SU1195910A3 - Способ получени производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида - Google Patents

Способ получени производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида Download PDF

Info

Publication number
SU1195910A3
SU1195910A3 SU833602726A SU3602726A SU1195910A3 SU 1195910 A3 SU1195910 A3 SU 1195910A3 SU 833602726 A SU833602726 A SU 833602726A SU 3602726 A SU3602726 A SU 3602726A SU 1195910 A3 SU1195910 A3 SU 1195910A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
compound
methyl
het
dioxide
Prior art date
Application number
SU833602726A
Other languages
English (en)
Inventor
Эстев Солер Хосе
Original Assignee
Провезан С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Провезан С.А. (Фирма) filed Critical Провезан С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1195910A3 publication Critical patent/SU1195910A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6-ОКСАЗИНБЕНЗТИАЗИНДИОКСИДА формулы I .., где R - С -С -алкил как метил или ЭТИЛ , X - атом кислорода или серы Het - замещенный метилом 2-пиридил либо замещенный метилом 2-изоксазолил или 2 -пиримидинил , отличающийс  тем, что соединение формулы II Het- lH-cf OHi где Het имеет указанные значени  R - фенил или трет-бутил, подвергают термическому разложению в расплаве или в среде инертного непол рного растворител , такого как диметиловый эфир, дизтиленгликоль или 1-метилнафталин, и образующеес  соединение формулы III ,Het - N С О, где Het имеет указанные значени , непосредственно в реакционной среде подвергают взаимодействию с соединением формулы IV О) ;о СП со где R имеет указанные значени  Rj - .-алкил, такой как метил или этил, причем термическое разложение и последующее взаимодействие с соединением формулы IV ведут при 160-2ТО С, и в случае необходимости соединение формулы I, где X - атом кислорода, подвергают взаимодействию с тиилирующим агентом , таким как 2,4-бис- . - ( 2-метоксифенил) -2,4-дитиафосфетан , в ксилоле при температуре кипени  реакционной смеси дл  получени  соединени  формулы 1, где X - атом .серы.

Description

I
Изобретение относитс  к способу получени  HOBbix химических биологически активных соединений, а именно к способу получени  производньпс 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью и способностью тормозить простогландин-синтетазу .
Целью изобретени   вл етс  получение новых производных р да бензтизиндиоксида , облгадающих высокой противовоспалительной активностью при низкой токсичности.
Пример 1. Получение 5-этил-3- (2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин- 5 ,6-сЗ-С1,2 бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6 ,6-диоксида.
При нагревают с обратным холодильникон в атмосфере азота в течение 30 мин .4,4 г (0,015 моль) 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-1 ,1-диоксид-З-карбоксилатэтила и 3,5 г (0,016 моль) 2-феноксикарбониламйнопиридина в 40 мл простого диметилового эфира диэтиленгликол . Смесь охлаждают при тейпературе окружающей среды и выливают в 150 мл воды. Образовавшийс  осадок отфильтровывают и промывают водой. Путем перекристаллизации в ацетоне получают 3,0 г (54%) 5-этил-З-(2-пиридил ) -2Н,5Н-1 ,3-оксазинС5,6-с 1,2 б зотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида
Температура плавлени  268-270 С.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), см: 1185, 1355, 1415 1635, 1705, 1795.
1Н ЯМР, cr DMSO/dfe3: 1,08 (t, ЗН)-, 3,75 (q, 2Н)-, 7,43 (е; 2Н); 7,86 (е, 5Н); 8,4 (d, 1Н).
Пример 2. Получение 5-метил-3- (2-пиридил)-2Н,5Н-1,З-оксазин 5 , 1,2 бензотиазин-2,4- (ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Вариант А. Нагревают до плавлени в силиконовой ванне при 210°С в ат мocфepe азота 14,1 г (0,05 моль) 2метил-4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-1 ,1-диоксид-З-карбоксилатэтила и 11,8 г (0,055 моль) 2-феноксикарбониламинопиридина . Поддерживают состо ние плавлени  в течение 10 ми отгон   фенол при пониженном давлении (25 мм рт.ст.). Осадок раствор ют в ацетоне и выкристаллизовывают 12,1 г (68%) 5-метилгЗ-(2-пи959102
ридйл)-2Н,5Н-1,3-оксазин С5,6-с - : . ,2 бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6,6диоксида .
Температура плавлени  259-261 С.
5 Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), см-Ч 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790.
1Н ЯМР, crCDMSO/dj : 3,02 (S,
10 ЗН)-, 7,52 (е , 2Н) ; 7,92 (е , 5Н); 8,52 (d, 1Н).
Вариант В. Нагревают до 200°С в течение 15 мин в атмосфере азота 2,7 г (0,01 моль) 2-метил-4-окси15 -2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-З-карбоксилатметила и 2,1 г (0,011 моль) 2-трет-бутрксикарбониламинопиридина в 30 мл 1-метилнафталина , охлаждают и осаждают, использу  петролейный эфир. Путем перекристаллизации из ацетона получают 1,9 г (55%) 5-метил-3-(2-пиридил)-2Н ,5Н,1,3-оксазин 5,,23бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
25 Температура плавлени  257-259 0. Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), см-ч : 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790.
30 1Н ЯМР, cTLDMSO/dJ: 3,0 (S, ЗН) ; 7,52 (е , 2Н); 7,92 (ej 5Н)-, 8,52 (d, 1Н).
Пример 3. Получение 5-метил-3- (2-пиридил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин (5, 6-с -0 ,2 бензотиазин-2(ЗН)ТИОН-4-ОН-6 ,6-диоксида.
Поддерживают с обратным холодильником температуру 140°С в течение 36 ч 8,1 г (0,02 моль) 2,4и -бис(2-метоксифенил)-2,4-дитиади- , фосфетана и 3,6 г (0,01 моль) 5-метил-3- (2-пиридил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин t5, 6-с} 1,23бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6 ,6-диоксида в 80 мл ксилола. Хроматографию осуществл ют на колонке с гелем двуокиси кремни , вз той в качестве стационарной фазы, промыва  сначала ксилолом, а затем хлороформом. Из хлороформного раствора извлекают 1,4 г (38%) 5-метил-3- (2-пиридш1)-2Н, 5Н-1,3-оксазин 5 ,6-с 1,2 бензотиазин-2-(ЗН)-тиОН-4-ОН-6 ,6-диоксида.
После перекристаллизации из ацетона полученное производное имеет температуру плавлени  269-27I C.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (KBr), CM : 1190, 1320, 1355, 1400, 1640, 1712.
1Н ЯМР, cf OMSO/d : 3,05 (S, 3H); 7,54 (; 2H); 7,92 (ei 5H); 8,48 (d, 1H).
Пример 4. Получение 5-метил-3- 3- (5-метилизоксазолил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин 5, 2 бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Нагревают до в течение 15 мин в атмосфере азота 2,8 г (0,01 моль)2-метил-4-окси-2Н,1,2-бензотиазин-1 ,1-диоксид-З-этилкар .боксилата и 2,4 г (0,011 моль) З-феноксикарбониламин-5-метилизоксазола в 40 мл 1-метилнафталина. Осуществл ют охлаждение и осаждение в осадок, использу  петррлейный эфир.
Перекристаллизацию провод т в ацетоне и получают 2,2 г (61%) 5-метил-3- 3- (5-метилизоксазолил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин 5,6-с ,2 бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Температура плавлени  268-269 С.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), CM-l : 1185, 1360, 1400, 1640, 1715, 1788.
1Н ЯМР, «rCDMSO/d j: 2,5 (S, ЗН) 3,08 (S, ЗН); 6,44 (S, 1H)i 7,98 (е , 4Н).
Пример 5. Получение 5-метил-3- (2-пиримидинил)-2Н, 5Н-1,3оксазин Ц5,6-сЗ 1,2 бeнзoтиaзин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Нагревают с обратным холодильником до 160°С в течение 30 мин в атмосфере азота 2,8 г (0,01 моль) 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бвнзотиазин-1 ,1-диоксид-З-карбоксилатэтила и 2,4 г (0,011 моль) 2-феноксикарбониламинопиримидина в 30 мл простого диметилового эфира диэтиленгликол . Смесь охлаждают при температуре окружающей среды и выливают в 100 м воды. Полученный осадок отфильтровывают , промывают в воде, перемевшвают с ацетоном при кипении и снова отфильтровывают. Получают 1,8 г (50%) 5-метил-3-(2-пиримидинил )-2Н, 5Н-1,3-оксазин 5,,2 бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида .
Температура плавлени  282-284 С.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), 1180, 1355/ 1400, 1632, 1710, 1787.
959104
1Н ЯМР, DMSO/d J: 3,05 (S, ЗН); 7,93 (е; 5Н) 8,85 (d, 2Н).
Пример 6. Получение 5-мегил-3- 2- (4-метилпиридил)-2Н, 5Н-1 ,3-оксазин 5,,2 бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Нагревают до плавлени  в силиконовой ванне при в атмосфере азота 2,7 г (0,01 моль) 2-метил-410 -ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-метилкарбоксилата и 2,3 г (0,011 моль) 2-трет-бутоксикарбониламин-4-метилпиридина . Поддерживают плавление в течение 5 мин. Раствор ют остаток в ацетоне и выкристаллизовывают 2,3 г (62%) 5-метил-3- 2- (4-метилпиридил)}-2Н, 5Н-1,3-оксазин 5,6-с 1,2 бензотиазин-2,4-(ЗН)т -дион-6,6-диоксида.
Температура плавлени  259-26l C.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), см-Ь: 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795.
1Н ЯМР, cTLDMSO/d/ : 2,42 (S, ЗН); 3,1 (S, ЗН)-, 7,4 (е; 2Н) ; 7,98 (е-, 4Н)-; 8,4 (d, Ш).
Пример 7. Получение 5-метил-3- 2- (6-метилпиридил) -2Н, 5Н-1,3-оксазин 5 ,6-с l ,23бензотиазин-2,4- (ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Нагревают до плавлени  в силиконовой ванне при в атмосфере
азота 2,8 г (0,01 моль) 2-метил-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-этилкарбоксилата и 2,3 г (0,011 моль) 2-трет-бутоксикарбонш1 амин-6-метилпиридина . Поддерживают
плавление в течение 5 мин. Раствор ет остаток в ацетоне и выкристаллизовывают из раствора 1,5 г (41%) 3-метил-3- 2-(6-метилпиридил) -2Н, 5Н-1,3-оксазин 5,6-с j р ,2 бензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.
Температура плавлени  248-250 С.
Данные спектроскопического анализа .
ИК (КВг), см : 1190, 1360, 1410, 1715, 1790.
1Н ЯМР, crLDMSO/d,.l: 2,43 (S, ЗН) ; 3,0 (S, ЗН); 7,4 (е, 2Н);, 7,97 (е ,5Н).
Противовоспалительную активность (торможение отека, вызьтаемого коррагенином ) новых производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида исследуют следующим образом.
Метод Винтера. Используют самцов крыс вида Sprague-DawJPey НС-СЕУ весом 90-110 Соединени  ввод т через рот в виде 5%-ной суспензии в гуммиарабике, использу  пищеводный зонд, за 1 ч до этого осуществл ют субподошвенн инъекцию в правую лапку животного 0,1 мл 1%-ной суспензии коррагенин в физиологической сьшоротке (NaC 0,9%). Подопытные животные получаю 5%-ный гуммиарабик, при этом общий использованный объем во всех случа составл ет 10 мл/кг. Измер ют объем каждой лапки непосредственно перед осуществлением инъекции коррагенина, затем через 3 или 5 ч после инъекции с помощью ртутного плетизмографа. Рассчитывают дл  каждого животн го показатель воспалени  по истечении 3 ч (1) и 5 ч (Ij-) после введени  коррагенина, использу  дл  этого следующие формулы: 1з 100; 0 I , х 100, где V. - объем лапки непосредственно перед введением кор рагенина, V, - объем лапки по истечении 3 ч после введени  коррагенина , V - объем лапки по истечении 5ч после введени  коррагенина . Рассчитывают показатель воспале ни , средний дл  подопытных жнвотньк , по истечении 3 ч (It) и 5 ч ( it). Процент торможени  отека (противовоспалительна  активность) рас считывают дл  каждого животного по формулам: д - It, - IJ (It; - 100) Д (Its - 15) .ллр S - (ity - 100) где АЗ - противовоспалительна  активность , %, в конце трет его 4acaj АС - противовоспалительна  активность , %, в конце п то го часа. 10 Противовоспалительна  активность пропорциональна логарифму введенной дозы. По кривой, полученной в координатах логарифм дозы - % эффекта, определ ют дозу, котора  снижает на 25% объем отека. Приравнивают эту дозу к DE-50, т. к. максимальный достигнутый эффект снижени  отека равен 50%. В табл. 1 представлена противовоспалительна  активность производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида. Анальгетическую активность новых производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида в отношении болей, вызываемых ацетилхолином, исследовали следующим образом. Метод Кольера. Используют самцов мышей вида Swiss, имеющих вес 20 25 г. Мышей помещают в индивидуальные клетки. Каждому животному вводит внутрибрюшинно раствор ацетилхолинбромида с концентрацией 0,32 мг/мл в количестве 0,2 мл на 20 г веса мыши. Таким образом, доза введенного ацетилхолинбромида составл ет 3,2 г/кг. В течение 5 мин регистрируют количество конторсий, которые наблюдают у каждой мыши. По истечеНИИ 5 мин ввод т предлагаемые соединени , использу  в качестве эксципиента 5%-ный гуммиарабик. По истечении АО и 120 мин после введени  предлагаемых соединений, повтор ют инъекцию ацетилхолина и регистрируют количество конторсий, наблюдаемых у мышей в течение 5 мин. Рассчитывают дл  каждого животного процент торможени  числа конторсии по истечении 40 и 120 мин, использу  следующие формулы: NO - N40 X 100-, A.,., 110 где Ы„ - число конторсий перед введением предлагаемых соединений , - число конторсий через 40 мин после введени  предлагаемых соединений , N,,0 - Число конторсий через 120 мин после введенич предлагаемых соединений. Процент торможени  конторсий пр мо пропорционален логарифму введенной дозы. По кривой, построенной в координатах логарифм дозы - % эффек та, рассчитывают дозу, котора  снижает число конторсий до половины первоначального значени  (DE-50). В табл. 2 предста:влена анальгети ческа  активность предлагаемых соединений . Торможение простагландин-синтета зы семенного пузырька быка новыми соединени ми исследуют следующим образом. , Метод Яшимото. Определение актив ности простагландин- синтетазы (1.14.-99.1) осуществл ют, измер   увеличение .адсорбции на 278 нм, воз никающей при образовании простаглан дина В из простагландина Е в щелочной среде. Температура инкубации со тавл ет во всех случа х 37 + 0,10с Способ осуществл ют следующим образом. К 1,5 мл раствора сопутствующег фактора (0,55 мг гидрохинона +0,5 м гемоглобина +7,7 мг глутатиона в 12 мл буфера трис-НС -, 0,2 М, рН 8, содержащего 10 мг энзима, прибавл ют 0,5 мл раствора субстрата (0,6 м арахидоновой кислоты в 10 мл буфера ) и 0,5 мл буфера и осуществл ют инкубацию при 37С в течение 10 мин Прерывают ферментативную реакцию путем присоединени  1,5 мл 0,2 М лимонной кислоты и pGE, экстрагируют 2x5 мл этилацетата. Выпаривают органическую фазу в потоке азота при , а остаток раствор ют в 2 мл метанола и 0,5 мл ЗМ гидроокиси кали . Наконец измер ют абсорбции на 278 нм по отношению к белому пигменту, к которому прибавл ют 0,5 мл буфера вместо 0,5 мл раствора субстрата. Ферментативную активность выражают через повышение оптической плотности в течение 10 мин реакции. Торможение, вызванное действием фенилбутазона и, например, производного по примеру 2 на простагландин-синтетазу , определ ют при контактировании энзима с соединени ми в течение 5 мин. Примен ют следу щий метод: к 1,5 мл раствора сопутствующего фактора, содержащего 10 мг энзима, прибавл ют 0,5 мл раз личных растворов фенилбутазона или производного по примеру 2, и выдерживают полученную смесь при 37°С в течение 5 мин, после чего прибавл ют 0,5 мл раствора субстрата и сохран ют инкубацию 10 мин дополнительно при указанной температуре. Последующие этапы аналогичны указанным вьше. Отношение между повышением оптической плотности в присутствии или при отсутствии ингибиторов представл ет собой значение торможени  . Концентрации, которые привод т к 50%-ному торможению, следующие: Clyo (М) Соединение 3-10Фенилбутазон Соединение по призеру Острую токсичность исследовали методом Литшфильда и Вилкоксона. Ввод т соединение орально в виде суспензии в 5%-ном гуммиарабике. Введенньш объем составл ет 25 мг/кг дл  мышей и 10 мг/кг дл  крыс. Полученные результаты при использовакии производных по примеру 2 представлены в табл. 3. Новые производные 6,6-оксази;нбензтиазиндиоксида по примеру 2 сравнивали по острой и кумул тивной токсичности с пироксикамом (N-(2-пирщ ;ил )-3,4-дигидрр-2-метил-4-ОКСО-2Н-1 ,2-бензтиазин-З-карбоксамидом ), который  вл етс  близким структурным аналогом предложенных соединений и в насто щее врем  наиболее распространен среди нестероидных противовоспалительных средств. . Данные представлены в табл. 4 и 5. Испытуемые соединени  вводили орально. Из табл. 4 и 5 следует, что новые производные 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида обладают меньшей токсичностью , чем пироксикам, при такой же противовоспалительной активности . Новые производные 6,6-оксазинензтиазиндиоксида могут быть испольованы а терапии человека и животых , в частности при лечении острых ли хронических заболеваний, при оторых необходимо сочетание противооспалительных и анальгетических редств, например при деформирующем артрите, остеоартрите, спондилите, острых мускульно-скелетных изменени х и острой подагре. В тера-пии человека рекомендуема  оза зависит от заболевани . В основном она составл ет 100 мг в день. Производные 6,6-оксазинбензтиа зиндиоксида можно вводить в виде таблеток, желатинозных капсул или суппозиториев. Ниже указаны три галеновые форм производных 6,6-оксазинбензтиазин дИоксида, Желатинозные капсулы имеют следующий состав, г: . 5-Метш1-3-.(2-пиридил )-2Н,5Н-1 ,3-оксазин С5, Лбензотиазин-2 ,4-(ЗН)-дион-6 ,6-диоксид 0,020 Лактоза0,136 Тальк ,0,0016 Стеарат магни  О,0016 Аэросил-2000,008 Таблетки имеют следующий состав 5-Метид-3-(2-пири .дил)-2Н,5Н-1,3-оксазин 5 ,,23бензотиазин-2 ,4(ЗН)дион-6 ,6-диоксид 0,020 Авицел рН 1б2 0,016 Лактоза .0,055 Приможель0,003 ПоливинилпирроСтеарат магни 
0,100
Суппозитории имеют следующий остав, г:
5-Метил-З-(2-пиридил )-2Н, 5H-1,3-oкcaзин 5 , б-с 1 , 2 бензотйазин-2 ,4-(3)-дион-6 ,6-диоксид0,050
Монолен1,950
2,000 Т а б л-и ц а
Т а б л и ц а 3
6192 8841
f 1434
1994 должение табл.1 , мк/кг,оральистечении вре , ч Таблица 2 0, мг/кг, орально стечении времени,
11
fl959102
т a( б л и ц a 4
(6 191,6
(2342,0-16368,7) 8840,9
(2378,9-32856,5) с 1434,2
(742,8-2769,3) 1994,4
(1015,0-3918,8) i КонтрольПо примеру 2 290,65 + 6 41ироксикам
141,4
(75,7-264,4)
118,0
(18,0-771,6)
226,6
(132,9-386,6)
50,2
(15,6-162,2)
Таблица 5 tf 0/6 0/60/60/6 3/60/60/60/6 сГ 0/6 0/6 о/б 0/6 0/6 о/б 0/6 6/6 . 3/6 5/6
37,5 290,65 + 7S,06
150,0
0/6 1/6 3/6 4/6

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6-ОКСАЗИНБЕНЗТИАЗИНДИОКСИДА где R - С^-С^-алкил как метил или этил·,
    X - атом кислорода или серы·, Het - замещенный метилом 2-пиридил либо замещенный метилом 2-изоксазолил или 2-пиримидинил, отличающийся тем, что соединение формулы II
    Het-NH-C*0 *
    0R1 где Het имеет указанные значения·; R7 - фенил или трет-бутил, подвергают термическому разложению в расплаве или в среде инертного неполярного растворителя, такого как диметиловый эфир, диэтиленгликоль или 1—метилнафталин, й образующееся соединение формулы III
    Het - N = С = О, где Het имеет указанные значения, непосредственно в реакционной среде подвергают взаимодействию с соединением формулы IV ’•где R имеет указанные значения}
    R2 - С1-С4~алкил, такой как метил или этил, причем термическое разложение и последующее взаимодействие с соединением формулы IV ведут при 160-210°С, и в случае необходимости соединение формулы I, где X - атом кислорода, подвергают взаимодействию с тиилирующим агентом', таким как 2,4-бис···.
