JP2002255815A - 新規な微小循環改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、肝切除手術の術中、術後におけ
る、残肝の肝機能の改善を図ることを目的とし、このた
めの薬剤を提供する。特に肝臓癌などにおける肝切除後
の残存する肝機能障害を有する肝臓の肝機能を改善する
ための新規な薬剤を提供することである。 【解決手段】 本発明は、一般式（１） 【化１】 （式中、ＰＹは、１個又は２個の低級アルキル基で置換
されていてもよいピリジニル基又は縮合ピリジニル基で
あり；Ｒ^１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ^２は、水素原子または低級アルキル基であり；Ｑは、
ニトロ基、シアノ基、水素原子、カルバミル基、ハロゲ
ン原子、又はアミノ基を示す。）で示される２（１Ｈ）
−ピリジノン誘導体、その薬学的に許容される塩または
それらの溶媒和物の１種または２種以上を有効成分とす
る肝切除手術後における残肝の肝機能改善剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２（１Ｈ）−ピリ
ジノン誘導体の１種または２種以上を有効成分とする肝
切除手術後における残肝の肝機能改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は消化管に属する最大の腺組織であ
り、極めて多くの機能を担っており、複雑な構造をして
いる。また、肝臓内の血管は多数の血管に枝分かれし、
網の目のように血管が構成され、門脈から大量の静脈血
が流入している臓器である。そのために肝臓の手術は困
難を極め、外科手術の難しい臓器とされていた。近年に
なって、術前、術中、術後管理の確立、外科技術および
器具の進歩、さらに解剖学的の解明などがあいまって、
肝切除手術は現在では一般化された外科手術になってき
ているが、病巣部を外科治療した後においても、手術中
の肝機能の低下から肝不全などの重篤な疾患に陥ること
があった。このような肝臓切除手術は、臓器移植などの
正常な肝臓においても行われ得るが、その多くは肝臓癌
などにおける癌部分の切除の手術である。

【０００３】肝細胞癌などの患者では、基礎疾患として
肝炎や肝硬変などのような肝機能障害を持つことが多
く、もともと肝機能の低下がみられ、このような患者に
肝臓手術、特に肝臓切除手術を行った場合には、切除後
の残された肝臓の肝機能が、手術による多種多様の刺激
や負担によりさらに低下したり、その回復が著しく遅延
する。さらに、重篤な場合には肝不全を発症することも
しばしばみられる。したがって、肝切除手術の術中、術
後における、残肝の肝機能を維持又は促進するための措
置方法が求められている。

【０００４】一方、２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体は、
心臓収縮性を増大させる強心剤であることが知られてい
る（特公昭６０−３２６３０号、及び特公昭６１−５９
６２５号）。これらの２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体の
なかの３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン（一般名：アムリノン）は、急性心不
全の医薬として１９９２年に商品名「アムコラル」とし
て上市されてきている。このような２（１Ｈ）−ピリジ
ノン誘導体は、心筋、血管平滑筋などのホスホジエステ
ラーゼIII（phosphodiesterase III）を選択的に阻害す
ることにより細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）
の分解を阻止し、心血管系のｃＡＭＰの増加により心筋
では心収縮力を増加させ、一方、血管平滑筋では血管を
弛緩させ、強心、血管拡張作用示す抗心不全薬として知
られている（医学のあゆみ 加藤ら Vol.154(8),ｐ51
1,1990；特開昭５２−４８６７５）。

【０００５】また、アムリノンが、ラットの皮膚微小循
環の血流を増加させ、皮弁生着面積を延長させることも
報告されている（佐藤裕子ら、「日本形成外科学会学会
誌」、第１８巻、第２号、９２−９６頁（１９９
８））。さらに、犬の完全肝温阻血モデルにおいて、ア
ムリノンの虚血前投与により、再灌流後の肝臓のｃＡＭ
Ｐ、ｃＧＭＰの減少を抑制し、ＡＬＴの増加を抑制する
ことが報告されている（石川博人ら、第１００回日本外
科学会総会、２０００年４月１２〜１４日、ＳＦ６ｃ−
７）。しかし、肝切除後の残肝の組織血流および肝機能
改善効果については、基礎的にも、臨床的にも現在まで
のところ殆ど知られておらず、科学的なデータはこれま
でのところ全く報告されていない。肝細胞癌などにおけ
る患部の肝臓部分の切除手術では、術中の機械的な刺激
や虚血による負担だけでなく、多くの場合肝切除後の残
存する肝臓（残肝）も基礎疾患として肝炎や肝硬変など
のような肝機能障害を持っており、このような肝機能障
害を有する残肝のみで切除された部分を含む術前の肝機
能を担ってゆかねばならず、術中の虚血、再灌流による
再灌流障害の抑制のみならず、肝機能障害を有する残肝
の肝細胞の賦活化が必須の条件とされている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝切除手術
の術中、術後における、残肝の肝機能の改善を図ること
を目的とし、このための薬剤を提供する。特に肝臓癌な
どにおける肝切除後の残存する肝機能障害を有する肝臓
の肝機能を改善するための新規な薬剤を提供することで
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、肝切除手
術後の残存する肝臓（残肝）の機能を改善するための薬
剤を探索した結果、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ＰＹは、１個又は２個の低級アル
キル基で置換されていてもよいピリジニル基又は縮合ピ
リジニル基であり；Ｒ^１は、水素原子または低級アルキ
ル基であり；Ｒ^２は、水素原子または低級アルキル基で
あり；Ｑは、ニトロ基、シアノ基、水素原子、カルバミ
ル基、ハロゲン原子、又はアミノ基である。）で示され
る２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体、その薬学的に許容さ
れる塩またはまたはそれらの溶媒和物、より詳細には３
−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン（アムリノン）、３−シアノ−５−（４−ピリジ
ニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（ミルリ
ノン）、及び１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキ
ソ−３−ピリジンカルボニトリル（オルプリノン）が肝
切除手術後の残肝の肝機能低下を改善することを見出し
た。

【００１０】即ち、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体、その薬学的に許容
される塩またはそれらの溶媒和物の１種または２種以上
を有効成分とする肝切除手術後における残肝の肝機能改
善剤に関する。また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示
される２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体、その薬学的に許
容される塩またはそれらの溶媒和物の１種または２種以
上を、肝切除手術後における残肝の肝機能改善剤を製造
するための使用（USE）に関する。さらに、本発明は、
前記一般式（Ｉ）で示される２（１Ｈ）−ピリジノン誘
導体、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和
物の１種または２種以上の有効量を、肝切除手術におけ
る残肝の肝機能が低下した患者に投与することからなる
肝切除手術後における残肝の肝機能を改善する方法に関
する。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される２（１Ｈ）
−ピリジノン誘導体の好ましい例としては、例えば、３
−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン（アムリノン）、３−シアノ−５−（４−ピリジ
ニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（ミルリ
ノン）、及び１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキ
ソ−３−ピリジンカルボニトリル（オルプリノン）が挙
げられる。

【００１１】本発明者らは、前記一般式（Ｉ）で示され
る２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体の例としてアムリノン
（３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−
ピリジノン）を用いて、１９９８年４月〜１９９９年１
０月にかけて、肝亜区域切除術または腫瘍の限定切除術
のいずれかの肝切除手術が計画されている患者の４５例
（男性３７例、女性８例、年齢４８〜７６歳）を、無作
為に未処置群（１５名）、アムリノン投与群（１５名）
およびプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）投与群（１
５名）の３群に分けて試験した。プロスタグランジンＥ
１（ＰＧＥ１）は、連続静脈内投与により肝亜区域切除
術を受けた肝硬変患者の術後期間中に肝に対する好まし
い薬理作用がみられたことが報告されていることから
（Tsukada K, et al., J. Surg. Res., 66, 64-68(199
6)）、これを比較のために用いた。

【００１２】アムリノン投与群（１５名）およびプロス
タグランジンＥ１（ＰＧＥ１）投与群（１５名）の患者
には、それぞれアムリノンを４．０μg／kg／分で、ま
たＰＧＥ１を０．０２μg／kg／分の速度で中心静脈カ
テーテルより静脈内持続注入した。アムリノンまたはＰ
ＧＥ１の注入は、手術開始時に開始し、手術終了時に終
了させた。残りの患者１５例は対照群とし、これらの薬
物のいずれも投与しなかった。対照群の患者にプラセボ
を投与しなかった。これらの患者の背景因子の詳細を各
群に分けて、その平均値及び標準偏差（カッコ内）を次
の表１に示す。術前の危険因子として、アムリノン投与
群に高血圧患者１例、ＰＧＥ１投与群に糖尿病患者１例
および高血圧患者１例、対照群に高血圧患者１例および
不整脈患者１例が含まれていたが、各背景因子について
群間で統計学的な差はなかった。

【００１３】

【表１】

【００１４】全患者における手術所要時間は、４１０±
１３７分であった。虚血前期および虚血期は、それぞれ
１６５±９５分間および７０±４６分間であった。血液
損失は、６０１±３９０mlに達した。摘出された肝の重
量は、１５７±１８６gであった。これらの患者の外科
的特性の詳細を各群に分けて、その平均値及び標準偏差
（カッコ内）を次の表２に示す。表２に示されるように
外科的特性については群間で統計学的な差はなかった。

【００１５】

【表２】

【００１６】これらの患者について、インドシアニング
リーン消失率（ＩＣＧ−Ｋ）、動脈血中乳酸値（Ｌａ
ｃ）、過剰塩基値（ＢＥ）、血漿アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノト
ランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルの変化を調べた。

【００１７】インドシアニングリーン（ＩＣＧ）消失率
試験は、試験前値をとるため手術の前（Ｔ０）に実施し
た。手術中は、次の３回実施した：Pringle手技による
肝虚血誘導直前（Ｔ１）、肝再灌流直後、すなわち、肝
切除完了直後（Ｔ２）および再灌流後６０分目（Ｔ３）
に行った。動脈血乳酸濃度（Ｌａｃ）および過剰塩基
（ＢＥ）は、同じタイミングで測定した。

【００１８】血中アスパラギン酸アミノトランスフェラ
ーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラー
ゼ（ＡＬＴ）値は、手術前（Ｄ−１）、手術後１時間目
（Ｄ０）ならびに術後１日目および３日目（それぞれＤ
１およびＤ３）に測定した。各群において麻酔中および
麻酔後に得られた実測値は、Bonferroniの補正による分
散分析法を用いて対応する手術前値と比較した。臨床因
子に対するPGE1またはアムリノンの影響を検討するた
め、麻酔中および麻酔後に得られた実測値を統計学的比
較のために繰り返し測定に関する二元配置分散分析法で
解析した。

【００１９】これらの結果を、それぞれ図１〜図５に示
す。これらの図１〜図５の太実線はアムリノン投与群を
示し、細実線はＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を
示す。＊印は、手術前の平均レベルに比較してｐ＜０．
００８であることを示し、＊＊印は、各因子のレベルに
対するＰＧＥ１又はアムリノンの作用の二元配置繰り返
し測定分散分析の結果におけるｐ＜０．０５であること
を示す。

【００２０】ＩＣＧ消失率は、肝血流及び肝機能の指標
であり（Leevy CM, et al., J. Cin. Invest., 41,1169
-1176 (1962)；Kawasaki S, et al., Am. J. Gastroent
erol, 80,, 801-867 (1985)）、図１のＩＣＧ−Ｋの変
化についてみると薬物投与後においては、ＩＣＧ−Ｋは
アムリノン群において手術前での手術前値と比較して肝
虚血誘導直前には有意に増大した（Ｐ＝０．００６）
が、ＰＧＥ１群および対照群では増大しなかった。再灌
流直後には、ＩＣＧ−Ｋは対照群では手術前値に比較し
て肝切除完了直後に有意に低下した（Ｐ＝０．００６）
が、アムリノン群およびＰＧＥ１群では低下しなかっ
た。再灌流後６０分目でのＩＣＧ−Ｋレベルは、各群と
も手術前値と異ならなかった。

【００２１】乳酸値および過剰塩基の変化については、
それぞれ図２および図３に示してあるように一般に、乳
酸値は、虚血前期中、増加する傾向があり、虚血期中は
著しく増加し、虚血後期中は低下する傾向があった（図
２参照）。肝切除完了直後の乳酸値は、各群ともそれぞ
れの手術前値より有意に高かった（＜０．０００１）。
各期間中の乳酸蓄積率または消失率を表３に示した。

【００２２】

【表３】

【００２３】過剰塩基は、各群において肝切除完了直後
まで低下し続けた（図３）。肝切除完了直後での過剰塩
基は、ＰＧＥ１群および対照群において手術前値より有
意に低かった（それぞれＰ＝０．００７およびＰ＝０．
００３）。

【００２４】ＡＳＴおよびＡＬＴの変化については、そ
れぞれ図４と図５に示したように全ての群のＡＳＴレベ
ルは、術後１日目に最大値（アムリノン群、ＰＧＥ１
群、対照群それぞれ２１６±２３９、２３１±１５２、
２４６±１２５ＩＵ／ｌ）に達した（図４）。ＡＬＴレ
ベルの変化の平均値は、ＡＳＴの変化と同様のパターン
を示した（図５）。

【００２５】アムリノン群の虚血前期中の乳酸蓄積率は
対照群のそれより有意に低かった（Ｐ＝０．０３、表
３）。これに反して、虚血期中の乳酸蓄積率は３群で同
等であった。虚血後期には、アムリノン群およびＰＧＥ
１群の乳酸消失率は対照群のそれより高い傾向があった
（Ｐ＝０．０９）。

【００２６】ＩＣＧ消失率は、肝血流及び肝機能の指標
であり、また血中乳酸プロファイル、特に乳酸蓄積率及
び消失率は、肝手術中の肝機能の最も感度の高い指標の
ひとつである（Koller J., et al., Transplant Proc.,
23, 1989-1990 (1991)；Orii R., et al., Transplant
ation, (in press)）。アムリノン群のＩＣＧ−Ｋは、
対照群と有意に異なっていた。ＰＧＥ１群のＩＣＧ−Ｋ
は、対照群やアムリノン群と異なる傾向がみられたが、
これらの差は有意の差には達しなかった（図１参照）。
また、アムリノン群及び対照群の乳酸値及び過剰塩基量
も有意に異なっていた。ＰＧＥ１群及び対照群の乳酸値
及び過剰塩基量は、アムリノン群と異なる傾向がみられ
たが、これらの差は有意の差には達しなかった（図２及
び図３参照）。アムリノン群の虚血前期中の乳酸変化率
は、対照群のそれよりも有意に低かった。これに反し
て、虚血期中の乳酸変化率は３群で同等であった。虚血
後期には、アムリノン群及びＰＧＥ１群の乳酸変化率
は、対照群のそれよりも高い傾向にあった（表３参
照）。以上の結果、アムリノンは、肝硬変患者における
肝切除中のＩＣＧ−Ｋ及び乳酸代謝を促進させることが
わかり、したがって、アムリノンが肝切除後の残肝の肝
機能低下を改善することがわかった。

