CN103360325A

CN103360325A - 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法

Info

Publication number: CN103360325A
Application number: CN2012100819536A
Authority: CN
Inventors: 周兴国; 罗君来; 叶文润; 邓杰; 蔡中文; 何伟
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2012-03-26
Publication date: 2013-10-23

Abstract

本发明具体涉及一种盐酸厄洛替尼晶型A的新的制备方法，该方法包括将厄洛替尼游离碱单体和有机溶剂进行混合，然后滴加非醚类氯化氢溶液或氯化氢水溶液，在低温条件下反应制得盐酸厄洛替尼晶型A。该方法不受季节温度的变化而影响工业化生产，操作简便，安全性非常好，稳定性高，重现性好，更适用于盐酸厄洛替尼工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种新的盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼，英文名：Erlotinib Hydrochloride，化学名：N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐，见结构式(1)所示：

盐酸厄洛替尼是美国OSI制药公司（OSI Pharmaccuticals）开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，适用于胰腺癌和转移性非小细胞肺癌，美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。其作用机制为在细胞内与底物于小分子络氨酸激酶表皮生长因子受体亚型（EGFR-TK）竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。

美国专利US5747498最早描述N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺及其盐酸盐和其合成方法。专利WO0134574(US6900221)披露了US5747498所得的盐酸厄洛替尼晶型为A晶和B的混晶，同时也公开了盐酸厄洛替尼的B晶和 A晶的参数，但没公开盐酸厄洛替尼A晶的制备方法。而后，相继有WO2004072049、US7625911、WO2008049645、WO2008102369、WO2010057430、WO2009025876等分别公开了盐酸厄洛替尼的无定型、E型、L型、M/N/P型、水合物等晶型。

WO2009024989公开了一种制备盐酸厄洛替尼A晶的方法，该方法以4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在异丙醇中与3-乙炔苯胺反应，制得盐酸厄洛替尼，过滤后的粗品以丙酮和正己烷洗涤，制得盐酸厄洛替尼A晶。同时也公开一种制备盐酸厄洛替尼A晶制备方法，通过用甲基异丁酮或醋酸异丙酯溶解厄洛替尼碱至澄清，再在60℃～65⁰C缓慢加入乙酸乙酯氯化氢溶液，冷却到25℃～30⁰C搅拌1小时，得到A晶，该方法较简单，但缺点是不能制备出较纯的盐酸厄洛替尼，其化合物纯度只有97％左右，达不到药用级。以该纯度的厄洛替尼再精制则不能得到A晶。

CN101602734公开了一种盐酸厄洛替尼A晶的制备方法，该方法以厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合或溶解后，在低温条件下滴加醚类氯化氢溶液，从而制备得盐酸厄洛替尼晶型A。由于该方法采用醚类有机溶剂，易燃易爆，安全风险大，受季节的影响也较大，操作较困难。

WO200925873，WO2009025875公开一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，在0⁰C～70⁰C条件下用水-二氧戊环或水-丁酮混合溶剂溶解厄洛替尼游离碱，再加入浓盐酸，搅拌，冷却到0⁰C析晶，或用正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶解厄洛替尼游离碱，加入盐酸反应，搅拌，冷却到0⁰C析晶。该方法受生产条件的影响较大，如需要严格控制滴加盐酸速度及降温速度，否则不容易得到A晶，而是更易变成稳定的B晶，因此，该方法在工业化生产不易控制，不太适合工业化生产。

WO2010040212A1公开一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，在0⁰C条件下将氯化氢气体通入或将氯化氢异丙醇溶夜喷射含有15%异丙醇的厄洛替尼游离碱固体，形成盐酸厄洛替尼晶型A，该方法制备方法繁琐，且直接采用氯化氢气体通入或喷射游离碱固体，导致反应难以彻底，而且环境污染较大。

WO2011058525公开了一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，将A 厄洛替尼游离碱溶于丙酮、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或它们的混合溶剂中，澄清，然后降温至25℃～30⁰C ，通入无水氯化氢气体或氯化氢乙醚溶液，在保温或升温40℃～60⁰C搅拌4小时，分离得盐酸厄洛替尼晶型A，该方法使用氯化氢气体或氯化氢乙醚溶液，增加了生产过程的易燃易爆的危险性，而且对环境污染较大。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，该方法包括：a) 将厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合得混合物（该混合物实质上为混悬液或悬浊液），b)将步骤a)的混合物的温度降至-50℃～0℃，滴加含有非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液，或者滴加盐酸水溶液，得到所述盐酸厄洛替尼晶型A。

上述本发明的方法，进一步包括以下步骤：所述滴加含有含有氯化氢的非醚类有机溶液，或者盐酸，其滴加时间为0～5小时，优选0～2小时，更优选0.5～2小时，反应（或滴加后）混合物的pH为1～5，再保温搅拌0～12小时，优选0～6或0.5～6小时，更优选0.5～2小时，分离结晶，干燥，得到盐酸厄洛替尼晶型A。

上述本发明的方法，所述步骤a)的有机溶剂为丙酮，所述步骤b)的混合物的温度为-25℃～0℃，更优选-20℃～0℃,所述非醚类有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯，或乙醇，具体来说，所述有机溶液为氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液，或氯化氢乙醇溶液。

在一优选实施方案中，本发明一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，包括以下步骤：a) 将厄洛替尼游离碱与丙酮混合得混合物，b)将混合物的温度降到-25℃～0℃，滴加氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液或盐酸，于0～5小时滴加完毕，优选0～2小时，更优选0.5～2小时 pH为1～5，保持内温搅拌0～6小时，优选0.5～6小时，更优选0.5～2小时，过滤，湿品减压干燥，得到所述盐酸厄洛替尼晶型A。

本发明解决了现有技术中结晶效果不佳、生产条件不易控制，稳定性不高，重现性不好，受季节温度影响较大，以及采用醚类溶剂和氯化氢气体的存在易燃易爆和污染环境的安全隐患等问题和缺点。而本发明的制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，不受季节温度的变化，操作方便，安全性非常好，稳定性高，重现性好，产品纯度高、收率高，节约了成本，消除了安全隐患，生产过程简单可控，创造了更高的经济价值，更适用于盐酸厄洛替尼工业化生产。

本发明的制备盐酸厄洛替尼晶型A的新方法，其反应式如下：

具体实施方案如下：

将厄洛替尼游离碱单体和所述有机溶剂进行混合，然后在低温下滴加非醚类氯化氢有机溶液或盐酸水溶液反应，至反应液（或反应混合物）的pH为1～5，再保温搅拌，分离结晶，制得盐酸厄洛替尼晶型A。

在一具体实施方案中，本发明的制备盐酸厄洛替尼晶型A的新方法，包括将厄洛替尼游离碱（单体）与有机溶剂进行混合，使内温（即混合物的温度）降到-50℃～0℃时，优选-25℃～0℃，滴加含有氯化氢的非醚类有机溶液或盐酸，滴加时间为0～5小时，优选0～2小时，更优选0.5～2小时，反应液（或反应混合物）pH为1～5，然后保持内温（即反应混合物的温度）0～6小时，优选0.5～6小时，更优选0.5～2小时，过滤，干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶型。

在一具体实施方案中，本发明的制备盐酸厄洛替尼晶型A的新方法，包括将厄洛替尼游离碱（单体）与有机溶剂进行混合，使内温（即混合物的温度）达到-50℃～0℃时，优选-25℃～0℃，滴加含有氯化氢的非醚类有机溶液，于0～5小时滴加完毕，优选0～2小时，更优选0.5～2小时，至反应液（或反应混合物）的pH为1～5，保持内温（即反应混合物的温度）0～6小时，优选0.5～6小时，更优选0.5～2小时，过滤，减压干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶型。

在一具体实施方案中，本发明的制备盐酸厄洛替尼晶型A的新方法，包括将厄洛替尼游离碱（单体）与有机溶剂进行混合，使内温（即混合物的温度）达到-50℃～0℃时，优选-25℃～0℃，滴加盐酸水溶液反应，于0～5小时滴加完毕，优选0.5～2小时，更优选0.5～2小时，至至反应液（或反应混合物）的pH为1～5，保持内温搅拌0～6小时，优选0.5～6小时，更优选0.5～2小时，过滤，干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶型。

在上述具体实施方案中，所述与厄洛替尼游离碱混合的有机溶剂为下列之一，酯类：乙酸乙酯、乙酸异丙酯，酮类：丙酮、丁酮，醇类：乙醇、丙醇、异丙醇，烷烃类：正己烷、酯类优选乙酸乙酯、酮类优选丙酮、醇类优选异丙醇、烷烃类优选正己烷；优选的有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇或正己烷，更优选丙酮。

在上述具体实施方案中，所述非醚类有机溶剂选下列之一：酮类、酯类、醇类，进一步地，酮类为丙酮，酯类为乙酸乙酯，醇类为乙醇，也即优选的非醚类有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮或乙醇。具体地，上述含有非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液为氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢乙醇溶液。

在上述具体实施方案中，反应内温为-50℃～20℃，优选-25℃～0℃，更优选-20℃～-5℃。

更进一步地，上述非醚类有机溶剂的氯化氢溶液或盐酸水溶液浓度或用量没有特殊要求，能使反应体系的pH值达到1～5即可，按本领域常规的知识和方法就可确定其用量或浓度或适时调整深度或用量。

上述实施方案中，滴加所述非醚类氯化氢有机溶液或盐酸至反应体系（反应混合物）的pH＝1～5，在此pH范围内都可以制备得到A晶。

在上述所有实施方案中，滴加所述非醚类氯化氢有机溶液（具体如氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢乙醇溶液）或盐酸水溶液的时间优选为0～2小时，更优选0.5～2，滴加含有氯化氢的非醚类有机溶液或盐酸完毕后，保温时间优选为0～6小时，优选0～2小时，更优选0.5～2小时。

本发明人经过大量的研究，发现在内温-25℃～0℃，滴加单一的氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液或盐酸溶液致丙酮和厄洛替尼游离碱单体的混合液中搅拌均能产生高纯度的盐酸厄洛替尼晶型A。如果反应温度过高，如在10℃以上，或者滴加和保温时间过长将产生部分盐酸厄洛替尼晶型B或产生A/B混晶。因此，本发明的方法不仅可以获得高纯度的盐酸厄洛替尼晶型A，操作简便易控，安全性非常好，稳定性高，重现性好，收率高，节约了成本，而且削除了现有技术采用乙醚或醚类溶剂和氯化氢气体导致工业化操作困难，以及乙醚易燃易爆的安全风险和生产的季节性要求，更适用于盐酸厄洛替尼A晶的工业化生产。

附图说明

图1 实施例1所得盐酸厄洛替尼晶型A的粉末X-射线衍射图

具体实施方式

结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-20℃～-15℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢丙酮溶液1.4ml，至pH=5， 1小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品晶型1.07g，收率99.1%，纯度（HPLC：99.7％）。

将所得晶型用X粉末衍射仪测试，日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α= 1.5406Å)，在40kv，30mA，扫描范围5～40（deg），扫描速度，4deg/min，得到如图1的衍射图谱（XRPD），表明该晶型为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例2

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮12ml，开始搅拌，冷却至内温-20℃～-15℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液1.4ml，至pH=5，0.5小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20～30℃干燥，得干品1.08g，收率99.7%。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A，纯度（HPLC：99.6％）。

实施例3

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-20℃～-15℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液1.4ml，至pH=1， 2小时滴加完毕，保温搅拌6小时，过滤，抽干，真空烘箱20～30℃干燥，得干品1.07g，收率99.1%。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A，纯度（HPLC：99.7％）。

实施例4

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-10℃～-5℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液1.4ml，至pH=5， 1小时滴加完毕，保温搅拌0.5小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.05g，收率97.8%经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A，纯度（HPLC：99.7％）。

实施例5

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-20℃～-15℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液至pH=3， 1小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.07g，收率99.1%，纯度（HPLC：99.6％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例6

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冰盐浴冷却至内温-10℃～-5℃，开始缓慢滴加6mol/L的盐酸至pH=5， 0.5小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.08g，收率99.7%，纯度（HPLC：99.8％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例7

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-5℃～0℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液1.4ml至pH=5， 1小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.06g，收率98.5%，纯度（HPLC：99.7％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例8

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-20℃～-15℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液1.4ml至pH=5， 0.5小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.08g，收率99.7%，纯度（HPLC：99.6％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例9

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冷却至内温-25℃～-20℃，开始缓慢滴加2mol/L的氯化氢乙醇溶液1.4ml至pH=5， 1小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.08g，收率99.7%，纯度（HPLC：99.7％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例10

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冰盐浴冷却至内温-10℃～-5℃，开始缓慢滴加浓盐酸至pH=4， 1小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.06g，收率98.5%，纯度（HPLC：99.9％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例11

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冰盐浴冷却至内温-10℃～-5℃，开始缓慢滴加3mol/L的盐酸至pH=5，0.5小时滴加完毕，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.05g，收率97.8%，纯度（HPLC：99.8％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例12

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冰盐浴冷却至内温-10℃～-5℃，直接加入一定量的盐酸至pH＝3，保温搅拌1小时，过滤，抽干，真空烘箱30℃～40℃干燥，得干品1.06g，收率98.5%，纯度（HPLC：99.7％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

实施例13

在干净的50ml反应瓶中加入厄洛替尼游离碱单体1g，丙酮10ml，开始搅拌，冰盐浴冷却至内温-10℃～-5℃，开始缓慢滴加3mol/L的盐酸至pH=5，1小时滴加完毕，过滤，抽干，真空烘箱20℃～30℃干燥，得干品1.04g，收率96.8%，纯度（HPLC：99.8％）。经测试其XRPD，显示为盐酸厄洛替尼晶型A。

综上所述，本发明的盐酸厄洛替尼晶型A的新制备方法，不受季节温度变化的影响，操作方便，安全性非常好，稳定性高，重现性好，收率高，节约了成本，消除了安全隐患，创造了更高的经济价值，更适用于盐酸厄洛替尼工业化生产。

Claims

1.一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，其特征：a)将厄洛替尼游离碱与有机溶剂进行混合得混合物，b)将混合物的温度降至-50℃～0℃，滴加含有非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液，或者滴加盐酸水溶液，得到所述盐酸厄洛替尼晶型A。

2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：所述滴加含有非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液，或者滴加盐酸水溶液，在0～5小时滴加完毕后， pH为1～5，保温搅拌0～12小时，分离结晶，干燥，得到盐酸厄洛替尼晶型A。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤a)的有机溶剂为丙酮。

4.根据权利要求1或2所的方法，其特征是：所述混合物的温度为-25℃～0℃，更优选-20℃～0℃。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述非醚类有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯，乙醇。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征是：滴加含有非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液，或者盐酸水溶液的时间为0～2小时，优选0.5～2小时，保温时间为0～6小时，优选0.5～6小时。

7.一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，包括以下步骤：将厄洛替尼游离碱与丙酮混合得混合物，将混合物的温度降到-50～0℃，滴加氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液或盐酸水溶液，于0～5小时滴加完毕， pH为1～5，保持内温搅拌0.5～6小时，过滤，湿品减压干燥，得到所述盐酸厄洛替尼晶型A。

8.根据权利要求7所述的方法，包括以下步骤：将厄洛替尼游离碱与丙酮混合得混合物，将混合物的温度降到-25～0℃，滴加氯化氢丙酮溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液或盐酸水溶液，于0～2小时滴加完毕，pH为1～5，保持内温搅拌0-6小时，过滤，湿品减压干燥，得到所述盐酸厄洛替尼晶型A。

9. 根据权利要求8所述的方法，所述滴加时间为0.5-2小时，保持内温搅拌时间为0.5-2小时。