KR20210130772A - 신남산을 포함하는 조성물 및 이의 이용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신경변성 장애 또는 글리신 뇌병증의 진행을 억제하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 신남산을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 및 제형은 환자에게 경구 투여될 수 있다.

Description

신남산을 포함하는 조성물 및 이의 이용 방법

관련 출원

본 출원은 2019년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/810,055호에 대한 이익을 주장하고; 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 일반적으로 질환 및 장애의 치료를 위해 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 신남산을 포함하는 약제학적 조성물 및 글리신 뇌병증 또는 신경변성 장애, 예를 들면, 크라베병의 치료를 위한 이러한 조성물의 이용 방법에 관한 것이다.

배경

시나몬 나무의 갈색 나무껍질인, 시나몬은, 후식, 사탕 및 초콜렛과 같은 식품에 통상 사용되는 향신료 및 향미 물질이다. 또한 의약으로 사용된 오랜 역사를 갖는다. 중세 의사는 시나몬을 관절염, 기침, 쉰소리 및 인두통을 포함하는 다양한 장애를 치료하기 위한 의약으로 사용하였다. 망간, 식이 섬유, 철, 및 칼슘을 포함하는 것에 추가하여, 시나몬은 3가지 주요 화합물 - 신남알데히드, 신나밀 아세테이트 및 신나밀 알콜을 포함한다. 섭취 후, 이들 3가지 활성 화합물은 산화 및 가수분해에 의해 신남산으로 전환된다. 이어서, 신남산은 간에서 벤조에이트로 β-산화된다. 벤조에이트는 나트륨 염 (나트륨 벤조에이트) 또는 벤조일-CoA으로 존재한다.

나트륨 벤조에이트는 이의 항-미생물(anti-microbial) 성질로 인해 광범위하게 사용되는 식품 방부제이다. 또한 우레아 순환 장애와 같은 고암모니아혈증과 연관된 간 대사 결함에 대한 치료에 사용되는 미국 식품 의약국(FDA)-승인된 약물인, Ucephan^TM의 성분으로서 의학적 중요성을 갖는다.

비케톤 과글리신혈증 (NKH) 또는 글리신 뇌병증은 글리신 절단 시스템의 결핍에 의해 야기되는 대사의 희귀한 선천성 오류이다. 대부분의 경우는 글리신 데카복실라제 (GLDC) 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. 혈액 및 뇌척수액 중 글리신 수준의 증가 때문에, NKH는 복잡하고 다양한 표현형, 예를 들면, 발작, 근육긴장저하, 인지 장애, 발달지연, 및 근간대성 격동(myoclonic jerk), 궁극적으로 무호흡을 야기하고, 심지어 영아기 또는 유아기 사망을 특징으로 한다. 글리신은 벤조에이트과 반응하여 히푸르산을 형성하고, 이는 소변을 통해 배설된다. 나트륨 벤조에이트는 글리신 뇌병증의 치료를 위한 유일한 이용가능한 약물이다. 그러나, 나트륨 벤조에이트 자체는 또한 체내에서 소변을 통해 신속하게 배설된다. 따라서, 환자는 나트륨 벤조에이트를 사용하여 혈액 중 이의 효과적인 농도를 유지하기 위해 매일 수회 고용량으로 치료받아야 한다. 고용량의 나트륨 벤조에이트로 인해, 환자는 종종 구역, 구토 및 두통으로 고통받고, 졸리다고 느낀다.

리소좀 축적 질환 (LSD)은 리소좀 기능의 결함으로부터 야기되는 대략 50의 희귀 유전 대사 장애의 그룹이다. LSD의 증상은 특정한 장애 및 개시 연령과 같은 다른 변수에 좌우되어 다양하고, 경증 내지 중증일 수 있다. 이들은 발달지연, 운동 장애, 발작, 치매, 난청 및/또는 시각상실을 포함할 수 있다. LSD를 갖는 일부 사람은 비대한 간 (간비대) 및 비대한 비장 (비장비대), 폐 및 심장 문제, 및 비정상적으로 성장한 뼈를 갖는다.

리소좀 축적 질환은 신경변성 장애, 예를 들면, 신경 세로이드 리포푸스신증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 크라베병, 다발성 계통 위축증 (MSA), 진행 핵상 마비 (PSP), 피질기저 변성 (CBD) 또는 루이소체 치매 (DLB)와 같은 파킨슨 플러스 병을 포함하는 파킨슨병을 포함한다.

간단한 요지

본 개시내용의 하나의 양상은 신경변성 장애 및 글리신 뇌병증과 같은 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 하나의 실시형태는 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 방법을 개시한다. 또다른 실시형태는 크라베병과 같은 신경변성 장애를 치료하는 방법을 개시힌다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 신남산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.

본 개시내용은 또한 의약, 약제학적 조성물, 및/또는 제형의 제조에 관한 것이다. 하나의 양상에서, 본 개시내용은 신경변성 장애 또는 글리신 뇌병증의 치료를 위한 의약, 약제학적 조성물, 및/또는 제형의 제조에서 신남산의 용도에 관한 것이다.

추가 실시형태에서, 본 개시내용은 신경변성 장애 또는 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하고, 제형은 신남산 및, 임의로, 글리세릴 디벤조에이트 및 글리세릴 트리벤조에이트 중 적어도 하나를 포함한다.

하기 상세한 설명을 더욱 잘 이해할 수 있도록 상기에 본 개시내용의 특징 및 기술적 이점을 다시 광범위하게 요약하였다. 본 출원의 청구항의 주제를 형성하는 개시내용의 추가 특징 및 이점이 하기에 기재될 것이다. 개시된 개념 및 특정 실시형태가 본 개시내용의 동일한 목적을 수행하기 위해 다른 실시형태를 변형하거나 설계하기 위한 근거로서 용이하게 이용될 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 인식되어야 한다. 또한 이러한 등가의 실시형태가 첨부된 청구범위에 기재된 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않도록 당해 기술분야의 숙련가에 의해 실현되어야 한다.

도 1a-1b. 신남산 (CA) 처리는 렌티-GLDC-shRNA-손상된(insulted) 마우스에서 기억 및 학습을 개선시킨다. C57/BL6 마우스 (8-10 주령)는 렌티바이러스 GLDC shRNA (100μl 행크스 평형 염 용액 또는 HBSS 중 1 x 10⁷ IFU/마우스)를 꼬리-정맥 주사를 통해 1회 투여받았다. 따라서, 대조군 마우스는 또한 100μl HBSS를 꼬리-정맥을 통해 투여받았다. 렌티-GLDC shRNA 주사 후 7d부터, 마우스를 상이한 용량 (50 및 100 mg/kg 체중/d)의 CA로 매일 위관영양(gavage)을 통해 처리하였다. CA 처리 7d 후, 공간 학습 및 기억을 반스 미로(Barnes maze)로 모니터링하였다 (도 1a, 잠재기(latency); 도 1b, 오류(errors)). 결과는 그룹당 5마리 마우스의 평균 ± SEM이다.
도 2. 신남산 (CA) 처리는 렌티-GLDC-shRNA-손상된 마우스의 피질에서 글리신의 수준을 감소시킨다. C57/BL6 마우스 (8-10 주령)는 렌티바이러스 GLDC shRNA (100μl HBSS 중 1 x 10⁷ IFU/마우스)를 1회 꼬리-정맥 주사를 통해 투여받았다. 따라서, 대조군 마우스는 또한 100μl HBSS를 꼬리-정맥을 통해 투여받았다. 렌티-GLDC shRNA 주사 후 7d부터, 마우스를 상이한 용량 (50 및 100 mg/kg 체중/d)의 CA로 매일 위관영양을 통해 처리하였다. CA 처리 14d 후, 글리신의 수준을 형광 검정 키트 (Biovision)를 사용하여 피질에서 측정하였다. 각각의 마우스 샘플을 3회 수행하였다. 결과는 그룹당 5마리 마우스의 평균 ± SEM이다.

상세한 설명

다양한 실시형태를 하기에 기재한다. 실시형태의 다양한 요소의 관계 및 기능은 하기 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 실시형태는 본원에 명시적으로 개시된 것들에 제한되지 않는다. 특정 경우에, 본원에 개시된 실시형태를 이해하는데 필수적이지 않는 상세한 설명은 생략될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원의 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술 분야의 숙련가가 통상 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 문서가 통제할 것이다. 바람직한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 참조로서 이의 전문이 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 의도이고 제한하는 것을 의도하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "포함하다(comprise(s))", "포함하다(include(s))", "갖는(having)", "갖다(has)", "할 수 있다(can)", "포함하다(contain(s))", 및 이의 변형은, 추가 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환(open-ended transitional) 구절, 용어, 또는 단어를 의도한다. 단수 형태 "하나(a)", "및(and)" 및 "상기(the)"는, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수 언급을 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 제시되어 있는지 상관없이 본원에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는(comprising)", "이로 이루어진(consisting of)" 및 "이로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)" 다른 실시형태를 고려한다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 사람 또는 수의과 환자를 언급한다. 하나의 실시형태에서, 수의과 환자는 비-사람 포유동물 환자이다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 효과"는 환자의 장애, 예를 들면 글리신 뇌병증에 관련된 병리학적 증상, 질환 진행 또는 생리학적 상태의 개선, 또는 이에 대해 굴복하는 것에 대한 저항을 유도하거나 개선하거나 그렇지 않으면 유발하는 효과를 의미한다. 약물에 대해 사용되는 용어 "치료학적 유효량"는 치료학적 효과를 환자에게 부여하는 약물의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비-독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 유형의 제형 보조제를 의미한다.

신경변성 장애 및 글리신 뇌병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법

나트륨 벤조에이트가 특정 신경변성 장애 및 글리신 뇌병증을 포함하는 특정 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있지만, 체내에서 신속하게 대사되고 배설된다. 본 발명자는 환자의 체내에서 나트륨 벤조에이트의 지속-방출을 가능하게 하는 전구약물로서 작용하는 신남산을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 치료학적 유효량의 신남산을 포함한다. 환자에게 투여되는 경우, 신남산은 간에서 지방산 베타-산화 경로로 대사되어 벤조에이트를 방출한다. 신남산의 투여는 치료학적으로 효과적인 용량의 벤조에이트가 환자의 혈액에서 유지되도록 한다.

신경변성 장애는, 예를 들면, 신경 세로이드 리포푸스신증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 크라베병, 다발성 계통 위축증 (MSA), 진행 핵상 마비 (PSP), 피질기저 변성 (CBD) 또는 루이소체 치매 (DLB)와 같은 파킨슨 플러스 병을 포함하는 파킨슨병일 수 있다. 하나의 양상에서, 본 개시내용은 신남산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 크라베병, 또는 글리신 뇌병증과 같은 신경변성 장애의 치료를 위해 제공한다. 본 발명자는 이전에 리소좀 축적 장애 및 특정 신경변성 장애를 포함하는 다양한 질환 또는 상태의 치료를 위한 신남산 및 다른 관련 화합물의 용도를 개시하였다. "리소좀 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법"으로 표제된 2017년 5월 17일에 출원된 미국 특허 출원 연속 번호 15/527,506를 참조하고, 이의 내용이 본원에 참조로서 포함한다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 신남산을 포함하는 약제학적 조성물의 단지 단일 매일 투여를 요구하는 크라베병, 또는 글리신 뇌병증과 같은 신경변성 장애를 치료를 위해 제공한다. 다른 실시형태에서, 이들 질환의 치료는 약제학적 조성물의 매일 2회 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 또한 글리세릴 트리벤조에이트 (또한 트리벤조인으로 공지됨) 및/또는 글리세릴 디벤조에이트를 포함한다. 일부 양상에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 신남산 및, 글리세릴 트리벤조에이트 및 글리세릴 디벤조에이트 둘 다를 포함한다. 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트는, 이의 내용이 본원에 참조로서 포함되는 2107년 10월 5일에 출원된 "글리신 뇌병증을 치료하기 위한 벤조에이트 함유 조성물의 용도"로 표제된 미국 가특허 출원 연속 제62/569,251호에 개시된 바와 같이, 나트륨 벤조에이트의 서-방출 제형으로서 역할을 할 수 있다.

일부 실시형태에서, 신경변성 장애, 예를 들면, 크라베병, 또는 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 치료가 개시된다. 글리신 뇌병증에서, 체내 글리신의 수준은 상승된다. 상승된 글리신의 수준은 다수의 유해한 상태를 야기한다. 글리신은 벤조에이트와 반응하여 히푸르산을 형성하는 것으로 공지되어 있다. 이어서 히푸르산은 소변을 통해 배설될 수 있다.

나트륨 벤조에이트는 글리신 뇌병증을 위한 유일한 현행 치료제이고, 그러나, 신체로부터 매우 신속하게 분비되기 때문에, 환자는 고용량의 화합물로 빈번하게 (1일당 수회) 치료될 필요가 있을 것이다. 예를 들면, 유아는 약 6 시간마다 약 2.8 gm/d의 용량으로 치료될 필요가 있을 수 있다. 이러한 고용량으로 인해, 치료를 받는 환자는 종종 졸리고 다른 문제를 경험한다. 그러나, 신남산의 투여는 임상적으로 효과적인 수준의 벤조에이트를 환자의 체내에 유지되도록 할 수 있는 전구-약물로서 역할을 할 수 있다.

본 개시내용에 의해 고려되는 치료 방법에서, 신남산, 및 임의로 글리세릴 트리벤조에이트 및/또는 글리세릴 디벤조에이트를 포함하는 조성물은, 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 적합한 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제이고, 방부제 및 항산화제가 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 문헌에 기재되어 있다 [참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991].

특정 실시형태에서, 조성물은 사람 및 수의과 환자에게 경구 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 사람 환자, 예를 들면, 소아과 사람 환자이다. 환자는, 예를 들면, 1, 2 또는 3 세 미만일 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 피하, 관절내, 피내, 정맥내, 복강내 또는 근육내 경로로 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 1일당 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 조성물은 1일당 2, 3, 4회 이상 투여된다.

조성물은 투여를 위해 제형화될 수 있고, 제형화 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들면, 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)).

본원에 개시된 제형 중 어느 것을 신경변성 장애, 예를 들면, 크라베병, 또는 글리신 뇌병증의 진행을 치료/억제하는데 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 신경변성 장애, 예를 들면, 크라베병, 또는 글리신 뇌병증의 진행을 억제하는 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제형을 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 1 그램 / 1 ml의 신남산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 또한 글리세릴 디벤조에이트 및/또는 글리세릴 트리벤조에이트를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 제형은 지속-방출 제형일 수 있고, 이는 연장된 시간 기간에 걸쳐서 신남산을 일정하게(steadily) 방출함을 의미한다. 다른 실시형태에서, 제형은 지연-방출 제형일 수 있고, 이는 이의 투여 직후보다 더 늦은 시점에 신남산을 방출함을 의미한다.

일부 실시형태에서, 제형은 환자에게 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 총 매일 용량은 다중 용량, 예를 들면, 2 또는 3회의 실질적으로 동일한 용량으로 분할할 수 있고, 하루 동안 상이한 시점에 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 50 kg 환자를 기준으로 하여 1일당 약 1.25 그램 내지 약 15 그램의 신남산을 투여받을 수 있다.

본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 멸균, 비-발열성 액체 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 동결건조된 분말의 형태, 또는 당해 기술분야에 공지된 다른 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여형(dosage forms)은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡착 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등와 같은 부형제를 사용하는 연성 및 경성-충전 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 이용될 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘(shells), 예를 들면, 장용 코팅, 및 제약 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 단독을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위로, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서 활성 화합물을 적어도 하나 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 일반적인 실행에서처럼, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 단독을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부위로, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투여형은 당해 기술에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, EtOAc, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피자마유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 조성물의 유효량은 일반적으로 신경변성 장애 또는 글리신 뇌병증의 진행을 억제 (예를 들면, 서행 또는 중지)하는데 충분한 임의의 양을 포함한다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 신남산의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 중인 특정한 장애 또는 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해할 것이다. 제공된 상황에 대한 치료학적 유효량은 일상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 일반 임상의의 기술 및 판단 내이다.

본 개시내용의 치료 방법에 따라서, 장애의 진행은, 유효량의 신남산을 목적하는 결과를 성취하기 위해 필요한 양으로 및 필요한 시간 동안 이러한 양으로 환자에게 투여하여 환자, 예를 들면, 사람 또는 수의과 환자에서 서행 또는 중지된다. 질환 또는 장애의 진행의 서행 또는 중지에 효과적인 화합물의 양은 임의의 의학적 치료에 이용가능한 합리적인 이득/위험 비에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물의 충분한 양을 언급할 수 있다.

그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 일일 용법이 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 치료학적으로 효과적인 용량 수준은 치료되는 질환 또는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 의학적 기술 분야에 잘 공지된 인자 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.

병용 요법의 치료제를 동일한 약제학적 조성물을 대상자에게 투여할 수 있다. 대안적으로, 병용 요법의 치료제를 개별적인 약제학적 조성물로 대상자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료제를 동일하거나 상이한 투여 경로로 대상자에게 투여할 수 있다.

사람과 같은 온혈 동물에 투여되는 신남산과 같은 본 개시내용의 화합물의 "치료학적 유효량" 또는 용량은, 치료될 장애에 좌우되어 가변적일 수 있다. 크라베병 또는 글리신 뇌병증과 연관되어, 신남산의 유효량은 50 kg 환자를 기준으로 하여 1일당 대략 1.25 g 내지 대략 15 g일 수 있다. 예를 들면, 유효량은 50 kg 환자에 대해 1일당 약 1.25 g, 약 2.5 g, 약 4 g, 약 5 g, 약 7.5 g, 약 10 g, 또는 약 12 g일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유효량은 50 kg 환자에 대해 1일당 약 1.25 g 내지 약 10 g, 약 1.25 g 내지 약 7 g, 약 1.25 g 내지 약 4 g, 또는 약 1.25 g 내지 약 2 g일 수 있다.

본원에 기재되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 이루어지고 수행될 수 있다. 본 발명은 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있지만, 본 발명의 구체적인 바람직한 실시형태가 본원에 상세하게 기재된다. 본 개시내용은 본 발명의 원리의 예증이고, 예시된 특정한 실시형태로 본 발명을 제한하려고 의도하지 않는다.

절대 용어 또는 대략적인 용어로 제공된 모든 범위는 둘 다를 포함하는 것을 의도하고, 본원에 사용되는 임의의 정의는 명확하게 하기 위한 의도이고 제한하려는 것은 아니다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 광범위한 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 정확하게 기록된다. 그러나, 모든 수치 값은 이의 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 야기되는 특정 오차를 본질적으로 포함한다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위는 본원에 포함된 임의의 및 모든 하위 범위 (모든 부분 및 전체 값)를 포함하는 것을 이해하여야 한다.

실시예

C57/BL6 마우스의 렌티바이러스 글리신 데카복실라제 (GLDC) shRNA로의 처리: C57/BL6 마우스 (8-10 주령)는 렌티바이러스 GLDC shRNA (100 μl 행크스 평형 염 용액 또는 HBSS 중 1 x 10⁷ IFU/마우스)를 1회 꼬리-정맥 주사를 통해 투여받았다 (도 1). 따라서, 대조군 마우스의 그룹은 단지 100 μl HBSS를 꼬리-정맥 주사를 통해 투여받았다.

신남산의 경구 투여: 렌티-GLDC shRNA 주사 후 7 d부터, 마우스를 상이한 용량 (50 및 100 mg/kg 체중/d)의 신남산으로 매일 위관영양을 통해 처리하였다. 신남산 (Sigma)을 위관영양 전에 100 μl 0.5% 메틸 셀룰로스에 용해시켰다. 따라서, 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스 중 하나의 그룹을 또한 비히클 대조군으로서 100 μl 0.5% 메틸 셀룰로스로 처리하였다.

신남산 처리 7 d 후, 마우스를 반스 미로에 의한 공간 학습 및 기억에 대해서 모니터링하였다 (도 1). 상당한 인지 장애가 HBSS-처리된 대조군 마우스와 비교하여 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스에서 나타났다 (도 1a-b). 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스는, HBSS-처리된 대조군 마우스와 비교하여, 정확한 구멍을 찾는데 더 오래 걸렸고 (도 1a), 더 많은 오류 (도 1b)가 있었다. 그러나, 시험된 둘 다의 용량에서의 경구 신남산은 목표 구멍에 도달할 때 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스의 잠재기 및 오류를 상당히 감소시키고 (도 1a-b), 이는 경구 신남산이 또한 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스의 인지 기능을 증가시켰음을 제시한다.

처리 14 d에, 마우스를 희생시키고, 글리신의 수준을 뇌 (피질)에서 측정하였다.

예상한 바와 같이, 본 발명자들은, 단지 HBSS만을 받은 대조군 마우스와 비교하여, 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스의 피질에서 뚜렷하게 증가된 글리신의 수준을 관찰하였다 (도 2). 그러나, 경구 신남산 처리는 렌티-GLDC shRNA-손상된 마우스의 피질에서 글리신의 수준을 강력하게 억제하였다 (도 2). 심지어 50 mg/kg 체중/d의 용량에서조차, 신남산은 글리신의 수준을 낮추는데 매우 효과적이었다 (도 2).

본 발명자들은 50 내지 100 mg/kg 체중/d의 용량에서 신남산 처리 동안 사용되는 모든 마우스에서 어떠한 부작용 (예를 들면, 탈모, 체중 감소, 설사, 좋지 못한(untoward) 감염 등)도 감지하지 못하였다. 따라서, 이들 용량에서, 신남산은 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았을 것이다. 이와 함께, 이들 데이터는 신남산이 NKH에 치료학적 영향을 가질 수 있음을 제시한다.

더욱이, 본 발명은 본원에 기재된 다양한 실시형태 일부 또는 전부의 일부 및 모든 가능한 조합을 포함한다. 본원에 기재된 제시된 바람직한 실시형태에 대한 다양한 변화 및 변형이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것임을 또한 이해할 것이다. 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 의도된 이점을 축소시키지 않고 이루어질 수 있다. 따라서 이러한 변화 및 변형은 첨부된 청구범위에 포함될 수 있음을 의도한다.

Claims (20)

1. 신남산을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 글리신 뇌병증의 진행을 억제하기 위한 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 환자에게 1일당 1회 투여되는, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 유효량이, 50 kg 환자를 기준으로 하여, 1일당 약 1.25 그램 내지 약 15 그램인, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화되는, 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여되는, 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 환자에게 1일당 1회 투여되는, 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 지속-방출(sustained-release) 조성물 및 지연-방출(delayed-release) 조성물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 환자가 사람 환자인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 사람 환자가 3 세 미만인, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 사람 환자가 2 세 미만인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 사람 환자가 1 세 미만인, 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 환자가 소아과 사람 환자인, 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 상기 환자의 혈액 중 나트륨 벤조에이트 수준을 증가시키는 양인, 방법.
14. 제1항에 있어서, 글리세릴 트리벤조에이트 및 글리세릴 디벤조에이트 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
15. 제14항에 있어서, 글리세릴 트리벤조에이트 및 글리세릴 디벤조에이트 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 상기 환자에게 경구 투여되는, 방법.
16. 제1항에 있어서, 글리세릴 디벤조에이트를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
17. 제1항에 있어서, 글리세릴 트리벤조에이트를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
18. 신남산을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 크라베병(Krabbe disease)의 진행을 억제하기 위한 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화되는, 방법.
20. 제18항에 있어서, 상기 환자가 1 세 미만 사람 환자인, 방법.

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