MXPA03003703A

MXPA03003703A - Tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

Info

Publication number: MXPA03003703A
Application number: MXPA03003703A
Authority: MX
Inventors: Sandra Leta Silberman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2005-01-25
Also published as: ES2260317T3; US20040023976A1; RU2301066C2; DE60118430D1; CA2424470A1; CZ20031152A3; IL155029A0; CN1622808A; NO324948B1; CZ303944B6; ZA200302155B; SK5182003A3; PT1332137E; US6958335B2; DE60118430T2; PL362148A1; CA2424470C; HK1058193A1; CN1276754C; DK1332137T3

Abstract

La 4- (4-metilpiperazin- 1-ilmetil) -N-[4-metil -3-(4-piridin -3-il) pirimidin-2- ilamino) fenil] -benzamida de la formula I: (Ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, se puede utilizar en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

Description

TRATAMIENTO DE TUMORES ESTROMALES GASTROINTESTINALES La invención se refiere al uso de la 4-(4~ metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- ( 4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida (posteriormente en la presente: "COMPUESTO I") o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales (GIST) , al uso del COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales, y a un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos que sufran de tumores estromales gastrointestinales, administrando al animal que necesite el tratamiento, una dosis efectiva del COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los tumores estromales gastrointestinales (GISTs) son una familia recientemente caracterizada de neoplasmas mesenquimales, que se originan a partir del tracto gastrointestinal, más comúnmente a partir del estómago (del 60 al 70 por ciento de todos los tumores estromales gastrointestinales) . En el pasado, estos tumores se clasificaban variablemente como leiomioma, leiomioblastoma, o leiomiosarcoma . Sin embargo, ahora es claro que los tumores estromales gastrointestinales representan un grupo clínico-patológico distinto de enfermedades basándose en su patogénesis molecular única, y en sus características clínicas. Más comúnmente, los tumores estromales gastrointestinales se presentan en las personas de edad media o en los ancianos con una edad promedio de 50 a 60 años a la presentación, y no muestran diferencias de sexo significativas en la incidencia. Se estima que cuando menos del 10 al 30 por ciento de los tumores estromales gastrointestinales son malignos, dando pie a la propagación y metástasis intxa-abdominales, que se encuentran más comúnmente en el hígado y en la base peritoneal. Los tumores estromales gastrointestinales malignos se presentan con una frecuencia anual de aproximadamente 0.3 casos nuevos por 100, 000. El síntoma más común que se presenta es dolor abdominal superior del vago. Muchos (30 por ciento) son asintomáticos, y los tumores estromales gastrointestinales se pueden diagnosticar durante la evaluación de anemia resultante de sangrado gastrointestinal asociado con tumor. El manejo de los tumores estromales gastrointestinales metastásicos e inoperables es un gran problema, debido a que los tumores estromales gastrointestinales notoriamente no responden a la quimioterapia de cáncer. Por ejemplo, en una serie de fase II reciente, 12 de 18 (67 por ciento) pacientes con leiomisarcomas avanzados respondieron a un régimen consistente en dacarbacina, mitomicina, doxorrubicina, cisplatina, y sargramostima, pero sólo respondió uno (5 por ciento) de 21 tumores estromales gastrointestinales (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; !__: 541a "Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients wit advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas" ) . Los resultados del tratamiento han seguido igualmente sin novedades con otros regímenes de quimioterapia. En línea con la quimiorresistencia clínica, la expresión de la P-glicoproteína y de la proteína de resistencia a múltiples fármacos MRPl que están asociadas con la resistencia a múltiples fármacos (MDR) , es más pronunciada en los tumores estromales gastrointestinales malignos, comparándose con los leiomiosarcomas. De manera sorprendente, ahora se ha demostrado que los tumores estromales gastrointestinales pueden tratarse de manera exitosa con el COMPUESTO I o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El COMPUESTO I es 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -N- [ 4-metil-3- (4-piridin-3-il ) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida que tiene la fórmula I: La preparación del COMPUESTO I y el uso del mismo, especialmente como un agente anti-tumoral, se describen en el Ejemplo 21 de ¦ la Solicitud de Patente Europea Número EP-A-0 564 409, que se publicó el 6 de octubre de 1993, y en las solicitudes y patentes equivalentes en otros numerosos países, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,521,184 y en la Patente Japonesa Número 2706682. Las sales farmacéuticamente aceptables del COMPUESTO I son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxilicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxilicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxilicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicilico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxilicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxilicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotinico o ácido isonicotinico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan- o 2-hidroxietan-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen- o naftalen-2-sulfónico. La sal de adición de ácido monometansulfónico del COMPUESTO I (posteriormente en la presente "SAL I") y una forma de cristal preferida de la misma, se describen en la Solicitud de Patente del TCP Número WO 99/03854 publicada el 28 de enero de 1999. En lo siguiente se describen los resultados del tratamiento del primer paciente de tumor sólido, con un tumor estromal gastrointestinal metastásico inseccionable, tratado con la SAL I. El paciente tenia un tumor estromal gastrointestinal metastásico resistente a la quimioterapia y rápidamente progresivo, sin opciones terapéuticas diferentes de la participación en un ensayo . clínico . El paciente tenía un progreso rápido documentado de tumor estromal gastrointestinal resistente a la quimioterapia en múltiples sitios. La SAL I se dio de manera oral en una dosis de 400 miligramos al día. El efecto del tratamiento se evaluó longitudinalmente con estudios de imágenes [incluyendo la formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) dinámica y tomografia de emisión de positrones (PET) utilizando 18F-fluorodesoxiglucosa como el rastreador] ; en adición, se evaluaron biopsias en serie de tumor metastásico del hígado para tener la evidencia del efecto histopatológico de la SAL I . Se logró una respuesta metabólica completa en el tumor con imágenes de tomografia de emisión de positrones negativas dentro de 1 mes después de empezar el tratamiento con la SAL I, cuando el volumen del tumor había disminuido por un 52 por ciento en la formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) , es decir, se logró una reducción del 52 por ciento en el volumen total de las metástasis del hígado dentro de 1 mes después de empezar el tratamiento con la SAL I basándose en la formación de imágenes de resonancia magnética. Muchas metástasis del hígado se hicieron quísticas, y la formación de imágenes de resonancia magnética dinámica mostró una mejora por un tumor marcadamente reducido, sugiriendo una viabilidad reducida del tumor. Más aún, la evaluación histopatológica obtenida mediante biopsias en serie del tumor, confirmó la actividad contra el cáncer de este tratamiento. La exploración de la tomografia de emisión de positrones reveló que la recuperación de alta avidez de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) por parte del tumor fue negativa dentro de 1 mes de tratamiento con la SAL I. El patrón de mejora de contraste del tumor mediante la formación de imágenes de resonancia magnética dinámica se redujo dramáticamente dentro de 2 semanas después de iniciar con la SAL I, y muchas lesiones metastasicas llegaron a ser quisticas durante el seguimiento. El tejido del tumor estromal gastrointestinal maligno fue reemplazado por fibrosis y necrosis en las biopsias de aguja en serie. Con el tratamiento continuo, se presentó un encogimiento gradual en el tamaño de las lesiones del hígado, y se observaron áreas hipometabólicas en lugar de las metástasis de hígado hipermetabólico en la tomografía de emisión de positrones. Estos descubrimientos sugieren que las lesiones del hígado residuales persistentes visibles en las exploraciones de formación de imágenes de resonancia magnética probablemente contienen poca o ninguna enfermedad viable. Estas respuestas benéficas clínicas y en las imágenes se han documentado durante 7 meses de tratamiento. De manera importante, el perfil de toxicidad clínica de la terapia oral con la SAL I fue notoriamente favorable, consistiendo principalmente en citopenias leves y una frecuencia ligeramente incrementada de los movimientos del intestino. Dependiendo de la especie, edad, condición individual, modo de administración y del cuadro clínico en cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo dosis diarias de aproximadamente 100 a 1000 miligramos, de preferencia de 200 a 600 miligramos, en especial de 400 miligramos, a animales de sangre caliente de aproximadamente 70 kilogramos de peso del cuerpo. Para pacientes adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos inseccionables y/o metastásicos, se puede recomendar una dosis inicial de 400 miligramos al dia. Para los pacientes con una respuesta inadecuada después de una evaluación de la respuesta a la terapia con 400 miligramos al dia, se puede considerar con seguridad escalar la dosis, y los pacientes se pueden tratar siempre que se beneficien del tratamiento y en ausencia de toxicidades limitantes. La invención también se refiere a un método para administrar a un sujeto humano que tenga tumor estromal gastrointestinal, el COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del COMPUESTO I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto humano una vez al dia durante un periodo que exceda a 3 meses. La invención se refiere especialmente al método en donde se administra una dosis diaria de 200 a 600 miligramos, en especial de 400 a 600 miligramos, de preferencia de 400 miligramos, de la SAL I.