【００２７】次に、このようなアムノリンの作用と心機
能への作用について次のようにして調べた。次の項目に
ついてルーチンにモニターした。すなわち、１）観血的
動脈圧、２）心拍数、３）心電図（５誘導およびＩＩお
よびＶ_５の２チャンネル）、４）パルスオキシメトリー
による動脈血酸素飽和度、５）終末呼気二酸化炭素分
圧、６）食道温の６つの項目である。心係数（ＣＩ）
（図９）も色素希釈法を用いてＩＣＧ濃度曲線の初期相
の曲線下面積をコンピューターにより算出して測定し
た。収縮期、拡張期全身動脈圧（ＳＡＰ、ＤＡＰ）（図
６、図７）、心拍数（ＨＲ）（図８）、食道温（ＥＴ）
（図１０）も手術前、肝虚血誘導直前、肝切除完了直後
および再灌流後６０分目で記録した。結果を、それぞれ
図６〜図１０に示す。これらの図６〜図１０の太実線は
アムリノン投与群を示し、細実線はＰＧＥ１投与群を示
し、破線は対照群を示す。＊印は、手術前の平均レベル
に比較してｐ＜０．００８であることを示す。

【００２８】収縮期および拡張期圧は、各群と手術前か
ら肝切除完了直後まで有意な変化は無かったが、対照群
およびＰＧＥ１群では再灌流後６０分では有意に増加し
た（いずれもｐ＜０．０００１（図６、図７））。心拍
数は各群において手術前から肝切除完了直後まで有意に
変化しなかったがアムリノン群およびＰＧＥ１群の再灌
流後６０分では手術前値と比較して同程度に有意に変化
した（それぞれＰ＝０．００７およびＰ＝０．００１、
図８）。心係数および食道温は、３群全てにおいて観察
期間を通して変化しなかった（図９、図１０）。アムリ
ノン群及びＰＧＥ１群の収縮期圧、拡張期圧、心拍数、
心係数、食道温、ＡＳＴ、及びＡＬＴには観察期間を通
して群間で有意な差はみられなかった。ＩＣＧ−Ｋレベ
ルが手術中に低用量のアムリノンにより維持されるメカ
ニズムとして、心機能増強又は肝血管床拡張による肝血
流の増大があげられる。心拍出量の増大により門脈血流
量が増大することが報告されている。しかし、この試験
ではアムノリン群の心係数は対照群のそれと同等であ
り、前記したメカニズムとは異なり、腹部重要臓器の血
管拡張作用による肝血流量の増大が本発明の肝機能改善
作用の主たる要因であると考えられる。

【００２９】さらに、本発明の肝切除手術後における残
肝の肝機能改善剤としての作用は、前記してきたアムリ
ノン（３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン）のみならず、他の一般式（Ｉ）で表
される２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体にもみられること
を確認した。雄性日本白色種ウサギを用いてミルリノン
（３−シアノ−５−（４−ピリジニル）−６−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノン）及びオルプリノン（１，２−
ジヒドロ−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６
−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカル
ボニトリル）における肝切除手術後における残肝の肝機
能改善作用を試験した。その結果これらの化合物も血中
乳酸値を有意に低下させ（表４参照）、前記したアムリ
ノンと同様な作用を有することが確認された（実施例２
参照）。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）で示される
２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体における、置換基Ｒ^１、
Ｒ^２やＰＹの置換基としての低級アルキル基としては、
炭素数１〜８、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜
４の直鎖又は分枝したアルキル基が挙げられ、好ましい
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、tert-ブチル基などが挙げられる。また、ハロゲン
原子としてはフッ素、塩素、臭素などが挙げられる。本
発明の一般式（Ｉ）で示される２（１Ｈ）−ピリジノン
誘導体における、置換基ＰＹにおけるピリジニル基とし
ては、２−、３−、又は４−ピリジニル基が挙げられ、
縮合ピリジニル基としては、前記した２−、３−、又は
４−ピリジン環にさらに他の環が縮合したものが挙げら
れる。ピリジン環に縮合する環としては、４〜７員の炭
素環又は複素環が挙げられ、当該複素環としては１〜３
個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を異種原子として
有するものが挙げられる。ピリジン環に縮合する位置と
しては特に制限はなく、任意の位置で縮合していてよ
い。ピリジン環の窒素原子を含む位置で縮合した場合に
は、当該窒素原子は縮合する環と共有する異種原子とな
る。縮合ピリジニル基が２（１Ｈ）−ピリジノン基に結
合する位置としては、縮合した環から結合することもで
きるが、縮合ピリジニル基のピリジン環から結合したも
のが好ましい。好ましい縮合ピリジニル基としては、イ
ミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基などが挙げら
れ、なかでもイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イ
ル基が好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で示される２
（１Ｈ）−ピリジノン誘導体における、置換基ＰＹは、
前記してきたピリジニル基や縮合ピリジニル基は無置換
のものが好ましいが置換基を有するものであってもよ
い。好ましい置換基としては、１個以上、より詳細には
１個又は２個のの前記した低級アルキル基が置換したも
のであってもい。

【００３１】本発明の一般式（Ｉ）で示される２（１
Ｈ）−ピリジノン誘導体の好ましい例としては、３−ア
ミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン（アムリノン）、３−シアノ−５−（４−ピリジニ
ル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（ミルリノ
ン）、及び１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル（オルプリノン）が挙げ
られる。

【００３２】本発明の一般式（Ｉ）で示される２（１
Ｈ）−ピリジノン誘導体は、遊離塩基と酸付加物のいず
れの形態でも有用であり、このどちらの形態も本発明の
範囲内である。本発明の薬理学的に許容される塩として
は、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような鉱
酸並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸から誘導されたものが挙げられる。ま
た、本発明の化合物の溶媒和物としては水、エタノール
等の溶媒和物が挙げられる。本発明の一般式（Ｉ）で示
される２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体は、公知の化合物
であり、公知の方法、例えば、特公昭６０−３２６３０
号、特公昭６１−５９６２５号、又は特公平５−５８４
３７号に記載された方法で製造することができる。

【００３３】本発明における肝切除手術としては、肝臓
癌などの病巣部を切除する外科手術が一般的であるが、
これに限定されるものではなく、肝臓移植のための切除
や、肝臓移植に際しての肝摘出などの肝臓の少なくとも
一部を切除する手術が包含される。また、本発明の肝機
能改善としては、肝臓が有する機能の低下を改善するも
のであり、肝臓が有する各種の機能を包含しているが、
好ましくはインドシアニングリーン（ＩＣＧ）試験、血
中乳酸値（Ｌａｃ）、及び／又は過剰塩基値（ＢＥ）で
測定される肝機能が挙げられる。したがって、本発明
は、より詳細にはこれらの試験によって計測される肝機
能の改善剤であるということもできる。しかしながら、
これらの試験は生体肝における肝機能の好ましい指標と
されていることから、これらの試験によって計測される
肝機能が改善されたということは、即ち生体肝の機能が
改善されたことを示すものである。

【００３４】本発明の該化合物は様々の投薬形態で経口
または非経口で通常投与される。経口投与のための固形
組成物は圧縮錠剤、ピル、粉末及び顆粒である。かかる
固形組成物においては有効成分を少なくとも一種をスタ
ーチ、炭酸カルシウム、蔗糖、またはラクトースの少な
くとも一種と共に混合する。これらの組成物にはこれら
以外の他物質、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
クなどのような滑たく剤も含めることができる。経口投
与のための液体組成物は、当業者が一般に使用される水
および流動パラフィンの様な不活性希釈剤を含むエマル
ジョン、シロップ、およびエリキシル剤である。上記以
外のかかる組成物としては、保湿剤、甘味剤、防腐剤な
ども含めることができる。本発明による経口投与用カプ
セルなども挙げられる。非経口投与のための形態として
は、滅菌された水、水−有機溶剤、による注射液、また
はサスペンジョン及びエマルジョンなどが挙げられる。
有機溶剤または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油などが挙げられ
る。これら組成物には安定化剤、防腐剤、保湿剤、乳化
剤および分散剤を含有することもできる。

【００３５】本発明の薬剤は、経口又は非経口で投与す
ることができるが、好ましくは非経口投与であり、より
好ましくは静脈投与である。また、その投与量は、患者
の様態や、疾患の種類、手術の方法などによって異なる
が、通常は一回、１mg〜１００mg/kgで、好ましくは１m
g〜５０mg/kg、である。静脈投与で持続投与する場合に
は、０．１〜２０μg/kg/分、好ましくは０．５〜５．
０μg/kg/分の低用量で静脈内持続注入がよい。本発明
の有効成分は公知であり、例えば、３−アミノ−５−
（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンの雄ラッ
トでの静脈投与での急性毒性、ＬＤ_５０は１４８mg/kg
である。

【００３６】

【実施例】本発明を臨床評価プロトコールとして以下に
具体的に詳細に実施例として記述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

【００３７】実施例１ 対象患者は肝切除術を受けた患者の４５例（男性３７
例、女性８例、年齢４８〜７６歳）で、次の５つの条件
を満たす患者を選択した。すなわち、（1）被験者は、
肝細胞癌を有する肝硬変患者であること。（2）腫瘍
は、肝の1つの亜区域に限定されていること。（3）手術
前のＩＣＧ消失率（ＩＣＧ−Ｋ）が０．０６unit/min以
上であること。（4）肝亜区域切除術または腫瘍の限定
切除術のいずれかが計画されていること。（5）肝虚血
をおこすのにプリングル（Pringle）手法のみが実施さ
れること。ここでプリングル（Pringle）手法とは肝切
除術が完了するまで、肝門で１５分間の血管結紮を５分
間隔で反復する方法であり、限定切除とは、周囲に非腫
瘍性肝組織が十分余裕のある腫瘍を非解剖学的に切除す
ることである。肝亜区域切除術は、その門脈枝により供
給を受ける亜区域を解剖学的に完全に切除することを示
す。関係する亜区域を同定する方法は、幕内らの方法
（Surg. Gynecol Obstet 161, 346-350, 1985）を用い
た。

【００３８】前記の基準を満たした患者を無作為に未処
置群（１５名）、アムリノン群（１５名）およびプロス
タグランジンＥ１（ＰＧＥ１）群（１５名）の３群に分
けた。アムリノン群（１５名）およびプロスタグランジ
ンＥ１（ＰＧＥ１）群（１５名）の患者には、アムリノ
ン（Amcoral（登録商標）、 明治製菓（株）、東京）ま
たはＰＧＥ１（Prostandin（登録商標）、 小野薬品工
業（株）、大阪）をそれぞれ４．０μg／kg／分または
０．０２μg／kg／分の速度で中心静脈カテーテルより
静脈内持続注入した。アムリノンまたはＰＧＥ１の注入
は、手術開始時に開始し、手術終了時に終了させた。残
りの患者１５例は対照群とし、これらの薬物のいずれも
投与しなかった。対照群の患者にプラセボを投与しなか
った。

【００３９】術前の危険因子として、アムリノン群に高
血圧患者１例、ＰＧＥ群に糖尿病患者１例および高血圧
患者１例、対照群に高血圧患者１例および不整脈患者１
例が含まれていた。患者の背景因子および外科的特性の
詳細はそれぞれ前記した表１および表２に示した。

【００４０】麻酔は、ミダゾラム（０．０５〜０．１mg
／kg）、チオペンタールナトリウム（２〜４mg／kg）、
フェンタニール（２μg／kg）を導入し、イソフルラン
（亜酸化窒素−酸素５０％混合物ガス中０．８％〜１．
５％）およびフェンタニール（１時間当り１〜２μg／k
g）で維持した。筋弛緩は、臭化パンクロニウム（１時
間当たり０．０８mg／kg）で維持した。機械的人工呼吸
の呼吸回数は、１０〜１５／分とし、吸気／呼気持続時
間の比は１：２に設定した。吸気酸素濃度は、動脈血酸
素分圧が１２０mmHgを超えるように設定した。動脈血二
酸化炭素分圧は、３５〜４５mmHgに維持した。

【００４１】次の項目についてルーチンにモニターし
た。すなわち、１）観血的動脈圧、２）心拍数、３）心
電図（５誘導およびＩＩおよびＶ_５の２チャンネル）、
４）パルスオキシメトリーによる動脈血酸素飽和度、
５）終末呼気二酸化炭素分圧、６）食道温の６つの項目
である。

【００４２】晶質輸液注入は、体内ナトリウム貯留を回
避するため、最小限（１時間当り２〜３ml／kg）にし
た。安定した血行動態を維持するため、必要に応じて新
鮮凍結血漿を輸液した。濃縮赤血球または新鮮な全血を
必要に応じて輸血した。

【００４３】ＩＣＧ（Diagnogreen（登録商品）、第一
製薬（株）、東京）試験は、試験前値をとるため手術の
前（Ｔ０）に実施した。手術中は、次の３回実施した：
プリングル（Pringle）手法による肝虚血誘導直前（Ｔ
１）、肝再灌流直後、すなわち、肝切除完了直後（Ｔ
２）および再灌流後６０分目（Ｔ３）。手術前のＩＣＧ
消失率（ＩＣＧ−Ｋ）は常法により測定した。すなわ
ち、０．５mg／kgのＩＣＧを静注し、静注後５、１０お
よび１５分目に血液を採取し、その血漿中濃度をNielse
nの方法（Scand J Clin Lab Invest 15, 613-621, 196
3）を用いて測定した。手術中は、ＩＣＧクリアランス
メータＲＫ−１０００（ＴＸ）（住友電機、東京）の至
適センサーを右第２指に当てた。ＩＣＧ−Ｋは、８１０
nmおよび９４０nmの２つの波長で指を通しての光透過を
測ることによって測定した。

【００４４】心係数（ＣＩ）も色素希釈法を用いてＩＣ
Ｇ濃度曲線の初期相の曲線下面積をコンピューターによ
り算出して測定した。収縮期、拡張期全身動脈圧（ＳＡ
Ｐ、ＤＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、食道温（ＥＴ）も手術
前、肝虚血誘導直前、肝切除完了直後および再灌流後６
０分目で記録した。動脈血乳酸濃度および過剰塩基は、
同じタイミングでアナライザ（ABL625, Radiometer, Co
penhagen, Denmark）で測定した。

【００４５】観察期間を次の３期に分けた。虚血前期
（Ｔ０からＴ１まで）、虚血期（Ｔ１からＴ２まで）お
よび虚血後期（Ｔ２からＴ３まで）。虚血前期の乳酸蓄
積率は、肝虚血誘導直前および手術前での血中乳酸濃度
の差をこの期間の持続時間で割って算出した。虚血期の
乳酸蓄積率は、同様に算出した。虚血後期の乳酸消失率
は、肝切除完了直後および再灌流後６０分目での血中乳
酸濃度の差をこの期間の持続時間で割って算出した。

【００４６】血中アスパラギン酸アミノトランスフェラ
ーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラー
ゼ（ＡＬＴ）値は、手術前（Ｄ−１）、手術後１時間目
（Ｄ０）ならびに術後１日目および３日目（それぞれＤ
１およびＤ３）に測定した。各群において麻酔中および
麻酔後に得られた実測値は、Bonferroniの補正による分
散分析法を用いて対応する手術前値と比較した。臨床因
子に対するＰＧＥ１またはアムリノンの影響を検討する
ため、麻酔中および麻酔後に得られた実測値を統計学的
比較のために繰り返し測定に関する二元配置分散分析法
で解析した。

【００４７】全患者における手術所要時間は、４１０±
１３７分であった。虚血前期および虚血期は、それぞれ
１６５±９５分間および７０±４６分間であった。血液
損失は、６０１±３９０mlに達した。摘出された肝の重
量は、１５７±１８６gであった。表２に示されるよう
に外科的特性については群間で統計学的な差はなかっ
た。これらの結果を図１から図１０に示した。

【００４８】実施例２ 雄性日本白色種ウサギ（2.4-2.8ｋｇ）をイソフルラン
（亜酸化窒素−酸素50%混合ガス中0.8%）麻酔下で、プ
リングル手法を用いて肝左葉の２０％を切除した。ウサ
ギは無処置群（ｎ＝３）、ミルリノン群（ｎ＝３）およ
びオルプリノン群（ｎ＝３）に分けて処置した。無処置
群は生理食塩水を投与した。ミルリノン群はミルリノン
注射液（Milrila, 登録商標 山之内製薬（株））を生
理食塩水で希釈し、５０μｇ／ｋｇを１０分かけて静注
し、引き続き０．５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで静脈内持続注
入した。持続時間はプリングル手法開始３０分前から肝
切除終了後１２０分までの１５０分とした。またオルプ
リノン群は塩酸オルプリノン注射液（Coretec, 登録商
標 エーザイ（株））を生理食塩水で希釈し、１０μｇ
／ｋｇを５分かけて静注し、引き続き０．５μｇ／ｋｇ
／ｍｉｎで静脈内持続注入した。持続時間はミルリノン
群と同様である。動脈血中の乳酸値をプリングル手法開
始直前、プリングル手法終了５分後および６０分後にア
ナライザー（Rapidlab860,Bayer Medical ）で測定し
た。プリングル手法前に対するプリングル手法終了５分
後、６０分後の血中乳酸値の増加値（それぞれの時間に
おけるプリングル手法開始直前の血中乳酸値を差し引い
た値）の平均値と標準偏差値は表４の通りであった。表
４に示すようにミルリノンおよびオルプリノンは実施例
１に示すアムリノンと同様に部分肝切除後の血中乳酸値
の増加を有意に抑制した。

【００４９】 表４ 終了5分後（mmol/l） 終了60分後（mmol/l） 無処置群 23.12±0.25 23.78±1.50 ミルリノン群 13.06±1.25* 9.00±0.74* オルプリノン群 6.79±1.65* 4.41±0.83* *：Ｐ＜0.05において無処置群に比較して有意差があることを示す。

【００５０】

【発明の効果】本発明は、肝切除後の残肝の肝機能を改
善し得る新規な薬剤を提供する。肝切除手術は、肝臓癌
などにおいて有効な治療方法であるが、多くの肝臓癌患
者は同時に肝炎や肝硬変などの肝疾患を併発しており、
肝切除後の残肝の肝機能が極度に低下し、肝切除手術自
体は成功しても、残肝の肝機能が回復せずに肝不全とな
ることがあった。本発明の薬剤は、このような肝切除手
術に伴う肝機能の低下を改善できるものであり、肝切除
手術の成功度を飛躍的に高めることができるものであ
る。また、本発明の２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体は、
ＰＧＥ１などに比べて副作用が少なく、本発明はより安
全な肝切除後の残肝の肝機能改善剤を提供するものであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、肝切除手術におけるインドシアニング
リーン消失率（ＩＣＧ−Ｋ）の変化示したものである。
縦軸は、ＩＣＧ−Ｋ（分^−１）であり、横軸の、Ｔ０は
開腹術前、Ｔ１は肝虚血誘導直前、Ｔ２は肝切除完了直
後、Ｔ３は再灌流後６０分目である。太実線はアムリノ
ン投与群を示し、細実線はＰＧＥ１投与群を示し、破線
は対照群を示す。

【図２】図２は、肝切除手術における動脈血中乳酸値
（Ｌａｃ）の変化示したものである。縦軸は、Ｌａｃ
（ｍｍｏｌ・ｌ^−１）であり、横軸の、Ｔ０は開腹術
前、Ｔ１は肝虚血誘導直前、Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ
３は再灌流後６０分目である。太実線はアムリノン投与
群を示し、細実線はＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照
群を示す。

【図３】図３は、肝切除手術における過剰塩基値（Ｂ
Ｅ）の変化示したものである。縦軸は、ＢＥ（ｍ等量・
ｌ^−１）であり、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚
血誘導直前、Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６
０分目である。太実線はアムリノン投与群を示し、細実
線はＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を示す。

【図４】図４は、肝切除手術における血漿アスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルの変化示
したものである。縦軸は、ＡＳＴ（国際単位・ｌ^−１）
であり、横軸の、Ｄ−１は手術前日、Ｄ０は手術後１時
間目、Ｄ１は術後１日目、Ｄ３は術後３日目である。太
実線はアムリノン投与群を示し、細実線はＰＧＥ１投与
群を示し、破線は対照群を示す。

【図５】図５は、肝切除手術におけるアラニンアミノト
ランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの変化示したもので
ある。縦軸は、ＡＬＴ（国際単位・ｌ^−１）であり、横
軸の、Ｄ−１は手術前日、Ｄ０は手術後１時間目、Ｄ１
は術後１日目、Ｄ３は術後３日目である。太実線はアム
リノン投与群を示し、細実線はＰＧＥ１投与群を示し、
破線は対照群を示す。太実線はアムリノン投与群を示
し、細実線はＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を示
す。

【図６】図６は、肝切除手術における収縮期圧（ＳＡ
Ｐ）の変化示したものである。縦軸は、ＳＡＰ（ｍｍＨ
ｇ）であり、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚血誘
導直前、Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６０分
目である。太実線はアムリノン投与群を示し、細実線は
ＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を示す。

【図７】図７は、肝切除手術における拡張期圧（ＤＡ
Ｐ）の変化示したものである。縦軸は、ＤＡＰ（ｍｍＨ
ｇ）であり、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚血誘
導直前、Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６０分
目である。太実線はアムリノン投与群を示し、細実線は
ＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を示す。

【図８】図８は、肝切除手術における心拍数（ＨＲ）の
変化示したものである。縦軸は、ＨＲ（分^−１）であ
り、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚血誘導直前、
Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６０分目であ
る。太実線はアムリノン投与群を示し、細実線はＰＧＥ
１投与群を示し、破線は対照群を示す。

【図９】図９は、肝切除手術における心係数（ＣＩ）の
変化示したものである。縦軸は、ＣＩ（ｌ・分^−１・ｍ
^−２）であり、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚血
誘導直前、Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６０
分目である。太実線はアムリノン投与群を示し、細実線
はＰＧＥ１投与群を示し、破線は対照群を示す。

【図１０】図１０は、肝切除手術における食道温（Ｏ
Ｔ）の変化示したものである。縦軸は、ＯＴ（℃）であ
り、横軸の、Ｔ０は開腹術前、Ｔ１は肝虚血誘導直前、
Ｔ２は肝切除完了直後、Ｔ３は再灌流後６０分目であ
る。太実線はアムリノン投与群を示し、細実線はＰＧＥ
１投与群を示し、破線は対照群を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菅原 寧彦 東京都墨田区石原１−34−10−401 (72)発明者 林田 真和 茨城県つくば市館野21 山下淳一方 (72)発明者 山田 芳嗣 東京都世田谷区代沢１−37−14 (72)発明者 高山 忠利 東京都北区赤羽北２−24−18 (72)発明者 幕内 雅敏 東京都目黒区中央町２−38−10 (72)発明者 花岡 一雄 東京都中野区上鷺宮５−22−６ (72)発明者 張 京浩 東京都小平市上水本町２−12−９ (72)発明者 藤島 和幸 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 安部 充泰 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 小林 隆 東京都文京区白山２−４−９−301 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA04 BA02 BA42 CA02 CA03 CA27 CA52 DA01 4C065 AA04 BB05 CC01 DD05 EE02 HH01 JJ01 KK05 LL01 PP08 4C086 AA01 BC17 CB05 GA07 MA04 NA14 ZA75

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、ＰＹは、１個又は２個の低級アルキル基で置換
   されていてもよいピリジニル基又は縮合ピリジニル基で
   あり；Ｒ^１は、水素原子または低級アルキル基であり；
   Ｒ^２は、水素原子または低級アルキル基であり；Ｑは、
   ニトロ基、シアノ基、水素原子、カルバミル基、ハロゲ
   ン原子、又はアミノ基を示す。）で示される２（１Ｈ）
   −ピリジノン誘導体、その薬学的に許容される塩または
   それらの溶媒和物の１種または２種以上を有効成分とす
   る肝切除手術後における残肝の肝機能改善剤。
2. 【請求項２】 有効成分が、３−アミノ−５−（４−ピ
   リジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求項１に
   記載の肝機能改善剤。
3. 【請求項３】 残肝が、肝機能障害を有している請求項
   １又は２に記載の肝機能改善剤。
4. 【請求項４】 肝切除術手術後における、残肝の肝不全
   を予防するための請求項１〜３のいずれかに記載の肝機
   能改善剤。
5. 【請求項５】 肝切除手術の術中に投与されるための請
   求項１〜４のいずれかに記載の肝機能改善剤。
6. 【請求項６】 肝切除手術の術中に持続投与されるもの
   である請求項５に記載の肝機能改善剤。
7. 【請求項７】 持続投与量が、０．１〜２０μg/kg/分
   である請求項６に記載の肝機能改善剤。