JPH09510202A

JPH09510202A - カルボン酸エステルを用いる胎児ヘモグロビンレベルの上昇

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Publication number: JPH09510202A
Application number: JP7523569A
Authority: JP
Inventors: レファエリ，エイダ; ヌーデルマン，アブラハム; シャクライ，マティチャフ
Original assignee: レファエリ，エイダ
Priority date: 1994-03-07
Filing date: 1995-03-06
Publication date: 1997-10-14
Also published as: EP0793488A4; WO1995024189A1; BR9507010A; CN1148338A; MX9603885A; US5569675A; KR970701540A; EP0793488A1; AU1980695A; IL112896A0; CA2184695A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、被験者における胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）のレベルを上昇させる方法、及びＨｂＦのレベルを上昇させるような処置を必要とする被験者におけるＨｂＦのレベルを上昇させることにより、β−グロビン障害又は他のＨｂＦ関連障害を治療、予防又は改善する方法であって、１以上の式：(I)ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ、(II)ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ又は（III）ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、又は（IV）であり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、非置換であるか又はアルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルからなる群から選ばれる〕の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】カルボン酸エステルを用いる胎児ヘモグロビンレベルの上昇発明の分野本発明は、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）のレベルを上昇させる処置を必要とする被験者における胎児ヘモグロビンのレベルを上昇させる方法であって、前記被験者に１以上の以下に記載する式（I〜III）の生物活性カルボン酸化合物を投与することによる方法に向けられている。特に、この発明は、胎児ヘモグロビンの産生を増加させることにより、β−グロビン障害又は他のＨｂＦ関連障害を予防、治療又は改善することに関する。発明の背景正常な成体ヘモグロビン（ＨｂＡ）は、４本のポリペプチドサブユニット、２本のα−グロビン鎖及び２本のβ−グロビン鎖を含んでいる。これらα鎖は染色体１６上で遺伝子によりコードされ、そしてβ鎖は染色体１１上で遺伝子によりコードされる。胎児期の間、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）は、ＨｂＡに類似する４本のポリペプチドサブユニットをから構成される。しかしながら、ＨｂＦは、２本のβ−サブユニットの代わりに２本のγ−サブユニットを、２本のα−サブユニットと共に含有する。γ−グロビンも、染色体１１上でβ−グロビンの上流でコードされる。グロビン遺伝子の発現は、個体発生の間規制されている。グロビンの産生で、 α２γ２を含有するＨｂＦからα２β２を含有するＨｂＡへの切り換えが出生の直前に始まる。ＨｂＡへの切り換え過程は、通常、出生後４ヵ月までには完了する。しかしながら、僅かなＨｂＦが正常な成体内で全ヘモグロビンの約１％を含んで産生し続ける。そういう訳で、β−グロビン遺伝子の何らかの構造的又は機能的欠陥は、出生周辺期のγ−グロビンからβ−グロビンへの切り換えの完了の際にはじめて臨床的に明らかになる。鎌状細胞貧血症及びβ−サラセミア（又はクーリー貧血症）の如きβ−異常ヘモグロビン症（グロビン障害）は、世界中で数百万の人々を苦しめている最も一般的な遺伝子障害の１つである。それらは、それぞれヘモグロビン構造及びヘモグロビン合成の治癒不可能な遺伝性障害であって、β−グロビン遺伝子の発現を制御するその遺伝子の座又は領域に影響を与える突然変異を原因としている。鎌状細胞貧血症においては、グルタミン酸のバリンとの置換を包含するβ−遺伝子のＤＮＡ配列における点突然変異が、欠陥のあるβ−グロビンタンパク質をもたらす。これは、その種類のもう１つのものと結合してヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）と呼ばれるポリマー化したタンパク質を生成する。この鎌状になる傾向は、赤血球中のＨｂＳの相対量と身体のミクロな環境における酸素圧力のレベルの両方に依存している。これらポリマー化したβ−グロビンは、赤血球の形態に重大なゆがみをもたらし、毛細血管を遮断することにより膜が損傷し、そして溶血と一時的ではあるが極度の痛みを起こすことになる。他の問題には、黄痘、高ビリルビン血症の如き肝臓関連症、及び重い貧血症が含まれる。鎌状細胞貧血症の有効な慣用的治療法は存在しないので、この障害の治療は急性の痛みとその結果としての終末器官損傷の管理に限られている。 β−サラセミアは、β−グロビン鎖の産生が不十分か又は皆無であることにより特徴付けられ、それはその遺伝子内又は遺伝子プロモーター内における突然変異の結果生じる。これは、過剰なα−グロビン鎖の蓄積をもたらす。このα−グロビン鎖は、赤血球に対して毒性があるため細胞溶解を促進する。この赤血球の成熟前破壊は、重い貧血症をもたらす。