Ejemplo 1: A) Historia de un Caso Se p-resentó una mujer caucásica previamente saludable de 50 años de edad con malestar abdominal leve y un gran tumor en el abdomen superior, en octubre de 1996. Se removieron del estómago dos tumores de 6.5 y 10 centímetros de diámetro, utilizando resección gástrica proximal, y se removieron el omentum mayor y el peritoneo mesocólico debido a los múltiples nodulos metastásicos de un tamaño de 1 a 2 milímetros. La histología del tumor fue compatible con el tumor estromal gastrointestinal maligno con más de 20 mitosis por 10 campos de alta potencia. Se extrajeron un tumor recurrente en el abdomen superior izquierdo, 2 metástasis de hígado, y múltiples metástasis pequeñas intra-ábdominales en febrero de 1998, y además se removieron en septiembre de 1998 seis metástasis de hígado adicionales y una metástasis del ovario. Se dieron siete ciclos de IADIC (ifosfamida, doxorrubicina y decarbacina) desde noviembre de 1998 hasta marzo de 1999 para las múltiples metástasis del hígado. No se obtuvo respuesta alguna al AIDIC, y se removieron una gran metástasis obstructiva del intestino y 45 metástasis más pequeñas por laparotomía en marzo de 1999. Subsecuentemente ella se trató entre abril de 1999 y febrero de 2000 con un régimen experimental consistente en 400 miligramos de talidomida una vez al día e interferón alfa 0.9 Mü tres veces al día subcutáneamente para controlar la enfermedad persistente del hígado. Siguiendo a los 6 meses de estabilización de la enfermedad, las metástasis del hígado progresaron rápidamente, y aparecieron varias metástasis nuevas, y en febrero de 2000 se encontraron 28 metástasis de hígado y cuando menos 2 metástasis en el abdomen superior en la formación de imágenes de resonancia magnética, causando la compresión de las venas porta y hepática. El tratamiento con la SAL I en una dosis de 400 miligramos (4 cápsulas como se describe en el Ejemplo 2) una vez al día de manera oral se inició en marzo de 2000.

B) Evaluación de toxicidad y respuesta al tratamiento Se evaluó la toxicidad del tratamiento en las citas de seguimiento realizadas a intervalos de 2 a 4 semanas, y la biometría hemática y la química sanguínea se analizaron a intervalos de 1 a 2 semanas . Se evaluó la respuesta al tratamiento con exploraciones de imágenes de resonancia magnética dinámica, exámenes de tomografía de emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) , y biopsias con aguja de corte a partir de una metástasis del hígado. Se realizó la formación de imágenes de resonancia magnética dinámica con un 1.5T agnetom Vision (Siemens; Erlangen, Alemania) . Se obtuvieron las imágenes transaxiales de eco en gradiente de sostenimiento de la respiración con Ti ponderado y grasa suprimida tanto antes como después de la inyección intravenosa del medio de contraste (0.1 milimoles/kilogramo de gadolinio-DOTA; Dotarem, Guerbet, Francia) . El patrón de mejora se estableció utilizando imágenes en secuencia durante 5 minutos, y se la exploración demorada se llevó a cabo después de 10 minutos. Se hizo tomografia de emisión de positrones de FDG utilizando un dispositivo ECAT 931/08 de 8 anillos (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN) . La dosis de FDG dada varió entre 355 y 375 MBq.

