CS239942B2 - Processing of oxazinbenzothiazin-6,6 dioxide derivatives - Google Patents
Processing of oxazinbenzothiazin-6,6 dioxide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS239942B2 CS239942B2 CS834311A CS431183A CS239942B2 CS 239942 B2 CS239942 B2 CS 239942B2 CS 834311 A CS834311 A CS 834311A CS 431183 A CS431183 A CS 431183A CS 239942 B2 CS239942 B2 CS 239942B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- ethyl
- het
- radical
- Prior art date
Links
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GMKUFMYZJOPWSH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(4-methylpyridin-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 GMKUFMYZJOPWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLPGNHILYGVQDE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybutane Chemical compound COC(C)C(C)OC RLPGNHILYGVQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LUSYNJGQFRRKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-1,3-oxazine Chemical compound C1CC=NCO1 LUSYNJGQFRRKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- POFSNPPXJUQANW-UHFFFAOYSA-N hexane-3,4-diol Chemical compound CCC(O)C(O)CC POFSNPPXJUQANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- HEBTWCMZOOIJBN-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(=O)C1=NC=CC=C1N HEBTWCMZOOIJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXNEYUOJSRBSQ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)carbamate Chemical compound O1C(C)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=N1 AOXNEYUOJSRBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=N1 IDQIVMAVPVTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ORUGTGTZBRUQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=N1 ORUGTGTZBRUQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů o.xzinbpnzoLhiazin-ójó-dioxidu, kterých lze používat jako léčiv.
Nové deriváty, jejichž způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu, mají obecný vzorec I
(I), ve kterém
R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek,
X znamená atom kyslíku nebo síry a
Het znamená oětičlenný nebo šestičlenný nenasycený heteromonocyklieký zbytek obsahhjící atom dusíku v poloze orto vzhledem k atomu, kterým je vázán k atomu dusíku oxazinového kruhu, přičemž uvedený heteromonocyklieký zbytek obsahuje poořípadě 1 nebo 2 další heteroatomy, zválené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
Jako příklady takových heteromonocyklických zbytků lze uvést: 2-pyridyl, 2-(4-methylpyridyl), 2-(6-metthrlpyridyl), 2-pyrimidinyl, 5-íeehhl-3-iotχazolyl, 2-tiiaotlyl, --metty!5-methil-2-thiazotyl, -,5-diíethhl-2-thiazolyl, y-izoxazí^]^;^!., 5-izoxazolyl a 5-ι^Ιψ1-1 »3,4- thiadiazoly!.
Poddtata výroby shora uvedených nových derivátů txazinbenπothiezin-6,6-УitxiУu obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
O O (II), ve -kterém
R a Rjznamenají nezávisle na sobě alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s příným nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek, uvede v reakci s iaterítdiární sloučeninou připravenou in šitu, odpo^ídaící obecnému vzorci III ^H<st - N = C = o) (III), ve kterém Het má shora uvedený význam.
lato reakce se může uskutečňovat tavením nebo také v prostředí různých inertních rozpouštědel s vyšší teplotou varu, jako je například dim ether dittiyltnglyktlu a analogy, arom^ttické uhlovodíky jako íee^ilnnatalta nebo jiné uhlovodíky jako tetralin nebo dekalin.
sloučeninu obecného vzorce III lze s výhodou připravovat in šitu v reakčпЫ prostředí tepeltým rozkladem derivátu urethanu obecného vzorce IV í?
Het - NH - C - 0 - R2 (IV) (IV), ve kterém
Het má význam uvedený u obecného vzorce I a
Rg znamená fenylový, ethylový, propylový, izopropylový, n-butylový, izobutylový nebo terc.-butylový zbytek.
Deriváty oxazinb<enzthiazin-6,6-dioxidu obecného vzorce I, ve kterém substituent X znamená atom síry, lze připravovat z derivátů txazinbenzothiazin-6,6-ditxidu odppovddjících obecnému vzorci I, ve kterém X znamená atom kyslíku, reakcí s thiačním Činidlem, tj. s činidlem, které je schopno nahradit dvojnou vazbu >C=0 dvojnou vazbou > C=S, například se sirníkem fosforečným PgS5 a 2,4-bit-(4-áethotyleeyl)-2,4-ddthiooot)12,3,4-ddthitdifttftthanem.
Zvlášl výhodnými sloučeninami přioravováxými způsobem podle tohoto vynálezu jsou:
5-^^/1.-3-(2-^14^1)-2^^-l^-oxazino f5,6-c) f1,,2) benzothiбzin-2,4-(ЗH)ditn-β,6-dioxid, 5-áeehhl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-txazint ^5,6-cJ [l,2J Ьег^^Лаг^-г^-СЗЮд^п-б,6» -dioxid,
5-шβe^irl1)3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-txazint [5,6^]^ ,2J benzothiazi-n-2-(322)4^-4-^-) -ójó-dooxdď,,
5-)nettil13-[3-(5-mettiyizoxxzztyl)J-2H,5H-),Ззooazznot5,66cC[J,2] tonzzohiazin-2,4-OHÍdion-ó^-dioxid,
5-metíWl-3-(^pyr^diny^-22,52- ^-oxazino[5» ^Jbenzzthiazin-2·, 4-(3H)diOn-6,6dioxid, ^meU^^-^-^-metlhrlpyridýl)]-22,52-1 ^-oxazinoj^ó-q]- 1,2 tenzothiHain-2,4-(21) ditn-)6,6-ditxid a ó-m^hyLp^l.tyO ' ]Τ 2Η, 52·)l3-oxazino[5,б-c]-Q1 ,2] tanzzthiazin-2^-332) dion-6,6-dioxid.
Vzhledem k dobré protizánětlivé a analgetické aktivitě a velmi slabé toxicitě používá se derivátů obecného vzorce I jako léčiv vhodných pro titraρtutiku jak humánní, tak i veterinární. V dalěím popise jsou uvedeny některé formy farmaceutických smmsí tbsahijícíci jako aktivní látku deriváty vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu.
Způsob přípravy některých derivátů obecného vzorce I je blíže objasňován v dalSích příkladech konkrétních provedení, aniž by vynález byl omezován pouze na tyto příklady.
Příklad ]
Příprava 5-^^1-3-(2-^rtexO^^U^l^-oxazteo- £5,6-c] |j,2] btnzothiazin-2,4-(3H)-dion^^-dioxidu.
Pod zpětrým chladičem a v atmosféře dusíku se zahřívá'po dobu 30 minut při 161 °C 4,4 g (0,015 molu) ttiy1-2-eily1144-Bydrtxy-2H-)12-ЬδnzzthiazZn-1,1-ditxid-3-karbtχrlátц a 3,5 g (0,016 molu) 2-fenoxyrarbonll'aáinopyridinu ve 40 ml dime 11^18^™ dittiy1tng1yrtlu. Směs se ochladí na teplotu místnooti a obsah se vlije do 150 ml vody. Získaná sraženina se odflitru-je a promyje vodou. Reeřňsttlizací z acetonu se získá 3,0 g (54 %) 5-ttiyl-3-(2')pyridyl)-2H, 5H-1, ^oicazinoo5,660^1,2] btnzzthiяzin-2,4-(3H)-ditn-6,6-ditxidu vzorce
O O
Teplota tání: 268 až 270 °C
Spektroskopické údaje:
ΐδ (KBr): 1 185, 1 355, 1 415, 1 635, 1 705, 1 795 cm'1 ’н NMR, 6' , [OMSO (dg)]: 1,08 (t, 3H), 3,75 (q, 2H), 7,43 (e, 2H), 7,86 (e, 5H), 8,4 (d, 1H).
Příklad 2
Příprava 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H, 5H-1, 3-oxazino [5,6-c] [i ,2]benzothiazín-2,4-l,'3H)-dion-6,6-dioxidu
Varianta A
14»1 g (0,09 molu) ethyl-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3~karboxylátu a 11,8 g (0,055 molu) 2-fenoxykarbonylaminopyridinu se zahřívá až do roztavení v silikonové lázni při 210 °C pod dusíkovou atmosférou. Tavení se provádí po dobu 10 minut za odder stilování fenolu ze sníženého tlaku (33 Pa). Zbytek se rozpustí v acetonu, z kterého vykrystalizuje 12,1 g (68%) 5-methyl-3-(2*pyridyl)-2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c] [i ,2.1 benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu vzorce:
Teplota tání: 259 až 261 °C
Spektroskopické údaje:
Ič (KBr): 1 185, 1 355, 1 410, 1 640, 1 710, 1 790 cm1 'h NMR, 8, [DMSO (dg)] : 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).
Varianta В
V atmosféře dusíku se při 200 °G zahřívá po dobu 15 minut 2,7 g (0,01 molu) met.hyl-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-karboxylátu a 2,1 g (0,011 molu)
2-t-butoxykarbonylaminopyridinu ve 30 ml 1-methylnaftalenu. Směs se ochladí a petroletherem se vysráží produkt. Rekrystalizací z acetonu se získá 1,9 g (55 %) 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-cj[l,2] benzothiezin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu o teplotě tání 257 až 259 °G.
Spektroskopické údaje:
Ιδ (KBr): 1 185, I 355, 1 410, 1 640, 1 710, 1 790 cm-1 'h NMR,8,[DMSO (dg)]: 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2Ы), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).
Příklad 3
Příprava 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino-[5,6-c][_1,2] benzothiazln-2-(3H)-thion-4-ОП-6,6-dioxidu
8Í(1 g (0,02 molu) 2,4-bi3-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxů-1, 3, 2, 4-dithiadifosfetanu a 3,6 g (0,01 molu) 5-methyl-3*(2-pyridyl)-2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c J[í ,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion* -6,6-dioxidu v 80 ml xylenu se zahřívá pod zpětným*chladičem při teplotě 140 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se chromatografuje na sloupci se silikagelem jako stacionární fází, přičemž se jako promývadlo nejprve xylenu a potom chloroformu Z chloroformového roztoku se získá
1,4 g (38 %) 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino-[5,6-cj[l,2] banz,othiazin-2-(3H)-thien-4-on-6,6-dioxidu vzorce:
. 0 0
Po překyetslizóvání z acetonu má získaný derivát teplotu tání 269 až 271 °C.
Spektroskopické údaje:
Ιδ (Шг): I 190, 1 320, 1 355, 1 400, 1 640, 1 712 αη' '«A [nUMÍ·^)]: 3,05 (s, 3H , 7,54 (e, 2H), 7,92 (<., 5^), 8,46 (d, Ή).
Příklad 4
Příprava ^-tneetyl-C-fs-^-raeelvlizoxazolyl)] -ŽH^H-^S-oxaainooSió-c]]! ,2] benzoohiazio-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidu.
Pod atmosférou dusíku se při 200 °C zahřívá po dobu 15 minut 2,8 g (0,01 molu) ethyl-2-methrl-4-hydro:xf-2H-1.122-bnoootiazin-1,1-dooxid-3-karboxylátu a 2,4 g (0,011 molu) 3-ťenoxykarbonylamino-5-meehyyisoxazolu. ve 40 ml Reakční směs se ochladí a přídavkem4pperoletheru se vyssráží produkt, který se překryssalizuje z acetonu. Získá se
2,2 g (61 %) 5-metiyl-3-[3-(5-meethyizox0ZOoyl)] c.2H,5H-1,3-oxazi.no05,6-cJj 1,2]-beozotiizzi0c -2,4- (, -cdioxidu vzorce:
T.plota tání: 268 až 269 °C
Spektroskopické údaje:
Ιδ (ЮГг): 1 185, 1 360, 1 400,
H NMR, δ , [dMSO(C6)J : 2,5 (s,
Г 640, 1 715,
3H, 3,08 (s,
788 cm~1
3), 6,44 (s,1), 7,98 (e, 4).
p ř - i k 1 a, d 5
Příprava 5-meehiУ-3-(2-pyriтаidiny1)-2-,5--1,3-oxazzno05,б^1c]f 1,2J benzotMazin-2,^· c(3H))dion--,--dioxidu.
Pod zpětrým chladičem se při 161 °C po dobu 30 minut zahřívá v atmosféře dusíku 2,8 g (0,01 molu) etiy1-2-шetiιyΊ-4-iyrdroxy-21Hcl,2cbenzz0hiazinc1,1cdioxid-3ck:zrboχyl·átu a 2,4 g . (0,011 molu) 2-fenoxykarbonyleminopyyidinu ve 30 ml dimeethSetieru dietiylenglykolu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vleje se do 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, smíchá se f’vroucím acetonem a znovu se filtruje. Získá se 1,8 g (50 %)
З-^еи^-З-^-руг!^!!^]-)-2-,5H-1,3-oxazzno0[,6-c][, 1,2] benoz0hiazZn-2,4-(3H)·dion--,--dioxidu vzorce :
Teplota tání; 282 až 284 °C
Spektroskopické údaje:
IČ (KBR): 1 180, 1 355, 1 400, I 632, 1 710,'1 787 cm1 'h NM), 8, [.DMSO (dg)]: 3,05 (s, 3H), 7,93 (e, 5), 8,95 (d, 2H)
Příklad 6
Příprava 5-meehyln33[2-(4-meethlpyri<lyl)] -2H, 5H-l,3-oxahino-[5,6-c] [i, 2]-benzothiazin-2,4-(3)-dion-6,6-dioxidu.
V silikonové lázni se pod dusíkovou atmosférou zahřívá při 160 °C až do roztavení
2,7 g (0,01 mooiOmeehylil^meehylii-lhrlrooyi-H-l,22[enzoohieaZn-i1,1-dioxid-3[karboxilátu a
2,3 g (0,011 m^lu) 2-terC[-SutoyykarЬonylaminQe4-meel:yУpyyidinu. Tavenina se udržuje po dobu 5 minut. Zbytek se rozpustí v acetonu, z něhož vy kry italizuje 2,3 g (62 %) 5-methyl[3-[2.[(4-metiylpyridyl)] -2H,5H-l 13-oxazzno[5,6.[c] [i ,2] bentzthiazin-2,4-(3H))dion-6J6-dioxids vzorce
A-ó
Teplota tání: 259 až 261 °C
Spektroskopické údaje:
IČ (KB*): 1 195, 1 '360, 1 415, 1 640, 1 720, 1 795 cm’’
1h MM, 8, [DMSO (dg)]: 2,42 (s, 3), 3,1 (s, 3), 7,4 (e, 2H)·, 7,98 (e, 4), 8,4 (d, 1).
Příklad 7
Příprava 5-metlyl-3-[2-[(6[methylpyridyl)] -2)51)1 13-oxaaino[5,6-c] [1,22ber^a^(oi^i.azin[ [2,4·[(3H))dion·[6,6-ditxids
2,8 g (0,01 molu) ntУyl[·2-metУyl[4[Уydrtχy·2H-l12-[entzthiazin-1,1[ditxid-3·[karbtχrlátu z 2,3 g (0,011 molu) 2-terCl-Sutoyykarbztylaraitt-6-meelyУL pyridinu se zahřívá až k roztavení v tilitonové lázni při 160 °C v atmosféře dusíku. Taveninz se udržuje co dobu 3 minut. Zbytek se rozpětí v acetonu, z něhož vykiylSalizsje 1,5 g (41 %) 5-meehyli3-[2-(6[ineeiyyLpyri[ dyl)] -2)5H-[13-oxazino|[5,6[c] [i ,2] benzothiazin-2,4[(3H)-dLtn[6,6[ditxids vzorce:
Teplou tání: 248 až 250 °C
Spektroskopické údaje:
1(5 (KBr): 1 190, 1 360, 1 410, 1 640, 1 715, 1 790 cm’1
1) Nira)5,[DMSOd6)] : 2,43 (s, 3H), 3,0 (s, 3), 7,4 (e, 2), 7,97 (e, 5).
.Protizánétlivá aktivita (iniibice edému vyvolaného karzgeninem):
Winteroaz metoda (Winter, C. A, Risley, E. A. z Nuss, G. W, Proč. Soc. Exo. Bio!. MedL, li, 544-540 (1962). .
Používá se samců krys plemene Sprzgue-Dzwlny ΧΟ/ΟΕΥ o Уmotnttti mezi 90 z 110 g. Sloučeniny se podávají ve formě suspenze v arabské klovatině, s obsahem 5 % klovatiny, orální cestou zz pomoci hltanové sondy, 1 hodinu ořed ^Ьр1апЪйтХ injekci do pravé tlapky každého zvířete 0,1 ml suspenze karageninu ve fyziologckkém roztoku (NaCl 0,9%). Kon^olní zvířata dostanou 5% arabskou klovatinu, přičemž celkový obsah použitý ve všech případech je 1Onm/kg.
iíMSí se objem každé tlapky bezprostředně před injekcí karageninu (čas 0), potom tři a pět hodin po této době. Objem se mlři pomocí rtuťového pietysmografu.
Vyppčítá se pro každé jednotlivé pokusné zvíře hodnota zánětu ne konci 3 hodin (Ij) a na konci 5 hodin (I^) po vstříknutí karageninu, a to pomocí následujících vzorců:
V. Vr
К = -i— x 100 í_ = —2— x 100
5 v 4° 0 .
ve kterých νθ ~ objem tlapky v Sase nula ·(bezprostředně před podáním karageninu) ^3 « objem tlapky 3 hodiny po vstříknutí karageninu == objem tlapky 5 hodin po vstříknutí karageninu.
Vyyooítává se průměrná hodnota zánětu pro část kontrolních zvířat na · konci 3 hodin (Itj) a na konci 5 ,hodin (It.^).
Procentuální inhibice edému (protizánětlivá aktivita) se vypočítá pro každé zvíře pomocí vzorců:
(It< - I,) (Itc - Ις)
A3 = *' J---- x 100 A5 = ----2--2------ x 100 , (It3 - 100) (It5 - 100) ve kterých
A^ =; protizánětlivá aktivita v procentech inhibice edému na konci 3 hodin
Aj - protizánětlivá aktivita v procentech inhibice edému na konci.·5 hodin
Protizánětlivá aktivita je úměrná logaritmu podané dávky. Na podkladě ..logaritmické křivky dávka - účinek % se · získá dávka, která zmnšuje objem edí^rnu o 25 % Tato dávka se udává jako DE-50, zatímco их11п^п1 dosažený účinek je ědému na 50 %.
V následující tabulce I jsou shrnuty výsledky získané s deriváty uvedenými v jednotli/ých předchozích příkladech.
Tabulka I
| Sloučenina | DE-50 v mg/kg p. 3 hodiny | o. 5 hodin |
| Příklad 1 | >40 | >40 |
| Příklad 2 | 2,3 | 2,6 |
| Příklad 3 | >40 ’ | >40 |
| Příklad 4 | 38 | 39 |
| Příklad 5 | >40 | >40 |
| Příklad 6 | >40 | >40 |
| Příklad 7 | 20 | 25 |
| FeJnylbutazon | 17 | 17 |
Analgetická aktivita vzhledem к bolesti zoůsobené acetylcholiham:
Collierova metoda ^Collier, H. 0. V/. Dinneen, L. C. Johnson, C. A. a Schneider, C.-fír J. Pharmac. Cheruother., ^2, 295-310 (1968)].
Používá se samců myší plemene Scjíss o hmotnosti mezi 20 a 25 g. Myší se umístí do jednotlivých klícek. Intraperitoneálně se každému zvířeti podá objem 0,2 ml/20 g roztoku acetylcholinbromidu o 0,32 mg/kg. Dávka injekovaného acetylcholinbromidu je proto 3,2 mg/kg. Během 5 minut se počítá množství zkroucení nebo protažení, které uskuteční každá myš. Po 5 minutách se podají sloučeniny podle vynálezu za použití 5% arabské klovatiny jako nosiče. Po 40 a 120 minutách od podání sloučenin se znovu podá injekce acetylcholinu a počítají se zkroucení pozorované během 5 minut.
Pro každé zvíře se vypočítá procentuální inhibici z počtu zkroucení po 40 a oo 120 minutách pomocí následujících vzorců:
ve kterých
Μίθ = počet zkroucení před podáním sloučeniny
N40 = P°6®t zkroucení 40 minut po podání sloučeniny ~ ^odet zkroucení 120 minut po podání sloučeniny.
Procentuální inhibice zkroucení je přímo úměrná logaritmu podané dávky. Na základě logaritmické křivky dávka - účinek % lze získat dávku, která zmenšuje počet zkroucení až na polovinu počáteční hodnoty (DE-50).
V následující tabulce II jsou shrnuty dosažené výsledky s deriváty uvedenými v jednotlivých předchozích příkladech.
Tabulka II
| Sloučenina | DE-50 v mg/kg p. 0. | |
| 40 minut | 120 minut | |
| Příklad 1 | >160 | >160 |
| Příklad 2 | 1.Θ | |
| Příklad 3 | 25 | 25 |
| Příklad 4 | 154 | 154 |
| Příklad 5 | >160 | > 160 |
| Příklad 6 | >160 | >160 |
| Příklad 7 | 7,5 | 10 |
| Fenylbutazon | 40 | 35 |
Inhibice prostaglandinsynthetasy semenních váčků hovězího dobytka:
Yoshiraotova metoda (íoshimoto, A., Ito, H. a Tomita, K.-J. Biochem,, 68, 487 (197°).
Stanovení aktivity prostaglandinsynthetesy (1.14.99.1) se ' provádí měřením přírůstku absorpce při 278 nm potřebného ke tvorbě prostaglandinu B z prostaglinidinui E v alkalickém prostředí.
Inkubační .teplota je ve věech ·případech 37-0,1 °C.
Použitý postup se provádí takto:
k 1,5 ml roztoku kofaktoru (0,55 mg hydrochinonu +0,5 mg hemoglobinu + 7,7 mg glutathionu ve 12 ml piufrů 0,2 M . tris (hydroxymetkhrl) amino metheonhddooch.oridu (Tris-HCl) o pH 8,0, obsahujícímu 10 mg enzymu, se přidá 0,5 ml roztoku substrátu (0,6 mg arachidonové kyseliny v 10 ml pufru) a 0,5 ml pufru a provede se inkubace při 37 °C po dobu 10 minut. Enzymtická reakce se zastaví přídavkem 1,5 ml 0,2M citrónové kys^iny a pGE se extrahuje dvakrát 5 ml ethylacetátu. Organická fá2e se odppří při 40 °C v proudu dudíku ’ a zbytek se znovu rozpustí ve 2 ml methanolu a 0,5 ml 3M hydroxidu draselného. Nakonec se měří absorpce při 278 mm vzhledem k bílku, ke kterému se přidá 0,5 ml pufru místo 0,5· ml roztoku substrátu.
Enzymaická aktivita se vyjádří jako přírůstek optické hustoty během 10 minut reakce.
Inhibice způsobované fenylbutazonem a například derivátem odpovídajícím příkladu 2 na prostaglandinsyntetasu · se určí tak, že se enzym udržuje ve styku se sloučeninou po 5 minut. Postupuje se takto:
K · 1,5 ml roztoku kofaktoru obsahujícímu 10 mg enzymu se přidá 0,5 ml různých roztoků fenyl-butazonu nebo derivátu podle příkladu 2 a směs se udržuje při 37 °C po dobu 5 minut, potom se přidá 0,5 ml roztoku substrátu a inkubace se udržuje po dalěích 10 minut při stejné teplotě.
NNssedující etapy jsou stejné jako ty, které již byly popsány. Poměr mezi přírůstkem optické hustoty vzorku s inhibitorem a bez něj je hodnotou procentuální inhibice.
V následující tabulce III jsou uvedeny koncentrace pro fkiylbutazti a derivát podle příkladu 2, které způsobní inhibici z 50 %.
Tabulka III n
Inhibice prootaglandinsynthetasy (1.14.99.1) fenyl^l^utizo^j^^m a deriváeem oodle příkladu 2, in vitro
| Sloučenina | Clj0<“) |
| Penylbutazon | 3 χ 10”4 |
| Příklad 2 | 1 x 104 |
Akutní toxicita:
Metoda podle Litchfielda Wlcozona (Litchfield, J. T. a lilcoKon, E.-J, Pharmacol.
Exp. Thhrap., 26, 19-113 (1949).
Sloučenina se podá orální cestou v suspenzi 0,5% arabské klovatiny. Podaný objem je 25 ml/kg u mrší a 10 ml/kg u krys. Podle uvedené metody se vypo^tá DIr-50. Výsledky získané pro derivát podle příkladu 2 jsou uvedeny v následující tabulce IV. · to
Tabulka IV
Zvíře
Myš
Krysa
Pohlaví
DL-50 (mg/kg orálně samec (dáleC?) samice (dále; £) ď
192
841
434
994
Vzhledem k jejich dobrým (farmakodynarniclým vlastnoseera lae derivátů oxazinobenzothiíazin-6,6-dioxidu podle tohoto vynálezu používat vyhovujícím způsobem v humánní a veterinární terapii, zejména při léčení akutních nebo chronických chorob, které vyžadují použití protioánětlivých a/nebo analgetických léčiv, jako je tomu například u deformační artritidy, o^te^e^rt^jriti^dy, spondylitydy, akutních svalově. skeletových změn a akutní dny.
V humánní terapii závisí dávka podávaného derivátu podle tohoto vynálezu na stupni nemooi, která se má léčit. Má obvykle být asi mezi 40 a 100 mg/d. Deriváty podle vynálezu se podávají, například ve formě pastilek, ielainnového dražé anebo čípků.
Dále se uvádějí příklady tří zvláštních lékárenských forem.
Příklad formulování jako ielatinové ielé
| 5-me thyl-3-(2-pyriiyl)-2H,5H-1,3oxazino^p^-c] [1,2j benzoohiazin2,4- 3H))^<1 ion-6 ^-Утх^ Laktoza Talek Stearát hořečnatý Koooidní oxid křemičitý (Aerosil-200) . | 0,020 g 0,136 g 0,0016 g 0,0016 g 0,0008 g |
| hmotnost ielé | 0,160 g |
| Příklad formulování jako pastilky | |
| 5-meeth^yl^3-(2-pyri^yyl.)-2H,5^H.1,3- | |
| oxazino^^-c] [ 1,2j bemz oblezin- | |
| -2,4-(3)-01^-6, ů-dioxid | 0,020 g |
| Mikkookyytalická celulóza | |
| (Avícel pH 102) | 0,016 g |
| Laktoza | 0,055 g |
| KarboχymethylrmiУnn (ΡοΙ^^θΏ | 0,003 g |
| Polyv inylDyrrolidon | 0,005 g |
| Stearát hořečnatý | 0,001 g |
| hmoonost pastilky | 0,100 g |
| Příklad formulování jako čípky | |
| 5-methy1-3- (a-pyridyl) -2H,5H-1,3- | |
| oxazinofS^-cJ (,2) benzoohiazin- | |
| -2,4-(3H)-dion-6,6-Уktxi.У | 0,05ů g |
| cípkový základ (Monnlen) | 1,950 g |
hmoonost čípku
2,000 g
Claims (4)
1. Způsob výroby nových derivátů oxQzinbenzothiazin-6,6-dioxidu obecného vzorce I
X
O o (I), ve kterém
R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo roovStverým řetězcem, zejména methylový nebo ethylový zbytek,
X znamená atom kyslíku nebo síry a
Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný nebo nenasycený heteromonocyklický zbytek obsahující atom dusíku v poloze orto vzhledem k atomu, kterým je vázán k atomu dusíku oxazinového kruhu, přičemž uvedený heteromonocyklický zbytek obsahuje popřípadě 1 nebo 2 další heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami, vyznačuuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (XX),.
ve kterém
R a R, znamenna! nezávisle na sobě alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětverým řetězcem, zejména - mmthylový nebo ethylový zbytek, uvede v reakci s int^e^i^m^(^i.ární , sloučeninou připravenou in šitu, odpoolídaící obecnému vzorci X)I [Het- N = C = O] ve kterém Het má shora uvedený význam, s výhodou připravenou in šitu tetel]ým rozkladem derivátu jretičnu obecného vzorce IV O
Het - NH - C - 0 - R, 2 (IV), ve kterém
Het má shora uvedený význam a
Rg znamená fenylový, ethylový, ortoylový, ^^^pylový, n-butylevý, izobutylový nebo terč.-butylový zbytek, a v případě, kdy se má získat derivát-obecného vzorce I, v němž X znamená atom síry, uvede se získaná sloučenina obecného vzorce I, v kterém X znamená atom kyslíku v reakci, s taxačním činidlem. <
2. Zoůsob podle bodu 1, vyznačutící se tím, že se thiační činidlo volí ze, skupiny zahrnuící sirník fosforečný a 2,4-bis-(4-íethooylety)-2,4-dithiotoO,3,2,4‘-ditiiaftčfetičn·
3. Způsob-oodle některého z bodů 1 nebo 2, vyzn0čutící se tím, že se reakce provádí s intermediální sloučeninou, připravenou in sítu, obecného vzorce III, v kterém Het omámená 2-pyridyl, S-U-methlloridyl), 2-(6-mtkh^lijp^ric^d^l), 2-ppyхшПуУ , 5-ííttiгl-3-iotκazolyl, a-t^zcly!, 4-íethill2-thiazolyl, 5-míthill2-thiaoolyl, 4,5-diτmthill2-thičzolyl, 2-ben>· zothiazolyl, 3'izoxazolyl, 5-izox&zolyl nebo 5-methyl~1,3,4-thiadiazolyl.
4. Soůsob podle bodu 1 pro přípravu 5*-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino [5,6-c] [i ,2] benzothia2in-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxidUj vyznačující se tím, že se 2-methyl~-4~hydrO£y-2H--1,2-benzothiazin.1,1-dioxid-3-karboxylát methylnatý nebo ethylnatý uvede v reakci s izo·* kyanatanem vzorce r.—л
R^ znamená fenylový, ethylový, oropylový, izopropylový, n-butylový, izobutylový nebo terc.-butylový zbytek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210409A FR2528433A1 (fr) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS239942B2 true CS239942B2 (en) | 1986-01-16 |
Family
ID=9275018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834311A CS239942B2 (en) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Processing of oxazinbenzothiazin-6,6 dioxide derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563452A (cs) |
| EP (1) | EP0099770B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5980687A (cs) |
| AT (1) | ATE21700T1 (cs) |
| BR (1) | BR8303143A (cs) |
| CA (1) | CA1257589A (cs) |
| CS (1) | CS239942B2 (cs) |
| DE (1) | DE3365631D1 (cs) |
| ES (1) | ES8402842A1 (cs) |
| FR (1) | FR2528433A1 (cs) |
| GR (1) | GR78613B (cs) |
| HU (1) | HU187086B (cs) |
| MX (1) | MX157060A (cs) |
| PL (1) | PL142244B1 (cs) |
| PT (1) | PT76861B (cs) |
| RO (1) | RO86084B (cs) |
| SU (1) | SU1195910A3 (cs) |
| YU (1) | YU45135B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| US5244981A (en) * | 1990-04-10 | 1993-09-14 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing contact lens polymers, oxygen permeable contact lenses and methods for making these lenses and treating patients with visual impairment |
| US5371147A (en) * | 1990-10-11 | 1994-12-06 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing acrylic star polymers, block copolymers and macromonomers |
| WO2002076463A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| EP1644346A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-04-12 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Cyclic sulfonamides for inhibition of gamma-secretase |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3855216A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-17 | Warner Lambert Co | Substituted pyrano(3,2-c)(1,2)benzothiazine 6,6-dioxides |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| EP0043961A1 (en) * | 1980-07-14 | 1982-01-20 | MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. | 1,2-Benzothiazinopyrazoles having pharmacological activity |
-
1982
- 1982-06-15 FR FR8210409A patent/FR2528433A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-07 MX MX197568A patent/MX157060A/es unknown
- 1983-06-07 YU YU1264/83A patent/YU45135B/xx unknown
- 1983-06-08 US US06/502,216 patent/US4563452A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-08 DE DE8383401168T patent/DE3365631D1/de not_active Expired
- 1983-06-08 EP EP83401168A patent/EP0099770B1/fr not_active Expired
- 1983-06-08 AT AT83401168T patent/ATE21700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 ES ES523120A patent/ES8402842A1/es not_active Expired
- 1983-06-10 GR GR71634A patent/GR78613B/el unknown
- 1983-06-13 CA CA000430279A patent/CA1257589A/en not_active Expired
- 1983-06-13 RO RO111241A patent/RO86084B/ro unknown
- 1983-06-14 CS CS834311A patent/CS239942B2/cs unknown
- 1983-06-14 SU SU833602726A patent/SU1195910A3/ru active
- 1983-06-14 HU HU832114A patent/HU187086B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 BR BR8303143A patent/BR8303143A/pt unknown
- 1983-06-14 PT PT76861A patent/PT76861B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 JP JP58107610A patent/JPS5980687A/ja active Granted
- 1983-06-15 PL PL1983242536A patent/PL142244B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2528433B1 (cs) | 1984-12-28 |
| HU187086B (en) | 1985-11-28 |
| US4563452A (en) | 1986-01-07 |
| DE3365631D1 (en) | 1986-10-02 |
| PL242536A1 (en) | 1984-08-13 |
| ATE21700T1 (de) | 1986-09-15 |
| RO86084B (ro) | 1985-03-02 |
| PT76861A (fr) | 1983-07-01 |
| JPH0113713B2 (cs) | 1989-03-07 |
| ES523120A0 (es) | 1984-03-16 |
| MX157060A (es) | 1988-10-25 |
| RO86084A (ro) | 1985-02-25 |
| GR78613B (cs) | 1984-09-27 |
| YU45135B (en) | 1992-03-10 |
| JPS5980687A (ja) | 1984-05-10 |
| EP0099770B1 (fr) | 1986-08-27 |
| EP0099770A1 (fr) | 1984-02-01 |
| ES8402842A1 (es) | 1984-03-16 |
| YU126483A (en) | 1986-02-28 |
| SU1195910A3 (ru) | 1985-11-30 |
| FR2528433A1 (fr) | 1983-12-16 |
| PL142244B1 (en) | 1987-10-31 |
| BR8303143A (pt) | 1984-01-31 |
| PT76861B (fr) | 1985-12-16 |
| CA1257589A (en) | 1989-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101324426B1 (ko) | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 | |
| CA2778680C (en) | N-containing heteroaryl derivatives as jak3 kinase inhibitors | |
| CA3024181A1 (en) | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| KR20010021936A (ko) | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 | |
| JP2009511517A (ja) | リパーゼおよびホスホリパーゼのインヒビターとしてのジアシルインダゾール誘導体 | |
| CA2712914A1 (fr) | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US10000497B2 (en) | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors | |
| CS239942B2 (en) | Processing of oxazinbenzothiazin-6,6 dioxide derivatives | |
| EP1257556A1 (en) | Thiazolopyrimidines and their use as modulators of chemokine receptor activity | |
| NO164542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater. | |
| AU1762997A (en) | Process for scavenging thiols | |
| CS224634B2 (en) | Method for producong a derivate of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-/3,2-c/pyridin-2-one | |
| AU2010216219A1 (en) | Tetrahydrothiazolopyridine inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase | |
| US4910313A (en) | Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and process for the treatment of certain diseases in humans | |
| CS270233B2 (en) | Method of new triazine's derivatives production | |
| CA1131226A (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0226641A1 (en) | OXODIAZINE COMPOUNDS. | |
| US4748280A (en) | Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6) | |
| US4259336A (en) | 4-Hydroxy-2H-[1]-benzothieno [2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| EP4518968A1 (en) | Bicyclic piperazinones and therapeutic uses thereof | |
| KR0168978B1 (ko) | 헤테로고리 접합 티아졸 유도체 | |
| TW200538108A (en) | Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists | |
| BRPI0813777B1 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
| NO824398L (no) | 1,4-tiazankarboksylsyrederivater, fremstilling og bruk av disse og blandinger hvori disse derivater er tilstede |