HU229106B1 - Treatment of gastrointestinal stromal tumors - Google Patents
Treatment of gastrointestinal stromal tumors Download PDFInfo
- Publication number
- HU229106B1 HU229106B1 HU0301512A HUP0301512A HU229106B1 HU 229106 B1 HU229106 B1 HU 229106B1 HU 0301512 A HU0301512 A HU 0301512A HU P0301512 A HUP0301512 A HU P0301512A HU 229106 B1 HU229106 B1 HU 229106B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- treatment
- salt
- acid
- patients
- Prior art date
Links
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 title claims description 23
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004887 upper abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032470 X-linked 1 intellectual disability Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010027450 Metastases to abdominal cavity Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OKAFNPXYSSCWOT-UHFFFAOYSA-N benzamido methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)ONC(C1=CC=CC=C1)=O OKAFNPXYSSCWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000569 greater omentum Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002806 hypometabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008103 leukocyte adhesion deficiency 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J sodium;gadolinium(3+);2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [Na+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
Description
Gyomor-bél csatornában fellépő kötőszövet! váz tumorok kezelése
A találmány tárgya 4- [ C4-metil-piperazin-l-il) -metil] -N-{4~metíl~3~(4- (piridin~3~íl)-pirimidin~2-il~ami.no 1 ---feni!}-benzamid fa továbbiakban (I) képletü vegyület, illetve (I) vegyület] vagy győgyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása, olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeket a gyomor-bél csatornában fellépő kötószöveti váz tumorok (gastrointestinalís stroiaális tumorok, a továbbiakban GIST) kezelésére alkalmazunk. A találmány további tárgya az (I) képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása GIST kezelésére, továbbá eljárás SIST-ben szenvedő melegvérű állatok, beleértve az. embert is, kezelésére olyan módon, hogy az említett állatnak ilyen kezelés szükségessége esetén az (I) képietö vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója hatékony dózisát adjuk be.
A gastróintestinai is stromalis tumorok (GIST-ek) a mesenchymslis neopiszmáknak az utóbbi időkben jellemzett családját képezik. Erek a rosszindulatú daganatok a gyomor-bél traktusból, leggyakrabban a gyomorból származnak. <A GIST-sk 60-70' %-a a gyomorban keletkezik.) Ezeket a tumorokat a múltban különbözőképpen sorolták, így besorolásuk leiornyoma, leíomvoblastoma vagy leiosarcoma volt. Mára azonban egyértelművé vált, hogy a GIST-ek egy elhatárolható klinikopatológiai betegségcsoportot képeznék, és ennek az elhatárolható csoportnak a meghatározása a betegségek egyedülálló molekuláris oatogenézisén. és klinikai jellemzőin !6.415/VA
Λ-.* * *#** ♦ ♦ * * * * φ » Φ Φ *♦* χ χ φ *Χ«·Φ * χ««« *φ alapul. A GIST-ek leggyakrabban a középkorúak vagy idő-sebbek között fordulnak elő, a megjelenési életkor médián ja 50-60 év. £ betegségek előfordulása nem mutat szignifikáns különbségeket a nemek szerint. Úgy becsülik, hogy a GIST-ek legalább 10-30 %-a .rosszindulatú, és -olyan hasüregen belüli terjedést és áttéteket idéz elő, amelyek a leggyakrabban a májban és a hashártya szóródásban jelentkeznek. A rosszindulatú GIST-ek előfordulásának éves gyakorisága 0,3 új eset 100 000 főre számítva. A legáltalánosabban jelentkező tünet egy bizonytalan felső hasüreg! fájdalom. Sok esetben a kór (a betegségek 30 %-a) tünetmentes, és GIST-eket diagnosztizálhatnak akkor, amikor vérszegénységet értumorral együtt-j áró tékelnek, amexy ve rsz e gényseget gasfcrointestinélis vérzés okoz.
A metasztatikus és inoperáb-ilís GIST-ek kezelése egy igen nagy probléma, minthogy a GIST-ek közismerten nem reagálnak a rák kemoterápiás kezelésére. Így például egy közelmúltban végzett II. fázisú sorozatban előrehaladott leiomyosarcoméban szenvedd 18 beteg közül 12 <67 %-uk> reagált dacarfeazine, mitomycin, doxorubicin, ci.splant.in és sargramostím szerekből álló kezelési rendre, de GIST-ben szenvedő 21 beteg közül csak 1 <5 %-uk) reagált <J. Edmons-on, R. Marks, J. Suckner, M. Mahoney, Pro-c. Am. Soc. din, Onco-1., (1999) 13, 541a; „Contrast of response te DMAP+sargramostin between patients with advance-d. ma.lignsnt gastrointestinal sfcromai tumors and patients with other sdvanoed leiomyosarcomas!. A kezelési eredmények ugyanolyan hatástalanoknak bizonyultak más kemoterápiás kezelési rendnél is. A kli76.415/PA χχ *» X *»*♦
X φ * Φ « # *
Φ Φ « « Φ Φ X *** . χ ο « « ΦΦΧ* * ί«ν ΦΦ XX * *** ni kai kemorezisztenciával Összhangban, a több gyógyszerrel szembeni rezisztenciával (mültidrng resistance, MDR) együttjáró P-glükoprofcein és multidrog rezisztencia fehérje {mnltidrug résistáncé protein, HRPÍ) expresszié sokkal kifejezettebb a rosszindulatú GIST-ek. esetén a leíomyosarcomákhoz viszonyítva.
Meglepő módon felismertük, hogy a GIST .megbetegedéseket sikeresen kezelhetjük az (D vegyülettel vagy gyógyszerészetileg e1fog a dh a t ő sójával.
Az <'!} vegyület az (I) képletnek megfelelő 4-f (4-metil-piperszi.n-1-il) -metál] ~b-{ 4-metil-3- [4~ (piridin-3-íl) -pirimidin-2-il-amino]-feni1)-benzamid.
Az (D képletű vegyület előállítását és felhasználását, különösen tnmorgát.ló szerként való alkalmazását az EP-A~ö5ó4409 számú európai szabadalmi bejelentés 21. példája ismerteti, Es a bejelentés 1993. október 6-án került nyilvánosságra. Ugyancsak ismertetik az (1) vegyület előállítását és hatásosságát az e szabadalmi bejelentésnek megfelelő ekvivalens, számos más országban tett szabadalmi bejelentések és engedélyezett szabadalmak, igy például az 5,521,184 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint a 2706682 számú japán szabadalmak.
Az (I) képietö vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói a vegyületnek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, mint például a szervetlen savakkal, úgymint sósavval, kénsavval. vagy foszforsavval képezett sók, vagy a megfelelő szerves karbonsavakkal vagy szalfonsavakkal, például alifás mono- vagy dikarbonsavakkal, úgymint trifloor-eeetsavval, ecetsavval, proΦ Φ TÍ '6.415/PA
Φ φ « * * « « X Λ Φ * * X « Φ *Χ»Φ plcnsavvai, giikolsawal, borostyánkősavval, maiéinsavval, fumársavval, hidrori-maleinsavvaí, almasawal, borkősavval, cít~ romsavval és oxélsavval képezett sók, vagy aminosavakkal, úgymint argininnal, lixinnel alkotott sók, aromás karbonsavakkal, úgymint benzoss-avval, 2-fenoxí-bensoesavvai, 2-acetoxx-benzoesawal, szallciisawai, 4-ami.no-szalicxisawal alkotott sók, aromás-alifás karbonsavakkal, úgymint mandulasavval vagy fahéjsavval, heteroaromás karbonsavakkal, úgymint nikotinsavval vagy izonikotinsavval, alifás szulfonsavakkal, úgymint snetánszulfo-nsavval, etánszgifonsavval vagy 2-hldroxí-etánszu.If on savval vagy aromás s-z-ulfsósavakkal, például benxolszulfonsavval, p-toInolssulfonsavval vagy haftalin—2-szulfonsavval alkotott sók.
Az (I) vegyület monométánszulfonsav addioiós sóját (ezt a sót a továbbiakban (I) sónak nevezzük) és ennek egv előnyös kristályformáját az 1.999. január 2:9-én WO 59/03854 számon közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés Ismerteti.
A következőkben ismertetjük az. első, szilárd tumorban szenvedő páciens kezelésének eredményeit. A beteg műtétileg el nem távolítható áttétekkel járó szilárd G1ST tumorban szenvedett, a kezelést (I) sóval végeztük. A betegnek kentoterápiával szemben resisztens és gyorsan súlyosbodó, áttételes GIST betegsége volt, és nem volt más terápiás választási lehetősége, mint a klinikai kipróbálásban való részvétei, A betegnek bizonyított, gyorsan terjedő, kemoterápiával szemben, resisztens GIST-je volt, amely több helyen lépett fel. (1.) sót adtunk be orálisan, 400 mg napi dózisban, A kezelés hatását longitudinálisán értékeltük képalkoφφ * φ
76.415/ΡΑ φφ φ
«. φ χ φ Φ * * Φ * φ « φ φφφ ΦΦ* ψ Φ * * φ **ΦΦ * ► φφφ ** ♦ ♦ * **φ tó vizsgálatokkal (beleértve a dinamikus mágneses rezonancia képalkotást (MR1), valamint a pozitron emissziós tomográfiát (PÉT) AÖF-f.luor-dszoxíglükóz tracer alkalmazásával]} ezen felül a májból származó aetasztatikus tumor biopszia sorozatokat értékeltünk az (1) só hisztopatológiai hatásénak igazolására,
Negatív PÉT leképezéssel együttjárő, teljes metabolikus választ értünk el a tumorban az Cl) sóval végzett kezelés kezdetétől számított egy hónapon belül, amikor is a tumor térfogata 52 %-kaI csökkent a mágneses rezonancia leképezés (MRI) mérések tanúsága szerint, azaz a máj áttételek teljes térfogatának 52 %-os csökkenését értük el az (I) sóval végzett kezelés megkezdése után egy hónapon belül, az MAI meghatározás alapján. Sok máj áttétel misztikussá vált, és a dinamikus MEI jelentősen csökkent tumornövekedést mutatott, amiből a tumor életképességének csökkenésére következtethetünk, Ezen túlmenően, a sorozatos tumor biopszia hisztopatológiai értékelésének eredményei megerősítették ennek a kezelésnek a rákellenes hatását- A PÉT felvételek feltárták, hogy a tumor ISF-fluor-dezoxiglükóz (FDG) felvételének nagy avídítása negatív volt az (1) sóval végzett kezelés kezdetétől számított egy hónapon belül- A tumornak dinamikus MRJ-vel vizsgált kontraszt növekedésének módja drámaian csökkent az (II sóval végzett kezelés kezdetétől számított két héten belül, és megfigyeltük, hogy sok metasztatikus léziő vált císztikussá a hatás további vizsgálata folyamán. A rosszindulatú GXST szövet helyett fibrózist és nekrózist figyeltünk meg a sorozatos tűbiopszíával nyert mintákban. Amikor a kezelést folytattuk, a ?δ.415/ΡΆ φ« ΦΦ φ* * φ*'** » φ φ Φ « X Φ * ♦ X X Φ * * **♦' $ φ κ « φ Φ«φΦ φ
ΦφΧΦ ΦΦ ** * *** májléziék méretének fokozatos zsugorodása következett, be, és a FBI felvételeken hlpometaholikus területeket észleltünk a hipermetabolikus májáttételek helyett. Szék a tapasztalatok arra utalnak, hogy az MR1 felvételeken látható, még fennálló visszamaradt májléziók csekély mértékű életképes kóros elváltozást tartalmaznak, vagy nem tartalmaznak kóros elváltozást. Ezeket az előnyös klinikai és képalkotási válaszokat dokumentáltuk 7 hónapon keresztül a kezelés hatásának követésével.
Fontos megjegyeznünk, hogy az (I) sóval végzett orális terápia klinikai toxicitásí profilja f igyel.emreméltóan kedvező volt, főként enyhe cytopeniát és a bélmozgások frekvenciájának kismértékű növekedését tapasztaltuk.
A fajtól, kortól, az egyéni állapottól, az adagolási módtól, valamint a szóban forgó klinikai képtől függően, a hatékony dózis a körülbelül lOö-lööö mg tartományban, előnyösen a 200-600 mg tartományban van, különösen 400 mg körülbelül 70 kg testtömegű melegvérű állatnak adagolva. Azoknak a felnőtt betegeknek, akik mötétlleg el nem távolítható és/vagy áttételes rosszindulatú GlST-ban szenvednek, napi 400 mg kezdő dózist ajánlhatunk. Olyan betegeknek, akiknél nem adekvát válasz jelentkezett a hatás értékelése alapján, ha napi 400 mg dózissal végeztük a kezelést, biztonságosan növelhetjük a dózist, és a betegeket addig kezelhetjük, amíg csak előnyük származik a kezelésből, a korlátozó toxikus hatások távol maradásával.
A találmány további tárgya eljárás az (I.) vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sójának adagolására GlST-ben φ φ XX ΦΦ Φ φ X Φ * X Φ * * * * φφ φ φ ♦ *** ψ Χ Φ Φ φ Φ Φ Φ X Φ »«ΦΧ ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ szenvedő humán betegnek, amely eljárásra az jellemző, hogy az (X) vegyüiet vagy gyógyszerészet Heg elfogadható sójának győgyászatilag hatékony mennyiségét a humán betegnek naponta egyszer, 3 hónapot, meghaladó periódusban adjuk be. A találmány különösen olyan eljárásra vonatkozik, amelyben az (I) sót naponta 200-600 mg, különösen 400-600 mg, előnyösen 400 mg dózisban adjuk be a betegnek,
I, példa
A) Kórtörténet öt.ven éves, korábban egészséges fehér nőbetegnél enyhe hasi kellemetlenséggel kisért nagy tumort diagnosztizáltak a hasüreg felső részében 1096, októberében. Két tumort távolítottak el a gyomorból proxímális gyomor reszekciöval; a tumorok átmérője 6,5 cm és 10 cm volt. Eltávolították továbbá a nagyobb óment úrnőt és a mesocolicus hashártyát több, .1-2. mm metasztat.ik.us csomó miatt. A tumor hisztológiai vizsgálatának eredménye megfelelt a rosszindulatú GIST-nek, több mint. 20 mitősissal 10 nagyteljesitményú mezőre (high power fieids) számítva. A has bal felső .részében kiújuló tumort, 2 májártétet és több kis, hason belül megjelent áttétet távolítottak el 1993. februárjában, és 1998. szeptemberében hat további xaájáttétet és egy petefészek áttétet távolítottak el. A beteg 1998, novemberétől 1999, márciusáig hét ciklus IÁDIG (ífosfamidé, doxoríbicin és dacarbazinei kezelést kapott a többszörös májáttételek miatt. A szervezet neai reagált az IÁDTC kezelésre, és egy nagy, bélelzáródást okozó áttétet és 4 5 φφ» φ
76.415/ΡΑ . . φ ♦ * φ * ί φ * * * * * ***,
χ. φ φ φ ♦ ♦ * φ ♦ Λ * Φ«ΦΦ ♦* «* * *Α* kisebb áttétet távolítottak el laparotomia során 1999. márciusában. Ezután 1993. áprilisa és 20-00.· februárja között kísérleti kezelésben részesült olyan módon, hogy naponta egyszer 4ÖÖ mg thalidomide-ot és 0,9 -M0 ϊ. I.D. alfa interferont kapott s.c. a makacsul fennmaradó máj. betegség leküzdésére- Miután 6 hónapig stabilizálták a betegséget, gyorsan súlyosbodtak a májáttételek, é számos űj áttétel jelent meg. 2.000. februárjában 28 máj áttétet és legalább 2 áttétet diagnosztizáltak a felső hasüregben MRX-vel, ezek az áttételek a portalis és hepatikus vénák kompreszssióját okozták.
2000. márciusában: kezdődött a beteg kezelése (!) sóval ügy, hogy naponta egyszer 400 mg (a 2. példában ismertetett 4 kapszulát.) kapott orálisan.
B) A kezelés során fellépő toxicitás és reakció értékelése
A kezelés toxikusságát 2-4 hét intervallumokban végzett ellenőrző vizitek során értékeltük, továbbá 1-2 hét intervallumokban vizsgáltuk a vérsejtek számát és a vér kémiai összetételét. A kezelésre fellépő reakciót dinamikus MRI felvételekkel, rsFfluor-dezoxlglükóz (FOG) pozitron emissziós tomográf íás (PÉT) vizsgálatokkal és májáttétből vett tübiopssíás mintákkal (outfing needle biopsiesj értékeltük, A dinamikus MR! vizsgálatokat 1,5! Magnetom Vision (Siemens, Brlangen, Németország) berendezéssel végeztük. Zsír-szupprimált Tl~súlyozott, a lélegzet visszatartása mellett felvett gradiens eobo transzaxiális képeket vettünk fel intravénásán beadott kontrasztanyag injekció
7S.41S/PA
Φ X >♦«* φ ” ♦ φ φ φ φ φ φ & Φ Φ φ χ Φ :Φ ·♦*
X * * * * **?* .*
ΦΦ«Φ ΦΦ ** * *** (öfl mmól/kg gadoiínium-DOTA; Dctarem, Goerbet, Franciaország) előtt és után. A növekedési képet égy állapítottuk meg, hogy szekvenciális képalkotást végeztünk 5 percen át, és késleltetett felvételt készítettünk 10 perc múlva. Az FDG PÉT felvételeket 8gyűrűs EGAT 931/08 berendezéssel (Siemens-CTI Corp., Knoxville, TN) készítettük. A beadott FDG-dózis 3-5S és 375 MBq között változott .
€) Eredménye k
A Tumor reakció vizsgálata MRl-vel
A beteg összes tumormé rét ének jelentékeny csökkenését értük el 32 (I) sóval végzett kezelés megkezdésétől számított két héten belül.» Nyolc: nagy, mérhető máj áttét tumoros területe (a területet 2 biperpen.dikuláris paraméter szorzatai összegeként mértük) 112,5- cmz volt azon az MRI. felvételen, amelyet az (I) sóval végzett kezelés előtt vettünk fel» A folyamatot követő MRX felvételek, amelyeket az (1) sóval végzett kezelés időszakában készítettünk, azt mutatták, hogy az összes tumor méret 66,9 cm2~re csökkent a kezelés kezdetétől számított második hét. végére {41 %-os csökkenés) , 1 hónap múlva 54,3 cm volt (52 %-os csökkenés), a 2. hónap végére 41,5 cm2~re csökkent (63 %-os csökkenés) , a 4. hónap végére 36,2 cm2 lett (68 %-os csökkenés), és az 5,5 hónap végén 32,5 cm4 volt (71 %-os csökkenés) a kezelés hatására. Nem jelentek meg új léziók, és eltűnt 6 a 28 máj áttétel közül.. Az. áttétek külső pereme, amely jelentékeny kontraszt növekedést mutatott -dinamikus hkl-vel (az életképes tumorral ossz76,4Ϊ5/ΡΛ φφ XX Φφ φ « X φ Φ « * Φ *
Φ X Φ Φ * ί * ♦**
Φ X Φ Φ Φ ίΦΦΦ *
Φφφβ *ί ΦΦ » *** hangban) az (X) só adagolásának megkezdése előtt, drámai csökkenést mutatott, csekély növekedéssel vagy növekedés nélkül a kezelés időszakában készített dinamikus MRI félvételek tanúsága szerint, és sok áttét vált cisztikussá. 2000. szeptemberében a tumor még mindig reagált, és a beteg klinikai szempontból jói volt.
Képalkotás pozitron emissziós tomográfiával (FKT felvételek/
Figyelemre méltó változás volt látható a tumorokról sorozatban felvett FDG PÉT felvételeken, ez a változás a tumoréileb.es met.aboli.kus válaszra utalt. Több májáttétet és az FDG-nek a jobb vesében való felhalmozódását - ami a hidronefrözissal jár együtt - figyeltünk meg azon a PÉT felvételen, amelyet az (I) só adagolásának, megkezdése előtt 4 nappal vettünk fel. Amikor a PS'T felvételt az (1) só adagolásának megkezdése után 1 hónappal megismételtük, nem találtunk abnormis FDG felvételt a májban, és a jobboldali vese normális felvételt mutatott, összhangban az áttételekben MRI-vel kimutatott cisztifcus változások megindulásával, valamint a túbiopszíavsl. kimutatott nefcrózissal, a körülvevő máj parenchymához viszonyítva kisebb FGD felvételt mutató „hideg területeket láttunk a. májáttétek helyén, amikor az (I) só adagolásának megkezdésétől számítva 2 hónap múlva készítettünk PÉT felvételt.
Hisztológiai. válasz
Az (I) só adagolásának megkezdése után 1 és 2 hónappal sorozatvizsgálatot végeztünk tühíopsziával (serial cutting needie biopsies), a ventrálisan elhelyezkedő májáttétekből vettünk minII «4 >4. # ***#
Φ * * «Γ ♦ » χ χ * * * χ/** « « Φ ΦΦΦΧ χ «Φ 4 4 Φ »** tákat.. A minták a.2t matatták, hogy jelentősen csökkent a sejtsűrüség és a myxoi.d degeneráció és hegesedés a nyilvánvaló gyulladásos reakció vagy nekrózis bármely jele nélkül.
Az (I) sóval végzett kezelés elviseíhetősége
Az (I) sóval végzett kezelést általánosságban jól viselte a beteg. Nem figyeltünk meg hajhullást, és a beteg csak enyhe, esetenként fellépő hányingerről számolt be, ami a gyógyszerkapszula lenyelésével függött össze. S.z a hányinger körülbelül IS percig tartott, és a beteg állapota javult azután, hogy a gyógyszert étellel együtt vette be. A vörösvérsejtszámban bekövetkező változás jelenféktelen volt. A beteg hemoglobin szintje 118 g/1 és 125 g/1 között változott az (I) sóval végzett kezelés során (a kezelés előtti érték 120 g/1 volt},, a fehérvérsejtszám 3,2 x 10*/l - 4,4 x ICr/I (5,5 x 10s/l), a granulocitaszám 1,52 x 10ö/l - 2,39 x IÖ3/! (3,2 x 10s/i), továbbá a tromboeitaszám 261 x x 103/l - 365 x 10*/1 (360 x T0s/l) volt. Nem figyeltünk meg a gyógyszerrel· összefüggő toxicitást a májban, a. vesékben vagy a szívben. A fő szubjektív toxicitás (all Grade 1 (NC1 CTC, 2.0 verzió}], amelyet, az (!) só adagolása folyamán észleltünk, a bélmozgások frekvenciájának megnövekedéséből (naponta 2-4 alkalommal) , esetenként a lábakban fellépő ízomgörcs-ökből, a bokánál jelentkező gyenge, átmeneti, ödémából, és a baloldali ventrális (LV) dermatómán elhelyezkedő bőrkiütéssel, járó .Herpes Eoster fertőzésből állt. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítési státus 1-ről (rákkal összefüggő szimptőmák vannak jelen} 0ra (normálra} csökkent az (1) só-terápia folyamán.
75.415/ΡΑ
ΦΦ. Φ Φ „ , Φ Φ * *
χ. φ φ Φ « Φ * *»* * * * * * #'♦** _, Λ *
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ « *♦*
Φφ ΦΦ peraa:
4- [ (4-Metil-piperazín-l-il) -metíl)-14-{4-metíl~3“ [4- (piridín~311) -p.irxmidln-S-il-amino] -fenill -benzamiá-meéánszulfonát, β-kristályformát tartalmazó kapszulák
Kapszulákat állítunk elő, amelyek 119,5 mg címbeli vegyüle~ tet [~(I) sót} tartalmaznak. Sz a hatőanyagtartalom megfelel 100 mg (1) vegyuletnek (szabad bázisnak) . A kapszulák töltetének összetétele a következő:
Tömeg
Alkotórész
| (1) só | 119,5 | mg |
| Cellulóz MK GR | 92,0 | mg |
| Crospovidone XL | 15,0 | κια |
| Aerosíl 200 | 2,0 | mg |
| Ma gné z íum-s ztsarát | 1,4 | 22S |
| 230,0 | mg |
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a komponenseket elegyítjük, majd a keveréket kemény zselatin kapszulákba (l~es méret·) töltjük.
3. példa:
- [ (4-Metil-piperazin-l-il) -meti1} -N~ {4-metil-3- [4- (pirídin-3-11) -plrímidin-2-íl-amiuol -feni! l-benzamiá-metánszulfonát, 0-krístályformát tartalmazó kapszulák
76.415/FA
Φφ Φ# ♦ « 9 Φ * « .* * * χ $ Λ * 4 fr φ **4 φ * 9 Φ Φ «φφ* * ί^Χφ *4 »* * 4«*
Kapszulákat állítunk elő, amelyek hatóanyagként 100 mg diabeli vegyíiletet [«(Σ) sót] tartalmaznak. A kapszulák töltetének összetétele a következő:
| A1kotöré sz_ | _Tömeg |
| .Hatóanyag | 100 mg |
| Avicel | 20 0 mg |
| PVPPXL | 15 mg |
| Aerosil | 2 mg |
| Ma gn é z 1 um - s z t e a rá t | 1, 5 mg |
318,5 mg·
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a komponenseket elegyítjük, majd. a keveréket, kemény zselatin kapszulákba (1-es méret.) töltjük.
A jelen szabadalmi bejelentés elsőbbségi napján több, GIST-ben szenvedő betegen végzett .klinikai vizsgálat volt folyamatban az 1. példában leírt vizsgálattal analóg módon, A vizsgálat még nem fejeződött be, de már megállapítható,· hogy 33 értékelhető beteg közül 6 állapota még nem volt értékelve, továbbá a többi 27 beteg közül csak egynél mutatkozott a betegség súlyosbodása, 18 páciensnél, stabilizálódott a betegség, vagyis 4-42 %-os redukció volt tapasztalható, és 8 beteg mutatott részleges választ (reakciót:, vagyis 50-66 %-os redukciót.
76.415/PA «* ** * « χ φ λ * * χ φ
«. .« * # « > *«*
V ««Λ * **?* « ψΛΑ V φφ X* Χΐ >»Λ
5, oéld<
2. fázisú, nyílt jelzésű (open-label), randomizált, több országot érintő vizsgálatot végeztünk olyan betegekkel, akik műtétileg el nem távolítható és./vagy áttételes rosszindulatú, gyomor-bél csatornában fellépő kötőszövet! váz tumorban (GIST) szenvedtek. Ebben a vizsgálatban 147 beteg vett részt, és véletlenszerűen kiválasztva kaptak vagy 400 mg vagy 600 mg (I) sót orálisan, naponta egyszer, legfeljebb 24 nőnapon keresztül. E páciensek életkora .18-83 év között volt, és patológiás diagnózisuk CD 117-pozitív, műtétilég el nem távolítható és/vagy áttételes, rosszindulatú GIS? volt. A hatékonyság primer bizonyítéka, objektív válasz (reakció·) arányokon alapult, értékeltük továbbá a reakció eléréséhez szükséges időt, a reakció időtartamát (tartós hatását), a kezelés sikertelenségéig (treatment failure) eltelt időt és a túlélést. A tumoroknak mérhetőknek kellett lenniük a betegségnek legalább egy helyén, és a reakció jellemzése a Southwestern Oncology Group (SWGG) kritériumokon alapult. A vizsgálat időközi analízisének eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
.15
Legjobb tumor reakció
| 400 | mg | 600 mg | i 1 iMií | tőkét | dózis | | |
| Légj óbb | (N | ~ 73) | (N = 74) | (N | - 14 | 7) j |
| J reakció | n ( | % ) | n (%) | n | (%) | |
| Teljes reakció | 0 | |o | 0 | |||
| Részleges réskeiő | 27 | (37,0) | 32 (43,2) | 59 | (40, | X) |
| Stabil állapot | 33 | (45,2) | 28 (37,8) | 61 | (41, | 5) |
| Súlyosbodó állapot | 10 | (13,7) | 8 (10,8) í | 18 | (12, | 2} |
| Nem értékelhető | 3 ( | 4,1) | i i f hű / | 5 -T | / | (4,8 | |
| | Ismeretlen | 0 | Í2 (2,7) | I2 | (1,4) | I |
Annak következtében, hogy a páciensek állapotának követése korlátozott volt, és szignifikáns számban voltak stabil állapotú betegek az időközi analízis idején, ami körülbelül egy év múlva történt a próba kezdetétől számítva, est a csoportot értékeltük a továbbiakban. A „stabil állapotú' 61 beteg között 47 páciens esetén volt látható a. tumor szignifikáns zsugorodása, vagy olyan részleges válasszal, amelyet egy második értékelés még nem erősített meg (28 beteg), vagy a tumor méretének több mint 25 %-os csökkenésével (19 beteg) . A reagálók száma ezért még nőhet a jövőben a részleges válasz .megerősítésével vagy elérésével, azután, hogy ezek a betegek hosszabb ideig álltak -az (X) só hatása alatt.
Mindezt figyelembe véve összesen 118 beteg (80 %) esetén csökkent a tumor mérete több mint 25 %-k-al legalább egy értéke5 /PA
νφ···
XX * y * $ &*«<» ív lésnél. Szert páciensek közé tartoznak azok, akiknél megerősített (n ” 59) és nem megerősített (n - 2.8) részleges reakció lépett fel, akik megerősített stabil állapotban voltak a tumor több mint 25 %-os csökkenésével (n -= 19), valamint. 12 további beteg, akiknél a tumor mérete több mint 25 %-ka.l csökkent a tumor bármelyik értékelésénél. Egyetlen olyan páciensnél sem következett be visszaesés, akinél megerősített reakciót tapasztaltunk,
A reakció (válasz) kezdetének médián ideje 1.2' hét volt a vizsgálatba bevont összes személyt figyelembe véve, A reakció (válasz) időtartama, amelyet az időközi analízis idején figyeltünk meg (intervallum cenzo.rálás nélkül) , a 7-38 hét tartományban volt, ennek médián ja. körülbelül 14 hét volt.
% volt azoknak a 'betegeknek a becsült száma, akiknél nem lépett fel a kezelés sikertelensége 12 hét után, és ez a becslés % volt 24 hét után. Intervallum cenzoraién nélkül ezen becslések értéke 81 %, illetve 57 % volt. A kezelés sikertelensége idejének médiánja (intervallum cenzorálással) 54 hét volt az egyesített populációban (valamennyi kezelt beteget figyelembe véve), ez a becslés azonban csak két betegen alapult, ennélfogva nem megbízható ez az értékelés.
A teljes túlélést statisztikailag nem értékeltük a halálozások kis száma és a viszonylag rövid követési periódus miatt,
A dózisok szerint kialakított csoportok között nem találtunk különbséget egyik hatékonysági paraméter szerint sem.
szabadal&íx
Claims (6)
1, Az (2) képletű 4- I (4~'metíl-p'ip:erazin-l~i.l}~metil] -8-(4~metii~3-{4- (piridin-3-Ii) -pirímidin-2-íl-amínc3 ~fen.il) ben-zamid vagy gyógyszerészetilag elfogadható sójának alkalmazása a gastrointastxnaiís stromalis tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények. előállítására.
2, Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a 4~| (4-metil-piperazin-l~il)-me-til]:~N-(4-metil-3”(4(pírtdin-3-11} '~pirimidi.n-2~ii.-amino)-feni!} --benzamid gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójaként van jelen.
3, A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a 4- [ (4-metíl-píperazin-l-iI} -metil.l -^-{4-metil-3- [4(piridin-3~.il; -pirimzáin-2~rl~amínoj -feni! } -foenzamid metánsznifonat sójaként van jelen.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a
4- í (4-metil-piperazin-l-íl} -metélj -N~{ 4-metii-3-(4- (piridin-311} -pirímidin-2-íl-aminoJ-fenti }-benzárnid metán-szulfonat bétakristáiyformában van jelen.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a 4-Ui-metil-piperazin~l~ii}-me-till-N14 -metíi-3- [4- ípiridin~3~íl.) -pirimidin-2-ít-amtnol -fenti}benzamtd monometánszulfonát szabad bázisra vonatkoztatott napi
200-600 mg dózisát adagoljuk.
«φφ* *
6« Az 5. igénypont szerinti alkalmazás azzal, jelleme zve, hogy azt 3 hónapot meghaladó időtartamban végezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24381000P | 2000-10-27 | 2000-10-27 | |
| PCT/EP2001/012442 WO2002034727A2 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-26 | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301512A2 HUP0301512A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HU229106B1 true HU229106B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=22920224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301512A HU229106B1 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-26 | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6958335B2 (hu) |
| EP (1) | EP1332137B1 (hu) |
| JP (1) | JP4386635B2 (hu) |
| KR (1) | KR100885129B1 (hu) |
| CN (1) | CN1276754C (hu) |
| AT (1) | ATE321556T1 (hu) |
| AU (2) | AU2002218262B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0114870B8 (hu) |
| CA (1) | CA2424470C (hu) |
| CY (1) | CY1105055T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ303944B6 (hu) |
| DE (1) | DE60118430T2 (hu) |
| DK (1) | DK1332137T3 (hu) |
| ES (1) | ES2260317T3 (hu) |
| HK (1) | HK1058193A1 (hu) |
| HU (1) | HU229106B1 (hu) |
| IL (2) | IL155029A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03003703A (hu) |
| NO (1) | NO324948B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ525254A (hu) |
| PL (1) | PL209733B1 (hu) |
| PT (1) | PT1332137E (hu) |
| RU (1) | RU2301066C2 (hu) |
| SK (1) | SK287335B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002034727A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200302155B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4477303B2 (ja) * | 2001-05-16 | 2010-06-09 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤 |
| PT1401416E (pt) * | 2001-06-29 | 2007-02-28 | Ab Science | Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii) |
| WO2003002108A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases |
| EP1401413B1 (en) * | 2001-06-29 | 2006-11-22 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases |
| CA2452366A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis |
| CA2452368A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
| US20040242612A1 (en) * | 2001-09-20 | 2004-12-02 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth |
| US20040242601A1 (en) * | 2001-09-20 | 2004-12-02 | Alain Moussy | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
| ES2269994T3 (es) * | 2002-02-27 | 2007-04-01 | Ab Science | Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc. |
| FR2844452A1 (fr) * | 2002-09-18 | 2004-03-19 | Inst Gustave Roussy Igr | Utilisation d'inhibiteurs specifiques de tyrosine kinases pour l'immunomodulation |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| AU2004273605B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-07-31 | Novartis Ag | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin |
| US20100210596A1 (en) * | 2006-02-01 | 2010-08-19 | Bluestone Jeffrey A | Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders |
| US20080221132A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-09-11 | Xiong Cai | Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents |
| AU2007296743B2 (en) * | 2006-09-11 | 2012-02-16 | Curis, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
| CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| BR112013022552B1 (pt) | 2011-03-04 | 2021-11-23 | Newgen Therapeutics, Inc | Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit |
| CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| AU2013223749A1 (en) | 2012-02-21 | 2014-09-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US20140235631A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-08-21 | Antonius Martinus Gustave Bunt | Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same |
| CA3172586A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatininb compounds and uses thereof |
| US11285152B2 (en) | 2017-07-20 | 2022-03-29 | Kashiv Biosciences, Llc | Stable oral pharmaceutical composition of imatinib |
| CA3089566A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| CN114615982A (zh) | 2019-08-12 | 2022-06-10 | 德西费拉制药有限责任公司 | 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 |
| CN115243681A (zh) | 2019-12-30 | 2022-10-25 | 德西费拉制药有限责任公司 | 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物 |
| LT4084778T (lt) | 2019-12-30 | 2024-01-25 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai |
| KR102535840B1 (ko) | 2020-07-31 | 2023-05-23 | (주)파로스아이바이오 | 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도 |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW225528B (hu) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| EP1117397A1 (en) * | 1998-08-31 | 2001-07-25 | Sugen, Inc. | Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
-
2001
- 2001-10-26 CA CA002424470A patent/CA2424470C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 JP JP2002537718A patent/JP4386635B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 US US10/415,015 patent/US6958335B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 AU AU2002218262A patent/AU2002218262B2/en not_active Expired
- 2001-10-26 CN CNB018178952A patent/CN1276754C/zh not_active Ceased
- 2001-10-26 PT PT01988712T patent/PT1332137E/pt unknown
- 2001-10-26 DE DE60118430T patent/DE60118430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 HU HU0301512A patent/HU229106B1/hu unknown
- 2001-10-26 EP EP01988712A patent/EP1332137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 AU AU1826202A patent/AU1826202A/xx active Pending
- 2001-10-26 CZ CZ20031152A patent/CZ303944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 IL IL15502901A patent/IL155029A0/xx unknown
- 2001-10-26 AT AT01988712T patent/ATE321556T1/de active
- 2001-10-26 NZ NZ525254A patent/NZ525254A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 KR KR1020037003903A patent/KR100885129B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-10-26 SK SK518-2003A patent/SK287335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ES ES01988712T patent/ES2260317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 WO PCT/EP2001/012442 patent/WO2002034727A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-26 MX MXPA03003703A patent/MXPA03003703A/es active IP Right Grant
- 2001-10-26 PL PL362148A patent/PL209733B1/pl unknown
- 2001-10-26 BR BRPI0114870-2 patent/BRPI0114870B8/pt active IP Right Grant
- 2001-10-26 DK DK01988712T patent/DK1332137T3/da active
- 2001-10-26 RU RU2003114752/15A patent/RU2301066C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-18 ZA ZA200302155A patent/ZA200302155B/en unknown
- 2003-03-20 IL IL155029A patent/IL155029A/en active IP Right Grant
- 2003-04-24 NO NO20031833A patent/NO324948B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-29 HK HK03109439A patent/HK1058193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100839T patent/CY1105055T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229106B1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| AU2002218262A1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| AU2012221704B2 (en) | Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof | |
| ES2890481T3 (es) | Usos del derivado de benzimidazol para la acidez gástrica nocturna | |
| JP2015131865A (ja) | 抗癌用医薬 | |
| JP2019514984A (ja) | 炭酸脱水酵素ｉｘを標的にする核造影および放射性治療剤ならびにそれらの使用 | |
| JP2010535159A (ja) | レオヌリンの使用およびその組成物 | |
| TW201924689A (zh) | 治療正常射血分率之心臟衰竭之方法 | |
| AU2021289913B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for porphyria | |
| ES2303958T3 (es) | Combinaciones de valsartan, amilorida o triantereno y un diuretico. | |
| TWI676477B (zh) | 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途 | |
| TW202416991A (zh) | 雌激素受體降解劑之給藥方案 | |
| TW202214249A (zh) | 紫質症之預防或治療劑 | |
| Bianchetti et al. | Acute effects of prizidilol on blood pressure, heart rate, catecholamines, renin and aldosterone in essential hypertension | |
| ES2433482T3 (es) | Método de gammagrafía | |
| EA046106B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТА mGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ОПИОИДНЫМ АНАЛЬГЕТИКАМ | |
| JP2002255815A (ja) | 新規な微小循環改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: DANA-FARBER CANCER INSTITUTE INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH Owner name: NOVARTIS AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH Owner name: THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH Owner name: OREGON HEALTH & SCIENCE UNIVERSITY, US Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH |
|
| TH4A | Erratum | ||
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH; DANA-FARBER CANCER INSTITUTE INC., US; NOVARTIS AG, CH; OREGON HEALTH & SCIENCE UNIVERSITY, US; THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL INC., US |