CS239942B2 - Processing of oxazinbenzothiazin-6,6 dioxide derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů o.xzinbpnzoLhiazin-ójó-dioxidu, kterých lze používat jako léčiv.

Nové deriváty, jejichž způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu, mají obecný vzorec I

(I), ve kterém

R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek,

X znamená atom kyslíku nebo síry a

Het znamená oětičlenný nebo šestičlenný nenasycený heteromonocyklieký zbytek obsahhjící atom dusíku v poloze orto vzhledem k atomu, kterým je vázán k atomu dusíku oxazinového kruhu, přičemž uvedený heteromonocyklieký zbytek obsahuje poořípadě 1 nebo 2 další heteroatomy, zválené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami.

Jako příklady takových heteromonocyklických zbytků lze uvést: 2-pyridyl, 2-(4-methylpyridyl), 2-(6-metthrlpyridyl), 2-pyrimidinyl, 5-íeehhl-3-iotχazolyl, 2-tiiaotlyl, --metty!5-methil-2-thiazotyl, -,5-diíethhl-2-thiazolyl, y-izoxazí^]^;^!., 5-izoxazolyl a 5-ι^Ιψ1-1 »3,4- thiadiazoly!.

Poddtata výroby shora uvedených nových derivátů txazinbenπothiezin-6,6-УitxiУu obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

O O (II), ve -kterém

R a Rjznamenají nezávisle na sobě alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s příným nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek, uvede v reakci s iaterítdiární sloučeninou připravenou in šitu, odpo^ídaící obecnému vzorci III ^H<st - N = C = o) (III), ve kterém Het má shora uvedený význam.

lato reakce se může uskutečňovat tavením nebo také v prostředí různých inertních rozpouštědel s vyšší teplotou varu, jako je například dim ether dittiyltnglyktlu a analogy, arom^ttické uhlovodíky jako íee^ilnnatalta nebo jiné uhlovodíky jako tetralin nebo dekalin.

sloučeninu obecného vzorce III lze s výhodou připravovat in šitu v reakčпЫ prostředí tepeltým rozkladem derivátu urethanu obecného vzorce IV í?

Het - NH - C - 0 - R₂ (IV) (IV), ve kterém

Het má význam uvedený u obecného vzorce I a

Rg znamená fenylový, ethylový, propylový, izopropylový, n-butylový, izobutylový nebo terc.-butylový zbytek.

Deriváty oxazinb<enzthiazin-6,6-dioxidu obecného vzorce I, ve kterém substituent X znamená atom síry, lze připravovat z derivátů txazinbenzothiazin-6,6-ditxidu odppovddjících obecnému vzorci I, ve kterém X znamená atom kyslíku, reakcí s thiačním Činidlem, tj. s činidlem, které je schopno nahradit dvojnou vazbu >C=0 dvojnou vazbou > C=S, například se sirníkem fosforečným PgS₅ a ²,4-bit-(4-áethotyleeyl)-2,4-ddthiooot)12,³,4-ddthitdifttftthanem.

Zvlášl výhodnými sloučeninami přioravováxými způsobem podle tohoto vynálezu jsou:

5-^^/1.-3-(2-^14^1)-2^^-l^-oxazino ^{f5,6-c) f}1^,,2⁾ benzo^thiбzⁱn-2^,4-(З^H)^ditn-β,6-^dioxid, ⁵-áe^eh^hl-³-⁽²-p^yri^dyl⁾-²H,5^H-^1,3-txazint ^5,6-cJ [l^,2J Ьег^^Лаг^-г^-СЗЮд^п-б,⁶» -dioxid,

5-шβe^ⁱrl1)3-(2-^pyri^dyl⁾-2^H,5^H-1^,3-txazint [5,⁶^]^ ^,2J benzothiazi-n-²-(322)4^-4-^-) -ójó-dooxdď,,

5-)nettⁱl13-[3-(⁵-me^ttiyizoxxzz^ty^l)J-2^H,⁵H-⁾,Ззooaz^zno^t5,66c^C[J,2^] tonzzohiazin-²,4-OHÍdion-ó^-dioxid,

5-metíWl-³-(^pyr^diny^-²²,^52- ^-oxazino[5» ^Jbenzzthiazin-²·, 4-(^3H)diOn-6,6dioxid, ^meU^^-^-^-metlhrlpyridýl)]-²²,⁵²-¹ ^-oxazinoj^ó-q]- 1^,2 tenzothiHain-2,4-(21) ditn-)6,6-ditxid a ó-m^hyLp^l.tyO ' ]_Τ ^2Η, 5²·^)l3-oxazino[5,б-c]-Q1 ,2] tanzzthiazin-²^-³³²) dion-6,6-dioxid.

Vzhledem k dobré protizánětlivé a analgetické aktivitě a velmi slabé toxicitě používá se derivátů obecného vzorce I jako léčiv vhodných pro titraρtutiku jak humánní, tak i veterinární. V dalěím popise jsou uvedeny některé formy farmaceutických smmsí tbsahijícíci jako aktivní látku deriváty vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu.

Způsob přípravy některých derivátů obecného vzorce I je blíže objasňován v dalSích příkladech konkrétních provedení, aniž by vynález byl omezován pouze na tyto příklady.

Příklad ]

Př^íprava 5-^^1-3-(2-^rtexO^^U^l^-oxazteo- £5,⁶-c] ^|j,2] ^btnzothiazin-2^,4-(3^H)-dion^^-dioxidu.

Pod zpětrým chladičem a v atmosféře dusíku se zahřívá'po dobu 30 minut při 161 °C 4,4 g (0,015 molu) ttiy1-2-eily1144-Bydrtxy-2H-)12-ЬδnzzthiazZn-1,1-ditxid-3-karbtχrlátц a 3,5 g (0,016 molu) 2-fenoxyrarbonll'aáinopyridinu ve 40 ml dime 11^18^™ dittiy1tng1yrtlu. Směs se ochladí na teplotu místnooti a obsah se vlije do 150 ml vody. Získaná sraženina se odflitru-je a promyje vodou. Reeřňsttlizací z acetonu se získá 3,0 g (54 %) 5-ttiyl-3-(2')pyridyl)-^2H, ^5H-¹, ^oicazinoo⁵,660^1^,2] ^btnzzthiяzin-2^,4-^(3H)-^ditn-^6,6-^ditxidu vzorce

O O

Teplota tání: 268 až 270 °C

Spektroskopické údaje:

ΐδ (KBr): 1 185, 1 355, 1 415, 1 635, 1 705, 1 795 cm'¹ ’н NMR, 6' , [OMSO (dg)]: 1,08 (t, 3H), 3,75 (q, 2H), 7,43 (e, 2H), 7,86 (e, 5H), 8,4 (d, 1H).

Příklad 2

Příprava 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H, 5H-1, 3-oxazino [5,6-c] [i ,2]benzothiazín-2,4-l,'3H)-dion-6,6-dioxidu

Varianta A

14»1 g (0,09 molu) ethyl-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3~karboxylátu a 11,8 g (0,055 molu) 2-fenoxykarbonylaminopyridinu se zahřívá až do roztavení v silikonové lázni při 210 °C pod dusíkovou atmosférou. Tavení se provádí po dobu 10 minut za odder stilování fenolu ze sníženého tlaku (33 Pa). Zbytek se rozpustí v acetonu, z kterého vykrystalizuje 12,1 g (68%) 5-methyl-3-(2*pyridyl)-2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c] [i ,2.1 benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu vzorce:

Teplota tání: 259 až 261 °C

Spektroskopické údaje:

Ič (KBr): 1 185, 1 355, 1 410, 1 640, 1 710, 1 790 cm¹ 'h NMR, 8, [DMSO (dg)] : 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).

Varianta В

V atmosféře dusíku se při 200 °G zahřívá po dobu 15 minut 2,7 g (0,01 molu) met.hyl-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-karboxylátu a 2,1 g (0,011 molu)

2-t-butoxykarbonylaminopyridinu ve 30 ml 1-methylnaftalenu. Směs se ochladí a petroletherem se vysráží produkt. Rekrystalizací z acetonu se získá 1,9 g (55 %) 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-cj[l,2] benzothiezin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu o teplotě tání 257 až 259 °G.

Spektroskopické údaje:

Ιδ (KBr): 1 185, I 355, 1 410, 1 640, 1 710, 1 790 cm^-1 'h NMR,8,[DMSO (dg)]: 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2Ы), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).

Příklad 3

Příprava 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino-[5,6-c][_1,2] benzothiazln-2-(3H)-thion-4-ОП-6,6-dioxidu

8_Í(1 g (0,02 molu) 2,4-bi3-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxů-1, 3, 2, 4-dithiadifosfetanu a 3,6 g (0,01 molu) 5-methyl-3*(2-pyridyl)-2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c J[í ,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion* -6,6-dioxidu v 80 ml xylenu se zahřívá pod zpětným*chladičem při teplotě 140 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se chromatografuje na sloupci se silikagelem jako stacionární fází, přičemž se jako promývadlo nejprve xylenu a potom chloroformu Z chloroformového roztoku se získá

1,4 g (38 %) 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino-[5,6-cj[l,2] banz,othiazin-2-(3H)-thien-4-on-6,6-dioxidu vzorce:

. 0 ⁰

Po překyetslizóvání z acetonu má získaný derivát teplotu tání 269 až 271 °C.

Spektroskopické údaje:

Ιδ (Шг): I 190, 1 320, 1 355, 1 400, 1 640, 1 712 αη' '«A [nUMÍ·^)]: 3^,05 ⁽s, 3H ^, 7^,54 (e, 2H), 7,92 (<., 5^), 8,⁴6 ^(d, Ή).

Příklad 4

Příprava ^-tneetyl-C-fs-^-raeelvlizoxazolyl)] -ŽH^H-^S-oxaainooSió-c]]! ^,2] benzoohiazio-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu.

Pod atmosférou dusíku se při 200 °C zahřívá po dobu 15 minut 2,8 g (0,01 molu) ethyl-2-methrl-4-hydro:xf-2H-1.122-bnoootiazin-1,1-dooxid-3-karboxylátu a 2,4 g (0,011 molu) 3-ťenoxykarbonylamino-5-meehyyisoxazolu. ve 40 ml Reakční směs se ochladí a přídavkem₄pperoletheru se vyssráží produkt, který se překryssalizuje z acetonu. Získá se

2^,2 ^g (61 %) 5-metiyl-3-[3-(5-me^ethyizox0ZO^oyl⁾] c.2^H,5^H-^1,3-^oxazi.no⁰5,6-cJ^{j 1,2}]-beozotⁱi^zzⁱ0c -2,4- (, -cdioxidu vzorce:

T.plota tání: 268 až 269 °C

Spektroskopické údaje:

Ιδ (ЮГг): 1 185, 1 360, 1 400,

H NMR, δ , [dMSO(C₆)J : 2,5 (s,

Г 640, 1 715,

3H, 3,08 (s,

788 cm~1

3), 6,44 (s,1), 7,98 (e, 4).

p ř - i k 1 a, d 5

Příprava 5-meehⁱУ-3-⁽²-^pyriтаi^din^y1)-2^-,5--1^,3-oxaz^zno⁰5,б^1c]^f 1^,2J benzotMazin-²,^· c(3H))dion--,--dioxidu.

Pod zpětrým chladičem se při 161 °C po dobu 30 minut zahřívá v atmosféře dusíku 2,8 g (0,01 molu) etiy1-2-шetiιyΊ-4-iyrdroxy-21Hcl,2cbenzz0hiazinc1,1cdioxid-3ck:zrboχyl·átu a 2,4 g . (0,011 molu) 2-fenoxykarbonyleminopyyidinu ve 30 ml dimeethSetieru dietiylenglykolu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vleje se do 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, smíchá se f’vroucím acetonem a znovu se filtruje. Získá se 1,8 g (50 %)

З-^еи^-З-^-руг!^!!^]^-)-^2-,5H-1,3-oxaz^zno^0[,6-c][^{, 1,}2^] benoz0hiazZn-2,4-⁽3H)·di^on-^-,--dioxidu vzorce :

Teplota tání; 282 až 284 °C

Spektroskopické údaje:

IČ (KBR): 1 180, 1 ³55, 1 400, I 632, 1 710,'1 787 cm¹ 'h NM), 8, [.DMSO (dg)]: 3,05 (s, 3H), 7,93 (e, 5), 8,95 (d, 2H)

Příklad 6

Příprava 5-meehyln33[2-(4-meethlpyri<lyl)] -2H, 5H-l,3-oxahino-[5,6-c] [i, 2]-benzothiazin-2,4-(3)-dion-6,6-dioxidu.

V silikonové lázni se pod dusíkovou atmosférou zahřívá při 160 °C až do roztavení

2,7 g (0,01 mooiOmeehylil^meehylii-lhrlrooyi-H-l,22[enzoohieaZn-i1,1-dioxid-3[karboxilátu a

2,3 g (0,011 m^lu) 2-terC[-SutoyykarЬonylaminQe4-meel:yУpyyidinu. Tavenina se udržuje po dobu 5 minut. Zbytek se rozpustí v acetonu, z něhož vy kry italizuje 2,3 g (62 %) 5-methyl[3-[2.[(4-metiylpyridyl)] -2H,5H-l 13-oxazzno[5,6.[c] [i ,2] bentzthiazin-2,4-(3H))dion-6_J6-dioxids vzorce

A-ó

Teplota tání: 259 až 261 °C

Spektroskopické údaje:

IČ (KB*): 1 195, 1 '360, 1 415, 1 640, 1 720, 1 795 cm’’

1h MM, 8, [DMSO (dg)]: 2,42 (s, 3), 3,1 (s, 3), 7,4 (e, 2H)·, 7,98 (e, 4), 8,4 (d, 1).

Příklad 7

Příprava 5-metlyl-3-[2-[(6[methylpyridyl)] -2)51)1 13-oxaaino[5,6-c] [1,22ber^a^(oi^i.azin[ [2,4·[(3H))dion·[6,6-ditxids

2,8 g (0,01 molu) ntУyl[·2-metУyl[4[Уydrtχy·2H-l12-[entzthiazin-1,1[ditxid-3·[karbtχrlátu z 2,3 g (0,011 molu) 2-terCl-Sutoyykarbztylaraitt-6-meelyУL pyridinu se zahřívá až k roztavení v tilitonové lázni při 160 °C v atmosféře dusíku. Taveninz se udržuje co dobu 3 minut. Zbytek se rozpětí v acetonu, z něhož vykiylSalizsje 1,5 g (41 %) 5-meehyli3-[2-(6[ineeiyyLpyri[ dyl)] -2)5H-[13-oxazino|[5,6[c] [i ,2] benzothiazin-2,4[(3H)-dLtn[6,6[ditxids vzorce:

Teplou tání: 248 až 250 °C

Spektroskopické údaje:

1(5 (KBr): 1 190^, 1 360^, 1 410^, 1 640^, 1 715, 1 790 cm’¹

1) Nira)5,[DMSOd₆)] : 2,43 (s, 3H), 3,0 (s, 3), 7,4 (e, 2), 7,97 (e, 5).

.Protizánétlivá aktivita (iniibice edému vyvolaného karzgeninem):

Winteroaz metoda (Winter, C. A, Risley, E. A. z Nuss, G. W, Proč. Soc. Exo. Bio!. MedL, li, 544-540 (1962). .

Používá se samců krys plemene Sprzgue-Dzwlny ΧΟ/ΟΕΥ o Уmotnttti mezi 90 z 110 g. Sloučeniny se podávají ve formě suspenze v arabské klovatině, s obsahem 5 % klovatiny, orální cestou zz pomoci hltanové sondy, 1 hodinu ořed ^Ьр1апЪйтХ injekci do pravé tlapky každého zvířete 0,1 ml suspenze karageninu ve fyziologckkém roztoku (NaCl 0,9%). Kon^olní zvířata dostanou 5% arabskou klovatinu, přičemž celkový obsah použitý ve všech případech je 1Onm/kg.

iíMSí se objem každé tlapky bezprostředně před injekcí karageninu (čas 0), potom tři a pět hodin po této době. Objem se mlři pomocí rtuťového pietysmografu.

Vyppčítá se pro každé jednotlivé pokusné zvíře hodnota zánětu ne konci 3 hodin (Ij) a na konci 5 hodin (I^) po vstříknutí karageninu, a to pomocí následujících vzorců:

V. Vr

К = -i— x 100 í_ = —2— _x 100

5 _v ⁴° ⁰ .

ve kterých νθ ~ objem tlapky v Sase nula ·(bezprostředně před podáním karageninu) ^3 « objem tlapky 3 hodiny po vstříknutí karageninu == objem tlapky 5 hodin po vstříknutí karageninu.

Vyyooítává se průměrná hodnota zánětu pro část kontrolních zvířat na · konci 3 hodin (Itj) a na konci 5 ,hodin (It.^).

Procentuální inhibice edému (protizánětlivá aktivita) se vypočítá pro každé zvíře pomocí vzorců:

(It< - I,) (Itc - Ις)

A3 = *' J---- x 100 A5 = ----2--2------ x 100 , (It3 - 100) (It₅ - 100) ve kterých

A^ =; protizánětlivá aktivita v procentech inhibice edému na konci 3 hodin

Aj - protizánětlivá aktivita v procentech inhibice edému na konci.·5 hodin

Protizánětlivá aktivita je úměrná logaritmu podané dávky. Na podkladě ..logaritmické křivky dávka - účinek % se · získá dávka, která zmnšuje objem edí^rnu o 25 % Tato dávka se udává jako DE-50, zatímco их11п^п1 dosažený účinek je ědému na 50 %.

V následující tabulce I jsou shrnuty výsledky získané s deriváty uvedenými v jednotli/ých předchozích příkladech.

Tabulka I

Sloučenina	DE-50 v mg/kg p. 3 hodiny	o. 5 hodin
Příklad 1	>40	>40
Příklad 2	2,3	2,6
Příklad 3	>40 ’	>40
Příklad 4	38	39
Příklad 5	>40	>40
Příklad 6	>40	>40
Příklad 7	20	25
FeJnylbutazon	17	17

Analgetická aktivita vzhledem к bolesti zoůsobené acetylcholiham:

Collierova metoda ^Collier, H. 0. V/. Dinneen, L. C. Johnson, C. A. a Schneider, C.-fír J. Pharmac. Cheruother., ^2, 295-310 (1968)].

Používá se samců myší plemene Scjíss o hmotnosti mezi 20 a 25 g. Myší se umístí do jednotlivých klícek. Intraperitoneálně se každému zvířeti podá objem 0,2 ml/20 g roztoku acetylcholinbromidu o 0,32 mg/kg. Dávka injekovaného acetylcholinbromidu je proto 3,2 mg/kg. Během 5 minut se počítá množství zkroucení nebo protažení, které uskuteční každá myš. Po 5 minutách se podají sloučeniny podle vynálezu za použití 5% arabské klovatiny jako nosiče. Po 40 a 120 minutách od podání sloučenin se znovu podá injekce acetylcholinu a počítají se zkroucení pozorované během 5 minut.

Pro každé zvíře se vypočítá procentuální inhibici z počtu zkroucení po 40 a oo 120 minutách pomocí následujících vzorců:

ve kterých

Μίθ = počet zkroucení před podáním sloučeniny

N40 ⁼ P°6®t zkroucení 40 minut po podání sloučeniny ~ ^odet zkroucení 120 minut po podání sloučeniny.

Procentuální inhibice zkroucení je přímo úměrná logaritmu podané dávky. Na základě logaritmické křivky dávka - účinek % lze získat dávku, která zmenšuje počet zkroucení až na polovinu počáteční hodnoty (DE-50).

V následující tabulce II jsou shrnuty dosažené výsledky s deriváty uvedenými v jednotlivých předchozích příkladech.

Tabulka II

Sloučenina	DE-50 v mg/kg p. 0.
40 minut	120 minut
Příklad 1	>160	>160
Příklad 2	1.Θ
Příklad 3	25	25
Příklad 4	154	154
Příklad 5	>160	> 160
Příklad 6	>160	>160
Příklad 7	7,5	10
Fenylbutazon	40	35

Inhibice prostaglandinsynthetasy semenních váčků hovězího dobytka:

Yoshiraotova metoda (íoshimoto, A., Ito, H. a Tomita, K.-J. Biochem,, 68, 487 (197°).

Stanovení aktivity prostaglandinsynthetesy (1.14.99.1) se ' provádí měřením přírůstku absorpce při 278 nm potřebného ke tvorbě prostaglandinu B z prostaglinidinui E v alkalickém prostředí.

Inkubační .teplota je ve věech ·případech 37-0,1 °C.

Použitý postup se provádí takto:

k 1,5 ml roztoku kofaktoru (0,55 mg hydrochinonu +0,5 mg hemoglobinu + 7,7 mg glutathionu ve 12 ml piufrů 0,2 M . tris (hydroxymetkhrl) amino metheonhddooch.oridu (Tris-HCl) o pH 8,0, obsahujícímu 10 mg enzymu, se přidá 0,5 ml roztoku substrátu (0,6 mg arachidonové kyseliny v 10 ml pufru) a 0,5 ml pufru a provede se inkubace při 37 °C po dobu 10 minut. Enzymtická reakce se zastaví přídavkem 1,5 ml 0,2M citrónové kys^iny a pGE se extrahuje dvakrát 5 ml ethylacetátu. Organická fá2e se odppří při 40 °C v proudu dudíku ’ a zbytek se znovu rozpustí ve 2 ml methanolu a 0,5 ml 3M hydroxidu draselného. Nakonec se měří absorpce při 278 mm vzhledem k bílku, ke kterému se přidá 0,5 ml pufru místo 0,5· ml roztoku substrátu.

Enzymaická aktivita se vyjádří jako přírůstek optické hustoty během 10 minut reakce.

Inhibice způsobované fenylbutazonem a například derivátem odpovídajícím příkladu 2 na prostaglandinsyntetasu · se určí tak, že se enzym udržuje ve styku se sloučeninou po 5 minut. Postupuje se takto:

K · 1,5 ml roztoku kofaktoru obsahujícímu 10 mg enzymu se přidá 0,5 ml různých roztoků fenyl-butazonu nebo derivátu podle příkladu 2 a směs se udržuje při 37 °C po dobu 5 minut, potom se přidá 0,5 ml roztoku substrátu a inkubace se udržuje po dalěích 10 minut při stejné teplotě.

NNssedující etapy jsou stejné jako ty, které již byly popsány. Poměr mezi přírůstkem optické hustoty vzorku s inhibitorem a bez něj je hodnotou procentuální inhibice.

V následující tabulce III jsou uvedeny koncentrace pro fkiylbutazti a derivát podle příkladu 2, které způsobní inhibici z 50 %.

Tabulka III n

Inhibice prootaglandinsynthetasy (1.14.99.1) fenyl^l^utizo^j^^m a deriváeem oodle příkladu 2, in vitro

Sloučenina	Clj0<“)
Penylbutazon	3 χ 10”4
Příklad 2	1 x 104

Akutní toxicita:

Metoda podle Litchfielda Wlcozona (Litchfield, J. T. a lilcoKon, E.-J, Pharmacol.

Exp. Thhrap., 26, 19-113 (1949).

Sloučenina se podá orální cestou v suspenzi 0,5% arabské klovatiny. Podaný objem je 25 ml/kg u mrší a 10 ml/kg u krys. Podle uvedené metody se vypo^tá DIr-50. Výsledky získané pro derivát podle příkladu 2 jsou uvedeny v následující tabulce IV. · to

Tabulka IV

Zvíře

Myš

Krysa

Pohlaví

DL-50 (mg/kg orálně samec (dáleC?) samice (dále; £) ď

192

841

434

994

Vzhledem k jejich dobrým (farmakodynarniclým vlastnoseera lae derivátů oxazinobenzothiíazin-6,6-dioxidu podle tohoto vynálezu používat vyhovujícím způsobem v humánní a veterinární terapii, zejména při léčení akutních nebo chronických chorob, které vyžadují použití protioánětlivých a/nebo analgetických léčiv, jako je tomu například u deformační artritidy, o^te^e^rt^jriti^dy, spondylitydy, akutních svalově. skeletových změn a akutní dny.

V humánní terapii závisí dávka podávaného derivátu podle tohoto vynálezu na stupni nemooi, která se má léčit. Má obvykle být asi mezi 40 a 100 mg/d. Deriváty podle vynálezu se podávají, například ve formě pastilek, ielainnového dražé anebo čípků.

Dále se uvádějí příklady tří zvláštních lékárenských forem.

Příklad formulování jako ielatinové ielé

5-me thyl-3-(2-pyriiyl)-2H,5H-1,3oxazino^p^-c] [1,2j benzoohiazin2,4- 3H))^<1 ion-6 ^-Утх^ Laktoza Talek Stearát hořečnatý Koooidní oxid křemičitý (Aerosil-200) .	0,020 g 0,136 g 0,0016 g 0,0016 g 0,0008 g
hmotnost ielé	0,160 g
Příklad formulování jako pastilky
5-meeth^yl^3-(2-pyri^yyl.)-2H,5^H.1,3-
oxazino^^-c] [ 1,2j bemz oblezin-
-2,4-(3)-01^-6, ů-dioxid	0,020 g
Mikkookyytalická celulóza
(Avícel pH 102)	0,016 g
Laktoza	0,055 g
KarboχymethylrmiУnn (ΡοΙ^^θΏ	0,003 g
Polyv inylDyrrolidon	0,005 g
Stearát hořečnatý	0,001 g
hmoonost pastilky	0,100 g
Příklad formulování jako čípky
5-methy1-3- (a-pyridyl) -2H,5H-1,3-
oxazinofS^-cJ (,2) benzoohiazin-
-2,4-(3H)-dion-6,6-Уktxi.У	0,05ů g
cípkový základ (Monnlen)	1,950 g

hmoonost čípku

2,000 g

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů oxQzinbenzothiazin-6,6-dioxidu obecného vzorce I

X

O o (I), ve kterém

R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo roovStverým řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek,

X znamená atom kyslíku nebo síry a

Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný nebo nenasycený heteromonocyklický zbytek obsahující atom dusíku v poloze orto vzhledem k atomu, kterým je vázán k atomu dusíku oxazinového kruhu, přičemž uvedený heteromonocyklický zbytek obsahuje popřípadě 1 nebo 2 další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami, vyznačuuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (XX),.

ve kterém

R a R, znamenna! nezávisle na sobě alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětverým řetězcem, zejména - mmthylový nebo ethylový zbytek, uvede v reakci s int^e^i^m^(^i.ární , sloučeninou připravenou in šitu, odpoolídaící obecnému vzorci X)I [Het- N = C = O] ve kterém Het má shora uvedený význam, s výhodou připravenou in šitu tetel]ým rozkladem derivátu jretičnu obecného vzorce IV O

Het - NH - C - 0 - R, ² (IV), ve kterém

Het má shora uvedený význam a

Rg znamená fenylový, ethylový, ortoylový, ^^^pylový, n-butylevý, izobutylový nebo terč.-butylový zbytek, a v případě, kdy se má získat derivát-obecného vzorce I, v němž X znamená atom síry, uvede se získaná sloučenina obecného vzorce I, v kterém X znamená atom kyslíku v reakci, s taxačním činidlem. <

2. Zoůsob podle bodu 1, vyznačutící se tím, že se thiační činidlo volí ze, skupiny zahrnuící sirník fosforečný a 2,4-bis-(4-íethooylety)-2,4-dithiotoO,3,2,4‘-ditiiaftčfetičn·

3. Způsob-oodle některého z bodů 1 nebo 2, vyzn0čutící se tím, že se reakce provádí s intermediální sloučeninou, připravenou in sítu, obecného vzorce III, v kterém Het omámená 2-pyridyl, S-U-methlloridyl), 2-(6-mtkh^lijp^ric^d^l), 2-ppyхшПуУ , 5-ííttiгl-3-iotκazolyl, a-t^zcly!, 4-íethill2-thiazolyl, 5-míthill2-thiaoolyl, 4,5-diτmthill2-thičzolyl, 2-ben>· zothiazolyl, 3'izoxazolyl, 5-izox&zolyl nebo 5-methyl~1,3,4-thiadiazolyl.

4. Soůsob podle bodu 1 pro přípravu 5*-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino [5,6-c] [i ,2] benzothia2in-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidUj vyznačující se tím, že se 2-methyl~-4~hydrO£y-2H--1,2-benzothiazin.1,1-dioxid-3-karboxylát methylnatý nebo ethylnatý uvede v reakci s izo·* kyanatanem vzorce r.—л

R^ znamená fenylový, ethylový, oropylový, izopropylový, n-butylový, izobutylový nebo terc.-butylový zbytek.