C) Resultados Respuesta al tumor en la formación de imágenes de resonancia magnética Se logró una reducción considerable en el tamaño total del tumor del pacientes dentro de semanas después del tratamiento con la SAL I. El área del tumor (medida como la suma de los productos de 2 parámetros biperpendiculares) de 8 metástasis de hígado mensurables grandes fue de 112.5 centímetros cuadrados en una exploración de imágenes de resonancia magnética realizada 1 día antes de comenzar con la SAL I. En las exploraciones de imágenes de resonancia magnética de seguimiento realizadas mientras el tratamiento con la SAL I estaba en curso, el tamaño total del tumor disminuyó a 66.9 centímetros cuadrados a las 2 semanas después de iniciar con la SAL I (una disminución del 41 por ciento), a 54.3 centímetros cuadrados en 1 mes (disminución del 52 por ciento), a 41.5 centímetros cuadrados a los 2 meses (disminución del 63 por ciento), a 36:2 centímetros cuadrados a los 4 meses (disminución del 68 por ciento) , y a 32.5 centímetros cuadrados a los 5.5 meses (disminución del 71 por ciento) de tratamiento. No aparecieron lesiones nuevas, y 6 de las 28 metástasis de hígado desaparecieron. El borde periférico de las metástasis que mostraron una mejora de contraste considerable mediante formación de imágenes de resonancia magnética dinámica (consistente con el tumor variable) antes de iniciar con la SAL I, mostró una reducción dramática de este descubrimiento, con poco o ningún mejoramiento en las imágenes de resonancia magnética dinámica tomadas durante el tratamiento, y muchas metástasis se hicieron quísticas. En septiembre de 2000 el tumor continuó respondiendo y el paciente permaneció clínicamente bien.

Formación de imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (exploración PET) Se vio un cambio notorio en las imágenes de la tomografía de emisión de positrones de FDG en serie de los tumores, sugiriendo una respuesta metabólica antitumoral. Se vieron múltiples metástasis del hígado y acumulación de FDG en el riñon derecho, compatible con la hidronefrosis, en una exploración de tomografía de emisión de positrones tomada 4 días antes de iniciar con la SAL I . En una tomografía de emisión de positrones repetida tomada 1 mes después de iniciar con la SAL I, no hubo recuperación de FDG anormal presente en el hígado, y el riñon derecho mostró una recuperación normal. De una forma consistente con la inducción de los cambios quísticos en las metástasis vistas en las imágenes de resonancia magnética y la necrosis en las biopsias de aguja, se vieron áreas "frías" que mostraban menos recuperación de FDG que el parénquima circundante del hígado en los sitios de las metástasis del hígado en una tomografía de emisión de positrones tomada 2 meses después de iniciar con la SAL I.

Respuesta histológica Las biopsias de aguja de corte en serie tomadas de las metástasis del hígado ventralmente localizadas 1 y 2 meses después de iniciar con la SAL I, mostraron una notoria reducción en la densidad celular del tumor estromal gastrointestinal, y una degeneración mixoide y cicatrización sin señales de una reacción inflamatoria abierta o necrosis.