    у -(2-метоксифенил)-2,4-дитиафосфетан, в ксилоле при температуре кипения реакционной смеси для получения соединения формулы I,. где X - атом .серы. · · >
    I
SU833602726A 1982-06-15 1983-06-14 Способ получени производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида SU1195910A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210409A FR2528433A1 (fr) 1982-06-15 1982-06-15 Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1195910A3 true SU1195910A3 (ru) 1985-11-30

Family

ID=9275018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833602726A SU1195910A3 (ru) 1982-06-15 1983-06-14 Способ получени производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4563452A (ru)
EP (1) EP0099770B1 (ru)
JP (1) JPS5980687A (ru)
AT (1) ATE21700T1 (ru)
BR (1) BR8303143A (ru)
CA (1) CA1257589A (ru)
CS (1) CS239942B2 (ru)
DE (1) DE3365631D1 (ru)
ES (1) ES523120A0 (ru)
FR (1) FR2528433A1 (ru)
GR (1) GR78613B (ru)
HU (1) HU187086B (ru)
MX (1) MX157060A (ru)
PL (1) PL142244B1 (ru)
PT (1) PT76861B (ru)
RO (1) RO86084B (ru)
SU (1) SU1195910A3 (ru)
YU (1) YU45135B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656265A (en) * 1984-06-21 1987-04-07 Pfizer Inc. Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams
FR2597103B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-16 Provesan Sa Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
US5244981A (en) * 1990-04-10 1993-09-14 Permeable Technologies, Inc. Silicone-containing contact lens polymers, oxygen permeable contact lenses and methods for making these lenses and treating patients with visual impairment
US5371147A (en) * 1990-10-11 1994-12-06 Permeable Technologies, Inc. Silicone-containing acrylic star polymers, block copolymers and macromonomers
WO2002076463A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492298A (en) * 1968-02-21 1970-01-27 Mcneilab Inc Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides
US3855216A (en) * 1973-05-29 1974-12-17 Warner Lambert Co Substituted pyrano(3,2-c)(1,2)benzothiazine 6,6-dioxides
US3923801A (en) * 1974-09-23 1975-12-02 Mcneilab Inc Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides
EP0043961A1 (en) * 1980-07-14 1982-01-20 MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. 1,2-Benzothiazinopyrazoles having pharmacological activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3591584, кл. 260-243, опублик. 1971. , Гетероциклические соединени . /Под ред. Р.Эльдерфилда. М.: Иност.ранна литература, т. 6, 1960, с. 437. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU45135B (en) 1992-03-10
EP0099770A1 (fr) 1984-02-01
GR78613B (ru) 1984-09-27
JPS5980687A (ja) 1984-05-10
HU187086B (en) 1985-11-28
RO86084B (ro) 1985-03-02
FR2528433A1 (fr) 1983-12-16
ES8402842A1 (es) 1984-03-16
YU126483A (en) 1986-02-28
ATE21700T1 (de) 1986-09-15
CS239942B2 (en) 1986-01-16
CA1257589A (en) 1989-07-18
FR2528433B1 (ru) 1984-12-28
ES523120A0 (es) 1984-03-16
BR8303143A (pt) 1984-01-31
PL242536A1 (en) 1984-08-13
US4563452A (en) 1986-01-07
PL142244B1 (en) 1987-10-31
RO86084A (ro) 1985-02-25
PT76861A (fr) 1983-07-01
MX157060A (es) 1988-10-25
JPH0113713B2 (ru) 1989-03-07
EP0099770B1 (fr) 1986-08-27
DE3365631D1 (en) 1986-10-02
PT76861B (fr) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2505835A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
CS228536B2 (en) Production method of 3-aryl-5-isothiazole
SU1195910A3 (ru) Способ получени производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA200206494B (en) A method for synthesizing leflunomide.
JPH04247082A (ja) 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物
CH631179A5 (fr) Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines et leur procede de preparation.
Hartigan et al. The Thermal and Hydrolytic Behavior of Imido and Thioimido Ester Salts1
US4526973A (en) Chemical compounds
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
SU1189345A3 (ru) Способ получени аминопроизводных пиридазина или их солей с кислотами
KR910009271B1 (ko) 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
US6890923B2 (en) Compounds
CA1227204A (fr) Procede de preparation de polymethylene imines disubstituees
SU1080743A3 (ru) Способ получени производных диалуровой кислоты
SU1547708A3 (ru) Способ получени третбутил производного эрголина
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production
NO753718L (ru)
JPH0613515B2 (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤
EP0005091A1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
NO168580B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer
EP0141560B1 (en) Chemical process
US4192884A (en) Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia
EP0035925A1 (fr) Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant