CN1148338A - 用羟酸酯提高胎儿血红蛋白水平 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提高某一对象体内胎儿血红蛋白(HbF)水平的新方法，和通过提高需要此类治疗的对象体内HbF水平来治疗、预防或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病的方法，包括用如下通式的一种或多种化合物给药：(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z，(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z或(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z，式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；Z是-CHR-O-C(＝O)R'，-CHR-O-C(＝O)-O-R'，或(IV)；R是H，烷基，芳基，芳烷基；且R'是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。

Description

用羧酸酯提高胎儿血红蛋白水平
发明领域
本发明涉及通过给需要治疗的对象给药一种或多种有生物活性的本文以下所述通式(I-III)羧酸化合物来提高所述对象体内胎儿血红蛋白(HbF)水平的方法。具体地说，本发明涉及通过促使增加胎儿血红蛋白的产生来预防、治疗或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病。
发明背景
正常成人血红蛋白(HbA)由4种多肽亚单元组成：2种α-珠蛋白链和2种β-珠蛋白链。这些α链由染色体16上的一种基因编码，而这些β链则由染色体11上的一种基因编码。在胎儿生命期间，胎儿血红蛋白(HbF)由类似HbA的4种多肽亚单元组成。然而，代替2种β-亚单元的是，HbF含有2种γ-亚单元以及2种α-亚单元。γ-珠蛋白也在染色体11上编码，但在β-珠蛋白上游。
珠蛋白基因的表达在个体发育期间是加以调节的。临出生前，珠蛋白的产生开始从含有α2γ2的HbF切换到含有α2β2的HbA。转向HbA的切换过程通常是在出生后4个月完成的。然而，一些HbF在正常成人中继续产生，占总血红蛋白的约1％。正因为如此，β-珠蛋白基因的任何结构性或功能性缺陷只有当产期γ-珠蛋白向β-珠蛋白切换完成时才在临床上变得明显。
β-血红蛋白病(珠蛋白失调)，如镰形细胞性贫血和β-地中海贫血(或Cooley贫血)，是遗传疾病中最常见的，折磨着全世界数以百万计的人。它们分别是不可治愈的遗传性血红蛋白结构和合成失调，其起因在于发生了影向β-珠蛋白基因点位或其表达控制区的突变。在镰形细胞性贫血中，β-基因的DNA序列中涉及谷氨酸代之以缬氨酸的点突变导致一种有缺陷的β-珠蛋白类蛋白，后者与另一个同类配合，形成聚合的蛋白，称之为血红蛋白S(HbS)。镰形化的趋势既取决于红细胞中HbS的相对量，也取决于身体微环境中氧张力的水平。这些聚合的β-珠蛋白引起红细胞形态的严重畸变，因阻塞毛细管而造成细胞膜损伤，并导致溶血和极端疼痛，尽管是发作性的。其它问题包括肝牵连，例如黄疸、血胆红素过多和严重贫血。镰形细胞性贫血尚无有效的常用治疗法，此种疾病的治疗限于急性疼痛管理和终器损伤后果。
β-地中海贫血的特征是β-珠蛋白链产生量不足或不产生，这是基因中或基因启动子中突变的结果。这导致过量α-珠蛋白链的积累，它对红细胞是有毒的而且促进细胞溶解。红细胞的这种过早破坏产生严重贫血。为了对此予以补偿，红细胞形成剧增，导致增生性骨髓和后果性总体增大的骨骼。这些患者需要转输以维持生命，但铁过载的发作导致多数患者到生命的第三个十年死亡。对这种疾病，迄今为止尚无有效的常用疗法。
有若干批证据表明，提高HbF的细胞水平应证明在临床上有益于镰形细胞性贫血和β-地中海贫血的患者。已观察到有镰形细胞性贫血的亚人群，其中，这些患者有异常高水平(＞10-100％)的HbF而且不显出该疾病的临床症状。进一步研究表明，HbF水平稍有提高(在正常值1％以上)的患者有更轻微或良性的临床症状。4-15％HbF的水平接近于被认为显著改善镰形细胞病严重性所需要的水平。已发现胎儿血红蛋白能减少或抑制β-珠蛋白的聚合，从而缓解红细胞的镰形化。在β-地中海贫血的情况下非α-珠蛋白产生量的任何增加，都将导致更有效的红细胞形成，从而改善这种疾病。
迄今为止，已有若干种药理剂显示出增加(给药)对象中HbF合成的能力。这些包括细胞周期特有的细胞毒性化合物，核苷类似物，造血生长因子，和丁酸衍生物。细胞周期特有的化合物如5-氮杂胞苷能导致提高HbF水平。(Charache，S.等人，PNAS；80：4842-4846，1983)。然而，这些药理剂是致癌的，因而作为终生疗法并不吸引人，对年轻患者尤其如此。已被证明能增加HbF的另一种药物是抗癌药羟基脲；然而，它也是有毒的，很多患者不能很好地耐受(Charachl，S.等人，Blood；69：109-116，1987)。
Perrine美国专利No.4,822,821 (1989年4月18日颁发)提供了一种抑制患有β-珠蛋白疾病的胎儿或婴儿对象中γ-向β-珠蛋白切换的方法，即在该切换过程自然完成之前对该对象给药α-氨基正丁酸或丁酸及其异构体。这份专利没有描述用本发明化合物或以所述化合物对成人对象给药来增加HbF的方法。在本文中和在权利要求中使用的“成人”(adult)这一术语系指其珠蛋白产生已从γ-珠蛋白切换到β-珠蛋白的对象；对于人类对象来说，这种切换通常在出生后大约1-12周发生。
Perrine美国专利No.5,025,029(1991年6月18日颁发)提供了一种改善哺乳动物β-珠蛋白疾病的方法，包括在所述哺乳动物的妊娠期和/或婴儿期期间定期向其血流中引进如下通式化合物的步骤：
Figure A9519296600081
式中R是-CO2R1，-SO2R1，-SO3R1或咪唑；
R1是NH2，M，H，C1-C4烷基或全氟代烷基；
M是一个阳离子；
Z是-CH3，X，或CX3；
X是H，Cl，Br，I；
Y是H，NH2，-NH3 +，-CX3或F；和
R’是H或F。
这篇专利没有描述利用本发明化合物或以所述化合物对成人对象给药的方法。
虽然丁酸和α-氨基正丁酸治疗已被证明能非常有效地提高HbF，但这些短链脂肪酸的药效相当低，需要长时间连续治疗。这些缺点使这些化合物不能成为引人注目的临床疗法。
目前还在研究其它丁酸盐化合物。Perrjne和Faller(Experiencja，49：133-137，1993)已考察了精氨酸丁酸盐。Dover等人(New Eng.J.Med.，327：569-570，1992)已证明苯乙酸钠及其药物前体4-苯基丁酸钠能提高K562白血病细胞中的HbF。Fibach，E.等人(Blood，82：1-7，1993)已证明苯乙酸盐和4-苯基丁酸盐能提高类红色前体细胞中的HbF。然而，所有这些化合物都保持丁酸的许多缺点，即固有药效低，诱导期长，代谢迅速，清除率高。依然需要一种能提高HbF水平但有较高药效和低毒性的治疗剂。
最近，已有人证明，提高某一对象的HbF水平可用于防止疟疾。HbF抑制红细胞中疟疾寄生虫(血孢子虫)的成熟。
Perrine美国专利No.5,216,004(1993年6月1日颁布)提供了预防某一对象中疟疾的方法，包括用如下通式化合物对所述对象给药的步骤：
Figure A9519296600091
式中R是-CO2R1、-SO2R1、-SO3R1、或咪唑；
R1是NH2、M、H、C1-C4烷基或全氟代烷基；
M是一个阳离子；
Z定X或CX3
X是H，Cl、Br、I；
Y是H，-NH2，-NH3 +、-CX3或F；和
R’是H或F，以足以抑制疟疾寄生虫发育的数量给药。这篇参考文献没有提到利用本发明化合物提高HbF的方法。
Nudelman等人美国专利5,200,553(1993年4月6日颁布)描述了可用于促进抗肿瘤或免疫反应、选自由通式(I)、(II)或(III)化合物组成的这一组的羧酸酯：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或只有其中一个X可以是OH；Z是-CHR-O-(O＝)C-R’；R代表从H和烷基组成的这一组中选择的一员；而R’代表从烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基组成的这一组中选择的一员，其中芳基本身以及芳烷基、芳烷氧基和芳氧基中的芳基各选自由亚基团(a)和(b)组成的这一组，其中(a)是无取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，(b)是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，其中每个基团都有从烷基、烷氧基或卤素组成的这一组中选择的至少一个取代基取代，其先决条件是(I)中当X是H且R’是丙基时则R是含有至少三个碳原子的烷基。
以上参考文献没有一篇提到或建议利用通式(I-III)羧酸化合物提高对象、尤其成人对象中离体或活体HbF水平的方法。因此，本发明的目的是提高HbF水平的方法，包括用通式(I-III)的一种或多种化合物给药。本发明的进一步目的是提供一种用于提高需要此类治疗的成人体内HbF水平而无毒性而且有更大于药效的方法。本发明的又进一步目的是提供一种用于诊断目的的提高离体HbF的方法，包括利用通式(I-III)的一种化合物。本发明的方法尤其可用于预防或改善各种疾病的临床效应，其办法是提高受此类异常折磨的对象体内的HBF水平。这样的疾病包括但不限于珠蛋白失调(如镰形细胞性贫血和β-地中海贫血)和疟疾。
发明概要
本发明提供一种提高HbF水平的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；
Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′或
R是H，烷基，芳基，芳烷基；和
R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身以及芳烷基、芳烷氧基和芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；
及其药物上可接受的盐和药物前体。
在通式(I-III)的化合物中以及在含有按照通式(I-III)定义的化合物的医药组合物中，较好的是，烷基基团，包括那些成为烷氧基、芳烷基和芳烷氧基基团组成部分的烷基，含有不多于大约20个碳原子。
较好的是，提高某一对象体内HbF的方法包括用一种化合物给药，其中R是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
具体地说，较好的是，提高某一对象体内HbF的方法包括用一种选自由下列组成的一组的化合物给药：丁酸新戊酰氧甲酯；二丁酸偏亚乙酯；二丁酸偏亚丁酯；碳酸(1-丁酰氧)乙酯.乙酯；二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯；3-(丁酰氧)-2-苯并〔C〕呋喃酮；辛酸(丁酰氧)甲酯；二丁酸亚甲酯；丁酸((2-甲基丙酰)氧)甲酯；丁酸生育酚酯；和三丁酸甘油酯。
本发明的进一步目的是提供一种提高需要此类治疗的成人体内HbF水平而无毒性又有更大药效的方法。
本发明进一步提供一种通过提高需要此类治疗的对象体内HbF水平来治疗、预防或改善β-珠蛋白或其它与HbF有关的疾病的方法，包括用一种或多种有生物活性的通式(I-III)化合物给药。较好的是治疗、预防或改善疟疾或一种选自由镰形细胞性贫血和β-地中海贫血组成的这一组的β-珠蛋白失调的方法。
虽然有可能在活体中以原化学品形式利用此类化合物，但较好的是以医药组合物形式提供它们。
按照本发明的方法也可以在活体中或离体地用于诊断目的，例如，用于取自患者的细胞培养物中，以确定对各种疾病进一步治疗的潜在药效。
详细说明
本发明提供一种提高需要此类治疗的对象体内HbF的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或
Figure A9519296600121
R是H，烷基、芳基、芳烷基；和
R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的，或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。
本文中所述的化合物可以有不对称中心。所有手性形式、非对映体形式和外消旋形式都包括在本发明之内。烯烃等的很多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，而且所有此类稳定异构体都是本发明中所期待的。
当任何变量(例如R和R’等)在任何一种成分中或通式(I-III)或本文的任何其它化学式中不止一次地出现时，其每次出现时的定义均独立于其在每一次其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合也只有当这样的组合导致稳定化合物时才是允许的。
本文中以及权利要求中所使用的“烷基”旨在包括有所指明碳原子数的支链、直链或环状饱和脂族烃基；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、环己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基或十八烷基。本文中以及权利要求中所使用的“芳基”或“芳族残基”系指苯基、呋喃基、噻吩基或萘基；“碳环”系指任何一种稳定的5-7元单环或双环或7-14元双环或三环碳环，其中任何一种都可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，例如，2，3-二氢化茚基或四氢化萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。芳基基团，包括那些成为芳烷基、芳氧基和芳烷氧基基团组成部分的芳基，可以是有取代的或无取代的，而且可以是碳环；取代基当存在时可以选自诸如烷基、烷氧基和卤素。本文中以及权利要求中所使用的“烷氧基”这一术语代表通过一个氧桥连接，有所指明碳原子数的烷基基团。
本文中以及权利要求中所使用的“有取代的”这一术语，系指所指定原子上的一个或多个氢代之以从所指出的一组中选择的基团，其先决条件是不超过所指定原子的正常化合价，而且这种取代导致一种稳定化合物。
所谓“稳定化合物”或“稳定结构”，在此系指一种稳定得足以从反应混合物中分离到有用纯度并配制成有药效的治疗剂的化合物。
本文中以及权利要求中所使用的“治疗有效量”，系指对寄主给药达到提高HbF的预期结果，以预防、治疗或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病所需要的数量。
本文中以及权利要求中所使用的“药物上可接受的盐和药物前体”，系指所公开化合物的衍生物，它们是通过制成酸式盐或碱式盐，或通过使这些化合物中存在的官能团以这样一种方式改性而改性的，即这些改性物无论是在常规操作中还是在活体中部能发生与母体化合物有关的裂解。实例包括但不限于碱残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱盐或有机盐；醇和胺的乙酸衍生物、甲酸衍生物和苯甲酸衍生物；等等。
本发明化合物的药物上可接受的盐可以通过使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学论量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是较好的。适用盐的清单详见瑞明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical  Sciences)第17版，麦克出版公司(MaCk Publishing Company)，宾夕法尼亚，伊斯顿(Easton PA)1985年，第1418页，其公开内容全部列为本文参考文献。
本发明所提供的通式(I-III)化合物一般可以用技术上已知的、用于生成酯基(当R’代表烷氧基、芳烷氧基或芳氧基时)或碳酸酯基的任何一种方法制备，这也可参阅美国专利No.5,200,533，该专利全部列为本文参考文献。
例如，其R’为丙基以外的其它基团的化合物可以通过让丁酸与通式Y-CHR-O-(O＝)C-R’的试剂在一种碱存在下反应来制备，式中Y是离去基团如卤素、甲磺酸根或对甲苯磺酸根，且R和R’同以前所定义。这种碱可以是诸如一种三烷基胺、吡啶或一种碱金属碳酸盐。此反应可以在一种惰性溶剂不存在或存在下进行。当使用一种溶剂时，这可以是诸如丙酮、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二噁烷或1，2-二氯乙烷。
当R’是丙基时，此类化合物可以用另一种工艺制备，即让丁酸酐与通式R-CHO的醛(式中R如以上所定义)在一种酸催化剂如三氯化硼、三氯化铝、三氯化锡、硫酸、磷酸或氯化锌的存在下反应。
通式(I-III)的化合物可以用下列非限制性实例说明：
实例1丁酸新戊酰氧甲酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：5.753(s，2H).2.336(t，2H)，1.670(六重峰，2H)，1.213(s.9H).0.953(t，3H).
实例2二丁酸偏亚乙酯
1H H-NMR ppm(CDCl3)；6.88(q.J＝5.6Hz，1H)，2.30dt，J＝0.75，7.5Hz，4H)，1.65(六重峰，J＝7.5Hz.4H).1.47(d.J＝5.5Hz，3H).0.95(t，J＝7.5Hz，6H).
实例3二丁酸偏亚丁酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：656.82(t，J＝5.6Hz，1H)，2.30(m，4H)，1.75(m，2H).1.65 六重峰，J＝7.5Hz，4H)，1.40(q，J＝7.5Hz，2H).0.953 and 0.949(2t，J＝7.5Hz，9H).
实例4碳酸(1-丁酰氧)乙酯乙酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：6.77(q.J＝5Hz，1H)，4.22 q.J＝7Hz，2H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.52(d，J＝5.5Hz，3H)，1.318(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实例5二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：6.59(s，1H)，2.31(t，1H)，2.20(六重峰，4H)，1.50(s，9H)，1.49(t，6H).
实例6丁酸辛酰氧甲酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：5.70(s，2H)，2.38-2.11(m，4H)，1.7-1.6(m，4H)，1.3-1.1(m，8H)，0.92(t，3H)，0.87(t，3H).
实例7 3-(丁酰氧甲基)-2-苯并〔C〕呋喃酮
1H-NMR ppm(CDCl3)：7.93(Ddd，J＝0.7，7.5Hz，1H)，7.76(dt，J＝1.1，7.5Hz，1H)，7.65(dt，J＝1.0，8.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.7，8.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，2.42(t，J＝7.4，Hz，2H)，1.72(六重峰，J＝7.4，Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4，Hz，3H).
实例8丁酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：4.82(s，2H)，2.31(t，2H)，2.15(s，3H)，1.64(六重峰，2H)，0.94(t，3H).
实例9丁酸异丁酰氧甲酯
1H-NMR ppm(CDCl3)：5.77(s，2H)，2.60(七重峰，1H)，2.36(t，2H)，1.69(六重峰，2H)，1.19(d，6H)，0.96(t，3H).
以上所述的这些步骤可以由熟悉本门技术的人员通过诸如改变这些反应的温度或化学计量学加以改善。任何这样的变化都旨在落入本发明的范围内。
效用
通式(I-III)化合物的给药方法可用来提高活体或离体HbF的水平。例如，所述方法可用来提供一种离体诊断工具。较好的是，所述方法可用来提供能通过提高受各种疾病折磨的哺乳动物体内的HbF水平来预防、治疗或改善此类疾病的治疗剂。通过用本发明的一种或多种化合物给药提高HbF水平的方法是利用能测定HbF产量的标准试验例如以下所述试验来证实的。
HbF水平是用Ginder，G.D.等人(PANS；81：3954-3958，1984)和Fjbach，C.等人(Blood；82：1-7，1993)所述的标准离体试验测定的，这两篇文献的全部内容均列为本文的参考文献。用于测定化合物提高HbF的能力的所述离体试验被公认为一种预测临床背景下活体患者反应的有价值工具(Fjbach，C.等人，Ginder，G.D.等人和PerrineS.P.；见Stamatoyannopoulos，G.等人编“血红蛋白切换的调节”；第七次血红蛋白切换会议(1990年9月8-11日)文集；Johns HopkinsUnit Press，1991：425-436)。
类红细胞培养物
末梢血液：这是一种两相液体类红细胞培养物试验。末梢血液聚自正常献血者或有β-珠蛋白失调的受试对象。末梢血液单核细胞是用Ficoll-Hypaque(淋巴细胞分离介质，Organon Teknika，Durham，NC)的梯度离心法分离的，并在补加了10％胎牛血清(FCS)的α-最小基本培养基(两种均来自GIBCO，Grand Island，NY)、1μg环孢多肽A(Sandoz，BaselSwitzerland)和从膀胱癌5637培养物收集的10％条件培养基(ATCC，Rockville MD)中培养7天(相1)。在相II中，非粘连细胞是在α-培养基中重新培养的，其中补加了30％FCS、1％去离子牛血清白蛋白、1×10-5M 2-巯基乙醇、1.5mM谷氨酰胺、1μM地塞米松(全部来自Sigma，St.Louis，MO)和1μ/ml人类重组体促红细胞生成素(Cilag Pharmaceuticals)。在第6天添加化合物；在第13天收取培养物。
鼠红白血病细胞(MELs)：MELs是在有10％FCS、补加了2mM谷氨酰胺的RPMI培养中生长的。细胞在加湿的5％CO2培养器中于37℃培养。生存性是用锥虫蓝排除法测定的。让MEL细胞暴露于丁酸或通式(I-III)的一种化合物；处理后4天收取培养物。
Hb的定量
按照Fibach等人〔(1989)Blood，73：100-103〕的步骤制备以碱性联苯胺染色的细胞离心玻片，从形态学上评价类红细胞的分化，该文献整个列为本文参考文献。含HbF的细胞染色呈阳性，以此确定含HbF的细胞的百分率。对总Hb、HbF和镰形血红蛋白(HbS)予以表征，并如Perrine(Blood，74：1963-1967，1989)中所述那样用阳离子交换高压液体色谱法定量，此文献整个列为本文参考文献。平均细胞Hb浓度是通过把Hb含量除以联苯胺阳性细胞数计算的。HbF或HbS的百分率是从用化合物处理的细胞和从末处理的细胞(基准水平)确定的。
丁酸(BA)对血液培养物中HbF水平的影响与实例3的化合物(本发明的代表化合物)进行比较。由此引起的Hb的平均百分率增加列于表1中。
表1：  类红先祖细胞所产生的Hb
浓度    丁酸  实施例3(μM)    (％)   (％)
 50     0.6     6.3
 75     1.2    11.0
100     2.5    11.0
250     8.6    39.0
500    20.6    43.0
表1的结果显示，利用本发明化合物的方法能使患者的细胞中的Hb百分率增加多达43％，这种增加大于用丁酸所看到的任何增加。
本发明的化合物也能引起HbS水平降低，从而抑制镰形细胞性贫血患者的细胞中HbS的表达，此外还能引起HbF的增加。测定HbS和HbF数量的方法如以上所述。
剂量和配方
通式(I-III)的化合物可以用任何一种能使该活性药剂与该药剂在哺乳动物体内的作用部位接触的手段，用于提高HbF的方法的给药。它们可以用任何一种可用于与医药结合使用的常用手段，或者作为单独治疗剂或者以多种治疗剂组合的方式给药。它们可以单独给药，但一般是与根据所选定给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明的医药组合物可配制得能用于经口、非经肠或经直肠给药，而且可以呈单元剂量形式，如药物技术行家们众所周知的那样。
在本发明的医药组合物中，其活性组分有本文所定义的通式(I-III)，以上所列举的R和R’的较好情况也适用。
给药剂量当然将因各种已知因素而异，例如特定药剂的药物动态特征及其给药方式与途径；受药者的年龄、健康状况与体重；症状的性质与程度；并行治疗的种类；治疗的频率；和所希望的效果。活性组分的日剂量可以预期为约0.001-3000mg/kg体重，较好的剂量是100-约2000mg/kg。
剂型(适合于给药的组合物)每单元含有约1mg-约500mg活性组分。在这些医药组合物中，活性组分的存在量以该组合物的总量为基准通常是约0.5-95％(重量)。
活性组分可以固体或半固体剂型如硬或软胶囊剂、片剂和粉末剂，或以液体剂型如酏剂、糖浆剂和悬浮液剂、经口给药。它也可以无菌液体剂型非经肠给药。其它剂型也是潜在可能的，例如通过膏药贴片机制或软膏经皮给药。
胶囊剂或填充液体的软胶囊剂含有活性组分和粉末状或液态载体，如乳糖、卵磷脂淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用来制作压片。片剂和胶囊剂均可制造成缓释产品，以便能在数小时的时间内连续释放药物。压片可以有糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何令人不快的味道并使该片剂不暴露于大气中，也可以有肠溶包衣，以便在胃肠道中发生选择性崩解。
经口给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味矫臭剂，以提高患者的接受性。
一般来说，水、适用的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、缩聚山梨醇油酸酯和有关糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇，是非经肠溶液的适用载体。非经肠给药的溶液或乳液软好含有约5-15％缩聚山梨醇油酸酯80(吐温80)或卵磷脂，适当的稳定剂和(如有必要)缓冲物质。抗氧化剂，例如但不限于亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，或者单独或者加以组合，是适用的稳定剂。也可使用的有柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非经肠溶液可以含有防腐剂，例如但不限于氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、和氯丁醇。
适用的药物载体详见本领域的一本标准参考书Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，此文献整个列为本文参考文献。
本发明化合物给药的有用药物剂型可以说明如下：
胶囊剂
大量的单元胶囊剂是这样制备的：给每个标准两件组合硬胶囊灌装10-500mg粉末状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软胶囊剂
制备活性组分在一种可消化油如豆油、卵磷脂、棉籽油或橄榄油中的混合物，借助于一台正排代泵将其注入明胶中，形成含有10-500mg活性组分的软胶囊剂。将这些胶囊剂洗涤、干燥。
片剂
大量片剂是用常用步骤这样的制备的：该剂型有10-500mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以应用适当包衣剂，以提高适口性或推迟吸收。
除本文中所显示和描述的内容外，本发明的各种改变，对于本门技术的行家来说从以上描述是显而易见的。这样的改变也旨在落入所附权利要求的范围内。
以上公开的内容包括被认为基本上使本门技术的行家能实施这项提出了权利要求的发明的所有信息。由于所引用的专利或出版物可以提供进一步有用的信息，因而这些引用的资料全部列为本文参考文献。

Claims (25)

1.提高某一对象体内HbF水平的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；
Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或
Figure A9519296600021
R是H，烷基，芳基，芳烷基；和
R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。
2.权利要求1的方法，包括用通式(I-III)的一种化合物给药，式中：
R是氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和
R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
3.权利要求1的方法，包括用一种选自由下列组成的这一组的化合物给药：丁酸新戊酰氧甲酯；二丁酸偏亚乙酯；二丁酸偏亚丁酯；碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯；二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯；3-(丁酰氧)-2-苯并〔C〕呋喃酮；辛酸(丁酰氧)甲酯；二丁酸亚甲酯；丁酸((2-甲基丙酰)氧)甲酯；丁酸生育酚酯；和三丁酸甘油酯。
4.权利要求1的方法，包括用二丁酸偏亚乙酯化合物给药。
5.权利要求1的方法，包括用二丁酸偏亚丁酯化合物给药。
6.权利要求1的方法，包括用碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯化合物给药。
7.权利要求1的方法，包括用辛酸(丁酰氧)甲酯化合物给药。
8.权利要求1的方法，包括用丁酸生育酚酯化合物给药。
9.通过提高需要此类治疗的对象体内HbF水平来治疗，预防或改善β-珠蛋白失调或其它与HbF有关的疾病的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；
Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或
R是H，烷基，芳基，芳烷基；和
R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。
10.权利要求9的方法，包括用通式(I-III)的一种化合物给药，式中：
R是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和
R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
11.权利要求9的方法，包括用一种选自由下列组成的这一组的化合物给药：丁酸新戊酰氧甲酯；二丁酸偏亚乙酯；二丁酸偏亚丁酯；碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯；二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯；3-(丁酰氧)-2-苯并〔C〕呋喃酮；辛酸(丁酰氧)甲酯；二丁酸亚甲酯；丁酸((2-甲基丙酰)氧)甲酯；丁酸生育酚酯；和三丁酸甘油酯。
12.权利要求9的方法，包括用二丁酸偏亚乙酯化合物给药。
13.权利要求9的方法，包括用二丁酸偏亚丁酯化合物给药。
14.权利要求9的方法，包括用碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯化合物给药。
15.权利要求9的方法，包括用辛酸(丁酰氧)甲酯化合物给药。
16.权利要求9的方法，包括用丁酸生育酚酯化合物给药。
17.权利要求9至16中任何一项的方法，其中该疾病选自由镰细胞性贫血、β-地中海贫血和疟疾组成的这一组。
18.为诊断目的而提高离体HbF水平的方法，包括用通式(I)、(II)或(III)的一种或多种化合物给药：
(I)XCH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z式中X是H，或其中只有一个X可以是OH；
Z是-CHR-O-C(＝O)R′，-CHR-O-C(＝O)-O-R′，或
Figure A9519296600041
R是H，烷基，芳基，芳烷基；和
R’是烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基本身和芳烷基、芳烷氧基与芳氧基中的芳基各选自由苯基、萘基、呋喃基或噻吩基组成的这一组，其中每个基团都是无取代的或有至少一个选自由烷基、烷氧基或卤素组成的这一组的取代基取代；及其药物上可接受的盐和药物前体。
19.权利要求18的方法，包括用通式(I-III)的一种化合物给药，式中：
R是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和
R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
20.权利要求18的方法，包括用一种选自由下列组成的这一组的化合物给药：丁酸新戊酰氧甲酯；二丁酸偏亚乙酯；二丁酸偏亚丁酯；碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯；二丁酸2，2-二甲基偏亚丙酯；3-(丁酰氧)-2-苯并〔C〕呋喃酮；辛酸(丁酰氧)甲酯；二丁酸亚甲酯；丁酸((2-甲基丙酰)氧)甲酯；丁酸生育酚酯；和三丁酸甘油酯。
21.权利要求18的方法，包括用二丁酸偏亚乙酯化合物给药。
22.权利要求18的方法，包括用二丁酸偏亚丁酯化合物给药。
23.权利要求18的方法，包括用碳酸(1-丁酰氧)乙酯·乙酯化合物给药。
24. 权利要求18的方法，包括用辛酸(丁酰氧)甲酯化合物给药。
25.权利要求18的方法，包括用丁酸生育酚酯化合物给药。
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