これを補うために、赤血球形成が劇的に拡大して骨髄が増殖性となり、引いては骨が大きく拡大する。これらの患者は、生命を維持するために輸血を必要とするが、鉄分過負荷の発症で殆どの場合は人生の３０代までに死に至る。今までのところ、この障害の有効な慣用的治療法はない。幾つか明らかになった事実は、ＨｂＦの細胞レベルの上昇が、鎌状細胞貧血症及びβ−サラセミアの患者にとって臨床的に恩恵があるに違いないことを示唆している。鎌状細胞貧血症を有する人々で異常に高いレベル（＞１０〜１００％）のＨｂＦを有しそしてこの障害の臨床的症状を示さなかった下位集団（subpopul ation）が観察されている。更なる研究で、僅かに高いレベルのＨｂＦ（およそ正常の１％より上）を有する患者は、より穏やかな又はより温和な症状しか有さないことが分かっている。４〜１５％ＨｂＦのレベルが、鎌状細胞疾患の重さをかなり改善するのに必要であると考えられるレベルに近い。胎児ヘモグロビンは、β−グロビンのポリマー化を低下又は阻害し、かくして赤血球の鎌状化を軽減することが分かった。β−サラセミアの場合には、非α−グロビンの産生が増加すると、より効果的な赤血球形成がもたらされ、かくしてこの障害が改善されるであろう。今日まで、幾つかの薬物に被験者におけるＨｂＦ合成を増加させる能力があることが示されてきた。これらには、細胞周期特異性細胞障害性化合物、ヌクレオシド類似体、造血増殖因子及び酪酸誘導体が含まれる。５−アザシチジンの如き細胞周期特異性化合物は、ＨｂＦのレベルを上昇させる(Charache，S.ら，PNAS; 80:4842-4846，1983)。しかしながら、これら物質は発癌性であるので、長期間の療法剤としては、特に若い患者には魅力がない。ＨｂＦを上昇させることが分かっている別の薬物は抗癌剤のヒドロキシ尿素であるが、それも毒性があるので多くの患者にはあまり耐えられない(Charache，S.ら，Blood; 69:109-116，1987 )。 Perrineの米国特許第4,822,821号（1989年４月18日発行）は、β−グロビン障害の胎児又は乳児被験者におけるγ−グロビンからβ−グロビンへの切り換えを、該切り換え過程が自然に完了する前にα−アミノ−ｎ−酪酸又は酪酸及びそれらの異性体を該被験者に投与することにより阻害する方法を提供する。この特許は、本発明の化合物を用いてＨｂＦを増加させる方法も、前記化合物を成体被験者に投与することも記載していない。本明細書及び請求の範囲で用いられる“成体”という語句は、そのグロビン産生がγ−グロビンからβ−グロビンへの切り換えを経てしまった被験者を意味する。ヒト被験者については、この切り換えは、通常は出生後１〜１２週間辺りで起こる。 Perrineの米国特許第5,025,029号（1991年６月18日発行）は、哺乳動物におけるβ−グロビン障害を改善する方法であって、前記哺乳動物の血流内に、その妊娠期間及び／又は乳児期に周期的に下式の化合物を導入する段階を含む方法を提供する。〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＳＯ₂Ｒ₁、−ＳＯ₃Ｒ₁、又はイミダゾールであり；Ｒ₁はＮＨ₂、Ｍ、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はペルフルオロ化アルキルであり；Ｍはカチオンであり；Ｚは−ＣＨ₃、Ｘ、又はＣＸ₃であり；ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；ＹはＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨ₃ ⁺、−ＣＸ₃又はＦであり；そしてＲ’はＨ又はＦである。〕この特許は、本発明の化合物を用いる方法も、前記化合物を成体被験者に投与することも記載していない。酪酸及びα−アミノ−ｎ−酪酸での治療がＨｂＦを増加させるのに至極有効であることが示されたが、これら短鎖脂肪酸は、相対的に低い効力しか有さないので長期間でしかも継続的な治療が必要である。これらの欠点のためにこれら化合物は臨床用治療剤としては魅力のないものとなっている。依然として他の酪酸化合物が現在も研究されている。PerrineとFaller（Exper iencia，49:133-137，1993）は、酪酸アルギニンを検討した。Doverら（New Eng ．J．Med.，327:569-570，1992）は、フェニル酢酸ナトリウム及びそのプロドラッグの４−フェニル酪酸ナトリウムがＫ５６２白血病細胞内でＨｂＦを上昇させる能力があることを示した。Fibach，E.ら（Blood，82:1-7，1993）は、フェニル酢酸塩及び４−フェニル酪酸塩が赤血球の前駆体細胞内でＨｂＦを増加させることを示した。しかしながら、これら全ての化合物は、酪酸の多くの欠点、即ち、低い固有効力、長い誘導期間、急速な代謝及び高いクリアランスを持ったままである。ＨｂＦレベルを高めることができる一方で、より高い効力を有しかつ毒性の低い治療剤の必要性は存在し続けている。最近、被験者においてＨｂＦのレベルを上昇させることがマラリアを防ぐのに有用であることが示された。ＨｂＦは、赤血球内でのマラリア寄生虫、つまりヘモスポリディア（hemosporidian）の成熟を阻害する。Perrineの米国特許第5,21 6,004号（1993年６月１日発行）は、被験者におけるマラリアを予防する方法であって、前記被験者に下式の化合物をマラリア寄生虫の発育を阻害するのに十分な量投与する段階を含む方法を提供する。〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｒ₁、−ＳＯ₂Ｒ₁、−ＳＯ₃Ｒ₁、又はイミダゾールであり；Ｒ₁はＮＨ₂、Ｍ、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はペルフルオロ化アルキルであり；Ｍはカチオンであり；ＺはＸ又はＣＸ₃であり；ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；ＹはＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨ₃ ⁺、−ＣＸ₃又はＦであり；そしてＲ’はＨ又はＦである。〕この参考文献は、本発明の化合物を用いてＨｂＦを増加させる方法を教示していない。 Nudelmanらの米国特許第5,200,553号（1993年４月６日発行）は、下式(I)、(I I)、又は（III）を有する化合物からなる群から選ばれる、抗腫瘍又は免疫反応を促進するのに有用なカルボン酸エステルを記載している。 (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは− ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）ＣＲ’であり；ＲはＨ及びアルキルからなる群から選ばれる１種を表し；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシからなる群の１種を表す。この際、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、下位群（a）及び（b）からなる群から各々選ばれ、（a）は非置換のフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルであり、(b)はアルキル、アルコキシ又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により各々置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルである。但し、(I)においてＸがＨでありＲ’がプロピルである場合、Ｒは少なくとも３個の炭素原子を含有するアルキルであるものとする。〕以上のどの文献も、式（I〜III）のカルボン酸化合物を用いて、被験者、特に成体被験者においてin vitro又はin vivoでＨｂＦのレベルを上昇させる方法を教示も示唆もしていない。従って、本発明の目的は、１以上の式（I〜III）の化合物を投与することを含むＨｂＦのレベルを上昇させる方法である。この発明の更なる目的は、ＨｂＦレベルを上昇させる処置を必要とする成体において、毒性なしにかつより大きな効力でＨｂＦレベルを上昇させる方法を提供することである。この発明のなお更なる目的は、診断目的でin vitroでＨｂＦを増加させる方法であって、式（I〜III）の化合物を用いることを含む方法を提供することである。本発明のこれら方法は、種々の障害の臨床的作用を、かかる異常で苦しんでいる被験者におけるＨｂＦのレベルを上昇させることにより、予防又は改善するのに特に有用である。かかる障害には、グロビン障害（鎌状細胞貧血症及びβ− サラセミアの如きもの）及びマラリアが含まれるが、これらに限定されない。発明の要旨本発明は、１以上の下式(I)、(II)、又は（III）の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む、ＨｂＦのレベルを上昇させる方法を提供する。 (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、又はであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、非置換であるか又はアルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルからなる群から各々選ばれる。〕式（I〜III）の化合物において及び式（I〜III）に関して定義した化合物を含有する医薬組成物において、アルキル基（アルコキシ、アラルキル及びアラルコキシ基の一部を形成するものを含む）は、約２０以下の炭素原子を含有するのが好ましい。好ましい方法は、Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ又はtert−ブトキシである化合物を投与することを含む、被験者におけるＨｂＦを増加させる方法である。特に好ましい方法は、酪酸ピバロイルオキシメチル；二酪酸エチリデン；二酪酸ブチリデン；炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル；二酪酸２,２−ジメチルプロピリデン；３−（ブチルオキシ）フタリド；オクタン酸（ブチルオキシ）メチル；二酪酸メチリデン；酪酸((２−メチルプロパノイル)オキシ)メチル；酪酸トコフェリル；及び三酪酸グリセリルからなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、被験者におけるＨｂＦを増加させる方法である。この発明の更なる目的は、ＨｂＦレベルを上昇させる処置を必要とする成体において、毒性なしにかつより大きな効力でＨｂＦレベルを上昇させる方法を提供することである。本発明は、更に、ＨｂＦのレベルを上昇させる処置を必要とする被験者におけるＨｂＦのレベルを上昇させることにより、β−グロビン障害又は他のＨｂＦ関連障害を治療、予防又は改善する方法であって、１以上の式（I〜III）の生物活性化合物を投与することを含む方法を提供する。好ましい方法は、マラリア又は鎌状細胞貧血症及びβ−サラセミアからなる群から選ばれるβ−グロビン障害を治療、予防又は改善する方法である。これらの化合物を手を加えないそのままの化合物としてin vivoで用いることも可能であるが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。本発明による方法は、in vivoでも、種々の障害の更なる治療の潜在的効力を確認するために患者から採取した細胞培養物中で行う如き、診断目的のためにin vivoでも用いることができる。詳細な説明本発明は、ＨｂＦを増加させる処置を必要とする被験者におけるＨｂＦを増加させる方法であって、１以上の下式(I)、(II)、又は（III）の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。 (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、又はであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、無置換であるか又はアルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルからなる群から選ばれる。〕本明細書に記載するこれらの化合物は、不斉中心を有することができる。全てのキラル体、ジアステレオマー体及びラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン等の多くの幾何異性体も、本明細書に記載した化合物中に存在し、かかる全ての安定な異性体が本発明において意図されている。本明細書中のあらゆる構成要素中で又は式（I〜III）若しくは他のあらゆる式中でいずれかの記号（例えば、Ｒ及びＲ’等）が１回を越えて存在するときは、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立である。また、置換基及び／又は記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。本明細書及び請求の範囲で用いる場合、“アルキル”は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル又はオクタデシルのような、特定数の炭素原子を有する分枝状、直鎖状又は環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書及び請求の範囲で用いる場合、 “アリール”又は“芳香族残基”は、フェニル、フリル、チエニル又はナフチルを意味するものとする。“炭素環”は、あらゆる安定な５〜７員の単環式若しくは二環式の又は７〜１４員の二環式若しくは三環式の炭素環を意味するものとし、それらのいずれも、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、芳香族であってもよく、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）であってもよい。アリール基（アラルキル、アリールオキシ及びアラルコキシ基の一部を形成するものを含む）は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして炭素環であってもよい。置換基が存在する場合には、例えば、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選ぶことができる。本明細書及び請求の範囲で用いる“ アルコキシ”という用語は、酸素橋を介して結合した示した数の炭素原子のアルキル基を表す。本明細書及び請求の範囲で用いる“置換された”という用語は、指定された原子上の１以上の水素が示した基からの選択基で置き換えられることを意味する。但し、指定された原子の正常な原子価を越えないものとし、そしてその置換が安定な化合物をもたらすものとする。本明細書では“安定な化合物”又は“安定な構造”により、反応混合物からの役立つ純度での単離及び効力のある治療剤への製剤に耐えきるのに十分頑丈である化合物が意味される。本明細書及び請求の範囲で用いる場合、“治療学的に有効な量”とは、宿主に投与してＨｂＦ増加の所期の結果を達成し、β−グロビン障害又は他のＨｂＦ関連障害を予防、治療又は改善するのに必要な量を意味する。本明細書及び請求の範囲で用いる場合、“薬学的に許容できる塩及びプロドラッグ”は、酸又は塩基の塩を作ることにより修飾された、又は本化合物中に存在する官能基をその修飾部分が親化合物に関連して定型的な操作で又はin vivoのいずれかで開裂するようなやり方で修飾することにより修飾された、本開示化合物の誘導体を意味する。例には、アミンの如き塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；アルコール及びアミンのアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、これら化合物のフリーの酸又は塩基体を化学量論量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中又はそれら２種の混合液中で反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。Remington's Pharmaceutical Sciences，第17編，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン，1985，p.1418に、適する塩のリストが載っている。なお、その開示内容は参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。本発明により提供される式（I〜III）の化合物は、エステル基（Ｒ’がアルコキシ、アラルコキシ又はアリールオキシである場合）又は炭酸基の形成についての当該技術分野で既知のあらゆる方法により一般的に調製することができ、米国特許第5,200,533号にも記載されている。なお、この特許は参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。例えば、Ｒ’がプロピル以外のものである化合物は、酪酸を式Ｙ−ＣＨＲ−Ｏ −（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’の試薬と塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。この際、Ｙはハロゲン、メタンスルホン酸エステル又はｐ−トルエンスルホン酸エステルの如き脱離基であり、Ｒ及びＲ’は先に定義した通りである。塩基は、例えば、トリアルキルアミン、ピリジン又はアルカリ金属炭酸塩であることができる。この反応は、溶媒の不存在下でも不活性溶媒の存在下でも行うことができる。溶媒を用いるときは、例えば、アセトン、エーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン又は１，２−ジクロロエタンであってもよい。Ｒ’がプロピルであるときは、無水酪酸を式（Ｒ−ＣＨＯ）（Ｒは上で定義した通りである）のアルデヒドと、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、二塩化錫、硫酸、リン酸又は塩化亜鉛の如き酸触媒の存在下で反応させることによる別の方法により、この化合物を調製することができる。次の非限定的な実施例により式（I〜III）の化合物を説明することができる。実施例１．酪酸ピバロイルオキシメチル ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：5.753(s，2H)、2.336(t，2H)、1.670(6重線，2H)、1.213(s，9H)、0.953(t，3H)。実施例２．酪酸エチリデン ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：6.88(q，J=5.6Hz，1H)、2.30(dt， J=0.75，7.5Hz，4H)、1.65(6重線，J=7.5Hz，4H)、1.47(d，J=5.5Hz，3H)、0.95 (t，J=7.5Hz，6H)。実施例３．酪酸ブチリデン ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：65 6.82(t，J=5.6Hz，1H)、2.30(m,4H)、1 .75（m，2H)、1.65(6重線，J=7.5Hz，4H)、1.40(q，J=7.5Hz，2H)、0.953と0.94 9(2t，J=7.5Hz，9H)。実施例４．炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：6.77(q，J=5Hz，1H)、4.22(q，J=7Hz，2H) 、2.32(t，J=7.5Hz，2H)、1.66(6重線，J=7.5Hz，2H)、1.52(d，J=5.5Hz，3H)、 1.318(t，J=7.5Hz，3H)、0.95(t，J=7.5Hz，3H)。実施例５．酪酸２，２−ジメチルプロピリデン ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：6.59(s，1H)、2.31(t，1H)、2.20(6重線， 4H)、1.50(s，9H)、1.49(t，6H)。実施例６．酪酸オクタノイルオキシメチル ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：5.70(s，2H)、2.38-2.11(m，4H)、1.7-1.6 (m，4H)、1.3-1.1(m，8H)、0.92(t，3H)、0.87(t，3H)。実施例７．３−（ブチロイルオキシメチル）フタリド ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：7.93(dd，J=0.7，7.5Hz，1H)、7.76(dt，J =1.1，7.5Hz，1H)、7.65(dt，J=1.0，8.2Hz，1H)、7.58(dd，J=0.7，8.2Hz，1H) 、7.46(s，1H)、2.42(t，J=7.4Hz，2H)、1.72(6重線，J=7.4Hz，2H)、0.99(t，J =7.4Hz，3H)。実施例８．酪酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：4.82(s，2H)、2.31(t，2H)、2.15(s，3H) 、1.64(6重線，2H)、0.94(t，3H)。実施例９．酪酸イソブチロイルオキシメチル ¹Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ(ＣＤＣｌ₃)：5.77(s，2H)、2.60(7重線，1H)、2.36(t， 2H)、1.69(6重線，2H)、1.19(d，6H)、0.96(t，3H)。上に概説したこれら操作は、当業者により、例えば、反応の温度又は化学量論を変えることにより改良することができる。かかる全ての変更は、この発明の範囲内に入るものとする。有用性式（I〜III）の化合物を投与する方法は、in vivo又はin vitroでＨｂＦのレベルを上昇させるのに有用である。例えば、前記方法は、in vitro診断手段を提供するものとして有用である。好ましくは、前記方法は、種々の障害をかかる障害で苦しんでいる哺乳動物におけるＨｂＦのレベルを上昇させることにより予防、治療又は改善するための治療剤を提供するものとして有用である。１又は２以上の本発明の化合物を投与することによりＨｂＦのレベルを上昇させるこの方法を、ＨｂＦ産生を測定するための標準的アッセイ、例えば、以下に記載するアッセイを用いて説明する。ＨｂＦのレベルは、Ginder，G.D.ら（PNAS; 81:3954-3958，1984）及びFibach ，C．ら（Blood; 82:1-7，1993）に記載された標準的in vitroアッセイを用いて測定した。なお、これらはいずれも参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。ＨｂＦを増加させる化合物の能力を測定するための前記 in vitroアッセイは、臨床的環境における患者のin vivo反応を予測するための価値ある手段として広く受け入れられている(Fibach，C.ら、Ginder，C.D.ら、及びPerrine，S.P.；Stamatoyannopoulos G．ら編，The regulation of hemoglo bin switching；Proceedings of the Seventh Conference on Hemoglobin Switc hing，Sept．8-11，1990；Johns Hopkins Unit Press 1991:425-436.)。赤血球細胞培養末梢血：これは２相液赤血球細胞培養アッセイである。末梢血を正常ドナー又はβ−グロビン障害を有する被験者から得た。末梢血単核細胞をフィコール−ハイパック比重差遠心（リンパ球分離媒質，ノースカロライナ州ダームのOrganon Teknika）により単離して、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）(ニューヨーク州グランドアイランドのGIBCOからのもの)、１μｇシクロスポリンＡ（スイス，バーゼルのSandoz）及び膀胱癌5637培養物（メリーランド州ロックビルのATCC）から採取した１０％コンディションド＝メディウムを補充したα−最小必須培地（ニューヨーク州グランドアイランドのGIBCOからのもの）中で７日間培養した（第Ｉ相）。第II相では、非粘着細胞を３０％ＦＣＳ、１％脱イオン化ウシ血清アルブミン、１×１０^-5Ｍ２−メルカプトエタノール、１．５ｍＭグルタミン、１μＭデキサメタゾン（全てミズーリ州セントルイスのSigmaからのもの）及び１μ／ｍｌヒト組換えエリスロポイエチン（Cilag Pharmaceuticals）を補充したα−培地中で再培養した。６日目に化合物を加え、１３日目に培養物を採取した。マウス赤白血病細胞（ＭＥＬ）：２ｍＭグルタミンを補充した１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地中でＭＥＬを増殖させた。加湿５％ＣＯ₂インキュベーター内で細胞を３７℃でインキュベートした。トリパンブル−排除法により生存度を確認した。ＭＥＬ細胞を酪酸又は式（I〜III）の化合物に曝し、処理後４日して培養物を採取した。Ｈｂの定量赤血球細胞の分化を、Fibachら（1989）Blood 73:100-103の操作に従ってアルカリ性ベンジジンで染色した細胞遠心分離スライド（cytocentrifuge slide）を調製することにより形態学的に評価した。なお、この文献は参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。ＨｂＦ含有細胞は陽性に染色するのでＨｂＦ含有細胞のパーセントを出した。総Ｈｂ、ＨｂＦ及び鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）を、Perrine（Blood，74:1963-1967，1989）に記載された通りにカチオン交換高速液体クロマトグラフィーにより特性決定しかつ定量した。なお、この文献は参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。Ｈｂ含量をベンジジン陽性細胞数で割ることにより平均細胞Ｈｂ濃度を計算した。ＨｂＦ又はＨｂＳのパーセントを、化合物で処理した細胞及び未処理細胞（基準レベル）から出した。酪酸（ＢＡ）による血液培養物中のＨｂＦのレベルへの作用を実施例３の化合物（本発明の代表的化合物）と比較した。Ｈｂの平均増加率（％）の結果を表１に示す。表１の結果は、本発明の化合物を用いる方法が患者からの細胞中のパーセントＨｂを４３％まで増加させることを示しており、この増加は酪酸により見られるいずれの増加率より高い。本発明の化合物は、ＨｂＦを増加させることができるのに加えて、ＨｂＳのレベルを低下させることもでき、従って鎌状細胞貧血症患者からの細胞中のＨｂＳの発現を阻害することができる。ＨｂＳ及びＨｂＦの量を出す方法は、上に記載した通りである。製剤の投与量式（I〜III）の化合物は、該有効物質を哺乳動物の体内の該物質の作用部位に接触させるあらゆる手段により、ＨｂＦを増加させる方法用に投与することができる。それらは、調合薬と共に用いるのに利用可能なあらゆる慣用的手段により、個々の治療剤としても治療剤の組み合わせでも投与することができる。それらを単独で投与してもよいが、一般的には、選んだ投与経路及び標準的な薬学的常套手段に基づいて選択される製剤上の担体と共に投与される。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は直腸投与に適合させることができ、また薬学分野における当業者にとって周知なように、単位投与形態であってもよい。有効成分が本明細書で定義した式（I〜III）を有する本発明の医薬組成物においても、好ましいＲ及びＲ’についての上の記載は当てはまる。投与量は、もちろん、個々の物質の薬力学的特徴及びその投与様式と投与経路；レシピエントの年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；並行治療の種類；治療の頻度；及び目的とする効果の如き既知の要因に依存して変動するであろう。有効成分の１日当たりの投与量は、約０．００１〜３０００ｍｇ／ｋｇ体重と考えられ、好ましい投与量は、１００〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重と考えられる。投与形態（投与に適する組成物）は、単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。これら医薬組成物において、有効成分は、通常、本組成物の総重量を基準として約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。有効成分を硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤、錠剤及び散剤の如き固体又は半固体の投与形態で経口投与しても、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤の如き液体投与形態で経口投与してもよい。滅菌液体投与形態で非経口投与することもできる。パッチメカニズム又は軟膏を介する経皮投与の如き他の投与形態が、潜在的に可能である。ゼラチンカプセル剤又は液体充填軟質ゼラチンカプセル剤は、有効成分と、ラクトース、レシチン、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びそれらに類したものの如き粉末又は液状の製剤上の担体とを含有する。類似の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることができる。錠剤及びカプセル剤はいずれも、数時間にわたって薬物を継続的に放出できるように、徐放性製剤として製造することができる。圧縮錠剤をあらゆる不快な味をマスクしかつ周囲の環境から保護するために糖でコートするか又はフィルムでコートすることも、消化管内で選択的に崩壊させるために腸溶性コーティングを施すこともできる。経口投与用の液体投与形態は、患者が受け入れ易いように着色剤及び矯味矯臭剤を含有することができる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ポリソルベート及び関連する糖溶液、及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールの如きグリコールが、非経口溶液剤に適する製剤上の担体である。非経口投与用の溶液剤又は乳剤は、好ましくは、約５〜１５％のポリソルベート８０又はレシチン、適当な安定剤、及び必要な場合には緩衝物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸の如き（これらに限定されない）酸化防止剤が適する安定剤であって、単独でも組み合わせてもよい。クエン酸及びその塩及びナトリウムＥＤＴＡも用いることができよう。加えて、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールの如き（これらに限定されない）保存剤を含有することができる。適する製剤上の担体は、この分野における標準的参考書であるRemington's Ph armaceutical Sciences，Mack Publishing Companyに記載されている。なお、これは参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられるものとする。この発明の化合物の投与にとって有用な薬学的投与形態を次の通り示すことができる。カプセル剤標準的な２片式硬質ゼラチンカプセルに１０〜５００ｍｇの粉末化有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多くの数の単位カプセル剤を調製する。軟質ゼラチンカプセル剤大豆油、レシチン、綿実油又はオリーブ油の如き消化性油中の有効成分の混合物を調製し、容積形ポンプによってゼラチン内に注入して１０〜５００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。これらカプセル剤を洗浄して乾燥する。錠剤慣用的操作により、投与単位が１０〜５００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、多くの数の錠剤を調製する。適切なコーティングを施して、味を良くしたり吸収を遅くしてもよい。本明細書中に示しかつ記載したものに加えて、前記の説明から本発明をいろいろに修飾できることが当業者には明らかであろう。そのような修飾も、添付の請求の範囲内に入るものとする。前記の説明は、特許請求した発明を実施しようとする当業者にとって必須と思われる全ての情報を含んでいる。引用した特許又は刊行物が更なる有用な情報を提供し得るので、これら引用した資料は参照によりそっくりそのまま本明細書に組み入れられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 311/76 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/76 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャクライ，マティチャフイスラエル国テルアヴィヴ 69345 ハイムレバノンストリート 89番地

Claims

【特許請求の範囲】１．下式(I)、(II)、又は(III)： (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’ 、又はであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、非置換であるか又はアルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルからなる群から選ばれる。〕で表される１以上の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む、被験者におけるＨｂＦのレベルを上昇させる方法。２．Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、そしてＲ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec− ブトキシ又はtert−ブトキシである式（I〜III）の化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。３．酪酸ピバロイルオキシメチル；二酪酸エチリデン；二酪酸ブチリデン；炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル；二酪酸２,２−ジメチルプロピリデン；３−（ブチルオキシ）フタリド；オクタン酸（ブチルオキシ）メチル；二酪酸メチリデン；酪酸((２−メチルプロパノイル)オキシ)メチル；酪酸トコフェリル；及び三酪酸グリセリルからなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、請求項１の方法。４．二酪酸エチリデン化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。５．二酪酸ブチリデン化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。６．炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。７．オクタン酸（ブチルオキシ）メチル化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。８．酪酸トコフェリル化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。９．ＨｂＦのレベルを上昇させる処置を必要とする被験者におけるＨｂＦのレベルを上昇させることにより、β−グロビン障害又は他のＨｂＦ関連障害を治療、予防又は改善する方法であって、下式(I)、(II)、又は(III)： (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’ 、又はであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、非置換であるか又はアルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル、又はチエニルからなる群から各々選ばれる。〕で表される１以上の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む方法。 10．Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、そしてＲ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec− ブトキシ又はtert−ブトキシである式（I〜III）の化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 11．酪酸ピバロイルオキシメチル；二酪酸エチリデン；二酪酸ブチリデン；炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル；二酪酸２,２−ジメチルプロピリデン；３−（ブチルオキシ）フタリド；オクタン酸（ブチルオキシ）メチル；二酪酸メチリデン；酪酸((２−メチルプロパノイル)オキシ)メチル；酪酸トコフェリル；及び三酪酸グリセリルからなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 12．二酪酸エチリデン化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 13．二酪酸ブチリデン化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 14．炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 15．オクタン酸（ブチルオキシ）メチル化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 16．酪酸トコフェリル化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。 17．障害が鎌状細胞貧血症、β−サラセミア及びマラリアからなる群から選ばれる、請求項９〜16のいずれか１項に記載の方法。 18．診断目的でin vitroでＨｂＦのレベルを上昇させる方法であって、下式 (I)、(II)、又は(III)： (I) ＸＣＨ₂−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (II) ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ (III) ＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ〔式中、ＸはＨであるか、又はＸのうち１つだけはＯＨであってもよく；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＨＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’ 、又はであり；ＲはＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルであり；そしてＲ’はアルキル、アミノアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ及びアリールオキシであって、アリール自体並びにアラルキル、アラルコキシ及びアリールオキシ中のアリールは、各々、非置換であるか又はアルキル、アルコキシ又はハロゲンからなる群から選ばれる少なくとも１種の置換基により置換されたフェニル、ナフチル、フリル又はチエニルからなる群から選ばれる。〕で表される１以上の化合物並びにその薬学的に許容できる塩及びそのプロドラッグを投与することを含む方法。 19．Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、そしてＲ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec− ブトキシ又はtert−ブトキシである式（I〜III）の化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。 20．酪酸ピバロイルオキシメチル；二酪酸エチリデン；二酪酸ブチリデン；炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル；二酪酸２,２−ジメチルプロピリデン；３−（ブチルオキシ）フタリド；オクタン酸（ブチルオキシ）メチル；二酪酸メチリデン；酪酸((２−メチルプロパノイル)オキシ)メチル；酪酸トコフェリル；及び三酪酸グリセリルからなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。 21．二酪酸エチリデン化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。 22．二酪酸ブチリデン化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。 23．炭酸（１−ブチルオキシ）エチル・エチル化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。 24．オクタン酸（ブチルオキシ）メチル化合物を投与することを含む、請求項18 に記載の方法。 25．酪酸トコフェリル化合物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。