CN103641786A - 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法 - Google Patents

一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103641786A
CN103641786A CN201310730992.9A CN201310730992A CN103641786A CN 103641786 A CN103641786 A CN 103641786A CN 201310730992 A CN201310730992 A CN 201310730992A CN 103641786 A CN103641786 A CN 103641786A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
crystal formation
erlotinid hydrochloride
hydrogenchloride
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310730992.9A
Other languages
English (en)
Inventor
谢晓涛
姜斌
李宝玉
李清霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Original Assignee
SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd filed Critical SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Priority to CN201310730992.9A priority Critical patent/CN103641786A/zh
Publication of CN103641786A publication Critical patent/CN103641786A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公丌了一种盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，该方法包括将厄洛替尼自由碱与丁酮混合溶解后，滴加氯化氢的有机醇溶剂，室温搅拌析晶，干燥后获得盐酸厄洛替尼晶型A。该方法获得晶型单一、操作方便、溶剂安全、成本低廉、收率稳定且适合工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼，化学名：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐，英文名：Erlotinib Hydrochloride，分子式：C22H23N3O4·HCl，分子量：429.90，CAS号：183319-69-9。其结构式如下：
Figure BSA0000099499620000011
盐酸厄洛替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂类口服抗肿瘤药物，由日本Astellas原研，2004年获得美国FDA批准上市，商品名：“特罗凯”。临床主要适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。目前盐酸厄洛替尼已在全球十几个国家和地区上市。
根据文献报道，盐酸厄洛替尼的晶型有A晶型、B晶型、E晶型、F晶型、L晶型、M晶型、N晶型、P晶型以及无定型等。关于A晶型的制备方法，美国专利US5747498报道，将厄洛替尼自由碱溶解于氯仿中，然后滴加HCl乙醚溶液得到盐酸厄洛替尼，但是专利WO0134574(US6900221)揭露US5747498所得到的为A、B混合晶型，同时也公开了盐酸厄洛替尼的B晶和A晶的参数，但没有公丌盐酸厄洛替尼A晶的制备方法，且专利US5747498用到的氯仿毒性较强。
WO2009024989公开了一种制备盐酸厄洛替尼A晶的方法，该方法将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔苯胺反应，异丙醇作溶剂，制得盐酸厄洛替尼，过滤后的粗品用丙酮和正己烷洗涤，制得盐酸厄洛替尼A晶。同时也公开了一种制备盐酸厄洛替尼A晶的方法，通过用甲基异丁酮或醋酸异丙酯将厄洛替尼碱溶解至澄清，在60～65℃下缓慢加入氯化氢乙酸乙酯溶液，将其冷却至25～30℃后搅拌1h，得到盐酸厄洛替尼A晶。该方法较简单，其缺点是不能制备出较纯的盐酸厄洛替尼，其化合物纯度只有97％左右，达不到药用级。
WO2010005924中提到将厄洛替尼自由碱溶解在有机溶剂中，再由盐酸溶液缓慢扩散制取A晶型，此法耗时长，不利于工业化生产。
WO2010040212与EP185108也提到了在较低温度下将厄洛替尼自由碱溶于有机溶剂中，然后加入HCl气体制取A晶型。
CN101602734公开了一种盐酸厄洛替尼A晶的制备方法，该方法将厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合或溶解后，在低温条件下滴加醚类氯化氢溶液，从而制得盐酸厄洛替尼A晶。由于该方法采用醚类有机溶剂，易燃易爆，安全风险大。
CN103360325公开了一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，该方法将厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合，将其温度降至-50～0℃，缓慢滴加非醚类有机溶剂和氯化氢的有机溶液，或者盐酸溶液，从而制得盐酸厄洛替尼晶型A。该方法需低温操作，但工业化生产中难以控制这么低的温度，且操作不方便，生产成本高。
CN101948441B公开了一种盐酸厄洛替尼晶型A的制备方法，该方法以厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合，使温度维持在20～40℃，然后滴加酯类HCl溶液，继续保持反应0.1～6h，制得盐酸厄洛替尼晶型A。虽然该制备方法操作方便，但厄洛替尼游离碱在选用的溶剂甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等中的溶解度偏小，维持温度较低，所需有机溶剂量较大(近30倍体积)，对生产操作、溶剂回收等带来不便。
发明内容
鉴于上述现有制备方法的缺陷，本发明提供了一种晶型单一、操作方便、溶剂安全、成本低廉、收率稳定且适合工业化生产的盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法。
本发明的目的在于提供一种盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，该方法包括：
(1)将厄洛替尼自由碱与5～15倍丁酮混合，并加热至溶解；
(2)搅拌下向步骤(1)的溶液中滴加含10～30％(w／w)氯化氢的有机醇溶剂，室温搅拌析晶2～6h；
(3)在不高于50℃条件下减压真空干燥盐酸厄洛替尼A晶。
上述本发明的方法，所述步骤(1)的丁酮溶剂用量，优选8～10倍体积；
上述本发明的方法，所述步骤(2)的氯化氢，优选含有15～25％(w／w)氯化氢的有机醇类溶剂，最优选20％(w／w)氯化氢的有机醇类溶剂；
上述本发明的方法，所述步骤(2)搅拌析晶时间优选3～4h；
上述本发明的方法，所述步骤(3)的减压真空干燥温度，优选35～45℃，最优选40℃减压干燥；
本发明的制备盐酸厄洛替尼A晶型的新方法，其反应式如下：
Figure BSA0000099499620000031
附图说明
附图为实施例1制得的盐酸厄洛替尼A晶型XRD图谱。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
称取厄洛替尼自由碱10kg，加入反应罐中，加入80L丁酮，加热至溶解，过滤；搅拌滴加5.5kg25％(w／w)氯化氢异丙醇溶液，室温搅拌析晶4h，离心过滤，滤饼用丁酮(5L×2)洗涤，40℃减压干燥，得盐酸厄洛替尼A晶10.82kg，收率99.1％。
实施例2：
称取厄洛替尼自由碱10kg，加入反应罐中，加入100L丁酮，加热至溶解，过滤；搅拌滴加4.6kg30％(w／w)氯化氢正丁醇溶液，室温搅拌析晶3h，离心过滤，滤饼用丁酮(5L×2)洗涤，45℃减压干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶10.76kg，收率98.5％。
实施例3：
称取厄洛替尼自由碱10kg，加入反应罐中，加入150L丁酮，加热至溶解，过滤：搅拌滴加13.5kg10％(w／w)氯化氢正丙醇溶液，室温搅拌析晶2h，离心过滤，滤饼用丁酮(5L×2)洗涤，35℃减压干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶10.61kg，收率97.2％。
实施例4：
称取厄洛替尼自由碱10kg，加入反应罐中，加入50L丁酮，加热至溶解，过滤；搅拌滴加6.5kg20％(w／w)氯化氢异丙醇溶液，室温搅拌析晶6h，离心过滤，滤饼用丁酮(5L×2)洗涤，35℃减压干燥，得到盐酸厄洛替尼A晶10.67kg，收率97.6％。
另对实施例1～4所制得的盐酸厄洛替尼进行差示扫描量热法测定起始熔点，结果显示所得晶型均为A晶型。见表1。
表1A晶型的熔点
样品 A晶型 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
熔点(T起始) 205～208 207.4 206.8 207.2 207.6

Claims (5)

1.一种盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将厄洛替尼自由碱与5～15倍丁酮混合，加热至溶解；
(2)搅拌下向步骤(1)的溶液中滴加含10～30％(w／w)氯化氢的有机醇溶剂，室温搅拌析晶2-6h；
(3)在不高于50℃下减压真空干燥得盐酸厄洛替尼晶型A。
2.如权利要求1所述的盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，其特征是步骤(1)的丁酮溶剂用量，优选8～10倍体积。
3.如权利要求1所述的盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，其特征是步骤(2)的氯化氢，优选含有15～25％(w／w)氯化氢的有机醇类溶剂，最优选20％(w／w)氯化氢的有机醇类溶剂。
4.如权利要求1所述的盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，其特征是步骤(2)搅拌析晶时间优选3～4h。
5.如权利要求1所述的盐酸厄洛替尼A晶型的制备方法，其特征是步骤(3)的减压真空干燥温度，优选35～45℃，最优选40℃减压干燥。
CN201310730992.9A 2013-12-26 2013-12-26 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法 Pending CN103641786A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310730992.9A CN103641786A (zh) 2013-12-26 2013-12-26 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310730992.9A CN103641786A (zh) 2013-12-26 2013-12-26 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103641786A true CN103641786A (zh) 2014-03-19

Family

ID=50247112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310730992.9A Pending CN103641786A (zh) 2013-12-26 2013-12-26 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103641786A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2009025873A2 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals Sa Processes for the preparation of crystalline forms a, b and pure crystalline form a of erlotinib hcl
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN101948441A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 江苏先声药物研究有限公司 一种Erlotinib盐酸盐A晶型新的制备方法
CN103360325A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2009025873A2 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals Sa Processes for the preparation of crystalline forms a, b and pure crystalline form a of erlotinib hcl
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN101948441A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 江苏先声药物研究有限公司 一种Erlotinib盐酸盐A晶型新的制备方法
CN103360325A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101602734B (zh) 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN102272124B (zh) 舒尼替尼苹果酸盐的新晶形
CN103965114B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN104788438B (zh) 恩格列净b晶型及其制备
CN101973944B (zh) 一种Gefitinib Form 1 晶型的制备方法
CN104230886A (zh) 阿昔替尼新晶型
CN103073542B (zh) 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅱ的制备和应用
CN104926798A (zh) 阿法替尼中间体的高纯度制备方法
CN104072416A (zh) 一种制备阿立哌唑结晶b的方法
CN106316986A (zh) 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法
CN103319422B (zh) 一种吉非替尼晶型及其制备方法
CN103641786A (zh) 一种盐酸厄洛替尼a晶型的制备方法
WO2012077134A1 (en) Process for preparing aripiprazole polymorphs
CN103360326A (zh) 吉非替尼晶型i的精制方法
CN101891671B (zh) 一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法
CN102351812B (zh) 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法
CN104744342A (zh) 盐酸右哌甲酯晶型及其制备方法
CN105218433A (zh) 一种琥珀酸多西拉敏新晶型及其制备方法和应用
CN102558048A (zh) 磷酸哌喹多晶型物及其制备方法
CN103497195B (zh) 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法
CN102060875B (zh) 喹唑啉衍生物、制备方法和用途
CN103435559A (zh) 盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法
CN105566294A (zh) 一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物
CN104130245A (zh) 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备
CN103360325A (zh) 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140319