲状腺临床表现，但(在从业者不知情的情况下)他的脑组织中CNS中存在严重的甲状腺功能减退。有时在AHDS中，个体甚至在血液中(CNS外)表现出甲状腺功能亢进的临床表现，同时在脑组织中的CNS中出现严重的甲状腺功能减退(参见Tonduti文章中关于患者1和患者2的病例报告，每个人的血液中都含有高水平的游离T3，这表明更加甲状腺功能亢进的临床表现，同时在脑组织中的CNS中具有严重的甲状腺功能减退)。

案例研究#3在3月龄时出现张力增加和发育迟缓。申请人在其在先申请WO 2011/006147A1中指出，其中提到的实施例#2在子宫内患有严重的甲状腺功能减退后，在大约相同的年龄也显示出张力问题和发育迟缓的表现，与案例研究#3相似，但实施例#2的甲状腺功能减退源于血液(CNS外)，而不是如案例研究#3中源自CNS。由于实施例#2的母亲过度服用抗甲状腺药物，所以在子宫内引起实施例#2严重的甲状腺功能减退。实施例#2严重的甲状腺功能减退在出生后立即持续，直到实施例#2由于施用左甲状腺素而在化学上甲状腺功能正常。案例研究#3逐渐发展出以痉挛性肌张力障碍、面部鬼脸、持续的新生儿反射和认知迟缓为特征的临床表现。同样，实施例#2显示出相同的临床表现和进展，尽管实施例#2在化学上甲状腺功能正常，血液中不再有甲状腺功能减退的临床表现，因此，CNS也不再有甲状腺功能减退的临床表现。然而，如WO 2011/006147A1中所指出，实施例#2最终在5.25岁时被诊断为脑脊液叶酸缺乏症，因为实施例#2的脑脊液中引起早期甲状腺功能减退的残留叶酸缺乏症还残留着。确定脑脊液叶酸缺乏症并且实施例#2接受还原叶酸后，实施例#2迅速做出反应，最终实施例#2的张力、发育迟缓、痉挛性肌张力障碍、面部鬼脸、反射问题和认知迟缓消退。

虽然Tonduti的文章没有指明案例研究#3接受脑脊液测试的准确时间，但Tonduti的文章确实表明测试是在4岁或更年幼时进行的。当时，对案例研究#3进行了大量的脑脊液测试，包括脑脊液中的叶酸。然而，案例研究#3的包括叶酸在内的脑脊液测试正常。这些结果甚至进一步混淆了患有AHDS的个体的临床表现。关于案例研究#3，案例研究#3在血液中呈现出相对正常的甲状腺功能，因此不会引起从业者预期脑组织中的CNS会出现严重的甲状腺功能减退。此外，即使进行脑脊液测试来鉴定脑脊液异常，那些测试结果也恢复正常。

然而，申请人已经鉴定出处于青少年时期的患有AHDS的个体实际上在脑脊液中缺乏叶酸。这是因为在AHDS个体更年幼时，脑组织中CNS中在细胞内显现的叶酸缺乏尚未达到脑脊液中的反映点。但是，随着患有AHDS的个体年龄的增长，以及随着脑组织细胞在细胞内对叶酸的需求达到过度消耗叶酸的阶段，可能会出现脑脊液中叶酸的缺乏。不幸的是，从诊断和实验室测试的角度来看，考虑到以下这一点，可能确实是太晚了：由于在很年幼的时候AHDS使人衰弱，所以大多数诊断和实验室测试和干预措施在很小的时候进行的，其中脑脊液中叶酸缺乏可能没有表现出来。当脑脊液测试结果显示叶酸结果正常时，从业者将排除这种缺乏症，并转向其它诊断和实验室方法和干预措施；因此，需要申请人教导的方法和组合物。

实施例#2表现出许多与患有AHDS的个体相同的表现和症状进展。在典型的脑叶酸缺乏症中，许多这类个体表现出许多与患有AHDS的个体相同的表现和症状进展。在实施例#2的情况下，以及在患有典型的脑叶酸缺乏症的个体的情况下，脑脊液中的叶酸缺乏症很明显。还原叶酸的治疗已使实施例#2的症状消退。在典型的脑叶酸缺乏症中，还原叶酸使那些个体所遭受的症状消退或大大减轻。鉴于AHDS个体的脑组织中CNS中叶酸的缺乏，他们也需要本文申请人教导的方法和组合物。

具体实施方案

在某些实施方案中，本文中公开了一种治疗患有单羧酸转运蛋白8(MCT8)缺乏症(艾伦-赫恩登-达得利综合征)的个体的方法，所述方法包括：向所述个体施用包含5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltet rahydrofolicacid)的组合物。所施用的组合物可以是药物组合物或营养补充剂。此外，所述方法可包括施用维生素B6，例如维生素B6可选自由以下组成的组：吡哆醛、吡哆醇、吡哆辛、吡哆胺、磷酸吡哆胺和盐酸吡哆辛。在具体实例中，维生素B6是5’-磷酸吡哆醛。在其它实例中，所述方法还可包括施用维生素B2，例如，其中维生素B2选自由以下组成的组：核黄素、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和二氢-黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)。

在其它实例中，所述方法还可包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法。

在其它实例中，所述方法还可包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，其中所述甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法选自由以下组成的组：二碘甲状腺丙酸(DITPA)、四碘甲状腺乙酸(TETRAC)、三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考或三碘甲腺乙酸)、苯基丁酸盐、4-苯基丁酸、苯基丁酸钠、基于腺相关病毒9的基因疗法(AAV9)、伊罗替罗、索布替罗或Sob-AM2。

在其它实施方案中，公开了包含(a)甲状腺激素类似物和(b)5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate)或5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolic acid)的组合物。在具体实例中，甲状腺激素类似物可以是二碘甲状腺丙酸(DITPA)或三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考或三碘甲腺乙酸)。

在其它实例中，组合物还可包含维生素B6，例如，其中维生素B6选自由以下组成的组：吡哆醛、吡哆醇和吡哆辛，更具体地说，维生素B6是5’-磷酸吡哆醛。

在其它实例中，组合物还可包含维生素B2，例如其中维生素B2选自由以下组成的组：核黄素、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和二氢-黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)。

Claims (15)

1.一种治疗患有单羧酸转运蛋白8(MCT8)缺乏症(艾伦-赫恩登-达得利综合征)的个体的方法，所述方法包括：向所述个体施用包含5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸的组合物。

2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括施用维生素B6。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述维生素B6选自由以下组成的组：吡哆醛、吡哆醇、吡哆辛、吡哆胺、磷酸吡哆胺和盐酸吡哆辛。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述维生素B6是5’-磷酸吡哆醛。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法还包括施用维生素B2。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述维生素B2选自由以下组成的组：核黄素、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和二氢-黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，所述方法还包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述方法还包括施用甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法，其中所述甲状腺激素类似物、甲状腺激素伴侣、甲状腺激素拟甲状腺素药或甲状腺激素基因疗法选自由以下组成的组：二碘甲状腺丙酸(DITPA)、四碘甲状腺乙酸(T ETRAC)、三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考或三碘甲腺乙酸)、苯基丁酸盐、4-苯基丁酸、苯基丁酸钠、基于腺相关病毒9的基因疗法(AAV9)、伊罗替罗、索布替罗或Sob-AM2。

9.一种组合物，其包含(a)甲状腺激素类似物和(b)5-甲基四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸。

10.如权利要求9所述的组合物，其中所述甲状腺激素类似物是二碘甲状腺丙酸(DITPA)或三碘甲状腺乙酸(TRIAC或替拉曲考或三碘甲腺乙酸)。

11.如权利要求9-10中任一项所述的组合物，其还包含维生素B6。

12.如权利要求11所述的组合物，其中所述维生素B6选自由以下组成的组：吡哆醛、吡哆醇和吡哆辛。

13.如权利要求11所述的组合物，其中所述维生素B6是5’-磷酸吡哆醛。

14.如权利要求9-13中任一项所述的组合物，其还包含维生素B2。

15.如权利要求14所述的组合物，其中所述维生素B2选自由以下组成的组：核黄素、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和二氢-黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)。