HU187086B - Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives - Google Patents

Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187086B
HU187086B HU832114A HU211483A HU187086B HU 187086 B HU187086 B HU 187086B HU 832114 A HU832114 A HU 832114A HU 211483 A HU211483 A HU 211483A HU 187086 B HU187086 B HU 187086B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
dioxide
benzothiazine
oxazino
Prior art date
Application number
HU832114A
Other languages
English (en)
Inventor
Soler Jose Esteve
Original Assignee
Provesan Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Provesan Sa filed Critical Provesan Sa
Publication of HU187086B publication Critical patent/HU187086B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képleΐίι új oxazino - benzotiazin - 6,6 - dioxid - származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
Hét jelentése adott esetben egy metilcsoportta! helyettesített piridil-, pirimidiniI- vagy izoxazolilcsoport, amely az oxazingyűrűhöz kapcsolódó szénatomjához képest orto-helyzetben tartalmazza heteroatomként a nitrogénatomot.
Az (I) általános képletű vegyületekben Hét jelentésére példaként a 2-piridil-, 4-metil-2-piridi'-, 6metil-2-piridil-, 2-pirimidinil- 5-metil-3-izoxazo!il-,
3-izoxazolil- és 5-izoxazoli!-csoportot említjük.
Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 2 - alkil - 4 - hidroxi - 2H 1,2 - benzotiazin -1,1 - dioxid - 3 - alki! - karboxilálot — a képletben
R és Rl jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport — egy (III) általános képletű, in situ előállított köztitermékkel — a képletben
Hét jelentése az (I) általános képletre megadott reagáltatunk.
A reakciót ömlesztéssel, vagy inért magas forráspontú oldószerben — például dietilénglikol-dimetil-éterben vagy hasonló oldószerben, aromás szénhidrogénben, például metil-naftalinban vagy más szénhidrogénben, például dekalinban vagy tetralinban - folytathatjuk le.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat J. G. Lombardino, E. H. Wisenian, W, M. Mc Lamore (J. Med. Chem. 14, 1171-5 (1971) eljárása, vagy a 3 501 466 számú amerikai egyesült államokbeli leírás szerint állítjuk elő.
A (III) általános képletű köztiíerméket előnyösen a reakcióközegben in situ állítjuk elő, egy (ÍV) általános képletű uretánszármazek - a képletben Hét jelentése az (1) általános képletre megadott és R2 jelentése feni!-, etil-, propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport — hőbontásával.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Het-NH2 általános képletű amint - a képletben Hét jelentése a fenti a) egy Cl —COOR2 általános képletű alkil- vagy aril-klór-formiáttal — a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk (A. R. Katritizky: J. Chem. Soc. 2063 (1956)), vagy
b) di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk (D.
S. Tárbelié, Y. Yamamoto, Β. M. Popé: Proc, Nat. Acad. Sci. USA, 69, 730 (1972)).
Azokat az (1) általános képletű oxazino - benzotiazin - 6,6 - dioxid - származékokat, amelyek képletében X jelentése kénatom, a megfelelő, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy az utóbbi vegyületeket a karbonilcsoport tiokarbonilcsoporttá ala2 kítására képes szerrel, például foszfor-pentaszulliddal vagy 2,4 - hisz - (4 - metoxi - fenil) - 2,4 - ditio - 1,2,3,4 - ditia - difoszfetánnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős gyulladásgátló hatásuk és igen alacsony toxieitásuk következtében humán- vagy állatgyógyászati célra készült gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben - a korlátozás szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal ismertetjük.
1. példa
- Etil - 3 - (2 - piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6 - c][ 1,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6
- dioxid előállítása
4,4 g (0,015 mól) etil - 2 - etil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 3,5 g (0,016 mó!) 2 - fenoxikarbonilamino pirídint 40 m! dietilénglikol - dimetil - éterben viszszafolyató hütő alatt 161 °C nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml vízbe öntjük. A kapott csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Acetonból átkristályosítva 3,0 g (54 %) 5 - etil - 3 - (2
- piridil) - 2H,5H -1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benz.otiazin - 2,4 - (3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(1) képletű vegyület].
Olvadáspont: 268 - 270 °C
Spektroszkópiás adatok:
ÍR (KBr): 1185, 1355, 1415, 1635, 1705,
1795 cm-';
*H NMR, δ, (DMSO-d6): 1,08 (t, 3H), 3,75 (q,2H), 7,43 (e, 2H), 7,86(e, 5II),8,4(d, IH)
2. példa
- Metil - 3 - (2 - piridil) - 2H,5H - 1,3 oxazino[5,6 - c][ 1,2] - benzotiazin-2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxid előállítása
A) eljárás
14,1 g (0,05 mól) metil - 2 - etil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 11,8 g (0,055 mól) 2 - fenoxikarbonilamino-piridint szilikonolaj-fürdőn nitrogénatmoszférában 210 C-on hevítve Ömlesztőnk. Az ömiesztést 10 percen át folytatjuk, közben a fenolt vákuumban (3225 Pa) kidesztilláljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és abból kristályosítjuk. 12,1 g (68 %) 5 metil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6
- cj[I,2] - benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(2) képletű vegyület].
187 086
Olvadáspont: 259 -261 °C;
Spektroszkópiás adatok:
IR (KBr). 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm'1;
’H NMR, δ, (DMSO-de): 3,02(s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, IH).
B) eljárás
2,7 g (0,01 mól) metil - 2 - metil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 2,1 g (0,011 mól) 2 - (tere - butoxi - karbonil amino) - piridint 30 mi 1-metil-naftalinban 200 ’Con 15 percen át melegítünk, nitrogénatmoszférában. Az elegyet lehűtjük és petroléterrel kicsapjuk. Acetonból átkristályosítva 1,9 (55 %) 5 - metil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino - [5,6 c][I,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk.
Olvadáspont: 257-259 ’C;
Spektroszkópiás adatok:
ÍR (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm'1;
*H NMR, δ, (DMSO-d6): 3,02 (s, 3H), 7,52 (e,2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, IH).
3. példa
- Metil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 oxazino[5,6 - c][l,2] - benzotiazin - 2(3H) - íion
- 4 - on - 6,6 - dioxid előállítása
8,1 g (0,02 mól) 2,4 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 2,4
- ditio - 1,3,2,4 - ditiafoszfetánt és 3,6 g (0,01 mól) 5 - metil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6
- c][l,2]benzotiazin - 2,4 - (3H) - dión - 6,6 - dioxidot 80 ml xilolban visszafolyató hűtő alatt 140 ’Con 36 órán keresztül forralunk. Az elegyet stacioner fázisként szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást xilollal, majd kloroformmal végezzük. 1,4 g (38 %) 5 - metil -3-(2- piridil)
- 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin 2(3H) - tion - 4 - on - 6,6 - dioxidot kapunk [(3) képletű vegyület] a kloroformos oldatból. A terméket acetonból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 269-271 ’C;
Spektroszkópiás adatok:
IR (KBr): 1190, 1320, 1355, 1400, 1640, 1712 cm'1;;
Ή NMR, δ, (DMSO-d6): 3,05 (s, 3H), 7,54 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,48 (d, IH).
4. példa
- Metil - 3 - (5 - inetil - 3 - izoxazolil) - 2H,5H -1,3 - oxazino - [5,6 - ej[ J,2]benzotiazin - 2,4(3H)
- dión - 6,6 - dioxid előállítása
2,8 g (0,01 mól) etil - 2 - metil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 2,4 g (0,011 mól) 3 - fenoxikarbonilamino - 5 metil - izoxazolt 40 ml 1 ml 1-metil-naftalinban 200 ’C-on 15 percen át nitrogénatmoszférában melegítünk. Az elegyet lehűtjük és petroléterrel kicsapjuk. Acetonból átkristályosítva 2,2 g (61 %) 5
- netil -3-(5- metil - 3 - izoxazolil) - 2H,5H - 1,3
- oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión 6 6 - dioxidot kapunk [(4) képletű vegyület]. Olvadáspont: 268 —269’C;
Spektroszkópiás adatok:
IR (KBr): 1185, 1360, 1400, 1640, 1715, 1788 cm1;
1 H NMR, δ, (DMSO-dft): 2,5 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,44 (s, IH), 7,98 (e,4H).
5. példa
- Metil -3-(2- pirimidinil) - 2H,5H - 1,3 cxazino[5,6 - c][1,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión
- 6,6 - dioxid előállítása
2,8 g (0,01 mól) etil - 2 - metil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 2,4 g (0,011 mól) 2 - fenoxikarbonilamino pirimidint 30 ml dietilénglikol - dimetil - éterben 161 °C-on visszafolyató hütő alatt, nitrogénatmoszférában 30 percen keresztül forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe i ntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, acetonnal keverés közben felforraljuk, majd újra leszűrjük. 1,8 g (50%) 5 - metil -3-(2pirimidinil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2] benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(5) képletű vegyület].
Olvadáspont: 282 —284’C;
Spektroszkópiás adatok:
ÍR (KBr): 1180, 1355, 1400, 1632, 1710, 1787 cm'1;
H NMR, δ, (DMSO-d6): 3,05 (s, 3H), 7,93 (e, 5H), 8,95 (d, 2H).
6. példa
- Metil -3-(4- metil - 2 - piridil) - 2H,5H 1,3 - oxazino[5,6 - c][ 1,2] - benzotiazin - 2,4(3H)
- dión - 6,6 - dioxid előállítása
2,7 g (0,01 mól) metil - 2 - metil - 4 - hidroxi - 2H
- 1,2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxilátot és 2,3 g (0,011 mól) 2 - (tere - butoxi - karbonil imino) - 4 - meti! - piridint nitrogénatmoszférában szilikonolaj-fürdőn 160°C-on hevítve ömlesztünk. \z ömlesztést 15 percen át folytatjuk. A maradékot Acetonban oldjuk, és abból átkristályosítjuk. 2,3 g /62 %) 5 - metil -3-(4- metil - 2 - piridil) - 2H,5H
- 1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2,4 - (3H) • dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(6) képletű vegyület]. Olvadáspont: 259 — 261 °C;
Spektroszkópiás adatok:
IR (KBr): 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795 cm'1;;
’H NMR, δ, (DMSO-de): 2,42(s, 3H), 3,1 (s, 3H),
7,4 (e, 2H), 7,98 (e,4H), 8,4 (d, IH).
-3187 C86
7. példa
- Meti! -3-(6- metil - 2 - piridil) - 211,511 1,3 - oxazino[5,6 - c] [benzotiazin - 2,4(311) - dión
- 6,6 - dioxid előállítása 5
2,8 g (0,01 mól) etil - 2 - metil - 4 - hidroxi - 2H
- 1.2 - benzotiazin - 1,1 - dioxid - 3 - karboxiiátot és 2,3 g (0,011 mól) 2 - (tere - butoxi - karbonil amino) - 6 - metil - piridint nitrogénatmoszférában szilikonolaj-fürdŐn 160°C-on hevítve ömlesztünk, 10 5 percen keresztül. A maradékot acetonban oldjuk és abból kristályosítjuk. 1,5 g (41 %) 5 - metil - 3
- (6 - metil - 2 - piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6
- cj[l,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión - 6,6 - dioxidot kapunk [(7) képletű vegyület].
Olvadáspont: 248 - 250 ’C;
Spektroszkópiás adatok:
IR (KBr): 1190, 1360, 1410, 1640, 1715, 1790 cnf >H NMR, δ, (DMSO-d6): 2,43 (s, 3Hi, 3,0 (s, 3H),
7.4 (e, 2H), 7,97 (e, 5H).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük.
A) Gyulladásgátló hatás
2C
2t
V3 a karragén injektálását követő 3. órában mért lábtérfogatot és
V j a karragén injektálását követő 5 órában mért lábtérfogatot jelenti.
Az átlagos gyulladás-indexet (ít3 illetve íí5) a kontroll csoporttal kapott 3 órás és 5 órás értékekből számítjuk ki.
A %-ban kifejezett ödémagátló hatást (gyulladáscsökkentő hatás) a következő képletek segítségéve! számítjuk ki;
A3 = --½
A,
I3
It, —100
Its-Is
Itj-100
X 100,
X 100
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását karragénnel indukált ödéma gátlásának mérésével határozzuk meg, Winter, C. A., Risley, E. A. és Nuss, G. W. [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 11, 544 (1962)] módszere szerint.
A vizsgálatot Spargue-Dawey HC/CEY patkánytörzsből származó hím, 90—110 g-os patkányokká' végezzük. A vizsgálandó vegyületeket 5 %os gumiarábikumoídatban szuszpendálva gyomorszonda segítségével orálisan adagoljuk, rnajd í óra elteltével az állatok jobb talpába 0,1 ml 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban szuszpendált 1 %-os karragénszuszpenziót injektálunk. Minden esetben 10 ml/kg térfogatban adjuk a vizsgálandó vegyületeket. A kontroll állatoknak 5 %-os gumiarábikumoídatot adunk 10 ml/kg mennyiségben.
Higanyos pletizmométer segítségével meghatározzuk mindegyik láb térfogatát a karragén injektálását közvetlenül megelőzően (0. időpont), rnajd az injekciót követő 3. és 5. órában.
Minden állatnál meghatározzuk a gyulladásindexet (13 illetve í3) a karragén injektálást követő 3. illetve 5. órában, a következő képlet segítségével:
3t = Ϊ3
Va
X 100:
illetve
Vf x Í00, ahol ahol Aj a gyulladásgátló hatást, azaz az ödéma %-os gátlását jelenti, a karragén injektálást követő 3. órában,
A5 pedig az 5. órában mért gyulladásgátló hatást jelenti.
A gyulladásgátló hatás az alkalmazott dózisok logaritmusával arányos. A logaritmus dózis - %os hatás görbéből meghatározhatjuk azt a dózist, amely az ödéma térfogatát 25 %-ra csökkenti. Mivel az elérhető legnagyobb hatás 50 %-os csökkentést jelent az ödématérfogatban, a fenti dózist, amellyel az ödématérfogat 25 %-ra csökkenthető, EDjC értéknek tekintjük.
Az (1) táblázatban közöljük az (I) általános képletű vegyületekkel kapott vizsgálati eredményeket.
B) Fájdalomcsillapító hatás
Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását acetilkolinnal indukált fájdalom csökkentésének mérésével határozzuk meg, Coílier, Η. O. W. és munkatársai [Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 295 (1968)1 módszerével.
20-25 g súlyú hím egereket (Swiss törzs) használunk. Az egereket elkülönített ketrecekbe helyezzük. Minden állatnak 0,32 mg/ml koncentrációjú acetilkolin-bromid-oldatból 0,2 ml/20 g dózist injektálunk intraperitoneálisan, ami 3,2 mg/kg acetilkolin-bromid-dózisnak felel meg. Az egyes állatoknál 5 percen át jegyezzük a vonaglások vagy torzulások számát. 5 perc elteltével 5 %-os gumiarábikumoidatban beadjuk a vizsgálandó vegyületeket. A vegyületek beadását követő 40. és 120. percben újabb acetilkolin injekciót adunk, és újra 5 percen át figyeljük a vonaglások és torzulások számát.
A vonaglások és torzulások számának %-os csökkenését az alábbi képletek segítségével számoljuk ki, a kezelést követő 40. illetve 120. percben:
su
A40 = N° N-^ x 100 íMn
Vo a 0. időpontban, azaz közvetlenül a karragén beadása előtt mért térfogatot, 6:
020 _n0-n, No x 100
187 086 ahol No a vizsgált vegyület beadása előtt észlelt vonaglások száma,
N40 a vizsgált vegyület beadását követő 40. percben észlelt vonaglások száma és
N120 a vizsgált vegyület beadását követő 120. percben észlelt vonaglások száma.
A vonaglások számának %-os csökkenése közvetlenül arányos a beadott dózis logaritmusával. A logaritmus dózis — %-os hatás görbéből meghatározzuk azt a dózist, amely az eredeti vonaglások számát felére csökkenti (ED50).
A II. táblázatban közöljük a leírásban található példákban előállított vegyületek fájdalomcsillapító hatását.
I. Táblázat: (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatása
Vegyület EDS0 (mg/kg) p. o.
3 óra 5 óra
1. példa >40 >40
2. példa 2,3 2,6
3. példa >40 >40
4. példa 38 39
5. példa >40 >40
6. példa >40 >40
7. példa 20 25
Fenilbutazon 17 17
II. táblázat: (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása
Vegyület EDS0 (mg/kg) p. o.
40. perc 120. perc
1. példa > 160 > 160
2. példa 1,8 1,1
3. példa 25 25
4. példa 154 154
5. példa > 160 > 160
6. példa > 160 >160
7. példa 7,5 10
Fenilbutazon 40 35
gezzük. A meghatározást gyakorlatilag az alábbiak szerint hajtjuk végre:
3,5 ml szubsztrát-oldatot (0,6 mg arachidonsav 10 ml pufferben oldva) és 0,5 ml pufferoldatot adunk 10 mg enzimet tartalmazó 1,5 ml kofaktoroldathoz [0,55 mg hidrokinon, 0,5 ml hemoglobin és 7,7 mg glutation 12 ml 0,2 mól/l-es Tris-HCl pvfferben (pH 8,0) oldva], és az elegyet 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk. Az enzimreakciót 1,5 ml 0,2 mól/l-es citromsavoldat hozzáadásával leállítjuk és a pGE-t 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nitrogénáramban 40 ’C-on elpárologtatjuk, és a maradékot 2 ml metanol és 0,5 ml 3 m 31/1-es kálium-hidroxid elegyében oldjuk. Az abszorpciót olyan vakpróbával szemben mérjük, amely a szubsztrát-oldat helyett 0,5 ml pufferoldat hozzáadásával készük.
Az enzim aktivitását 10 perces reakcióidő után az optika: sűrűség növekedésének mérésével határé zzuk meg.
A fenilbutazon és például a 2. példa szerinti vegyület enzimgátló hatását úgy határozzuk meg, hogy az enzimet 5 percen át kezeljük a vizsgálandó vegyülettel az alábbiak szerint:
0,5 ml, különböző koncentrációjú fenilbutazon Álatokat illetve vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldatokat adunk 10 mg enzimet tartalmazó 1,5 rr 1 kofaktor-oldathoz, az elegyet 5 percen át 37 °Co i előinkubáljuk, majd hozzáadunk 0,5 ml szubsztrat-oldatot és az elegyet további 10 percen át inkubíljuk a fenti hőmérsékleten.
Az elegyet ezután a már ismertetett módon kezeljük, és mérjük az optikai sűrűséget. A %-os gátlást az inhibitorok jelenlétében, illetve az azok távollétiben mért optikai sűrűség növekedésarányából számítjuk ki.
A Ili. táblázatban megadjuk az 50%-os gátlás eléréséhez szükséges koncentrációkat, fenilbutaz onra, illetve a 2. példa szerint előállított vegyületre vonatkoztatva.
II. táblázat: Prosztaglandin-szintetáz (1.14.99.1) ,h vitro gátlása fenilbutazonnal és 2. példa szerinti vegyülettel
Vegyület IC50 (Mól/1)
Fenilbutazon 3x 10-4
példa 1 x 10-4
C) Marha-ondóhóíyagból származó prosztaglandin-szintetáz gátlása
A prosztaglandin-szintetáz-gátlást Yoshimoto és munkatársai [J. Biochem. 68, 487 (1970)1 módszere szerint határozzuk meg.
A prosztaglandin-szintetáz (1.14,99.1) aktivitását a prosztaglandin E lúgos közegben végbemenő prosztaglandin B-vé alakulása miatti abszorpciónövekedés mérésével határozzuk meg 278 nm hullámhosszon.
Az inkubálást minden esetben 37±O,l °C-on véD) Akut toxiciíás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek akut toxicitását Litchfield és Wilcoxon [J. óharmacol. Exp. Therap. 96, 19 (1949)] eljárása rzerint határozzuk meg.
A vegyületeket 5 %-os gumiarábikumban szuszpendálva orálisan adagoljuk, egereknek 25 m!/kg, patkányoknak 10 ml/kg térfogatban. Az LD50 értékeket a fent említett módszer szerint számítjuk ki. A 2. példa szerinti vegyületre kapott akut toxieitási adatokat a IV. táblázatban adjuk meg.
187 085
IV. táblázat
Állatfaj Neme LD50 (mg/kg) p. o.
Egér hím nőstény 6192 8841
Patkány hím nőstény 1434 1994
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű oxazino-benzoíiazin-6,6-dioxid-származékok kiváló farmako-dinamikai tulajdonságaik következtében a humán- és állatgyógyászatban egyaránt használhatók, különösen az olyan akut vagy krónikus rendellenességek kezelésére, amelyek gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású szerekkel megszüntethetek, például deformációval járó ízületigyulladás, csont-ízületi gyulladás, csigolyagyulladás, csontváz-izomzati elváltozások és akut köszvény kezelésére.
A humán gyógyászatban az alkalmazott dózis nagysága természetesen a kezelendő rendellenesség súlyosságától függ. Általában 40-100 mg/nap dózis adható. Az (1) általános képietü hatóanyagokból például tabletták, kapszulák vagy kúpok készíthetők. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból például az alábbi gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő:
Kapszulák készítése
5-Metil-3-(2-piridil)-2H,5Hl,3-oxazino[5,6-c][l,2]benzotiazin-2,4(3H)dion-6,6-dioxid 0,020 g
Laktóz 0,136 g
Talkum 0,0016 g
Magnézium-sztearát 0,0016 g
Aerosil-200 0,0008 g
Kapszula súlya: 0,160 g
Tabletta készítése
5-Metil-3-(2-piridil)-2H,5H-l,3oxazino[5,6-c][l,2]benzotiazin-2,3(3H)dion-6,6-dioxid 0,020 g
Avicel pH 102 0,016 g
Laktóz 0,055 g
Primojel 0,003 g
Poli(viníl-pirrolidon) 0,005 g
Magnézium-sztearát 0/)01 g
Tabletta súlya: 0,100 g
Kúpok készítése
5-Metil-3-(2-piridil)-2H,5H-l,3oxazino[5,6-c][l,2]benzotiazin-2,4(3H)dion-6,6-dioxíd 0,050 g
Monolene 1,950 g
Kúp súlya: 2,000 g

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képietü új oxazino benzotiazin - 6,6 - dioxid - származékok — a képletben
    R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú I -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Hét jelentése adott esetben egy metilcsoporttal helyettesített piridil-, pirimidiníl- vagy izoxazolilcsoport, amely az oxazinogyürűhöz kapcsolódó szénatomjához képest orto-helyzetben tartalmazza heteroatomként a nitrogénatomot — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R és R, jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képietü in situ előállított köztitermékkel - a képletben Hét jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk, és egy kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képietü vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése kénatom, egy kénforrással - előnyösen foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4 - bisz(4 - metoxi fenil) - 2,4 - ditio - 1,2,3,4 - ditiafoszfetánnal kezelünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R és R, helyén metilvagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képietü kiindulási anyagot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy reaktánsként egy (IV) általános képietü uretánszármazék - a képletben
    Hét jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott és
    R2 jelentése feni!-, etil-, propil-, izopropíl-, nbutil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport in situ hőbcntásával nyert (III) általános képletű köztiterméket használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képietü vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képietü vegyületet használunk.
  5. 5. Áz 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét jelentése 2-piridil, 4-metil-2-piridil-, 6-metil-2-piridil-, 2-pirimidiniI-,
    5-meti!-3-izoxazolil-, 3-izoxazoliI, vagy 5-izoxazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy reaktánsként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Hét jelentése a fent megadott.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja
    5 - etil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6 - cj[l,2]benzotiazin-2,4(3H) - dión - 6,6- dioxid;
    5 - metil -3-(2- piridil) - 2H,5H - 1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin- 2,4(3H) - dión - 6,6 dioxid;
    187 086
    5 - metil -3-(2- piridil) - 2H,5H -. 1,3 - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2(3H) - tion - 4 - on 6,6 - dioxid;
    5 - metil - 3 - (5 - metil - 3 - izoxazolil) - 1H,5H
    - 1,3 - oxazino[5,6 - c][i,2]benzotiazin - 2,4(3H) dión - 6,6 - dioxid;
    5 - metil -3-(2- pirimidinii) - 2H,5H - 1,3 oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión 6,6 - dioxid;
    5 - metil -3-(4- metil - 2 - piridil) - 2H,5H - 1,3
    - oxazino[5,6 - c][l,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión 6,6 - dioxid vagy «
    5 - metil -3-(6- metil - piridil) - 2H,5H - 1,3 o;azino[5,6 - c][i,2]benzotiazin - 2,4(3H) - dión 6 6 - dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy kindulási veg /ületként a megfelelő (II) és (III) általános képletű 5 vegyületeket használjuk.
  7. 7, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű v/gyületet — a képletben R, X és Hét jelentése az 1θ 1 igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU832114A 1982-06-15 1983-06-14 Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives HU187086B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210409A FR2528433A1 (fr) 1982-06-15 1982-06-15 Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187086B true HU187086B (en) 1985-11-28

Family

ID=9275018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832114A HU187086B (en) 1982-06-15 1983-06-14 Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4563452A (hu)
EP (1) EP0099770B1 (hu)
JP (1) JPS5980687A (hu)
AT (1) ATE21700T1 (hu)
BR (1) BR8303143A (hu)
CA (1) CA1257589A (hu)
CS (1) CS239942B2 (hu)
DE (1) DE3365631D1 (hu)
ES (1) ES8402842A1 (hu)
FR (1) FR2528433A1 (hu)
GR (1) GR78613B (hu)
HU (1) HU187086B (hu)
MX (1) MX157060A (hu)
PL (1) PL142244B1 (hu)
PT (1) PT76861B (hu)
RO (1) RO86084B (hu)
SU (1) SU1195910A3 (hu)
YU (1) YU45135B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656265A (en) * 1984-06-21 1987-04-07 Pfizer Inc. Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams
FR2597103B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-16 Provesan Sa Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
US5244981A (en) * 1990-04-10 1993-09-14 Permeable Technologies, Inc. Silicone-containing contact lens polymers, oxygen permeable contact lenses and methods for making these lenses and treating patients with visual impairment
US5371147A (en) * 1990-10-11 1994-12-06 Permeable Technologies, Inc. Silicone-containing acrylic star polymers, block copolymers and macromonomers
WO2002076463A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492298A (en) * 1968-02-21 1970-01-27 Mcneilab Inc Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides
US3855216A (en) * 1973-05-29 1974-12-17 Warner Lambert Co Substituted pyrano(3,2-c)(1,2)benzothiazine 6,6-dioxides
US3923801A (en) * 1974-09-23 1975-12-02 Mcneilab Inc Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides
EP0043961A1 (en) * 1980-07-14 1982-01-20 MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. 1,2-Benzothiazinopyrazoles having pharmacological activity

Also Published As

Publication number Publication date
SU1195910A3 (ru) 1985-11-30
CA1257589A (en) 1989-07-18
YU126483A (en) 1986-02-28
GR78613B (hu) 1984-09-27
ATE21700T1 (de) 1986-09-15
BR8303143A (pt) 1984-01-31
RO86084A (ro) 1985-02-25
ES523120A0 (es) 1984-03-16
RO86084B (ro) 1985-03-02
CS239942B2 (en) 1986-01-16
FR2528433A1 (fr) 1983-12-16
PL242536A1 (en) 1984-08-13
PT76861A (fr) 1983-07-01
JPH0113713B2 (hu) 1989-03-07
MX157060A (es) 1988-10-25
ES8402842A1 (es) 1984-03-16
EP0099770A1 (fr) 1984-02-01
FR2528433B1 (hu) 1984-12-28
JPS5980687A (ja) 1984-05-10
EP0099770B1 (fr) 1986-08-27
PT76861B (fr) 1985-12-16
PL142244B1 (en) 1987-10-31
DE3365631D1 (en) 1986-10-02
YU45135B (en) 1992-03-10
US4563452A (en) 1986-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
KR100540046B1 (ko) 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
EP0684241B1 (fr) N-pyridyl carboxamides et dérivés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
JP2001519343A (ja) 新規な３，４−ジアリールチアゾリン−２−オン又は−２−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途
KR100647726B1 (ko) 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약
EP0239476B1 (fr) Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
HU187086B (en) Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives
US6051570A (en) Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
AU702045B2 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
HU219448B (hu) Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPS62230788A (ja) 抗潰瘍剤としての２−〔（２−ピリジル）メチルスルフイニル〕チエノイミダゾ−ル類
KR100747106B1 (ko) 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
US4477465A (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
KR101560536B1 (ko) 신규한 헤테로고리 화합물
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
JPS6351374A (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体
US4514411A (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee