PL142244B1 - Process for preparing novel derivatives of oxazinebenzothiazine 6,6-dioxide - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of oxazinebenzothiazine 6,6-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- PL142244B1 PL142244B1 PL1983242536A PL24253683A PL142244B1 PL 142244 B1 PL142244 B1 PL 142244B1 PL 1983242536 A PL1983242536 A PL 1983242536A PL 24253683 A PL24253683 A PL 24253683A PL 142244 B1 PL142244 B1 PL 142244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- het
- oxazine
- dione
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- LUSYNJGQFRRKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-1,3-oxazine Chemical compound C1CC=NCO1 LUSYNJGQFRRKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- FOTGJIZWMUBWTC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-pyrimidin-2-yl-1,3-oxazinane Chemical compound C1C(C)COCN1C1=NC=CC=N1 FOTGJIZWMUBWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 7
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- IZUDDGJUGWREGO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-pyridin-2-yl-1,3-oxazinane Chemical compound C1C(C)COCN1C1=CC=CC=N1 IZUDDGJUGWREGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJDLKOLCVZPXCG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-pyridin-2-yl-1,3-oxazinane Chemical compound C1C(CC)COCN1C1=CC=CC=N1 NJDLKOLCVZPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SSSNZQVBUOOEMU-UHFFFAOYSA-N S1(NC=CC2=C1C1=C(C=C2)N=CC=C1)(=O)=O Chemical class S1(NC=CC2=C1C1=C(C=C2)N=CC=C1)(=O)=O SSSNZQVBUOOEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=N1 IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NIOYEYDJTAEDFH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)COCCO NIOYEYDJTAEDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(=O)C2=C1 DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CNO1 UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- COXWPJGUUDHFFU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SS(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)P1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SS(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)P1 COXWPJGUUDHFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- CLLYAFZCYGRLGE-UHFFFAOYSA-N dithiadiphosphetane Chemical compound P1PSS1 CLLYAFZCYGRLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- AOXNEYUOJSRBSQ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)carbamate Chemical compound O1C(C)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=N1 AOXNEYUOJSRBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHUPBKJLWZEAM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyrimidin-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=NC=CC=N1 WJHUPBKJLWZEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- JERLDNIBJBIDIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-6-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=N1 JERLDNIBJBIDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SABMAMDNSRZJBK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 SABMAMDNSRZJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORUGTGTZBRUQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=N1 ORUGTGTZBRUQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,6-dwutlenku oksa¬ zynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Het oznacza nienasycona grupe heterocykliczna jednopierscieniowa 6-czlonowa zawie¬ rajaca 1-2 atomów azotu lub 5-czlonowa zawierajaca atom azotu i atom tlenu ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami metylowymi.Przykladowymi rodnikami Het moga byc rodniki: 2-pirydylowy, 5-metylo-3-izoksazolilowy, 2-/4-metylopirydylowy/, 2-/6-metylopirydylo/, 2-pirymidynylowy, 3-izoksazolilowy lub 5-izoksa- zolilowy.Sposobem wedlug wynalazku pochodne o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w wyniku reakcji miedzy 1,1-dwutlenkiem 2-alkilo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno -3-karboksylanu alkilu o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, a zwiazkiem posred¬ nim otrzymanym in situ o wzorze [Het -N = C = 0], w którym Het ma znaczenie takie jak okreslono dla wzoru 1.Reakcja moze zachodzic przez stapianie lub w srodowisku obojetnych rozpuszczalników o wysokiej temperaturze wrzenia,jak na przyklad w eterze dwuetylowym glikolu dwuetylenowego, w weglowodorach aromatycznych, jak raetylonaftalen, lub w innych weglowodorach, jak tetralina lub dekalina.Zwiazek posredni o wzorze [Het-N = C = O] otrzymuje sie in situ w srodowisku reakcyjnym przez rozklad termiczny pochodnej uretanu o wzorze ogólnym Het — NH —CO — O — R2, w którym Het ma znaczenie takie, jak okreslono dla wzoru 1, a R2 oznacza rodnik fenylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy.Pochodne 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki otrzymuje sie z pochodnych 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu poprzez dzialanie czynnikiem siarkujacym, czyli zdolnym zastapic podwójne wiazanie ^C —O podwójnym wiazaniem /C^S, na przyklad P2S5 lub 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2l3,4-ditiadifosfetanem.2 142 244 Z uwagi na dobre dzialanie przeciwzapalne i znieczulajace i bardzo slaba toksycznosc pochodne o wzorze ogólnym 1 sa przydatne jako leki w leczeniu ludzi i zwierzat.Aktywnosc przeciwzapalna (powstrzymywanie obrzeku wywolanego przez karageninc).Metoda Wintera (Winter O.A., Rialey E.A. et Nuss O.W.Proc Soc. Exp. Biol. Med., 11, 544-540 Badania prowadzono na samcach szczurów szczepu Sprague-Dawky HC/CBY o wadze 90-110 g. Produkty mialy postac zawiesiny w 5% gumie arabskiej i podawane byly doustnie za pomoca sondy przelykowej, na 1 godzine przed iniekcja pod podeszwe prawej nogi kazdego zwierzecia 0,1 ml 1% zawiesiny karageniny w soli fizjologicznej (0,9% NaCl). Zwierzeta kontrolne otrzymaly 5% gume arabska, przy czym jej calkowita ilosc we wszystkich przypadkach wynosila 10 ml/kg.Objetosc kazdej mierzono bezposrednio przed iniekcja karageniny (czas 0), nastepnie po trzech i po pieciu godzinach, za pomoca pletyzmografu rteciowego.Dla kazdego zwierzecia wyliczono wskaznik zapalnosci po 3 godzinach (I3) i po 5 godzinach (Is) do iniekcji karageniny, za pomoca nastepujacych wzorów: I3 = I5 = v3 V0 Vs_ X100 X100 V0 w których Vooznacza objetosc lapy w czasie zerowym (bezposrednio przedpodaniem karageniny), V3 — objetosc lapy po uplywie 3 godzin od iniekcji karageniny, Vs — objetosc lapy po uplywie 5 godzin od iniekcji karageniny.Nastepnie wyliczano sredni wskaznik zapalnosci po uplywie 3 godzin (It3) i 5 godzin (It5) dla grupy kontrolnej. % inhibitowania obrzeku (aktywnosc przeciwzapalna) dla kazdego zwierzecia wyliczano za pomoca nastepujacych wzorów: .A _ /Ita— V X100 /It5 — 100/ A5= /It5~V X100 /It5 — 100/ w których A3 oznacza aktywnosc przeciwzapalna wyrazona w % inhibitowania obrzeku po uplywie 3 godzin, A5 aktywnosc przeciwzapalna wyrazona w % inhibitowania obrzeku po uplywie 5 godzin.Aktywnosc przeciwzapalna jest proporcjonalna do logarytmu podanej dawki. Z krzywej logarytmu dawka — efekt % otrzymuje sie wlasciwa dawke, która zmniejsza objetosc obrzeku o 25%. Przyjmuje sie te dawke jako DE-50, poniewaz maksymalny efekt uzyskany stanowi zmniej¬ szenie obrzeku o 50%.Ponizej w tabeli 1 podano wyniki otrzymane dla pochodnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w przykladach.Tabela 1 Produk: z przykladu 1 DE-50 3 godziny 2 40 n mg/kg doustnie 5 godzin 3 40 2,3 2,6142 244 3 1 III IV V VI VII Fenylobutazon 2 49 38 40 40 20 17 3 40 39 40 40 25 17 Aktywnosc znieczulajaca ból wywolany przez acetylocholine. Metoda Colliera (Collfer H.O.W.Dinneen L.C., Johnson CA. et Schneider C-Br.J. Pharmac. Chemother., 32,295-310 (1968).Posluzono sie samcami ze szczepu Swiss, o wadze 20-25 g. Myszy umieszczono w oddzielnych klatkach. Kazdemu zwierzeciu podano dootrzewnowe w ilosci 0,2 ml/ 20 g, roztwór bromku acetylocholiny o stezeniu 0,32 mg/ml. Wstrzyknieta dawka bromku acetylocholiny wynosila 3,2 mg/kg. W ciagu 5 minut liczono ilosc skurczówi rozprostowan wykonanych przez kazda mysz.Po uplywie 5 minut podano produkty, których nosnikiem byla 5% guma arabska. Po uplywie 40 i 120 minut od podaniaproduktów ponownie wstrzyknieto acetylocholine i liczono skurczew ciagu 5 minut.Dla kazdego zwierzecia wyliczono % zmniejszenia liczby skurczówpo uplywie 40 i 120 minut, poslugujac sie nastepujacymi wzorami: N0-N40 v A4o= (— ) X100 No N0-N120 Ai2o=( ) X100 No w których N0 oznacza liczbe skurczów przed podaniem produktu, N40 — liczbe skurczów po uplywie 40 minut od podania produktu, N120 — liczbe skurczówpo uplywie 120 minut od podania produktu. % zmniejszenia skurczówjest wprost proporcjonalny do logarytmu podanej dawki. Z krzywej logarytmu dawka — efekt % otrzymuje sie dawke, która zmniejsza o polowe ilosc skurczów w stosunku do ilosci poczatkowej (DE-50).W ponizszej tabeli 2 zestawiono wyniki otrzymane dla pochodnych otrzymanych w przykladach.Tabela 2 Produkt; I II III IV V VI VII 1 przykladu Fenylobutazon DE-50 40min. 160 1,8 25 154 160 160 7,5 40 w mg/kg doustnie 120 min. 160 1,1 25 154 160 160 10 35 Powstrzymywanie prostaglandyno-syntetazy z worka nasiennego wolu.Metoda Yoshimoto(Yoshimoto A., Ito H. et TomitaK.-J. Biochem., tt, 487 (1970).Okreslenie aktywnosci prostaglandyno-syntetazy oznaczanej (1.14.99.1) zgodnie z nomenkla¬ tura wedlug „Enzyme Nomenclature Recommendations" (1978) of the Nomenklature Committee of the International Union of Biochemistry wydanej dla the International Union of Biochemistry przez4 142 244 Academic Press Inc. (1979) str. 126, odbywa sie poprzez pomiar wzrostu absorpcji przy 278 nm spowodowanej powstawaniem prostaglandyny B z prostaglandyny E w srodowisku alkalicznym.We wszystkich przypadkach temperatura inkubacji wynosila 37+0,1°C. Postepowano w nizej opisany sposób: Do 1,5 ml roztworu odczynnika (0,55 mg hydrochinonu + 0,5 mg hemoglobiny + 7,7 mg gluta- tionu w 12 ml roztworu buforowego Tris-HCl0,2 M o pH 8,0) zawierajacego 10 mg enzymu dodano 0,5 ml roztworu substratu (0,6 mg kwasu arachidonowego w 10 ml roztworu buforowego) i 0,5 ml roztworu buforowego i prowadzono inkubacje w temperaturze 37°C w ciagu 10 minut. Nastepnie przez dodanie 1,5 ml 0,2 m kwasu cytrynowego zatrzymano reakcje enzymatyczna i PGE ekstra¬ howano dwukrotnie 5 ml octanu etylu. W strumieniu azotu, w temperaturze 40°C odparowano faze organiczn^a pozostalosc rozpuszczono ponownie w 2 ml metanolu i 0,5 ml 3 m wodorotlenku potasu. Na zakonczenie zmierzono absorpcje przy 278 nm wzgledem wzorca, do którego dodano 0,5 ml roztworu buforowego zamiast 0,5 ml roztworu substratu.Aktywnosc enzymatyczna wyrazono wzrostem gestosci optycznej podczas 10 minut reakcji.Inhibitowanie wywolane przez fenylobutazon i na przyklad pochodna z przykladu II wzgle¬ dem prostaglandyno-syntetazy okreslono kontaktujac ze soba enzym i produkty przez 5 minut, metoda nastepujaca: Do 1,5 ml roztworu czynnika zawierajacego 10 mg enzymu dodano 0,5 ml róznych roztworów, fenylobutazonu lub pochodnej z przykladu II i utrzymywano w temperaturze 37°C przez 5 minut, po czym dodano 0,5 ml roztworu substratu i inkubowano podczas dodatkowych 10 minut w tej samej temperaturze. Dalsze etapy byly identyczne do opisanych poprzednio. Stosunek miedzy wzrostem gestosci optycznej próbek z inhibitorem i bez inhibitora jest wartoscia % zahamowania.W tabeli 3 wskazano stezenia, które powoduja 50% inhibitowanie fenylobutazonu i pochodnej z przykladu II.Tabela 3 Inhibitowanie prostaglandyno-syntetazy (1.14.99.1) przez fenylobutazon i pochodna z przykladu II, in vitro Produkt Fenylobutazon z przykladu II CIso/M/ 3X10~4 1 X 10~4 Ostra toksycznosc. Metoda Litchfielda i Wilcoxona (Litchfield J.T. et Wilcoxon F.-J. Phar- macol. Exp. Therap., 96, 19-113 (1949).Produkty w postaci zawiesiny w 5% gumie arabskiej podawano doustnie. Podawana objetosc wynosila 25 ml/kg dla myszy i 10 ml/kg dla szczura. Wedlug wspomnianej metody wyliczano DL-50. Wyniki otrzymane dla pochodnej z przykladu II zamieszczono w tablicy 4, ponizej.Tabela 4 Rodzaj Mys/ Siczur Plec s 9 S 9 DL-50 (img/kg) doustnie 6192 8 841 1434 1994 Zwazywszy na dobre wlasciwosci farmako-dynamiczne, pochodne 6,6-dwutlenku oksazyno- benzotiazyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w sposób zadawala¬ jacy w terapeutyce ludzkiej i zwierzecej, w szczególnosci w leczeniu dolegliwosci ostrych lub chronicznych, które wymagaja uzycia srodka przeciwzapalnego i/lub znieczulajacego, takich jak na przyklad znieksztalcajace zapalenie stawów, zapalenie stawów i kosci, zapalenie kregów, zmiany miesniowo-szkieletowe ostre i ostra podagra.142 244 5 W terapeutyce ludzkiej dawka pochodnych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest oczywiscie zalezna od stanu leczonej dolegliwosci. Zasadniczo dawka ta wynosi 40-100 mg/dzien.Wytwarzane pochodne moga byc na przyklad podawane w postaci tabletek, kapsulek zelatyno¬ wych lub czopków.Ponizej podano przyklady wytwarzania niektórych pochodnych o wzorze ogólnym 1.Przyklad I. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno- [5,6-c] [1,2] benzatiazyno-2,4-/3H/dionu. 4,4g (0,015 mola) 1,1-dwutlenku 2-etylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu-3 etylu i 3,5 g (0,016 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirydyny w 40 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w temperaturze 161°C, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 30 minut. Schlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie zawartosc wylano do 150 ml wody. Otrzymany osad przesaczono i przemyto woda. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 3,0g (54%) 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2]- benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze 3. Temperatura topnienia: 268-270°C.Dane spektroskopowe: IR(KBr): 1185, 1355, 1415, 1635, 1705, 1795 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO /d6/]: 1,08 (t, 3H), 3,75 (q,2H), 7,43 (e, 2H), 7,86 (e, 5H), 8,4 (d,lH).Przyklad II. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu.Wariant A. 14,1 g (0,05 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksylanu-3-etylu i 11,8 g (0,055 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirydyny ogrzewano do stopie¬ nia na lazni silikonowej o temperaturze 210°C w atmosferze azotu. Utrzymywano w stanie stopienia przez 10 minut oddestylowujac fenol pod zmniejszonym cisnieniem (3,3 kPa). Pozosta¬ losc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowano 12,1 g (60%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3- /2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze4. Tempe¬ ratura topnienia: 259-261°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, I790cm"1 1HNMR, <5, [DMSO(de)]: 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).Wariant B. 2,7 (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksylanu-3 metylu i 2,1 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloaminopirydyny w 30 ml 1-metylo- naftalenu ogrzewano w temperaturze 200°C w ciagu 15 minut w atomosferze azotu. Nastepnie schlodzono i wytracono osad eterem naftowym. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 1,9 g (55%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/ dionu, o temperaturze topnienia 257-259°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm"1 1HNMR, 6, [DMSO(de)]:, 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).Przyklad III. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazy- no [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2 (3H)-tio-4-onu. 8,1 g (0,02 mola) 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2,3,4-ditiadifosfetanu i 3,6g (0,01 mola) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotia- zyno-2,4-/3H/-dionu w 80 ml ksylenu utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze 140°C w ciagu 36 godzin. Nastepnie chromatografowano na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym jako faza stacjonarna eluujac poczatkowo ksylenem, potem chloroformem. Z roztworu chloroformowego odzyskano l,4g (38%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-1,3- oksazyno[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2-/3H/-tio-4-onu o wzorze 5. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymana pochodna miala temperature topnienia 269-271°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1190, 1320, 1355, 1400, 1640, I7l2cm"1 1HNMR, <5, [DMSO(de)]: 3,05 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,48 (d, 1H).Przyklad IV. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c]-[l,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,4 g (0,011 mola) 3-fenoksykarbonyloamino-5-metyloizoksazolu w 40 ml 1-metylona6 142 244 ftalenu ogrzewano w temperaturze 200°C w ciagu 15 minut w atmosferze azotu. Nastepnie schlodzono i wytracono osad eterem naftowym. Po rekrystalizacji z acetonem otrzymano 2,2 g (61%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze 6. Temperatura topnienia 268-269°C.Dane spektroskopowe: IR(KBr):1185, 1360, 1400, 1640, 1715, 1788 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (de)]: 2,5 (s,3H) 3,08 (s,3H), 6,44 (s, 1H), 7,98 (e,4H).PrzykladV.Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirymidynylo/-2H, 5H-1,3-oksa- zyno [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,4g (0,011 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirymidyny w 30 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w temperaturze 161°C w ciagu 30 minut w atmosferze azotu. Nastepnie schlodzono do temperatury pokojowej i wylano do 100 ml wody.Otrzymany osad przesaczono, przemyto woda, wytrzasnicto z wrzacym acetonem i ponownie przesaczono. Otrzymano 1,8 g (50%) 6,6-dwutlenku 5-metylo 3-/2-pirymidylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze7. Temperatura topnienia 282-284°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1180, 1355, 1400, 1632, 1710, 1787 cm"1 1HNMR,<5, [DMSO(d6)]: 3,05 (s,3H), 7,93 (e,5H), 8,95 (d,2H).Przyklad VI. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo 3-[2-/4-metylopirydylo/]-2H, 5H- 1,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,7 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu i 2,3 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloamino-4-metylopirydyny ogrzewano do stopienia na lazni silikonowej w temperaturze 160°C w atmosferze azotu. Stan stopienia utrzymywano przez 5 minut. Pozostalosc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowalo 2,3 g (62%) 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/4-metylopirydylo] -2H,5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4~ /3H/dionu o wzorze 8. Temperatura topnienia 259-261°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (de)]: 2,42 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,4 (e, 2H), 7,98 (e,4H), 8,4 (d, 1H), Przyklad VII. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3 [2-/6-metylopirydylo/-2H, 5H- 1,3-oksazyno[5,6-c] [1,2]-benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1 -dwutlenku 2-metylo~4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,3 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloamino-6-metylopirydyny ogrzewano do stopienia w lazni silikonowej w temperaturze 160°C w atmosferze azotu. Stan stopienia utrzymywano przez 5 minut. Pozostalosc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowalo 1,5 g (41%) 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/6-metylopirydylo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [l,2]-benzotiazyno- 2,4-/3H/dionu o wzorze 9. Temperatura topnienia 248~250°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1190, 1360, 1410, 1640, 1715, I790cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (da)]: 2,43 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,4 (e, 2H), 7,97 (e, 5H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza metylowy lub etylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Het oznacza nienasycony rodnik heterocykliczny jednopierscieniowy 6-czlonowy zawierajacy 1-2 atomów azotu lub 5-142244 7 czlonowy zawierajacy atom azotu i atom tlenu, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa rodniki metylowe, takie jak 2-pirydylowy, 2-/4-metylopirydylowy/, 2-'6-metylopirydylowy/, 2- pirymidynylowy, 5-metylo-3-izoksazolilowy, 3-izoksazolilowy lub 5-izoksazolilowy, a zwlaszcza wytwarzania 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotia- zyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzatiazyno-2,4/3H/-dionu,6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/2H,5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [1,2]benzotiazyno-2-/3H/-tion-4-onu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirymi- dynylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo- 3-[2-/4-metylopirydylo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno-[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/6-metylopirydylo/]-2H,5H-l,3-oksazyno-[5,6-c][l,2]benzotiazyno-2,4- /3H/-dionu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwla¬ szcza metylowy i etylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem posrednim otrzymanym in situ o wzorze ogólnym [Het-N=C=0], w którym Het ma znaczenie podane powyzej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji ze srodkiem siarkujacym otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, a Het i R maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek posredni o wzorze ogólnym [Het-N=C=0] otrzymany in situ przez rozklad termiczny pochodnej uretanu o wzorze ogólnym Het-NH-CO-0-R2, w którym Het ma znaczenie podane powyzej w zastrz. 1, R2 oznacza rodnik fenylowy, etylowy/propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy. 3. Sposób wedlug, zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki jako czynnik siarkujacy stosuje sie P2S2 i 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2, 3,4-ditiadifosfetan.N-Het fx k^ OH y\ A 0 0 OR, 1 1 -Ca0 XR Yizdr 1 Wzór 2 2n5 00 Wzór 3 Wzór 4142244 Wzór 5 o^iy™ Wiór 7 ty o o Ifizór 8 Wiór 9 Pracowna Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza metylowy lub etylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Het oznacza nienasycony rodnik heterocykliczny jednopierscieniowy 6-czlonowy zawierajacy 1-2 atomów azotu lub 5-142244 7 czlonowy zawierajacy atom azotu i atom tlenu, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa rodniki metylowe, takie jak 2-pirydylowy, 2-/4-metylopirydylowy/, 2-'6-metylopirydylowy/, 2- pirymidynylowy, 5-metylo-3-izoksazolilowy, 3-izoksazolilowy lub 5-izoksazolilowy, a zwlaszcza wytwarzania 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotia- zyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzatiazyno-2,4/3H/-dionu,6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/2H,5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [1,2]benzotiazyno-2-/3H/-tion-4-onu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirymi- dynylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo- 3-[2-/4-metylopirydylo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno-[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/6-metylopirydylo/]-2H,5H-l,3-oksazyno-[5,6-c][l,2]benzotiazyno-2,4- /3H/-dionu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwla¬ szcza metylowy i etylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem posrednim otrzymanym in situ o wzorze ogólnym [Het-N=C=0], w którym Het ma znaczenie podane powyzej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji ze srodkiem siarkujacym otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, a Het i R maja wyzej podane znaczenie.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek posredni o wzorze ogólnym [Het-N=C=0] otrzymany in situ przez rozklad termiczny pochodnej uretanu o wzorze ogólnym Het-NH-CO-0-R2, w którym Het ma znaczenie podane powyzej w zastrz. 1, R2 oznacza rodnik fenylowy, etylowy/propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy.
- 3. Sposób wedlug, zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki jako czynnik siarkujacy stosuje sie P2S2 i 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2, 3,4-ditiadifosfetan. N-Het fx k^ OH y\ A 0 0 OR, 1 1 -Ca0 XR Yizdr 1 Wzór 2 2n5 00 Wzór 3 Wzór 4142244 Wzór 5 o^iy™ Wiór 7 ty o o Ifizór 8 Wiór 9 Pracowna Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210409A FR2528433A1 (fr) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL242536A1 PL242536A1 (en) | 1984-08-13 |
| PL142244B1 true PL142244B1 (en) | 1987-10-31 |
Family
ID=9275018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983242536A PL142244B1 (en) | 1982-06-15 | 1983-06-15 | Process for preparing novel derivatives of oxazinebenzothiazine 6,6-dioxide |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563452A (pl) |
| EP (1) | EP0099770B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5980687A (pl) |
| AT (1) | ATE21700T1 (pl) |
| BR (1) | BR8303143A (pl) |
| CA (1) | CA1257589A (pl) |
| CS (1) | CS239942B2 (pl) |
| DE (1) | DE3365631D1 (pl) |
| ES (1) | ES8402842A1 (pl) |
| FR (1) | FR2528433A1 (pl) |
| GR (1) | GR78613B (pl) |
| HU (1) | HU187086B (pl) |
| MX (1) | MX157060A (pl) |
| PL (1) | PL142244B1 (pl) |
| PT (1) | PT76861B (pl) |
| RO (1) | RO86084B (pl) |
| SU (1) | SU1195910A3 (pl) |
| YU (1) | YU45135B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| US5244981A (en) * | 1990-04-10 | 1993-09-14 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing contact lens polymers, oxygen permeable contact lenses and methods for making these lenses and treating patients with visual impairment |
| US5371147A (en) * | 1990-10-11 | 1994-12-06 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing acrylic star polymers, block copolymers and macromonomers |
| WO2002076463A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| NZ542797A (en) * | 2003-05-16 | 2007-12-21 | Merck Sharp & Dohme | Cyclohexyl sulfones comprising an additional fused ring cyclic sulfonamide group suitable for inhibition of gamma-secretase |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3855216A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-17 | Warner Lambert Co | Substituted pyrano(3,2-c)(1,2)benzothiazine 6,6-dioxides |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| EP0043961A1 (en) * | 1980-07-14 | 1982-01-20 | MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. | 1,2-Benzothiazinopyrazoles having pharmacological activity |
-
1982
- 1982-06-15 FR FR8210409A patent/FR2528433A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-07 MX MX197568A patent/MX157060A/es unknown
- 1983-06-07 YU YU1264/83A patent/YU45135B/xx unknown
- 1983-06-08 DE DE8383401168T patent/DE3365631D1/de not_active Expired
- 1983-06-08 US US06/502,216 patent/US4563452A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-08 EP EP83401168A patent/EP0099770B1/fr not_active Expired
- 1983-06-08 AT AT83401168T patent/ATE21700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 ES ES523120A patent/ES8402842A1/es not_active Expired
- 1983-06-10 GR GR71634A patent/GR78613B/el unknown
- 1983-06-13 CA CA000430279A patent/CA1257589A/en not_active Expired
- 1983-06-13 RO RO111241A patent/RO86084B/ro unknown
- 1983-06-14 SU SU833602726A patent/SU1195910A3/ru active
- 1983-06-14 PT PT76861A patent/PT76861B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 BR BR8303143A patent/BR8303143A/pt unknown
- 1983-06-14 HU HU832114A patent/HU187086B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 CS CS834311A patent/CS239942B2/cs unknown
- 1983-06-15 PL PL1983242536A patent/PL142244B1/pl unknown
- 1983-06-15 JP JP58107610A patent/JPS5980687A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU45135B (en) | 1992-03-10 |
| HU187086B (en) | 1985-11-28 |
| FR2528433A1 (fr) | 1983-12-16 |
| EP0099770A1 (fr) | 1984-02-01 |
| PT76861B (fr) | 1985-12-16 |
| PL242536A1 (en) | 1984-08-13 |
| JPS5980687A (ja) | 1984-05-10 |
| ATE21700T1 (de) | 1986-09-15 |
| RO86084A (ro) | 1985-02-25 |
| CA1257589A (en) | 1989-07-18 |
| CS239942B2 (en) | 1986-01-16 |
| RO86084B (ro) | 1985-03-02 |
| PT76861A (fr) | 1983-07-01 |
| DE3365631D1 (en) | 1986-10-02 |
| MX157060A (es) | 1988-10-25 |
| ES523120A0 (es) | 1984-03-16 |
| YU126483A (en) | 1986-02-28 |
| US4563452A (en) | 1986-01-07 |
| ES8402842A1 (es) | 1984-03-16 |
| JPH0113713B2 (pl) | 1989-03-07 |
| EP0099770B1 (fr) | 1986-08-27 |
| FR2528433B1 (pl) | 1984-12-28 |
| SU1195910A3 (ru) | 1985-11-30 |
| BR8303143A (pt) | 1984-01-31 |
| GR78613B (pl) | 1984-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2915325C (en) | Amino-triazine derivatives and pharmaceutical composition containing said derivative | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| US6225310B1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| Dumaître et al. | Synthesis and cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory activity of a series of 6-phenylpyrazolo [3, 4-d] pyrimidones | |
| IL266930B2 (en) | Substituted pyrazole compounds and methods of using them for treatment of hyperproliferative diseases | |
| US20040063673A1 (en) | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CA1125778A (en) | Pleuromutilin derivatives, their production and use | |
| CA2294830A1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| WO2015101928A1 (en) | Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators | |
| IL44061A (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-furo(or thieno)(3,2-c)pyridines their preparation and pharmaceutical compositions containing the | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| AU7451298A (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| JP2012519177A (ja) | 三環式ピラゾロピリジンキナーゼインヒビター | |
| PL142244B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of oxazinebenzothiazine 6,6-dioxide | |
| NO164542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater. | |
| Singh et al. | Novel and potent adenosine 3', 5'-cyclic phosphate phosphodiesterase III inhibitors: thiazolo [4, 5-b][1, 6] naphthyridin-2-ones | |
| US3891638A (en) | Fused quinazolinones | |
| Rodinovskaya et al. | One-Pot Synthesis of Diverse 4-Di (tri) fluoromethyl-3-cyanopyridine-2 (1 H)-thiones and Their Utilities in the Cascade Synthesis of Annulated Heterocycles | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| JPS61502959A (ja) | ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体 | |
| AU2007255041A1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives as 5-hydroxytrytamine-6 ligands | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| Morisawa et al. | Studies on anticoccidial agents. 13. Synthesis and anticoccidial activity of nitropyridine-2-and-3-sulfonamides and derivatives | |
| DE2838377A1 (de) | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |