FI98064C - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bentsimidatsolidipyridiniumjohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

98064

MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN BENTSIMIDATSOLYYLIPYRI-DINIUMJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI

Tämä keksintö koskee menetelmää bensimidatsolyylipyridiniumjohdannaisen valmistamiseksi, jolla on haavaumanvastainen vaikutus .

Uskotaan, että sulatushaavaumat, kuten mahan ja pohjukaissuolen haavaumat, muodostuvat, kun hyökkäävät tekijät, kuten happo ja pepsiini, ja suojaavat tekijät, kuten limakalvoresistenssi, lima, veri ja pohjukaissuolen kontrolli eivät ole tasapainossa ja siten aiheutuu itsehajoaminen.

Sulatushaavaumat ovat yleensä lääketieteellisesti hoidettavissa. Sen vuoksi siihen on tähän mennessä yritetty käyttää lääkehoitoja. Esimerkkejä haavaumanvastäisistä lääkkeistä, joita nykyään tavallisesti käytetään, ovat kimetidiini ja ranitidii-ni, jotka kumpikin perustuvat histamiinin H2-reseptorin antagonismiin. On kuitenkin raportoitu, että näillä lääkkeillä on joitakin sivuvaikutuksia, esimerkiksi antiandrogeeninen vaikutus tai inhiboiva vaikutus hepatiittiaineenvaihdunnan entsyymiaktiivisuuteen.

Näissä olosuhteissa on äskettäin ehdotettu, että inhibiittori H+-K+ ATPaasille, jota normaalisti esiintyy mahanseinämän soluissa, toimisi erinomaisena inhibiittorina hapon eritykselle.

EP-patenttihakemuksesta 181 846 tunnetaan bentsimidatsolyylipy-ridiniumjohdannaisia, joilla on kaava: R7 r8vvÄ^r6 X?Xs-r5 1 «s ir r 2 98064 joilla on vatsahapon eritystä inhiboiva vaikutus ja joissa pyridiniumrenkaassa 4-asemassa oleva substituentti R7 on vety, metoksi, fenyyli tai fenoksidi.

EP-patenttihakemuksesta 214 479 tunnetaan ylläesitetyn kaltaisia bents imidatsolyylipyridiniumjohdannaisia, joilla myös on vatsahapon eritystä inhiboiva vaikutus ja joissa pyridiniumren-kaan 4-asemassa oleva substituentti R2 on vety, C1-C7-alkyyli, C1-C7-alkoksi tai negatiivisen varauksen omaava happiatomi.

Keksinnön yhteenveto:

Keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön menetelmä uuden bentsimidatsolyylipyridiniumjohdannaisen valmistamiseksi, joka on tehokas haavauman vastaisena lääkkeenä ja jolla on kaava (I)* CO-m ch3ch2-S-S-CH2 CH3 jossa kaavassa Z on metoksi tai hydroksyyli.

Seuraavassa kuvataan menetelmä keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

0-(CH2) -Z

CH3 | 3

H

R-SH (IV) tai yhdiste (V), joka pystyy muodostamaan ryhmän R-S- reaktio-olosuh-▼ teissä 3 98064 Ί/ QQ>-Q-o-(ca.).-z π) ch3ch2-S-S-CH= ch3 jossa Z on kuten edellä on määritelty.

Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan nimittäin reagoida yleisen kaavan (IV) mukaisen tioyhdisteen R-SH tai yhdisteen (V) kanssa, joka pystyy muodostamaan ryhmän R-S- reaktio-olosuhteissa, edullisesti hapon läsnäollessa. Näin voidaan saada haluttu yhdiste (I).

Tämä reaktio suoritetaan lämpötilassa -40 - +100eC, edullisesti huoneenlämpötilassa, useista minuuteista useisiin tunteihin.

Esimerkkejä käytettävästä haposta ovat tetrafluoriboorihappo, heksafluorifosforihappo, suolahappo, perkloorihappo ja metaani-sulfonihappo. Näitä happoja käytetään tavallisesti määrä yhdestä kolmeen ekvivalenttia. Esimerkkejä ylläolevassa reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat eetteri, tetrahydrofuraani, metyylialkoholi, etyylialkoholi, vesi, kloroformi, dikloorime-taani, asetoni, asetonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyylisu-lfoksidi ja niiden seokset.

Lähtöaineena ylläolevassa reaktiossa käytettävä pyridiinijoh-dannainen (II) voidaan saada esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 286668/1987.

Se voidaan nimittäin saada seuraavalla menetelmällä A tai B. Menetelmä A: 4 98064 CX>« (νι)

H

+

ch3 O-(CHa) -Z

«-Ö '

V

CH* 0-(CH2)3-Z (VIII) 0O---Ö

H

jossa Z on kuten edellä on määritelty, ja Y esittää halogeeni-atomia tai sulfonyylioksiryhmää.

Yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen annetaan nimittäin reagoida yleisen kaavan (VII) mukaisen halogenidin tai sulfonaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (VIII).

Termi "halogeeniatomi" käytettynä ryhmän Y määritelmässä viittaa esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomiin, kun taas termi "sulfonyyliryhmä" viittaa esimerkiksi alkyylisulfonyy-lioksiryhmään, kuten metyylisulfonyylioksiryhmä, ja aromaattiseen sulfonyylioksiryhmään, kuten bentseenisulfonyylioksi- tai tosyylioksiryhmä.

Edullisen tuloksen saavuttamiseksi reaktio tulee suorittaa hapon sitojan läsnäollessa. Esimerkkejä hapon sitojasta ovat alkalimetallikarbonaatit ja vetykarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti; alka-lihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi; ja orgaaniset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini.

5 98064

Esimerkkejä käytettävästä liuottimesta reaktiossa ovat alkoholit, kuten metyylialkoholi ja etyylialkoholi, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja niiden seokset.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -40°C - liuottimen kiehumispiste. Voi olla edullista suorittaa reaktio suunnilleen lämpötilassa 0-60°C.

Näin saatu yhdiste (VIII) hapetetaan sitten. Näin voidaan helposti saada pyridiinijohdannainen (II), joka on tämän keksinnön lähtöyhdiste.

ch3 0— (CHs)3 ~Ί· (Vili) 0C>-s-“--ö u hapetus N"

0 CH3 O-(CHa) -Z

H

Hapetus voidaan suorittaa tavallisella tavalla käyttäen hapettavaa ainetta, kuten vetyperoksidi, peretikkahappo, m-kloori-perbentsoehappo, natriumhypokloriitti tai natriumbromiitti.

Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voidaan valita esimerkiksi dikloorimetaanin, kloroformin, bentseenin, tolueenin, metanolin ja etanolin joukosta.

Reaktiolämpötila voi olla alueella -70°C - liuottimen kiehumispiste. On edullista suorittaa reaktio lämpötilassa -60 - +25 °C.

Menetelmä Bt 6 98064 CH3 0-(CH2)3-Hal oc ^

H

i Z-H (χ)

ch3 0-(CH3)3-Z

0O---Ö

H

hapetus ψ' 0-(CHa) -z ch3 i 3 / t j\ rrv! ö

H

jossa Z on kuten edellä on määritelty; ja Hai esittää halo-geeniatomia.

Yleisen kaavan (IX) mukaisen halogenidin annetaan nimittäin reagoida yleisen kaavan Z-H (X) mukaisen yhdisteen kanssa, joka voi olla alkoholi, tioli tai amiini, jolloin saadaan yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste. Yhdiste (VIII) hapetetaan sitten samalla tavalla kuin edellä kuvattiin, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste. Samoin kuin menetelmässä A, tämä reaktio suoritetaan edullisesti hapon sitojan läsnäollessa. Esimerkkejä hapon sitojasta ovat alkalimetallikarbonaa-tit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, ja vety-karbonaatit; alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi; ja trietyyliamiini.

7 98064

Reaktiossa käytettävä liuotin voidaan valita esimerkiksi eette-reiden, kuten tetrahydrofuraanin ja dioksaanin; ketoneiden, kuten asetonin ja metyylietyyliketonin; bentseenijohdannaisten, kuten bentseenin, tolueenin ja ksyleenin; asetonitriilin, dime-tyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin ja heksametyylifosfori-triamidin joukosta. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka ulottuu jäällä jäähdytetystä liuottimen kiehumispisteeseen saakka.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmitetun yhdisteen (I) käyttö:

Kun tämän keksinnön yhdistettä annetaan terapeuttisena tai ennaltaehkäisevänä aineena sulatushaavaumaan, sitä voidaan antaa suun kautta esimerkiksi jauheiden, rakeiden, kapseleiden ja siirappien muodossa. Vaihtoehtoisesti sitä voidaan antaa parenteraalisesti esimerkiksi peräpuikkojen,injektioiden, ulkoisten valmisteiden tai suonensisäisten tippojen muodossa.

Annos voi vaihdella riippuen potilaan tilasta, iästä ja haavauman tyypistä. Yleensä ottaen sitä voidaan antaa annos, joka on suunnilleen 0,01-200 mg/kg/päivä, edullisesti 0,05-50 mg/kg/päivä, ja vielä edullisemmin 0,1-10 mg/kg/päivä yhtenä tai useampana eränä.

Yhdiste voidaan muotoilla tavallisella tavalla käyttäen tavanomaisia farmakologisia kantajia.

Kun on valmistettava kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi, vaikuttava yhdiste sekoitetaan esimerkiksi täyteaineen kanssa, sekä tarvittaessa sideaineen, hajotusaineen, liukastusaineen, väriaineen ja/tai maun korjausaineen kanssa. Saatu seos muodostetaan sitten tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi tai kapseleiksi tavanomaisella tavalla.

Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, valkoinen sokeri, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, arabi- 8 98064 kumi, tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipr-opyylisel-luloosa, hydroksipropyylitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkejä hajotusaineista ovat tärkkelys, agar, gelatiini-jauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumvetykar-bonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä liukastusaineesta ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyety-leeniglykoli, piihappo ja kovetetut kasviöljyt. Väriaineena voidaan käyttää farmakologisesti sopivia väriaineita. Esimerkkejä maun korjausaineista ovat kaakaojauhe, minttuyrtti, aromaattinen jauhe, minttuöljy, borneoli ja kanelijauhe. Tarpeetonta on sanoakin, että nämä tabletit tai rakeet voivat olla päällystettyjä esimerkiksi sokerilla tai gelatiinilla.

Kun on tarkoitus valmistaa injektio, vaikuttava komponentti sekoitetaan erilaisten lisäaineiden kanssa, kuten pH-modifioi-ja, puskuri, stabilointiaine tai liuotusaine, jos tarvitaan.

Näin saadaan ihonalainen, lihaksensisäinen, tai suonensisäinen injektio.

Farmakologinen koe-esimerkki Inhibointivaikutus H*-K*ATPaasin aktiivisuuteen; (1Ϊ H*-K*ATPaasin valmistus

Entsyymi H+-K+ATPaasi valmistettiin tuoreesta sian mahan limakalvon mahanpohjukkarauhasesta Saccomani et al.:n modifioidulla menetelmällä (Biochem. and Biophys. Acta., 464, 313 (1977)).

(2^ H*-K*ATPaasin aktiivisuuden määritys Tämän keksinnön yhdisteiden erilaisia konsentraatioita inkuboi-tiin yhdessä 10 μς:η kanssa proteiinia/ml H+-K+ATPaasia 40 mM:-ssa Tris HCl-puskuria (pH 7,40) 37°C:ssa 30 minuuttia. Sitten lisättiin 15 mM KC1. Kymmenen minuutin kuluttua aloitettiin ATPaasin reaktio siten, että mukana oli 3 mM MgCl ja ATP. Kymmenen minuutin kuluttua vapautunut epäorgaaninen fosforihappo määritettiin Yoda and Hokinin menetelmällä (vrt. Biochem. Biophys. Res., Corn., 40, 880 (1970)).

9 98064

Koeyhdiste oli 2-[2-(etyyliditiometyyli)-4-(3-metoksi)pro-poksi-3-metyyli-l-pyridino]bents imidatsolidi (esimerkin 1 yhdiste) . Tämä yhdiste liuotettiin metanoliin ennen koetta.

- Inhibointivaikutus (%) laskettiin jakamalla koeryhmän ja kont rolliryhmän, johon oli lisätty vain liuotinta, tulosten erotus kontrolliryhmän tuloksella.

Ylläolevan koeyhdisteen IC50(M) oli suurempi kuin 1 x 10'5.

Ylläoleva farmakologinen koe osoittaa ilmeisesti, että tämän keksinnön yhdisteellä on voimakas inhibointivaikutus H+-K*-ATPaasiin.

Sen mukaisesti, tämän keksinnön yhdiste, jolla on erinomainen vaikutus inhiboitaessa haponeritystä perustuen voimakkaaseen H+-K+ATPaasin inhibointivaikutukseen, on käyttökelpoinen hoidettaessa ja ehkäistäessä ihmisen ja eläimen sulatushaavaumia.

Tämän keksinnön edelleen valaisemiseksi, ei rajoittamiseksi annetaan seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1 2-[2-(Etyyliditiometyyli)-4-(3-metoksi)propoksi-3-metyyli-l-pyridinio]bentsimidatsolidi QQ>— / ch3 CHoCHr-S-S-CHs 1,0 g 2-[4-(3-metoksi)propoksi-3-metyylipyridin-2-yyli]-metyy-* lisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuolaa, 20 ml asetonia, 0,2 ml etyylimerkaptaania ja 6 ml 1 N suolahappoa sisältävää seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan ja sitten liuotin poistettiin. Natriumvetykarbonaatin kylläinen vesiliuos lisättiin jäännökseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Kun 10 98064 oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois.

Näin saatiin 0,91 g haluttua yhdistettä keltaisina kiteinä.

• ‘H-NMR (90MHz. CDCU) S ; 1. 00 (3H, t, J=8.1Hz), 2.13(2». n). 2.28 (2H, m), 2. 20 (3H. s), 3. 35(3». s). 3.53 (2H, t. J=5. 4Hz), 4. 24(2». t, J=5. 4Hz), 4.82(2». s), 6. 71 (1 H. d, J=7. 2Hz), 6.90 -7.16(2».®), 7. 48-7. 72(2»,®), 8.68 (1K. d, J=7. 2Hz)

Esimerkki 2 2- [ 2- (Etyyliditiometyyli) -4- (3-hydroksi) propoks i-3 -metyyli-1-pyridinio]bents imidatsolidi QQ>—Q-o-(c»,),-o» ch3ch2-s-s-ch/

Haluttu yhdiste (amorfinen) saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1.

• 1H-NMR(90MHz, CDC13) $ ; 1. 00 (3H. t. J=8.1Hz). 1. 90—2. 45 (4H.m).

2. 37C3H.S), 3. 80(2H. t. J=5. 4Hz). 4.29 (2H, t. J=5. 4Hz), 4. 74 (2H. s). 6.90(lH.d, J=7. 2Hz), 6. 98 —7. 20 (2H, tn). 7.46-7.70 (2H, m), 8. 70 ('ΤΗ! d, J=7. 2Hz)

Claims (2)

1. 98064 PATENTTIVAATIMUS