Tolerabilidad del Tratamiento con la SAL I El tratamiento con la SAL I fue bien tolerada globalmente. No se observó pérdida del cabello, y el paciente reportó solamente una ligera náusea ocasional relacionada con el tragar las cápsulas de fármaco, durante aproximadamente 15 minutos, y mejoró después de tomar el fármaco con alimento. Los cambios en la biometria hemática no fueron notorios. Su nivel de hemoglobina en sangre varió entre 118 gramos/litro y 125 gramos/litro durante la terapia con la SAL I (el valor previo al tratamiento fue de 120 gramos/litro) , la cuenta de glóbulos blancos sanguíneos fue de 3.2 a 4.4 x lOVlitro (5.5 x 109/ütro) , la cuenta de granulocitos fue de 1.52 a 2.39 x 109/litro (3.2 x loVütro) , y la cuenta de plaquetas fue de 261 a 365 x 109/litro (360 x 109/litro) . No se observó toxicidad del hígado, renal o cardíaca en relación con el fármaco. La principal toxicidad subjetiva [Toda de Grado 1 (NCI CTC versión 2.0)] consistió en una mayor frecuencia de movimientos del intestino (de 2 a 4 veces al día) , calambres musculares ocasionales en las piernas, ligero edema transitorio del tobillo, y una infección de Herpes zoster con prurito localizada sobre el dermatoma ventral izquierdo (LV) que se diagnosticó durante la terapia con la SAL I. El estado de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (WHO) mejoró desde 1 (síntomas relacionados con cáncer presentes) hasta 0 (normal) durante la terapia con la SAL I . E emplo 2 : Cápsulas con metansulfonato de 4- [ (4-metil-l-piperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil]benzamida , forma del cristal J3 Se preparan cápsulas conteniendo 119.5 miligramos del compuesto nombrado en el titulo (= SAL I) , correspondientes a 100 miligramos del COMPUESTO I (base libre) como sustancia activa, en la siguiente composición: Composición SAL I 119.5 mg Celulosa MK GR 92 mg Crospovidona XL 15 mg Aerosil 200 2 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 230 mg Las cápsulas se preparan mezclando los componentes y llenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Ejemplo 3 : Cápsulas con metansulfonato de 4- [ (4-metil-l-piperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] benzamida, forma del cristal ß Se preparan cápsulas conteniendo 100 miligramos del compuesto nombrado en el titulo (= SAL I) como sustancia activa, en la siguiente composición: Composición Sustancia activa 100 mg Avicel 200 mg FVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 318.5 mg Las cápsulas se preparan mezclando los componentes y llenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1. Ejemplo 4: En la fecha de prioridad de la presente solicitud de patente, se estaba conduciendo un estudio clínico con más pacientes con tumor estromal gastrointestinal de una manera análoga al estudio descrito en el Ejemplo 1. El estudio todavía no se terminaba, pero se podría informar ya que, de 33 pacientes evaluables, 6 pacientes todavía no habían sido evaluados, y que, de los 27 pacientes restantes, solamente 1 paciente mostró progreso de la enfermedad, 18 pacientes tenían la enfermedad estable, es decir, una reducción del 4 al 42 por ciento, y 8 pacientes mostraron una respuesta parcial, es decir, una reducción del 50 al 66 por ciento . Ejemplo 5: Se condujo un estudio multinacional de selección aleatoria, de etiqueta abierta, fase 2, en pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos metastásicos y/o inseccionables . En este estudio, se inscribieron 147 pacientes, y se seleccionaron aleatoriamente para recibir 400 miligramos o bien 600 miligramos de la SAL I oralmente una vez al día durante hasta 24 meses. Estos pacientes tenían edades de 18 a 83 años, y tenían un diagnóstico patológico de tumor estromal gastrointestinal maligno metastásico y/o inseccionable, CD 117-positivo. La evidencia primaria de eficacia se basó en las velocidades de respuesta objetivas, y también se evaluaron el tiempo para responder, la duración de la respuesta, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, y la sobrevivencia. Se requirió que los tumores fueran mensurables en cuando menos un sitio de la enfermedad, y la caracterización de la respuesta se basó en los criterios del Southwestern Oncology Group (Grupo de Oncología del Suroeste) (SWOG) . Los resultados se derivan de un análisis interino de este estudio, y se resumen en la siguiente tabla: Mejor respuesta del tumor 400 mg 600 mg Todas las dosis (N=73) (N=74) (N=147) Mejor respuesta n (%) n (%) n (%) Respuesta completa 0 0 0 Respuesta parcial 27 (37.0) 32 (43.2) 59 (40.1) Enfermedad estable 33 (45.2) 28 (37.8) 61 (41.5) Enfermedad progresiva 10 (13.7) 8 (10.8) 18 (12.2) No evaluable 3(4.1) 4(5.4) 7(4.8) Desconocida 0 2(2.7) 2(1.4) Debido al seguimiento limitado de los pacientes, y número significativo de pacientes con la enfermedad estable en el tiempo del análisis interino que se hizo aproximadamente un año después del inicio del estudio, este grupo se evaluó adicionalmente . Entre los 61 pacientes con la "enfermedad estable", se vio un encogimiento significativo del tumor en 47 pacientes, ya sea con una respuesta parcial todavia no confirmada por una segunda evaluación (28 pacientes) , o bien con una reducción en el tamaño de su tumor por más del 25 por ciento (19 pacientes) . Por consiguiente, el número de personas que respondieron se puede incrementar en el futuro con la confirmación u obtención de una respuesta parcial después de que estos pacientes se hayan expuesto a la SAL I durante un periodo de tiempo más largo. Globalmente, un total de 118 pacientes (80 por ciento) tuvieron una reducción en el- tamaño de su tumor por más del 25 por ciento cuando menos en una evaluación. Estos pacientes incluyen aquéllos que tenian una respuesta parcial confirmada (n=59) y no confirmada (n=28), una enfermedad estable confirmada con una reducción mayor al 25 por ciento (n=19) , y otros 12 pacientes que tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de más del 25 por ciento en cualquier evaluación del tumor. Ningún paciente con respuesta confirmada tuvo recurrencia. El tiempo promedio hasta el establecimiento de la respuesta fue de 12 semanas para toda la población del estudio. La duración de la respuesta observada en el momento

Claims

del análisis interino (sin censura del intervalo) fue desde 7 hasta 38 semanas, con una media de aproximadamente 14 semanas . Una estimación del número de pacientes sin fracaso del tratamiento a las 12 semanas fue del 80 por ciento, y esta estimación fue del 66 por ciento a las 24 semanas. Sin censura del intervalo, las estimaciones fueron del 81 por ciento y del 67 por ciento, respectivamente. El tiempo medio hasta el fracaso del tratamiento (censura del intervalo) fue de 54 semanas en la población agrupada (todos los pacientes tratados); sin embargo, esta estimación se basó solamente en dos pacientes, y por lo tanto, no es una estimación confiable. La sobrevivencia global no se analizó estadísticamente debido al pequeño número de muertes observadas y al período de seguimiento relativamente corto. No se pudieron observar diferencias entre los grupos de dosis en cualquiera de los parámetros de eficacia evaluados . REIVINDICACIONES

1. El uso de 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- ( 4-piridin-3-il ) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

2. El uso de 4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [ 4-metil-3- ( 4-piridin-3-il ) irimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

3. Un método para el tratamiento de seres humanos que sufran de tumores estromales gastrointestinales, el cual comprende administrar a este ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis efectiva contra tumores estromales gastrointestinales, de 4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4- metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. El uso o método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde se administra una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la 4- (4- metilpiperazin-l-ilmetil ) -N- [4-metil-3- ( 4-piridin-3-il ) piri- midin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I.

5. El uso o método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde se administra una sal de metansulfonato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4- metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I .

6. El uso o método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde se administra una dosis diaria de 200 a 600 miligramos de una sal de monometansulfonato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I a un ser humano adulto.

7. Un método para administrar a un sujeto humano que tenga tumores estromales gastrointestinales, la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il)piri-midin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto humano una vez al día durante un periodo mayor a 3 meses .

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde se administra una dosis diaria de 200 a 600 miligramos de la sal de monometansulfonato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il) irimidin-2-ilamino) fenil] -benzamida de la fórmula I.