CN104072427A - 盐酸厄洛替尼晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，即将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合，在低温环境下滴加浓盐酸，得到高纯度的盐酸厄洛替尼晶型。本发明具有原料易得、质量可控（浓盐酸）、重现性好、操作简单、收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Description

盐酸厄洛替尼晶型的制备方法
技术领域
本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种制备高纯度盐酸厄洛替尼晶型的新方法及其在制备药物中的用途。
背景技术
盐酸厄洛替尼，全名：N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，英文名：Erlotinib Hydrochloride，是由OSIPharmaceuticals Inc开发的4-氨苯基喹唑啉类抗肿瘤药，美国FDA于2004年11月18日批准上市。本品为一种表皮生长因子酪氨酸激酶可逆性抑制剂，主要适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。其结构如下：
到目前为止，文献报道的盐酸厄洛替尼的晶型共有6种：晶型A、晶型B、晶型E、晶型L、无定形和结晶水合物。在上述晶型的制备方法中，对于晶型A的研究最多，具体内容见下表。
在上述晶型A的制备方法中，基本上都采用了厄洛替尼自由碱与氯化氢有机溶剂溶液成盐。但由于氯化氢在有机溶剂中的溶解度低，成本高且难于制取，不利于大规模生产，进而限制了其在工业化生产过程中的应用。
发明内容
本发明提供了制备盐酸厄洛替尼晶型的新方法，该方法具有工艺稳定、可操作性强、成本低、收率高等优点，更适合于盐酸厄洛替尼晶型的工业化生产。本发明所制备的盐酸厄洛替尼晶型为晶型A。
本发明涉及的反应如下：
制备盐酸厄洛替尼晶型的新方法是：将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合，在低温环境下加入浓盐酸，制得高纯度的盐酸厄洛替尼A晶型，其具有如图1所示的XRPD图谱。
进一步地，采取的具体方案如下：将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合后，冷至25℃以下，然后加入浓盐酸（加入时间：1分钟～2小时），加完后在25℃以下继续反应0.1～5小时，过滤，0～40℃干燥，即得高纯度盐酸厄洛替尼A晶型样品。
更进一步地，所用的厄洛替尼自由碱与浓盐酸的投料摩尔比为：1：（1～2），优选1:（1～1.2）。
更进一步地，与厄洛替尼自由碱混合的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种混合溶剂，优选为丙酮。
更进一步地，反应所处的温度优选为-20～10℃。
更进一步地，浓盐酸的加入时间优选为1～10分钟。
更进一步地，浓盐酸加完后的反应时间优选为2.5～3.5小时。
更进一步地，干燥温度优选为10～30℃。
更进一步地，干燥方式优选为真空或鼓风干燥。
相对于现有制备盐酸厄洛替尼A晶型的方法，本发明具有原料易得、质量可控（浓盐酸）、重现性好、操作简单、收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。
附图说明
图1为本发明制备的盐酸厄洛替尼晶型的XRPD谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例1：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入二氯甲烷（195mL）中，冷至0℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应2.5小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.92g。摩尔收率为97.5%。经XRPD测定，图谱如图1所示，即晶型A。
实施例2：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入乙酸乙酯（195mL）中，冷至15℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应3小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.83g。摩尔收率为96.2%，经XRPD测定为晶型A。
实施例3：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入乙酸异丙酯（195mL）中，冷至0℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应3小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.94g。摩尔收率为97.7%，经XRPD测定为晶型A。
实施例4：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入丙酮（195mL）中，冷至10℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应2.5小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型7.01g。摩尔收率为98.7%，经XRPD测定为晶型A。
实施例5：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入甲醇（195mL）中，冷至0℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应3.5小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.61g。摩尔收率为92.9%，经XRPD测定为晶型A。
实施例6：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入乙醇（195mL）中，冷至-15℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应3.5小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.84g。摩尔收率为96.3%，经XRPD测定为晶型A。
实施例7：盐酸厄洛替尼晶型的制备
称取厄洛替尼（6.50g，0.017mol）加入乙腈（195mL）中，冷至-10℃，搅拌下加入浓盐酸（1.65mL，0.0204mol，1.2eq），3分钟后加完毕，保温搅拌反应3.5小时，过滤，所得固体10～30℃真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型6.95g。摩尔收率为97.9%，经XRPD测定为晶型A。
对比实施例
将参照专利WO2009/025875实施例1和2的晶型制备方法所得样品，分别作为对比例1和对比例2检测样品，与本发明实施例1、2、4和6制备的样品的纯度（HPLC）进行对比，结果如下表所示。
实施例 样品纯度（HPLC）
实施例1 99.82%
实施例2 99.86%
实施例4 99.93%
实施例6 99.89%
对比例1 86.81%
对比例2 86.52%
综上所述，本发明所公布的高纯度盐酸厄洛替尼晶型的制备方法具有原料易得、质量可控（浓盐酸）、重现性好、操作简单、收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Claims (9)

1.盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合，加入浓盐酸，得到盐酸厄洛替尼晶型，其具有如图1所示的XRPD图谱。
2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合后，冷却至25℃以下，然后于1分钟～2小时内加入浓盐酸，保温反应0.1～5小时，过滤，0～40℃干燥，即得盐酸厄洛替尼晶型。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇和/或乙腈，优选为丙酮。
4.根据权利要求1或2任意一项所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：厄洛替尼自由碱与浓盐酸的投料摩尔比为1：1～2，优选为1：1.2。
5.根据权利要求2所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：所述25℃以下为-20～10℃。
6.根据权利要求1或2任意一项所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：浓盐酸的加入时间为1～10分钟。
7.根据权利要求2所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：保温反应的时间为2.5～3.5小时。
8.根据权利要求2所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：干燥温度为10～30℃。
9.根据权利要求2所述的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，其特征在于：干燥方式为真空或鼓风干燥。
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