KR19990063988A

KR19990063988A - 락트산의 부티레이트 프로드럭

Info

Publication number: KR19990063988A
Application number: KR1019980702463A
Authority: KR
Inventors: 디. 텅 로저; 리 비퀸
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1995-10-06
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1999-07-26
Also published as: DE69612671D1; AU7249896A; EP0863866A1; NZ319877A; GR3035899T3; DK0863866T3; ES2158351T3; IN181999B; CA2233606A1; WO1997012855A1; BR9610850A; RU2175967C2; PT863866E; ATE200893T1; TW422834B; DE69612671T2; EP0863866B1; AU718983B2; CN1201447A; JPH11512743A

Abstract

본 발명은 환자의 감마 글로빈 및 태아 헤모글로빈을 증가시키기 위해서 락트산으로부터 유도된 부티레이트 프로드럭과, 이를 단독으로 또는 기타 제제와 혼합하여 사용하는 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이들 화합물, 조성물 및 방법은 겸상 적혈구 증후군 및 β-탈라세미아 증후군을 비롯한 β-혈색소병증 치료에 특히 효과적이다. 또한, 본 발명은 악성 세포의 증식을 방지하는 세포 분화를 촉진하기 위해서 단독 또는 기타 제제와 혼합한 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 이 방법은 암, 특히 악성 질병을 치료하는데 특히 효과적이다.

Description

락트산의 부티레이트 프로드럭

β-혈색소병증은 β-글로빈 생합성의 유전적 질환의 일종이다. 각종 치료학적 섭생법에 많은 노력을 기우려왔지만, 몸을 쇠약하게 하는 이들 질병을 위한 가능한 임상적 치료법은 드물다.

각종 치료법이 β-혈색소병증의 치료에 이용될 수 있으나, 각각을 수행하는데 단점이 있다. 참고 G.P. Rogers 등의 문헌["Current and Future Strategies for the Management of Hemoglobinopathies and Thalassemia", Hematology 1994, Education Program American Society of Hematology, pp. 9-20 (1994)]. 화학치료제인 히드록시우레아가 겸상 적혈구 빈혈증 환자의 태아 헤모글로빈 생성을 촉진하고 겸상세포 생성 발증을 감소시키지만, 단일 치료에서의 히드록시우레아는 골수 독성 및 발암의 위험 때문에 그 사용이 잠재적으로 제한된다. 잠재적인 장기간의 발암성은 또한 5-아바시티딘계 치료제의 단점이다. 적혈구 수혈은 동종 면역법 뿐만 아니라 잠재적인 광범위한 전염성 비루스제에 환자를 노출시킨다. 골수 이식은 수 많은 환자가 용이하게 선택할 수 있는 것이 아니다. 에리트로포이에틴계 치료는 환자 개체군 중에서 일관성을 나타내지 않았다. 각종 단점으로 인하여 이들 제제 및 치료법의 장기간 사용은 금기되어 있다.

증가된 태아 헤모글로빈의 혈액 농도가 겸상 적혈구 발증을 낮추고 생존 시간을 연장시키는 것과 관련되어 있다는 것은 겸상 적혈구 질병이 있는 수 많은 환자를 포함하는 다각도의 연구로부터 명백해진다[O. S. Platt 등, "Pain in Sickle Cell Disease, New Eng. J. Med., 325, p 11-16(1991); O. S. Platt 등, "Mortality ion Sickle Cell Disease", New Eng. J. Med., 330, p 1639-44(1994)]. 따라서, β-혈색소병증에 대한 통상적인 치료법의 단점을 극복하고자하는 노력으로 태아 헤모글로빈 생성을 증가시키는 유사 방법으로 치료법이 집중된다. 최근의 임상적인 시도는 아르기닌 부티레이트 및 이소부티르아미드를 비롯한 부티레이트 유사체를 사용하여 치료 수단으로서 태아 헤모글로빈 생성을 촉진시킨다[S. Perrine 등, A Short Term Trial of Butyrate to Stimulate Fetal-Globin-Gene Expression in the β-globin Disorders", N. Eng. J. Med., 328, p. 81-86(1993); S. P. Perrine 등, "Isobutyramide, an Orally Bioavailable Butyrate Analogue, Simulates Fetal Globin Gene Expression In Vitro and In Vivo", British J. Haematology, 88, p 555-61(1994); A. F. Collins 등, "Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in Homozygous β-Thalassemia: A Clinical Trial", Blood, 85, p 43-49 (1995).

관찰 결과 부티르산이 생체외에서 세포 분화를 유도하며[A. Leder 및 P. Leder, "Butyric Acid, a Potent Inducer of Erythroid Differentiaion in Cultured Erythroleukemic Cells", Cell, 5, p 319-22(1975)], 이 화합물은 유도된 세포 분화에 의해 백혈병 환자에게 유효한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다[A. Novogrodsky 등, "Effect of Polar Organic Compounds on Leukemic Cells", Cancer, 51, p 9-14 (1983)]. β-혈색소병증을 치료하는 용도외에, 아르기닌 부티레이트, 부티르산의 아르기닌 염과 같은 부티레이트 유도체는 쥐에서 항-종양 및 항-백혈병 효과를 높이는 것으로 나타났다[C. Chany 및 I. Cerutti, "Antitumor Effect Of Arginine Butyrate in Conjunction with Corynebaterium Parvum and Interferon", Int. J. Cancer, 30, p 489-93(1982); M. Otaka 등, "Antibody-Mediated Targeting of Differentiation Inducers To Tumor Cells: Inhibition of Colonic Cancer Cell Growth in vitro and in vivo", Biochem. Biophys. Res. Commun., 158, p 202-08(1989)].

부티레이트 염이 통상적인 화학치료제와 비교하여 저 독성의 장점을 갖고 있지만, 생체내에서 짧은 반감기를 가지므로 임상적 조작에 가능한 장애가 되는 것으로 관찰되었다[A. Miller 등, "Clinical Pharmacology of Sodium Butyrate in Patients with Acute Leukemia", Eur. J. Clin. Oncol., 23, p 1283-87 (1987); Novogrodsky 등]. 이들 제제의 급속한 제거로 인해 정맥 주입에 의한 투여를 요하는 부티레이트를 고 혈장 농도로 전달하고 유지할 수 없게 된다. 부티레이트 염의 사용에 대한 또 다른 가능한 장애는 염 과부하 및 이의 생리학적 휴유증이다.

이들 관찰을 고려하여, 부티르산의 각종 프로드럭을 β-혈색소병증 및 백혈병 분화 치료법에 사용할 것을 제안하였다. 이 프로드럭은 단당류로부터 유도된 트리부티린 및 n-부티르산 모노에스테르 및 폴리에스테르를 포함한다[Z. Chen 및 T. Breitman, "Tributyrin: A Prodrug of Butyric Acid for Potential Clinical Application in Differentiation Therapy", Cancer Res., 54, p 3494-99(1994); H. Newmark 등, "Butyrate as a Differentiating Agent: Pharmacokinetics, Analogues and Current Status", Cancer Letts., 78, p 1-5 (1994); P. Pouillart 등, Pharmacokinetic Studies of N-Butyric Acid Mono- and Polyester Derived From Monosaccharides", J. Pharm. Sci., 81, p 241-44 (1992)]. 그러나, 이 프로드럭은 짧은 반주기, 낮은 생체내 이용율, 저 C_max또는 효과적인 경구 전달능력의 부족과 같은 요인으로 인하여 치료제로서 유용하다고 판명되지 않았다. AN-9 및 AN-10과 같은 기타 프로드럭[A. Nudelman 등, "Novel Anticancer Prodrug of Butyric Acid", J. Med. Chem., 35, p 687-94(1992)]은 생체내에서 포름알데히드를 생성하여, 환자에게 독성 효과를 줄 수 있는 대사물질을 유도한다.

현재까지, 통상적인 방법 및 치료제는 β-혈색소병증의 치료에서 모든 환자에게 안전하고 효과적인 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 이는 또한 신생물, 종양 형성 또는 악성 세포 증식, 또는 악성 혈액학 질환에 의해 특징지워지는 질병의 경우에도 그러하다. 따라서, 이들 표적 질병의 효과적인 치료법을 제공하면서, 종래의 방법 및 제제에 비해 장점을 갖고 단점을 극복할 수 있는 대안이 필요하다.

본 발명은 환자의 감마 글로빈 및 태아 헤모글로빈을 증가시키기 위해서 락트산으로부터 유도된 부티레이트 프로드럭(prodrug)과, 이를 단독으로 또는 기타 제제와 혼합하여 사용하는 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이들 화합물, 조성물 및 방법은 겸상 적혈구 증후군 및 β-탈라세미아 증후군을 비롯한 β-혈색소병증 치료에 특히 효과적이다. 또한, 본 발명은 악성 세포의 증식을 방지하는 세포 분화를 촉진하기 위해서 단독 또는 기타 제제와 혼합한 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 이 방법은 암, 특히 악성 혈액학적 질병을 치료하는데 특히 효과적이다.

도 1은 개개의 원숭이에 화합물 IIIc를 각종 복용량으로 투여한 후 시간 경과에 따른 혈장 부티르산 농도를 나타낸 것이다.

본 발명은 락트산의 부티레이트 프로드럭 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하므로써 이 문제를 해결한다. 이들 부티레이트 프로드럭은 우수한 생체이용율, 효과적인 경구 전달 능력, 우수한 반주기 및 놀랄만한 고 C_max를 나타낸다.

환자에게 투여될 때, 이들 조성물중 부티레이트 프로드럭은 종래의 부티레이트 프로드럭보다 더 효과적으로 부티레이트를 방출한다. 이는 종래의 부티레이트 프로드럭과 비교하여 투여되는 프로드럭의 양에 비해 더 높은 부티레이트 혈장 농도를 형성한다.

이들 프로드럭로부터 방출된 부티레이트는 감마 글로빈 합성을 증가시키고, 적혈구 수화를 증가시키며 세포 분화를 촉진시킨다. 증가된 감마 글로빈 합성은 차례로 적혈구의 산소 운반 작용을 증가시키는 태아 헤모글로빈 형성의 증가를 유발하며, 겸상세포 형성을 방지한다. 증가된 적혈구의 수화는 또한 겸상세포 형성을 방지한다. 이들 다단계의 궁극적인 결과는 적혈구의 생존 증가이다.

이는 겸상 적혈구 증후군 및 β-탈라세미아 증후군을 비롯한 β-혈색소병증을 치료하기 위한 방법에서 특히 유용한 본 발명의 약학적 조성물을 형성한다.

또한, 세포 분화를 촉진하는 본 발명의 부티레이트 프로드럭의 능력은 악성 세포, 특히 악성 헤모포이에틴 세포에서 항-증식 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 암, 특히 악성 혈액학적 질병을 치료하는 방법에 사용할 수 있다.

원하는 혈청 부티레이트 농도를 얻기 위해서 저 농도의 본 발명의 프로드럭로 환자를 치료하기 때문에, 프로드럭의 비-부티레이트 부분과 관련된 독성은 덜 염려된다.

이들 모든 특징은 β-혈색소병증 또는 암으로 고생하는 환자에게 종종 처방되는 만성적 치료 섭생법을 용이하게 한다. 동시에, 이들 특징은 또한 섭생법에 따른 편리한 투여 계획과, 환자를 치료 섭생법에 적응시키는 것을 용이하게 한다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 전형적으로 종래의 치료 섭생법의 특징인 다양한 부작용이 없다.

발명의 상세한 설명

본원에서 사용한 용어는 하기와 같이 정의된다.

본원에서 단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 포함하거나, 또는 수가 명기되어 있지 않은 경우 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 하나 이상의 비포화 결합을 포함할 수도 있다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용한 "알킬"은 또한 하기와 같이 정의 되는 "알케닐" 및 "알키닐"을 포함한다.

단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "알케닐"은 2 내지 10 및 더욱 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예로는 비닐, 알릴, E-프로페닐, Z-프로페닐, E,E-헥사디엔일, E,Z-헥사디에닐, Z,Z-헥사디에닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "알키닐"은 2 내지 10 및 더욱 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐 (아세틸레닐), 프로피닐, 프로파길, 부티닐, 1,4-헥사디이닐, 데시닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용한 "알키닐"은 Z-펜트-2-엔-4이닐과 같은 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 라디칼을 의미한다.

단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "카르보시클릴"은 특정한 수의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 14 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 10 탄소 원자를 포함하는 치환된, 부분적으로 비치환된 또는 방향족일 수 있는 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 상기 정의된 "카르보시클릭"은 "시클로알킬", "시클로알케닐" 및 카르보시클릭 "아릴" 라디칼을 포함한다. 카르보시클릴은 또한 4 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는, 융합된 또는 스피로-융합된 몇가지 카르보시클릭 고리를 포함하는 라디칼을 의미한다.

단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "시클로알킬"은 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 이 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

단독 또는 기타 용어와 조합하여 사용한 "시클로알케닐"은 4 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 이 시클로알케닐 라디칼의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"헤테로시클릴"은 동일한 수의 탄소 원자 대신에 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택된 1-4 이종 원자를 포함하는 바람직하게는 5 내지 7개 원자의 카르보시클릴을 의미한다. 이 용어는 치환 또는 비치환된 8-11원 이환형 고리 시스템을 의미하며, 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택된 1-4 이종 원자를 어느 하나의 고리 또는 두 개 고리에 포함하는 방향족 또는 비-방향족일 수 있으며, 질소 및 황이라는 용어는 질소 및 황의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 안정한 화학 결합을 형성하는 기의 임의의 원자를 통해 구조에 연결될 수 있다.

비-방향족 헤테로시클릭 라디칼의 예는 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥소릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폰, 테트라히드로푸릴, 피페라지닐 및 퀴뉴클리디닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

방향족 헤테로시클릭 라디칼의 예는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴노옥사졸리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페노옥사지닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아릴"은 방향족 카르보시클릭 기, 바람직하게는 6개의 원자, 또는 8-14 원 방향족 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다.

"아릴" 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프닐, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

치환되는 경우, 각 "카르보시클릴" 및 "헤테로시클릴"은 히드록시; 할로겐; C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬아미노 또는 알콕시; C(2-6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알키닐, 알켄옥시 또는 알킨옥시; 니트로, NH₂; 티올; 알킬티오; 카르보시클릴; 카르보시클릴알킬; 카르보시클릴알케닐; 카르보시클릴알키닐; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴알킬; 헤테로시클릴알케닐; 헤테로시클릴알키닐; 메틸렌디옥시; 카복스아미도; 알킬카르보닐아미노; 카르보시클릴카르보닐아미노; 헤테로시클릴카르보닐아미노; 카르보시클릴알킬카르보닐아미노; 헤테로시클릴알킬카르보닐아미노; 설폰아미도; 알킬설폰아미도; 알케닐설폰아미도; 알키닐설폰아미도; 및 아릴설폰아미도에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 독립적으로 포함할 수 있다. 상기 나열한 치환체는 고리 탄소 원자 또는 고리 이종 원자에 결합할 수 있다.

"알콕시"는 O-C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알켄옥시"는 O-C(2-6)- 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 알켄옥시 라디칼의 예는 알릴옥시, E 및 Z-3-메틸-2-프로페녹시를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알킨옥시"는 O-C(2-6)- 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 알킨옥시 라디칼의 예는 프로파길옥시 및 2-부티닐옥시를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알킬아미노"는 C(1-6)- 직쇄 또는 분지쇄 알킬-NH 라디칼 또는 C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬-N-C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적절한 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필 아미노, t-부틸 아미노, N,N-디에틸아미노 및 N,N-메틸에틸아미노를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알케닐아미노"는 C(2-6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐-NH 라디칼, C(2-6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐-N-C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 C(2-6)직쇄 또는 분지쇄 알케닐-N-C(2-6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미하며, 여기서 알케닐 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적절한 알케닐 아미노 라디칼의 예는 알릴아미노를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"알키닐아미노"는 C(3-6)-직쇄 또는 분지쇄 알키닐-NH 라디칼, C(3-6)-직쇄 또는 분지쇄 알키닐-NH-C(1-6)직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, C(3-6)-직쇄 또는 분지쇄 알키닐-NH-C(2-6)직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼, 또는 C(3-6)-직쇄 또는 분지쇄 알키닐-N-C(3-6)-직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미하며, 알키닐 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있다. 적절한 일키닐 아미노 라디칼의 예는 프로파길아미노 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아미도"는 -C(O)NH₂라디칼을 의미한다.

"알킬아미도"는 -C(O)NH-C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 -C(O)N-[C(1-6)]₂-직쇄 또는 분쇄 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 2개의 C(1-6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다.

"알킬설폰아미도"는 C(1-6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬-S(O)₂NH- 라디칼을 의미한다. 알킬설폰아미도의 예는 에탄설폰아미도이다.

본원에 개시된 본 발명을 더 완전하게 이해하기 위해서, 하기에 상세히 설명한다.

화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 락트산으로부터 유도된 부티레이트 프로드럭이다:

상기 식에서, A 및 D는 히드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬아미도, 아릴아미도, 헤테로시클릴아미도, 아르알킬아미도, 헤테로시클릴알킬아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알켄옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴알콕시카르보닐아미노, 알콕시알콕시카르보닐아미노, 아미노, 아미도, 카르복시, 티올, 티오알킬, 티오페닐, 아릴 및 헤테로시클릴로 독립적으로 치환될 수 있는 수소, 알콕시알킬, 카르보시클릴알콕시알킬 또는 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 단 A 및 D는 동시에 수소가 아니며;

R은 O, NH, NC(1-5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 NC(2-5)직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며, 이들은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부로 임의적으로 치환될 수 있다.

Z는 수소, C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이며, 이들은 C(1-3)-알킬, C(2-3)-알케닐 또는 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아미도, 티오알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;

각 입체 탄소는 R 또는 S 구조로 존재할 수 있으나;

단 상기의 화합물은은 아니다.

바람직한 일양태에 따라서, 화합식 1의 화합물중 D가 메틸이고, A가 수소인 하기 화학식 II의 화합물을 형성한다.

상기 식에서, R은 O, NH, NC(1-3)-알킬, NC(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 N-벤질이고, Z는 5 내지 10 원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이 바람직하다. R은 O이고, Z는 비치환된 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 메틸기를 갖는 탄소의 입체 화학은 S인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 일양태에서, 화학식 1중 R이 산소인 화학식 III의 화합물을 생성한다:

상기 식에서, A 및 D는 수소, 메틸, 에틸 또는 알릴에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며; 단 A 및 D는 둘 모두 수소가 아니며; Z는 C(5-10)-카르보시클릴 또는 C(5-10)-헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-3)-알킬이 바람직하다.

D가 수소 또는 메틸이고, A는 비치환된 C(1-3)-알킬이며, Z는 비치환된 C(1-3)-알킬인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 더욱 바람직한 약학적 조성물은 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:

및

가장 바람직한 프로드럭은 화합물 IIIc이다.

화학식 I의 프로드럭은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 따라서 라세미체와 라세미 혼합물, 단일 에난시오머, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개개의 입체 이성질체로서 발생한다. 이러한 이들 화합물의 모든 이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 약학적 조성물에 포함된다.

본 발명은 또한 임의의 염기성-질소 함유기에서 사차화되는 화학식 I의 프로드럭을 포함한다. 염기성 질소는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오도화물과 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할라이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드를 비롯한 아르알킬 할라이드를 포함하여 당업계에 공지된 임의의 제제로 4차화시킬 수 있다. 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물을 4차화로 수득할 수 있다.

프로드럭은 생체내에서 가수 분해되어 활성 성분을 방출한다. 본 발명의 경우에, 개시된 프로드럭은 부티르산을 방출한다. 이론과는 별도로, 감마 글로빈 쇄 합성의 생성 및 태아 헤모글로빈 형성을 유도하거나, 또는 악성 세포에 분화를 유도하여 항암 효과를 주기 위해서 당일날 몇시간 이상 내지 수일에 걸쳐 혈장중 부티르산의 한계 농도를 유지할 필요가 있다고 생각된다. 본 발명의 특징인 본 화합물은 경구 투여 후에 부티르산의 최대 높은 농도(Cmax)를 생성하는 방식으로 체내에서 대사된다. 이들 화합물은 또한 충분히 긴 반감기(t_1/2)를 갖는 것을 특징으로 하므로 환자가 부티르산에 잘 노출되도록 한다. 놀랍고 예상하지 못하게 높은 C_max로 인해, 통상적인 제제보다 효과적인 부티르산의 혈장 농도를 생성하기 위해서 더 작은 양의 프로드럭을 투여한다. 이로 인하여 차례로 프로드럭의 담체 부분에 의해서 독성에 대한 더 낮은 가능성 및 더 용이한 투여를 수득한다.

본 발명의 부티레이트 프로드럭은 표준 유기 경로에 의해서 합성될 수 있다. 많은 α-히드록시산, α-히드록시 에스테르 및 α-히드록시 아미드가 시판되고 있다(예, 알드리치 카탈로그 핸드 북 오브 파인 케미칼스, 1994-1995). α-히드록시 에스테르 또는 α-히드록시 아미드의 경우에, 히드록시기의 유도체화는 산 염화물; 대칭적인 산 무수물; 혼합된 카본산, 포스폰산, 또는 설폰산 무수물; 및 페닐, 4-니트로페닐, 펜타플루오로페닐, 히드록시벤조트리아졸릴 또는 N-히드록시숙신이미딜과 같은 활성화된 에스테르와 같은 부티르산의 활성화된 형태를 사용하여 수행될 수 있다.

트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[54.0] 운덱-7-엔, 피리딘 또는 테트라메틸구아니딘과 같은 염기; 또는 탄산 나트륨 또는 탄산 수소 나트륨과 같은 수성 완충액이나 염기를 사용하여 유도체화를 수행하는 것이 바람직하다[참고; 예를 들어, E. Haslam, "Recent Development in methods for the Esterification and Protection of the Carboxyl Group" Tetrahedron, 36, p 2409-2433(1980)]. 또한 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 탈수제를 사용할 수 있다. 4-디메틸아미노피리딘과 같은 하이퍼아실화 촉매를 포함하면 반응의 효율을 개선시킬 수 있다(A. Hassner 등, "Direct Room Temperature Esterification of Carboxylic Acids", Tetrahedron Lett., 46, p 4475-4478 (1978)). 다른 방법이 당업계에 알려져 있으며 상기 나열한 것들로 용이하게 치환할 수 있다.

α-히드록시산이 사용되는 경우, 카르복시산기의 유도체화는 먼저 히드록시기를 부티릴기로 전환시켜 수행될 수 있다. 이어서, 카르복시산의 에스테르화 또는 아미드화를 행하거나, 또는 하기의 단계를 포함하는 순서에 따라 수행한다:

1) 제거할 수 있는 보호기를 사용하여 히드록시를 일시적으로 차단하는 단계;

2) 카르복시산을 에스테르 또는 아미드로서 유도하는 단계;

3) 히드록시 보호기를 제거하는 단계; 및

4) 전술한 바와 같이 히드록시기를 부티릴기로 전환시키는 단계.

이어서, 부티레이트된 또는 히드록시-보호된 α-히드록시산은, 부티르산에 대하여 전술한 바와 유사하게 카르복실 활성에 의해서 화학식 I(여기서 R=O)의 해당 에스테르로 전환시킨 후 적절한 염기의 존재하에 알코올과 반응시킨다. 활성화된 부틸레이트된 또는 히드록시-보호된 α-히드록시 산을 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 화학식 I(여기서 R은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부로 치환될 수 있는 NH, N-C(1-5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 N-C(2-5)직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다)의 아민을 생성한다. 광범위한 1차, 2차 또는 3차 알코올과 1차 및 2차 아민은 시판되고 있거나, 또는 당업계에 알려진 방법으로 용이하게 생성될 수 있다. 따라서, 본 공정은 R-Z가 상당히 다양할 수 있는 화학식 I의 화합물에 접근할 수 있게 한다.

화학식 I의 화합물을 합성하는 일부 특히 유용한 방법이 하기의 반응식 1에 나타나있다.

이들 방법에서, 선택한 α-히드록시 산은 히드록시 및 카르복실레이트 기에서 일제히 반응시킨다. 적절한 실릴화제, 예를 들면 디메틸 포름아미드상에 이미다졸의 존재하에^t부틸-디메틸실릴 클로라이드와의 반응은 화학식 XIa의 비스-실릴화된 화합물 또는 유사한 실릴 유도체를 생성한다. 이 화합물은 하기의 단계를 포함하는 순서로 카르복실-활성화된 유도체로 전환될 수 있다:

1) 카르복실 실릴기의 부분적인 가수 분해, 예를 들어 수성 디옥산중 약 -20℃ 내지 약 주변 온도에서 수산화 리튬의 약 1 몰 당량을 사용하여 가수 분해시키는 단계;

2) 진공하에서 농축시키는 단계;

3) 예를 들어 구연산을 사용하여 조심스럽게 산성화시키는 단계;

4) 염화 메틸렌과 같은 적절한 유기 용매내로 추출하는 단계; 및

5) 전술한 바와 같은 카르복실 활성화 단계.

예를 들면 약 0℃ 내지 상온에서 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플로라이드, 또는 아세토니트릴중 HF-피리딘 복합체를 사용하여 히드록시-보호 실릴기를 제거하면 히드록시 유도체 XIV가 생성된다. 이어서, 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물을 전환시킨다.

대안적으로, 화학식 X의 α-히드록시산은 반응식 1에 도시된 바와 같이 벤질 유도체와 같은 알킬 치환체와 히드록시 및 카르복실레이트기에서 동시에 반응시킨다. 알릴, 4-메틸옥시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 2-트리메틸실릴에틸과 같은 기타 알킬 유도체를 또한 이 단계에서 사용할 수 있다.

유도화 단계는 특정 α-히드록시산 및 친전자체에 따라 THF 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 불활성 용매중 약 -30℃ 내지 약 100℃의 온도에서 2.2 ~ 3 당량의 강염기(예, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 또는^t부톡시드화 칼륨)의 존재하에 과량의 브롬화 벤질과 화학식 X의 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 임의적으로, 알킬화를 위해 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중 K₂CO₃또는 NaOH와 같은 염기를 사용하는 상-전달 촉매적 방법을 사용할 수 있다. 적절한 촉매는ⁿBu₄N⁺Br^-과 같은 4차 암모늄 염 및 디벤조-18-크라운-6과 같은 크라운 에테르를 포함한다.

화학식 XIb의 적절하게 비스-알킬화된 화합물을 화학식 XIIb의 화합물로 전환시키는 것은, 예를 들면 수성 메탄올 또는 디옥산중 약 -40℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 동량 또는 더 많은 양의 알카리 금속 염기(예, 나트륨, 리튬 또는 칼륨의 수산화물)를 사용하므로써 비누화에 의해 수행된다. 대안적으로, 나트륨 에틸 티올레이트와 같은 티올레이트 음이온, 요오도트리메틸실란 또는 기타 에스테르-탈보호화제와의 반응은 화학식 XIIb의 보호된 카르복시산을 생성한다(참고; 예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", p 981-985, 1989 VCH Publishers, Inc., 미국, 뉴욕, 뉴욕)

화학식 XIIa의 화합물에 개시된 것과 유사한 활성화 및 유도체화로 화합물 XIIIb의 화합물을 형성한다. 이어서, 벤질기를 통상적인 방법, 예를 들어 탄소상에 분산된 팔라듐 또는 루비듐 금속을 사용하거나, 수소 기체 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공급원을 사용한 촉매적 수소화 방법, 또는 시클로헥사디엔 등을 사용한 촉매적 전달 수소화 방법으로 제거할 수 있다. 이 방법은 유기 화학업계에 잘 알려져 있다(참고, 예를 들면 P.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" ⓒ1979 Academic Press, Inc., 미국, 플로리다, 올란도). 액체 암모니아상에 기재를 용해시키고 금속 나트륨과 같은 알카리 금속을 첨가하는 것을 비롯한 금속을 환원시키는 방법이 당업계에 알려져 있다.

알릴기를 벤질기 대신에 사용하는 경우, 예를 들어 모르노폴린 또는 Pd^II아세테이트와 Bu₃SnH와 같은 테트라키스 (트리페닐포스핀)Pd⁰및 알릴 수용체를 사용하여 팔라듐 전달 반응에 의해 알릴 기를 제거할 수 있다. 이들 및 기타 알코올 보호기를 사용하는 방법이 당업계에 공지되어 있다(참고; 예를 들어 T.W. Green 및 P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition ⓒ1991, 미국, 플로리다, 올란도에 소재하는 아카데믹 프레스 인코오포레이티드, p 14-120). 이어서, 생성된 화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해서 전술한 바와 같이 반응시킬 수 있다.

시판용이 아닌 α-히드록시산, α-히드록시 에스테르 및 α-히드록시 아미드는 통상적으로 당업자들에게는 이미 분명한 각종 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 불활성 용매중 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 글리옥시산 에스테르 또는 아미드를 적절한 탄소계 친핵제(예, 그리냐르 시약, 유기 구리산염 또는 유기리튬 시약)와 반응시키면 화학식 XIV의 α-히드록시 에스테르 또는 아미드를 생성할 것이며, 여기서 A는 친핵제이고 D는 수소이다. α-케토에스테르 또는 아미드에서 수행되는 유사한 반응은 α, α-이치환된, α-히드록시에스테르 또는 아미드를 산출한다(B.M. Trost 및 I. Fleming, "Comprehensive Organic Syntheses, Vol. I" p49-282 ⓒ1989, Pergamon Press, Oxford, England).

다수의 α-히드록시산은 통상적으로 친핵성이 부족한 매체에서 해당 α-아미노산을 디아제트화제(diazetizing)제와 반응시켜 생성할 수 있다. 예를 들어, NaNO₂를 수성 황산중 아미노산의 용액에 첨가할 수 있다(R.V. Hoffman 등, "Preparation of (r)-2-Azido Esters from 2-((p-Nitrobenzen)sulfonyl)oxy Esters and Their Use as Protected Amino Acid Equivalents for the Synthesis of Di- and Tripeptides Containing D-Amino Acid Constituents" Tetrahedron Lett., 48, p 3007-3020 (1992)). 다양한 α-아미노산을 구입할 수 있으며, 다수의 기타의 것들을 공지된 합성 경로를 통해 종종 광학적으로 활성인 형태로 제조할 수 있기 때문에(H.K. Chenault 등, "Kinetic Resolution of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase I", J.Am. Chem. Soc., 111, p 6354-6364 (1989)), 이 방법은 화학식 I의 화합물의 출발 물질의 용이한 공급원을 제공한다.

알킬 카르복실산 및 이의 에스테르와 아미드 유도체는 카르복실레이트 유도체의 α-탄소에 음이온을 형성하고, N-설포닐 옥사지라딘과 같은 산소화제와 반응시켜 α-히드록시 유도체로 전환시켜 화학식 X 또는 XIV의 화합물을 생성할 수 있다(R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", p 489, ⓒ1989 VCH Publishers, Inc., 미국, 뉴욕, 뉴욕).

상기 개시된 각종 방법 및 합성 유기 화학 문헌에 공지되어 있는 기타 합성 접근법은 당업자라면 분명하게 알 것이다. 화학식 I의 추가의 화합물을 생성하기 위한 대안적인 반응기의 일시적 보호 및 탈보호와 추가적인 변형은 당업자라면 분명하게 알 것이다.

일양태에 따라서, 본 발명은 태아 헤모글로빈의 생성을 증가시키거나 또는 환자내 세포 분화를 촉진시키기 위해서 유효량의 화학식 I의 프로드럭(본 발명의 화합물로부터 특히 배제된 n-부틸 에스테르를 포함) 및 약학적으로 허용 가능한 담체나 보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 이들 조성물은 β-혈색소병증 또는 악성 질병으로 고생하는 환자를 치료하도록 고안되었다. 본원에서 사용한 "악성 질병"이란 신생물 형성, 종양 형성 또는 악성 세포 증식, 또는 혈액학적 질환에 의해 특징지워지는 증상을 의미한다.

태아 헤모글로빈을 증가시키고 환자내 세포 분화를 촉진할 수 있는 유효량은 물론 치료받는 환자의 특정 질병, 질병의 경중, 환자의 신체적인 조건 및 치료하는 의사의 판단에 따라 다르다. 화학식 I의 프로드럭은 투여후 8시간내에 약 0.03mM 내지 약 3.0mM의 혈장 부티르산 농도를 생성할 수 있는 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 프로드럭은 투여후 6시간내에 약 0.1mM 내지 약 1.0mM의 혈장 부티르산 농도를 생성할 수 있는 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 화학식 I의 프로드럭은 투여후 2시간내에 약 0.1mM 내지 약 1.0mM의 혈장 부티르산 농도를 생성할 수 있는 양으로 존재하고 2시간 이상동안 그 범위내에 상기 농도가 유지되는 것이 바람직하다. 체중 1㎏당 프로드럭 25mg 내지 3g으로 1일 1회 이상 투여되는 복용량은 원하는 혈장 부티르산 농도를 생성할 수 있다. 1일에 1 내지 4회 프로드럭을 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

바람직한 일양태에서, 이 조성물은 추가적으로 β-혈색소병증의 치료에 사용되는 종래 제제를 포함한다. 종래 제제는 단일치료법에서 β-혈색소병증을 치료하기 위해 일반적으로 요구되는 것과 동일한 양 또는 그 이하의 양으로 존재할 수 있다. 이들 통상적인 제제의 일반적인 복용량은 당업계에 공지되어 있다. 이 제제는 히드록시우레아, 클로트리마졸, 이소부티르아미드, 에리트로포이틴 및 단사슬 지방산(예, 페닐아세트산, 페닐부티르산 및 발프로산)의 염을 포함한다. 사용되는 종래 제제는 히드록시우레아가 바람직하다.

대안적인 바람직한 일양태에 따라서, 본 발명의 조성물은 환자의 신생물, 종양 생성 또는 악성 세포 증식, 또는 혈액학적 질병에 의해 특징지워지는 질병의 치료에 사용되는 본 발명의 부티레이트 프로드럭 및 종래 제제를 포함한다. 추가의 제제는 단일치료법으로 질병을 치료하기 위해 일반적으로 요구되는 것과 동일한 양 또는 이하의 양으로 존재할 수 있다. 이들 종래 제제의 일반적인 복용량은 당업계에 공지되어 있다. 이 제제는 에리트로포이에틴, 또는 히드록시우레아나 5-아바시티딘과 같은 암 화학치료제를 포함한다.

화학식 I(본 발명의 화합물에서 제외되어 있는 n-부틸 에스테르를 포함)의 프로드럭의 약학적 허용 염은 또한 전술한 임의의 조성물에 사용할 수 있다. 이 염은 약학적 허용 무기산, 무기염기, 유기산 및 유기염기로부터 유도할 수 있다.

적절한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 주석산, 아세트산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤조설폰산을 포함한다.

적절한 염기로부터 유도된 염은 알카리 금속(예, 나트륨), 알카리토 금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C_1-4알킬)₄ ⁺염을 포함한다.

본 발명의 조성물에 존재하는 담체 및 보조제는 예를 들어, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 인체 혈창 알부민), 완충액 물질(예, 포스페이트), 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 국소용 또는 겔 염기 형태의 보조제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 우드 왁스 알코올로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 기타 약학적으로 중요한 제제에 사용되는 것과 유사한 방법 및 조성물을 사용하여 배합하고 환자에게 투여한다. 경구, 국소, 비강내, 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하내, 피내, 골막, 관절내, 활액낭내, 초내, 흉골내, 두개내, 병소내를 포함)를 비롯한 임의의 약학적으로 허용 가능한 복용 경로가 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 각종 저류물 형태로 제공될 수 있다. 이는 예를 들어, 정제, 환제, 분말 액상 용액, 희석액, 현탁액, 유화액, 리포좀, 캡슐, 좌약, 주사 또는 주입할 수 있는 용액과 같은 고체, 반고체 및 액체 복용 형태를 포함한다. 바람직한 형태는 투여 및 치료 적용의 의도한 방식에 따라 다르다.

예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여는 캡슐, 정제, 및 수성이나 비수성 현탁액, 유화액, 오일 회석액 및 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 복용형태일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트)도 전형적으로 첨가된다. 단단한 젤라틴 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 오일 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 부형제를 삽입한 연한 젤라틴 캡슐을 사용할 수도 있다. 현탁액 또는 유화액이 경구적으로 투여될 때, 프로드럭을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 향료, 감미제 또는 착색제를 원하는 경우 첨가할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용으로 배합되는 것이 바람직하다. 화학식 I의 프로드럭(본 발명의 화합물로부터 특히 배제된 n-부틸 에스테르를 포함)의 약 5 내지 40%(w/w)와 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하는 경구 유화액이 더욱 바람직하며, 생성 조성물은 0 내지 40의 HLB값을 갖는다. 바람직한 계면 활성제는 트윈-20, 트윈-80, 스팜-20, 스팜-40 및 S-8과 같은 폴옥사머를 포함한다.

또 다른 일양태에 따라서, 본 발명은 환자의 β-혈색소병증을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 전술한 임의의 조성물로 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용한 "치료"는 β-혈색소병증의 심화, 증후 및 영향을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 투여후 약 8시간 내에 약 0.03mM 내지 3.0mM의 혈청 부티르산 농도를 제공하는 것이 바람직하다. 투여후 약 6시간 내에 약 0.1mM 내지 1.0mM의 혈청 부티르산 농도를 제공하는 것이 더욱 바람직하다. 투여후 2시간 내에 약 0.1mM 내지 1.0mM의 혈청 부티르산 농도를 제공하고 이 범위에서 2시간 이상 농도를 유지하는 것이 가장 바람직하다. 이 혈장 농도는 1일에 1회 이상 체중 1㎏당 25 내지 3000mg의 복용량으로 환자에게 화학식 I의 프로드럭을 투여하여 얻을 수 있다. 환자에게 1일에 1 내지 4회 프로드럭을 투여하는 것이 바람직하다.

이 방법으로 치료되는 β-혈색소병증은 겸상 적혈구 빈혈증, 헤모글로빈 SC 질병, 헤모글로빈 SS 질병 및 겸상 β-텔라세미아와 같은 겸상 세포 증후군; β-탈라세미아와 같은 β-탈라세미아 증후군; 선천적인 하인츠소체 빈혈, 비정상적인 산소 친화력을 갖는 β-글로빈 및 탈라세미아 표현형을 유도하는 β-글로빈의 구조적 변이와 같은 기타 불안정한 헤모글로빈을 유도하는 β-글로빈 유전자좌의 유전적 변이를 포함한다. 이들 질병은 The Molecular Basis of Blood Disease, vol. II, G. Stamatoyannopoulos et at., eds., p 157-244 (1994).

바람직한 일양태에 따라서, 전술한 방법은 β-혈색소병증을 치료하는데 일반적으로 사용되는 제제, 예를 들면 히드록시우레아로 환자를 치료하는 추가의 단계를 포함한다. 상기 제제는 부티레이트 프로드럭-함유 조성물로 치료 전, 연속적인 치료시 또는 치료후에 투여할 수 있다. 물론, 질병을 치료하는데 사용되는 조성물이 종래 제제를 이미 함유하고 있는 경우, 추가의 단계는 생략될 수 있다.

이러한 방법으로 투여되는 통상적인 제제의 양은 단일 치료법에서 이 질병을 치료하는데 일반적으로 요구되는 것보다 작은 양이 바람직하다. 이 통상적인 제제의 일반적인 복용량은 당업계에 공지되어 있다. 이 제제는 히드록시우레아, 클로트리마졸, 이소부티르아미드, 에리트로포이틴 및 페닐아세트산, 페닐부티르산 및 발프로산과 같은 단쇄 지방산의 염을 포함한다. 사용되는 종래 제제로는 히드록시우레아가 바람직하다.

또 다른 일양태에 따라서, 본 발명은 신생물, 종양 형성 또는 악성 종양 증식 뿐만 아니라 악성 혈액학적 질병에 의해 특징지워지는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치료는 병의 진행 또는 이의 재발의 예방을 포함한다. 이러한 질병은 육종, 골수종, 흑색종, 림프종 및 백혈병를 포함한다. 이 방법은 β-혈색소병증을 치료하기 위해 바람직한 농도 이상으로 처방된 동일한 혈장 부티르산 농도를 제공하는 것이 바람직하다.

바람직한 일양태에 따라서, 전술한 방법은 악성 종양에 일반적으로 사용되는 제제로 환자를 치료하는 추가의 단계를 포함한다. 이 제제는 히드록시우레아인 것이 바람직하다. 이 제제는 부티레이트 프로드럭-함유 조성물로 치료전, 연속적인 치료시 또는 치료후에 투여될 수 있다. 물론, 질병을 치료하는데 사용되는 조성물이 종래 상기 제제를 이미 포함하고 있는 경우, 추가의 단계는 생략할 수 있다.

이러한 방법에서 투여되는 종래 제제의 양은 단일 치료법에서 질병을 치료하기 위해서 일반적으로 요구되는 것보다 작은 양이 바람직하다. 이들 종래 제제의 일반적인 복용량은 당업계에 공지되어 있다. 이 제제는 에리트로포이에틴, 또는 히드록시우레아 또는 5-아자시티딘과 같은 암 화학치료제를 포함한다. 히드록시우레아는 바람직한 종래의 제제이다.

본 발명에 따라 종래의 제제를 사용한 조합 치료법(단일 조성물의 일부분 또는 본 발명의 프로드럭과 별도로 투여된 것)은 특히 각 성분이 여러 기작을 통해 표적 질병의 치료 또는 예방 작용을 하는 경우 추가 효과 또는 상승 효과를 또한 높일 수 있다.

본원에 개시한 본 발명을 더 완전하게 이해할 수 있도록, 하기의 실시예를 예시하였다. 이들 실시예는 단지 예시용으로 설명한 것이며, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니라는 것을 알아야 한다.

실시예 1

화합물 IIIa 및 IIIb의 합성

하기와 같이 화합물 IIIa를 합성하였다. 6.25㎖의 메틸 (S)-락테이트를 13.75㎖의 Et₃N과 혼합한 후 50㎖의 염화 메틸렌에 이 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 0℃로 냉각시키고 8.2㎖의 부티릴 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후 흡인 여과기를 통하여 여과하였다. 이어서, 침전물 케이크를 에테르로 세척하고, 세척물을 여과물과 혼합하였다. 여과물로부터의 유기층을 분리하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후, 무수 MgSO₄로 건조하였다. 미정제 생성물은 12.48g이었다.

이어서 90% 헥산/에틸 아세테이트내에 이 물질을 용해시키고 MPLC 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 모으고 건조하여 9.46 g의 순수한 생성물을 수득하였다. NMR 분석으로 이 순수한 생성물이 화합물 IIIa임을 확인하였다.

메틸 (S)-락테이트를 메틸 (R)-락테이트로 바꾸어 화합물 IIIb를 동일한 방법으로 합성 및 정제하였다.

실시예 2

화합물 IIIc의 합성

7.4㎖의 에틸 (S)-락테이트를 13.75㎖의 Et₃N과 혼합한 후 50㎖의 염화 메틸렌에 이 혼합물을 첨가하여 화합물 IIIc를 합성하였다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 0℃로 냉각시키고 8.2㎖의 부티릴 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 화합물의 TLC 분석으로 불완전한 반응임을 알았다. 따라서, 추가의 0.25몰(2.5㎖)의 부티릴 클로라이드를 첨가하고 24시간 동안 교반하면서 계속 반응시켰다.

이어서, 혼합물을 흡인 여과기로 여과시켰다. 그 후, 침전물 케이크를 에테르로 세척하고, 세척물을 여과물과 혼합하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후 무수 MgSO₄상에서 건조시켰다. 미정제 생성물 15.98g을 생성하였다.

이어서 90% 헥산/에틸 아세테이트내에 이 물질을 용해시키고 MPLC 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물을 모으고 건조하여 9.97 g의 순수한 생성물을 수득하였다. NMR 분석으로 이 순수한 생성물이 화합물 IIIc임을 확인하였다.

실시예 3

래트에서 락트산의 부티레이트 프로드럭의 경구 이용성

체중 1㎏당 약 3g의 복용량으로 경구 가비즈에 의해 화합물 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물을 수용한 래트에서의 생체이용성 및 부티르산의 혈장 농도 유지를 평가하였다. 부티레이트 프로드럭을 옥수수 기름에서 단순 희석하여 평가하였다.

분석은 Daniel 등의 문헌[Clinica Chimica Acta, 181, p 255-64(1989)]; Planchon 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 82, p 1046-48 (1993)]; Pouillart 등의 문헌[J. Pharm Sci., 81, p 241-44(1992)]에 개시된 계획안에 따라 수행하였다. 각 화합물을 각각 약 300g의 중량을 갖는 5 내지 6 래트(Sprague Dawley; 하란 랩스 인코오포레이티드)에서 시험하였다. 이들 제제에 대한 관련된 C_max는 하기 표 1에 표시되어 있다.

래트에서 락트산의 부티레이트 프로드럭의 약력학

화합물	복용량(g/㎏)	동물 수	부티레이트 C_max(μM)	부티레이트t_max(시)	AUC(mM/hr)
IIIa	2.7	4	1335±593.2	0.56±0.31	2.10±0.42
IIIb	2.5	6	147.0±119.1	0.54±0.49	0.26±0.14
IIIc	3.0	6	456.3±80.7	1.71±1.3	1.68±0.16

이 결과는 본 발명의 화합물이 적절한 속도로 부티레이트를 방출할 수 있고 β-혈색소병증 및 암을 치료하는데 이용되는 부티레이트의 충분한 혈장 농도를 제공할 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 4

원숭이에서 락트산의 부티레이트 프로드럭의 경구 이용성

화합물 IIIc를 빈혈성 붉은 털 원숭이에서 시험하였다. 옥수수 오일에 희석한 화합물 IIIc의 단일 경구 복용량(체중 1㎏당 0.3, 1.0 또는 3.0g)을 원숭이에게 투여하였다. 각 복용량에서 수득한 C_max를 하기 표 2에 표시하였다.

빈혈 붉은 털 원숭이에서 화합물 IIIc에 대한 약력학 인자

복용량(g/㎏)	동물 수	부티레이트 C_max(μM)	부티레이트t_max(시)	AUC(mM/hr)
0.3	2	214.4±88.8	0.75	0.30±0.03
1.0	2	509.9±90.9	3.0	1.33±0.09
3.0	2	836.1±88.4	4.0	3.41±0.03

개개의 원숭이에서 화합물 IIIc의 각종 복용량을 투여한 후에 시간의 경과에 따른 혈장 부티르산의 농도를 도 1에 도시하였다.

실시예 5

빈혈 붉은 털 원숭이에서 화합물 IIIc/히드록시우레아 조합의 효과 연구

히드록시우레아와 함께 투여되는 화합물 IIIc의 효과를 6마리의 빈혈 붉은 털 원숭이를 각각 2마리씩 3그룹으로 나누어 시험하였다. 각 그룹은 하기에 도시된 바와 같이 2가지 상태로 연구하였다. 태아 헤모글로빈 세포(F 세포), 총 헤모글로빈중 헤모글로빈 F의 농도(% Hb F) 및 % γ 글로빈 쇄 농도를 각각의 2가지 상태 전후에 모니터하였다. %F 세포를 Betke 등의 문헌[Blut., 4. p 241-9(1958)]에 개시된 방법에 따라서 측정하였다. %Hb F 및 %Y 글로빈 쇄합성을 Huisman 등의 문헌[J. Chromagtogr., 418 p277 (1987)]에 개시된 계획안에 따라서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정하였다.

상태 1의 효과 연구

연구 그룹	동물 수	약물	복용량	치료 기간
I	2	히드록시우레아	50mg/㎏/1일	5주
II	2	화합물 IIIc	1g/㎏/1일	5주
III	2	화합물 IIIc	3g/㎏/1일	6주

상태 2의 효과 연구

연구 그룹	동물 수	약물	복용량	치료 기간
I	2	히드록시우레아+화합물 IIIc	50mg/㎏/1일	5주
II	2	화합물 IIIc	1g/㎏/TID	5주
III	2	화합물 IIIc	세척	4주

그룹 I의 동물 1은 상태 I 전에 8 내지 10%의 %F 세포 총수를 갖는다. 상태 I의 마지막에는 동물 1의 % F 세포 총수는 25%로 증가하였다. 상태 II의 마지막에서 동물 1의 %F 세포 총수가 35%로 증가하였다. 그룹 II의 동물 2는 상태 I 전에 8 내지 10%의 %F 세포 총수를 갖고 있었다. 상태 I의 마지막에는 동물 2의 %F 세포 총수는 15%로 증가하였다. 상태 II의 마지막에서 동물 2의 %F 세포 총수가 22%로 증가하였다. 그룹 I에서 %F 세포 총수의 증가는 %Hb F 및 %γ-글로빈 쇄 농도의 측정가능한 증가에 의해 수행된다. 그룹 II 및 III는 %F 세포의 작지만 중요한 증가를 HbF 또는 γ-글로빈 쇄 농도의 측정할 수 없는 증가와 함께 보여주었다.

3개의 모든 그룹에서, 효과 연구의 2개의 상태 이전 또는 과정에서 트리글리세라이드 및 ALT의 농도의 차이는 검출할 수 없었다.

이 결과로 β-혈색소병증에서 태아 헤모글로빈을 유도하기 위해 종래의 제제(예, 히드록시우레아)와 함께 사용되는 경우 본 발명의 부티레이트의 유용성을 알 수 있다.

이전 본 발명의 수 많은 양태들을 개시하였으나, 이는 본 발명의 합성, 공정 및 조성물을 이용하는 기타 양태들을 제공하기 위해서 기본적인 구성을 변경할 수 있다는 것은 분명하다. 따라서, 본 발명의 범주는 본 발명의 실시예에 의해 전술된 특정 양태들보다는 첨부된 청구항에 의해 규정된다.

Claims

화학식 I의 부티레이트 프로드럭:

화학식 I

상기 식에서, A 및 D는 히드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬아미도, 아릴아미도, 헤테로시클릴아미도, 아르알킬아미도, 헤테로시클릴알킬아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알켄옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴알콕시카르보닐아미노, 알콕시알콕시카르보닐아미노, 아미노, 아미도, 카르복시, 티올, 티오메틸, 티오페닐, 아릴 및 헤테로시클릴로 독립적으로 치환될 수 있는 수소, 카르보시클릴알콕시알킬 또는 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 단 A 및 D는 동시에 수소가 아니며;

R은 O, NH, NC(1-5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 NC(2-5)직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며, 이중 임의의 것은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부로 임의적으로 치환될 수 있다.

Z는 수소, C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이며, 이중 임의의 것은 C(1-3)-알킬, C(2-3)-알케닐 또는 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아미도, 티오알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;

각 입체 탄소는 R 또는 S 구조로 존재할 수 있으나;

단 상기의 화합물은은 아니다.
제1항에 있어서, A가 수소이고 D가 메틸인 부티레이트 프로드럭.
제2항에 있어서, R은 O, NH, N-C(1-3)-알킬, NC(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 N-벤질이고, Z는 5 내지 10원의 카르보시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬인 부티레이트 프로드럭.
제3항에 있어서, R은 산소이고, Z는 비치환된 C(1-3)-직쇄 또는 C(1-4)-분지쇄 알킬이며, 메틸기를 갖는 탄소의 입체 화학은 S인 부티레이트 프로드럭.
제1항에 있어서, R이 산소인 부티레이트 프로드럭.
제5항에 있어서, A 및 D는 수소, 메틸, 에틸 또는 알릴에서 독립적으로 선택되고; Z는 5 내지 10원의 카르보시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-3)-알킬인 부티레이트 프로드럭.
제6항에 있어서, D는 수소 또는 메틸이고; A는 비치환된 C(1-3)-알킬이며; Z는 비치환된 C(1-3)-알킬인 부티레이트 프로드럭.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc로 구성된 군에서 선택된 부티레이트 프로드럭:

화학식 IIIa

화학식 IIIb

및

화학식 IIIc
제8항에 있어서, 상기 프로드럭이 하기 화학식 IIIc인 부티레이트 프로드럭:

화학식 IIIc
a. 환자의 태아 헤모글로빈을 증가시키거나 또는 세포 분화를 촉진하는 유효량의 하기 화학식 I의 부티레이트 프로드럭; 및

b. 약학적으로 허용 가능한 보조제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물:

화학식 I

상기 식에서, A 및 D는 히드록시, 알콕시, 카르복시알킬, 알킬아미도, 아릴아미도, 헤테로시클릴아미도, 아르알킬아미도, 헤테로시클릴알킬아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알켄옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐아미노, 카르보시클릴알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴알콕시카르보닐아미노, 알콕시알콕시카르보닐아미노, 아미노, 아미도, 카르복시, 티올, 티오메틸, 티오페닐, 아릴 및 헤테로시클릴로 독립적으로 치환될 수 있는 수소, 카르보시클릴알콕시알킬 또는 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 단 A 및 D는 동시에 수소가 아니며;

R은 O, NH, NC(1-5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 NC(2-5)직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며, 이들은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부로 임의적으로 치환될 수 있으며;

Z는 수소, C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, C(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이며, 이들은 C(1-3)-알킬, C(2-3)-알케닐 또는 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아미도, 티오알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;

각 입체 탄소는 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다.
제10항에 있어서, 화학식 I중 A가 수소이고 D가 메틸인 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 화학식 I중 R은 O, NH, NC(1-3)-알킬, NC(2-4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 N-벤질이고, Z는 5 내지 10원의 카르보시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 화학식 I중 R은 산소이고, Z는 비치환된 C(1-4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 메틸기를 갖는 탄소의 입체 화학은 S인 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 화학식 I중 R은 산소인 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 화학식 I중 A 및 D는 수소, 메틸, 에틸 또는 알릴에서 독립적으로 선택되고; Z는 5 내지 10원의 카르보시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택된 하나의 기로 임의적으로 치환된 C(1-3)-알킬인 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 화학식 I중 D는 수소 또는 메틸이고; A는 비치환된 C(1-3)-알킬이며; Z는 비치환된 C(1-3)-알킬인 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 부티레이트 프로드럭이 하기 화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc로 구성된 군에서 선택되는 약학적 조성물:

화학식 IIIa

화학식 IIIb

및

화학식 IIIc
제17항에 있어서, 상기 프로드럭이 하기 화학식 IIIc인 약학적 조성물:

화학식 IIIc
제10항 내지 제18항 또는 제27항 및 제28항중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 태아 헤모글로빈 생산을 증가시키는 방법.
제19항에 있어서, 상기 방법이 환자의 β-혈색소병증을 치료하는데 사용되는 방법.
제20항에 있어서, 환자의 β-혈색소병증을 치료하는 종래의 제제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 환자의 β-혈색소병증을 치료하기 위해서 히드록시우레아를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
제10항 내지 제18항중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 세포 분화를 촉진하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 방법이 환자의 악성 질병을 치료하기 위해 사용되는 방법.
제24항에 있어서, 환자의 악성 질병을 치료하기 위해서 종래의 제제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
제24항에 있어서, 환자의 악성 질병을 치료하기 위해서 히드록시우레아를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 종래의 제제가 히드록시우레아인 약학적 조성물.
제27항에 있어서, 부티레이트 프로드럭이 화합물 IIIc인 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 종래 제제가 히드록시우레아인 방법.
제29항에 있어서, 부티레이트 프로드럭이 화합물 IIIc인 방법.