JPH11512743A - 乳酸のブチレートプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者におけるγグロビンおよび胎児ヘモグロビンを増加させるための、乳酸に由来するブチレートプロドラッグ、ならびに、単独または他の薬剤と組み合わせてのいずれかでそれを用いる薬学的組成物および方法に関する。これらの化合物、組成物、および方法は、鎌状赤血球症候群およびβ-サラセミア症候群を含む、β-ヘモグロビン異常症を処置することに特に効果的である。さらに、本発明は、悪性細胞の増殖を抑制する細胞分化を剌激するための、単独または他の薬剤との組み合わせでの、これらのプロドラッグの使用に関する。これらの方法は、ガン、特に悪性の血液学的疾患を処置することに、特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 乳酸のブチレートプロドラッグ 発明の技術分野 本発明は、患者におけるγグロビンおよび胎児ヘモグロビンを増加させるため の、乳酸に由来するブチレートプロドラッグ、ならびに、単独または他の薬剤と 組み合わせてのいずれかでそれを用いる薬学的組成物および方法に関する。これ らの化合物、組成物、および方法は、鎌状赤血球症候群およびβ-サラセミア症 候群を含む、β-ヘモグロビン異常症を処置することに特に効果的である。さら に、本発明は、悪性細胞の増殖を抑制する細胞分化を刺激するための、単独また は他の薬剤との組み合わせでの、これらのプロドラッグの使用に関する。これら の方法は、ガン、特に悪性の血液学的疾患を処置することに、特に有用である。 発明の背景 β-ヘモグロビン異常症は、β-グロビン生合成の遺伝性疾患の一群である。種 々の治療法に専心した努力が行われてきたが、これらの衰弱する病気に対する実 行できる臨床的処置はほとんどないままである。 種々の治療が、β-ヘモグロビン異常症の処置に利用され、それぞれが欠点を 伴う。G.P．Rogersら，「Current and Future Strategies for the Management o f Hemoglobinopathies and Thalassemia」，Hematology 1994 ，Educatlon Progra m American Society of Hematology ，9-20頁(1994)。化学療法剤のヒドロキシ尿 素は、胎児ヘモグロビン産生を刺激しそして鎌状赤血球貧血患者における鎌状化 発作を減少させるが、単一治療におけるその使用は、骨髄毒性および発ガン性の 危険によって潜在的に制限される。潜在的な長期の発ガン性もまた5-アザシチジ ンベースの治療の障害である。赤血球輸血は、広範な感染性ウイルス薬剤ならび に同種免疫法の可能性に患者を曝す。骨髄移植は、多数の患者に対する容易に利 用可能な選択ではない。エリスロポエチンベースの治療は、ある範囲の患者群中 で一定ではないことを示した。このような種々の障害は、このような薬剤また は治療の長期の使用に対して禁忌を示す。 胎児ヘモグロビンの増加した血液レベルが鎌状赤血球発作およびより長い生存 時間のより低い事象に関連することが、鎌状赤血球症を有する多くの患者を含む 、多数のセンターでの研究から明らかである［O.S．Plattら，「Pain in Sickle Cell Disease，New Eng ．J．Med.，325，11-16頁(1991)；O.S．Plattら，「Mort ality ion Sickle Cell Disease，New Eng ．J．Med.，330，1639-44頁(1994)］ 。したがって、β-ヘモグロビン異常症に対する従来の治療の欠点を避けるため の努力において、胎児ヘモグロビン産生を増加させるための方法に治療が集中し ている。最近の臨床試験は、処置の手段として胎児ヘモグロビン産生を刺激する ために、アルギニンブチレートおよびイソブチラミドを含むブチレートアナログ を使用している［S．Perrineら，「A Short Term Trial of Butyrate to Stimula te Fetal-Globin-Gene Expression in the β-globin Disorders」，N ．Eng．J． Med. ，328，81-86頁(1993)；S.P．Perrineら，「Isobutyramide，an Orally Bioa vailable Butyrate Analogue，Simulates Fetal Globin Gene Expression In Vi tro and In Vivo」，British J ．Haematology，88，555-61頁(1994)；A.F．Colli nsら，「Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in Homozygous βThalassemia: A Clinical Trial」，Blood，85，43-49頁(1995)］。 酪酸がインビトロでの細胞分化を誘導するという観察［A．LederおよびP．Led er，「Butyric Acid，a Potent Inducer of Erythroid Differentiation in Cult ured Erythroleukemic Cells」，Cell，5，319-22頁(1975)］の後、その化合物は 、細胞分化を誘導することによって、白血病患者における有望な効果を証明する ことが見いだされた［A．Novogrodskyら，「Effect of Polar Organic Compounds on Leukemic Cells」，Cancer，51，9-14頁(1983)］。β-ヘモグロビン異常症を 処置することにおけるそれらの使用とは別に、酪酸のアルギニン塩であるアルギ ニンブチレートのようなブチレート誘導体は、マウスにおける抗腫瘍および抗白 血病効果を及ぼすことが示されている［C．ChanyおよびI．Cerutti，「Antitumor Effect Of Arginine Butyrate in Conjunction with Corynebacterium Parvum and Interferon」,Int ．J．Cancer，30，489-93頁(1982)；M．Otakaら，「Antibod y-Mediated Targeting of Differentiation Inducers To Tumor Cells: I nhibition of Colonic Cancer Cell Growth in vitro and in vivo」,Biochem ．B iophys．Res．Commun. ，158，202-08頁(1989)］。 酪酸塩は、従来の化学療法剤と比較して低毒性の有利点があるが、インビボで のその短い半減期は、臨床の環境における潜在的な障害物と見られている［A．M illerら，「Clinical Pharmacology of Sodium Butyrate in Patients with Acut e Leukemia」，Eur ．J．Clin．Oncol.，23，1283-87頁(1987)；Novogrodskyら， 前出］。これらの薬剤の迅速なクリアランスは、静脈内注入による投与を必要と するブチレートの高い血漿レベルを送達および維持することができない。酪酸塩 の使用に対する他の潜在的な障害は、塩過負荷およびその生理学的後遺症である 。 これらの観察を考慮すると、酪酸の種々のプロドラッグは、β-ヘモグロビン 異常症および白血病分化治療での使用が提案されている。このようなプロドラッ グには、単糖に由来するトリブチリンおよびn-酪酸モノおよびポリエステルを含 む［Z．ChenおよびT．Breitman，「Tributyrin: A Prodrug of Butyric Acid for Potential Clinical Application in Differentiation Therapy」，Cancer Res. ，54，3494-99頁(1994)；H．Newmarkら，「Butyrate as a Differentiating Agen t: Pharmacokinetics，Analogues and Current Status」，Cancer Letts.，78， 1-5頁(1994)；P．Pouillartら，「Pharmacokinetic Studies of N-Butyric Acid Mono- and Polyesters Derived From Monosaccharides」，J ．Pharm．Sci.，81， 241-44頁(1992)］。しかし、このようなプロドラッグは、短い半減期、低いバイ オアベイラビリティー、低いＣ_max、または有効な経口送達能力の欠如のような 因子のため、治療剤として有用であることが示されていない。AN-9およびAN-10 ［A．Nudelmanら，「Novel Anticancer Prodrug of Butyric Acid」，J.Med.Che m. ，35，687-94頁(1992)］のような他のプロドラッグは、インビボでホルムアル デヒドを産生し得る代謝物を誘起し、患者に毒性効果を生じる。 今日まで、従来の方法および治療薬剤は、β-ヘモグロビン異常症の処置にお いてすべての患者に安全および効果的であることが示されていない。これはまた 、新生物、腫瘍形成、または悪性細胞増殖、あるいは悪性血液学的疾患によって 特徴づけられる病気についての症例である。したがって、このような従来の方法 お よび薬剤を越える有利点を有しそして不利点を避けるが、その標的疾患に対して 効果的な治療を提供する代替物の必要がある。 発明の開示 本発明は、乳酸のブチレートプロドラッグおよびそれらを含む薬学的組成物を 提供することによって、これらの問題を解決する。これらのブチレートプロドラ ッグは、良好なバイオアベイラビリティー、効果的な経口送達能力、良好な半減 期、および驚くべきほど高いＣ_maxを証明する。 患者に投与した場合、これらの組成物中のブチレートプロドラッグは、従来技 術のブチレートプロドラッグよりも効果的にブチレートを放出する。これは、従 来技術のブチレートプロドラッグと比較して、投与されたプロドラッグの量に対 してより高い血漿レベルのブチレートを生じる。 これらのプロドラッグから放出されたブチレートは、γグロビン合成を増加さ せ、赤血球の水和を増加させ、そして細胞分化を刺激する。増加したγグロビン 合成は、次に赤血球の酸素運搬能力を増加する胎児ヘモグロビン形成での増加を 引き起こし、そして鎌状赤血球化を抑制する。赤血球の増加した水和もまた鎌状 赤血球化を抑制する。これらのカスケードの最終的な結果は、赤血球の増加した 生存である。 これは、本発明の薬学的組成物を、鎌状赤血球症候群およびβ-サラセミア症 候群を含むβ-ヘモグロビン異常症を処置するための方法に特に有用にする。 さらに、本発明のブチレートプロドラッグが細胞分化を刺激する能力は、悪性 細胞、特に悪性造血細胞における抗増殖効果を有する。したがって、本発明の化 合物および薬学的組成物は、ガン、特に悪性血液学的疾患を処置するための方法 に用いられ得る。 所望の血清ブチレート濃度を達成するために、患者は本発明のプロドラッグの より低い用量で処置され得るので、プロドラッグの非ブチレート部分に関連する 毒性は重要ではない。 これらの特徴のすべては、β-ヘモグロビン異常症またはガンにかかっている 患者についてしばしば指示される慢性治療法を容易にする。同時に、それらはま た、このような治療法の便利な用量スキームおよび患者のコンプライアンスを容 易にする。さらに、本発明の方法および組成物は、代表的には従来の治療法を特 徴づける種々の副作用によって悩まされない。 図面の簡単な説明 図１は、個々のサルにおける化合物IIIcの種々の用量の投与後の血漿酪酸濃度 の時間経過を示す。 発明の詳細な説明 定義 以下の定義は、本出願全体を通して使用される。 本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独または任意の他の用語 と組み合わせて、特定の数の炭素原子、あるいは、数が特定されていない場合は 好ましくは１〜10炭素原子を含む直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基をいい、こ れは１以上の不飽和結合を含み得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル 、イソプロピル、ブチル、ペンチルなどを含むが、これらに限定されない。本明 細書で使用される場合、用語「アルキル」はまた、以下で定義される用語「アル ケニル」および「アルキニル」を含む。 用語「アルケニル」は、単独または組み合わせて、２〜10およびより好ましく は２〜６炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル基をいう。アルケニル基の 例としては、ビニル、アリル、E-プロペニル、Z-プロペニル、E,E-ヘキサジエニ ル、E,Z-ヘキサジエニル、Z,Z-ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定され ない。 用語「アルキニル」は、単独または組み合わせて、２〜10およびより好ましく は２〜６炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキニル基をいう。このような基の 例としては、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル 、1,4-ヘキシジイニル、デシニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細 書で使用される場合、「アルキニル」はまた、Z-ペント-2-エン-4イニルのよう な炭素−炭素二重結合と炭素−炭素三重結合との両方を含む基もいう。 用語「カルボシクリル」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、炭素 環状基をいい、これは、特定の数の炭素原子、好ましくは３〜14炭素原子および より好ましくは５〜10炭素原子を含む、飽和、部分的に不飽和または芳香族であ り得る。定義されるような用語「炭素環」は、「シクロアルキル」、「シクロア ルケニル」、および炭素環状「アリール」の基を含む。カルボシクリルはまた、 ４〜14炭素原子を含む縮合したまたはスピロ縮合したいくつかの炭素環状環を含 む基をいう。 用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせて、３〜８、好ましくは３ 〜６炭素原子を含む環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基の例と しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど を含むが、これらに限定されない。 用語「シクロアルケニル」は、単独または組み合わせて、４〜８、好ましくは ５〜６炭素原子および１以上の二重結合を含む環状アルキル基をいう。このよう なシクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ クロペンタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。 用語「ヘテロシクリル」は、等しい数の炭素原子の代わりに酸素、窒素、およ び硫黄から独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含む、好ましくは５〜７原子 のカルボシクリルをいう。この用語はまた、置換または非置換の８〜11員二環式 環系をいい、これは、いずれかまたは両方の環において、酸素、窒素、および硫 黄から独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族であり 得、そしてここで窒素および硫黄という用語は、窒素および硫黄の任意の酸化さ れた形態ならびに任意の塩基性窒素の第４級化形態を含み得る。ヘテロシクリル 基は、安定な化学結合を生じる基の任意の原子を介してある構造に連結され得る 。 非芳香族ヘテロ環状基の例としては、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1,3-ジオ キソリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジ オキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリ ニルスルフォン、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、およびキヌクリジニルを 含むが、これらに限定されない。 芳香族ヘテロ環状基の例としては、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエ ニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサ ゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3, 4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジ ニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H -インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H- インダゾリル、ベズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジ ニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ ル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アク リジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどを含むが、 これらに限定されない。 用語「アリール」は、好ましくは６原子、または８〜14員芳香族多環状芳香族 環系の芳香族炭素環状基をいう。 「アリール」基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニ ル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルを含むが、これらに限定 されない。 置換されている場合、それぞれの「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル 」は、ヒドロキシ；ハロゲン；C(1-6)直線または分枝アルキル、アルキルアミノ 、またはアルコキシ；C(2-6)直線または分枝アルケニル、アルケニルアミノ、ア ルキニルアミノ、アルキニル、アルケノキシ、またはアルキノキシ；ニトロ、NH₂ ；チオール；アルキルチオ；カルボシクリル；カルボシクリルアルキル；カル ボシクリルアルケニル；カルボシクリルアルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシ クリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；ヘテロシクリルアルキニル；メチ レンジオキシ；カルボキサミド；アルキルカルボニルアミノ；カルボシクリルカ ルボニルアミノ；ヘテロシクリルカルボニルアミノ；カルボシクリルアルキルカ ルボニルアミノ；ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ；スルホンアミド； アルキルスルホンアミド；アルケニルスルホンアミド；アルキニルスルホンアミ ド；およびアリールスルホンアミドから独立して選択される１〜３置換基を独立 して含み得る。上記の置換基は、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれか に結合され得る。 用語「アルコキシ」は、O-C(1-6)直線または分枝アルキル基をいう。アルコキ シ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブ トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシを含むが、これら に限定されない。 用語「アルケノキシ」は、O-C(2-6)直線または分枝アルケニル基をいう。アル ケノキシ基の例としては、アリルオキシ、EおよびZ-3-メチル-2-プロペノキシを 含むが、これらに限定されない。 用語「アルキノキシ」は、O-C(2-6)直線または分枝アルキニル基をいう。アル キノキシ基の例としては、プロパルギルオキシおよび2-ブチニルオキシを含むが 、これらに限定されない。 用語「アルキルアミノ」は、C(1-6)直線または分枝アルキル-NH基、あるいはC (1-6)直線または分枝アルキル-N-C(1-6)直線または分枝アルキル基をいい、ここ でアルキル基は同じであるかまたは異なるものであり得る。適切なアルキルアミ ノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ ルアミノ、t-ブチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、およびN,N-メチルエチルアミ ノを含むが、これらに限定されない。 用語「アルケニルアミノ」は、C(2-6)直線または分枝アルケニル-NH基、C(2-6 )直線または分枝アルケニル-N-C(1-6)直線または分枝アルキル基、あるいはC(2- 6)直線または分枝アルケニル-N-C(2-6)直線または分枝アルケニル基をいい、こ こでアルケニル基は、同じであるかまたは異なるものであり得る。適切なアルケ ニルアミノ基の例は、アリルアミノであり、これに限定されない。アルケニルア ミノもまた、 用語「アルキニルアミノ」は、C(3-6)直線または分枝アルキニル-NH基、C(3-6 )直線または分枝アルキニル-NH-C(1-6)直線または分枝アルキル基、C(3-6)直線 または分枝アルキニル-NH-C(2-6)直線または分枝アルケニル基、あるいはC(3-6) 直線または分枝アルキニル-N-C(3-6)直線または分枝アルキニル基をいい、ここ でアルキニル基は、同じであるかまたは異なるものであり得る。適切なアルキニ ルアミノ基の例は、プロパルギルアミノなどであるが、これに限定されない。 用語「アミド」は、-C(O)NH₂基をいう。 用語「アルキルアミド」は、-C(O)NH-C(1-6)直線または分枝鎖アルキル基ある いは-C(O)N-[C(1-6)]₂直線または分枝鎖アルキル基をいい、ここで２つのC(1-6) 直線または分枝アルキル鎖は同じであるかまたは異なるものであり得る。 用語「アルキルスルホンアミド」は、C(1-6)直線または分枝鎖アルキル-S(O)₂ NH-基をいう。アルキルスルホンアミドの例は、エタンスルホンアミドである。 本明細書に記載された本発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細な 説明を記載する。 本発明の化合物は、乳酸に由来するブチレートプロドラッグであり、これは式 Ｉによって示される： ここで、ＡおよびＤは、水素、アルコキシアルキル、カルボシクリルアルコキ シアルキルまたはC(1-4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケ ニルまたはアルキニルからなる群より独立して選択され、これは、ヒドロキシ、 アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロシ クリルアミド、アラルキルアミド、ヘテロシクリルアルキルアミド、アルコキシ カルボニルアミノ、アルケノキシカルボニルアミノ、カルボシクリルオキシカル ボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、カルボシクリルアルコ キシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアミノ、アルコキ シアルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミド、カルボキシル、チオール、チ オアルキル、チオフェニル、アリール、およびヘテロシクリルで独立して置換さ れ得；ただし、ＡおよびＤは、同時に水素ではなく； Ｒは、O、NH，NC(1-5)直線または分枝アルキル、あるいはNC(2-5)直線または 分枝アルケニルであり、そのいずれかは、必要に応じて、カルボシクリルまたは ヘテロシクリル部分で置換され得； Ｚは、水素、C(1-4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケニ ルまたはアルキニル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルであり、そのい ずれかは、必要に応じて、C(1-3)アルキル、C(2-3)アルケニルまたはアルキニル 、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アミド、チオアルキル、カルボシ クリル、あるいはヘテロシクリルから独立して選択される１または２つの基で置 換され得；そして 各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得； 好ましい実施態様によれば、式Ｉの化合物においてＤはメチルであり、そして Ａは水素であり、化合物IIの化合物を得る： 好ましくは、式IIにおいて、Ｒは、O、NH、NC(1-3)アルキル、NC(2-4)直線また は分枝アルケニル、あるいはN-ベンジルであり、そしてＺは、必要に応じて５〜 10員カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される１つの基で置換される C(1-4)直線または分枝アルキルである。最も好ましくは、ＲはOであり、Ｚは非 置換C(1-4)直線または分枝アルキルであり、そしてメチルを有する炭素での立体 化学はＳである。 他の好ましい実施態様によれば、式ＩでのＲは酸素であり、式IIIの化合物を 生じる： 好ましくは、式IIIにおいて、ＡおよびＤは、水素、メチル、エチル、またはア リルから独立して選択され；ただし、ＡおよびＤの両方が水素ではない；そして Ｚは、必要に応じてC(5-10)-カルボシクリルまたは-ヘテロシクリルから選択さ れる１つの基で置換されるC(1-3)-アルキルである。 より好ましくは、Ｄは水素またはメチルであり、Ａは非置換C(1-3)-アルキル であり、そしてＺは非置換C(1-3)-アルキルである。 本発明のより好ましい薬学的組成物は、以下から選択される化合物を含む： 最も好ましいプロドラッグは、化合物IIIcである。 式Ｉのプロドラッグは、１以上の不斉炭素原子を含み、したがって、ラセミ体 およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに 個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物のすべてのこのような異 性体形態ならびにその混合物は、本発明の薬学的組成物中に含まれる。 本発明はまた、塩基性窒素含有基のいずれかで第４級化される式Ｉのプロドラ ッグを包含する。塩基性窒素は、当業者に公知の任意の薬剤で第４級化され得、 この薬剤には、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブ ロミド、およびヨージドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、 ジブチル、およびジアミルスルフェートを含むジアルキルスルフェート；デシル 、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージ ドのような長鎖ハライド；ならびに、ベンジルおよびフェネチルブロミドを含む アラルキルハライドが含まれる。水または油溶性または分散性生成物は、このよ うな第４級化によって得られ得る。 プロドラッグは、インビボで加水分解されて、活性成分を放出する。本発明の 場合、開示したプロドラッグは、酪酸を放出する。理論に束縛されないが、血漿 中の酪酸の閾値濃度が、ガンマグロビン鎖合成の産生および胎児ヘモグロビン形 成を誘導するために、または悪性細胞での分化を誘導するために、多くの日数を 超える日の間の少なくとも数時間にわたって維持されて、抗ガン効果を導くこと を必要とすると考えられる。本発明の組成物を特徴づける化合物は、経口投与後 の酪酸の高い最大濃度（Ｃ_max）を生じるように体内で代謝される。これらの化 合物はまた、患者の酪酸への良好な曝露を確実にする十分に長い半減期（ｔ_1/2 ）によって特徴づけられる。驚くべきほどおよび予期できないほど高いＣ_maxの ため、これらのプロドラッグは、従来の薬剤よりも効果的な酪酸の血漿濃度を生 じるために投与される必要がない。次に、これは、プロドラッグのキャリア部分 による毒性のより低い可能性、ならびにより容易な投与を生じる。 本発明のブチレートプロドラッグは、標準的有機経路によって合成され得る。 多くのα-ヒドロキシ酸、α-ヒドロキシエステル、およびα-ヒドロキシアミド は、市販で入手可能である（例えば、Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemi cals，1994-1995）。α-ヒドロキシエステルまたはα-ヒドロキシアミドの場合 、ヒドロキシ基の誘導体化は、酸クロリドのような酪酸の活性化形態；対称の酸 無水物；混合炭酸、ホスホン酸、またはスルホン酸無水物；ならびに、フェニル 、4-ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾリル 、またはN-ヒドロキシスクシンイミジルのような活性化エステルを使用して行わ れ得る。 好ましくは、誘導体化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、 1,8-ジアザビシクロ[54.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、またはテトラメチルグ アニジンのような塩基；あるいは、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの ような水性緩衝剤または塩基を使用して行われる（例えば、E．Haslam，「Recent Development in Methods for the Esterification and Protection of the Car boxyl Group」，Tetrahedron，36，2409-2433頁(1980)を参照のこと）。1,3-ジシ クロヘキシルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ ルボジイミドヒドロクロリドのような、脱水剤も用いられ得る。4-ジメチルアミ ノピリジンのような過アシル化触媒の包含は、反応の効率を改善し得る（A．Has snerら，「Direct Room Temperature Esterification of Carboxylic Acids」，Te trahedron Lett. ，46，4475-4478頁(1978)）。他の方法は当該分野で周知で あり、そして上記の方法に容易に代えられ得る。 α-ヒドロキシ酸が使用されるならば、カルボン酸基の誘導体化は、最初にヒ ドロキシ基をブチリル基に変換することによって行われ得る。これには、カルボ ン酸のエステル化またはアミド化が、あるいは、以下の工程を包含する連続を行 うことが続く： 1) ヒドロキシルを除去可能な保護基で一時的にブロックする工程； 2) カルボン酸をエステルまたはアミドとして誘導体化する工程； 3) ヒドロキシル保護基を除去する工程；および 4) ヒドロキシ基を上記のようなブチリル基に変換する工程。 ブチレート化したまたはヒドロキシル保護したα-ヒドロキシ酸は、次いで、 酪酸についての上記と同様のカルボキシル活性化、次に適切な塩基の存在下での アルコールとの反応によって、式Ｉの対応するエステル（ここでＲ＝O）に変換 され得る。活性化したブチレート化したまたはヒドロキシル保護したα-ヒドロ キシ酸の第１級または第２級アミンとの反応は、式Ｉのアミンを得る（ここで、 Ｒ＝NH、N-C(1-5)直線または分枝鎖アルキル、あるいはN-C(2-5)直線または分枝 鎖アルケニル、これはカルボシクリルまたはヘテロシクリル部分で置換され得る ）。広範な種々の第１級、第２級、および第３級アルコール、ならびに第１級お よび第２級アミンは、市販で入手可能であるか、または当該技術分野で公知の方 法によって容易に生成される。したがって、このプロセスは、Ｒ−Ｚが大きく変 化し得る式Ｉの化合物へのアクセスを提供する。 式Ｉの化合物を合成するためのいくつかの特に有用な方法を、以下のスキーム Ｉに示す。 これらの方法では、選択したα-ヒドロキシ酸は、ヒドロキシルおよびカルボ キシレート基で同時に反応する。適切なシリル化試薬、例えば、ジメチルホルム アミド中のイミダゾールの存在下の^tブチルジメチルシリルクロリドとの反応は 、式XIaのビスシリル化化合物または同様のシリル誘導体を得る。この化合物は 、以下を包含するシーケンスによってカルボキシル活性化誘導体に変換され得る ： 1) 例えば、水性ジオキサン中で約−20℃から約環境温度で、約１モル当量の 水酸化リチウムを使用する加水分解による、カルボキシルシリル基の部分的加水 分解； 2) 真空での濃縮； 3) 例えば、クエン酸を使用する注意深い酸性化； 4) メチレンクロリドのような適切な有機溶媒への抽出；および 5) 上記のようなカルボキシル活性化。 例えば、約０℃から環境温度でのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモ ニウムフルオリド、またはアセトニトリル中のHF-ピリジン複合体を使用する、 ヒドロキシルを保護するシリル基の除去により、ヒドロキシ誘導体XIVを得る。 次いで、式Ｉの化合物の変換は、上記のように達成され得る。 あるいは、式Ｘのα-ヒドロキシ酸は、スキームＩに示すベンジル誘導体のよ うなアルキル置換基と、ヒドロキシルおよびカルボキシレート基で同時に反応す る。アリル、4-メチルオキシベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、または2-トリ メチルシリルエチルのような他のアルキル誘導体もまた、この工程で使用され得 る。 誘導体化工程は、特定のα-ヒドロキシ酸および求電子試薬に依存して、約−3 0℃〜約100℃で、THFまたはジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中 、約2.2〜３当量の強塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、また はカリウム^tブトキシド）の存在下、式Ｘの化合物の過剰のベンジルブロミドと の反応によって完了され得る。必要に応じて、トルエンまたはアセトニトリルの ような不活性溶媒中K₂CO₃またはNaOHのような塩基を使用する相転移触媒的方法 は、このアルキル化について使用され得る。適切な触媒には、ⁿBu₄N⁺Br^-のよう な第４級アンモニウム塩、およびジベンゾ-18-クラウン-6のようなクラウンエー テル を含む。 式XIbの適切にビスアルキル化した化合物の、式XIIbの化合物への変換は、約 −40℃〜約80℃の範囲の温度で、ナトリウム、リチウム、またはカリウムの水酸 化物のような等モルまたはより大量のアルカリ金属塩基を使用する、例えば、水 性メタノールまたはジオキサン中での、けん化によって完了され得る。あるいは 、エチルチオレートナトリウム、ヨードトリメチルシランのようなチオレートア ニオンとの反応、または他のエステルを脱保護する試薬との反応により、式XIIb の保護されたカルボン酸を得る（例えば、R.C．Larock，「Comprehensive Organi c Transformations」，981-985頁，1989 VCH Publishers，Inc.，New York，NYを 参照のこと）。 式XIIaの化合物について記載されたのと同様の活性化および誘導体化により、 式XIIIbの化合物を得る。次いで、ベンジル基は、例えば、水素ガスまたはギ酸 アンモニウムのような水素源を使用して、例えば、炭素上に分散したパラジウム またはロジウム金属を使用する接触水素添加によって、あるいはシクロヘキサジ エンなどを使用する触媒転移水素添加（catalytic transfer hydrogenetion）に よって、好都合に除去され得る。このような方法は、有機化学の分野で周知であ る（例えば、P.N．Rylander，「Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesi ニア中に基質を溶解する工程、および金属ナトリウムのようなアルカリ金属を添 加する工程を包含する、還元金属方法もまた当該技術分野で公知である。 アリル基がベンジル基の代わりに使用されるならば、その除去は、例えば、モ ルホリンまたはPd^IIアセテートおよびBu₃SnHのような、テトラキス(トリフェニ ルホスフィン)Pd^Oおよびアリルアクセプターを使用する、パラジウム転移反応に よって行われ得る。これらおよび他のアルコール保護基を用いる方法は、当該技 術分野で記載されている（例えば、T.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts「Protecti lando，FL，14-120頁を参照のこと）。次いで、得られる式XIIの化合物は、式Ｉ の化合物を製造するために上記のように反応され得る。 α-ヒドロキシ酸、α-ヒドロキシエステル、およびα-ヒドロキシアミドが市 販で入手できない場合、これらは、当業者に容易に明らかである種々の方法によ って好都合に合成され得る。例えば、約−80℃〜約０℃で、ジエチルエーテルま たはテトラヒドロフランのような適切な不活性溶媒中での、グリオキシル酸エス テルまたはアミドと、グリニャール試薬、有機銅(II)酸塩（organocuprate）、 または有機リチウム試薬のような適切な炭素ベースの求核基との反応は、Ａが求 核基でありそしてＤが水素である式XIVのα-ヒドロキシエステルまたはアミドを 得る。α-ケトエステルまたはアミドにおいて行われた同様の反応により、α、 α-２置換された、α-ヒドロキシエステルまたはアミドを得る（B.M．Trostおよ Pergamon Press，Oxford，England）。 多くのα-ヒドロキシ酸は、乏しい求核性媒体中で対応するα-アミノ酸をジア ゾ化（diazetizing）薬剤と反応させることによって好都合に製造され得る。例 えば、NaNO₂は、水性硫酸中のアミノ酸溶液に添加され得る（R.V．Hoffmanら， 「Preparation of(r)-2-Azido Esters from 2-((p-Nitrobenzene)sulfonyl)oxy Esters and Their Use as Protected Amino Acid Equivalents for the Synthes is of Di- and Tripeptides Containing D-Amino Acid Constituents」，Tetrah edron Lett. ，48，3007-3020頁(1992)）。多くのα-アミノ酸が購入され得そし て多く他のものがしばしば光学的に活性な形態で公知の合成経路によって製造さ れ得るので（H.K．Chenaultら，「Kinetic Resolution of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amino Acid s Catalyzed by Acylase I」，J ．Am．Chem．Soc.，111，6354-6364頁(1989)）、 この方法は、式Ｉの出発物質の容易なソースを提供する。 アルキルカルボン酸ならびにそれらのエステルおよびアミド誘導体は、カルボ キシレート誘導体に対する炭素αでのアニオンの形成、次いで、N-スルホニルオ キサジラジンのような酸素添加薬剤との反応によって、α-ヒドロキシ誘導体に 変換され得、式ＸまたはXIVの化合物を得る（R.C．Larock，「Comprehensive Org Y）。 上記に開示された方法の改変および合成有機化学の文献で公知の他の合成アプ ローチは、当業者に明らかである。式Ｉのさらなる化合物を製造するための、交 互の、反応性基の一時的保護および脱保護ならびにそのさらなる変換は、当業者 に容易に理解される。 １つの実施態様によれば、本発明は、胎児ヘモグロビンの産生を増加させるた めにまたは患者における細胞分化を刺激するために有効な量で式Ｉのプロドラッ グ（本発明の化合物から特に除外されるn-ブチルエステルを含む）と、薬学的に 受容可能なキャリアまたはアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。より 詳細には、これらの組成物は、β-ヘモグロビン異常症または悪性疾患にかかっ ている患者を処置するために設計される。本明細書で使用される場合、用語「悪 性疾患」は、新生物、発ガン性、または悪性細胞増殖、あるいは血液学的疾患に よって特徴づけられる症状を示す。 胎児ヘモグロビンの産生を増加させるためにまたは患者における細胞増殖を刺 激するために有効な量は、もちろん、処置される特定の病気、病気の重篤度、患 者の身体的状態、および処置する医者の判断に依存する。好ましくは、式Ｉのプ ロドラッグは、投与の８時間以内に約0.03mMと3.0mMとの間の血漿酪酸濃度を生 じ得る量で存在する。より好ましくは、式Ｉのプロドラッグは、投与の６時間以 内に約0.1mMと1.0mMとの間の血漿酪酸濃度を生じる量で存在する。最も好ましく は、組成物中のプロドラッグは、投与の２時間以内に約0.1mMと1.0mMとの間の血 漿酪酸濃度を生じる量で存在し、そしてこの濃度は少なくとも２時間にわたって この範囲内のままである。１日当たり１回以上投与される約25mgプロドラッグ/k g体重と３gプロドラッグ/kg体重との間の投与量は、所望の血漿酪酸濃度を生じ 得る。好ましくは、患者は、１日当たり１回と４回との間でこのプロドラッグを 投与される。 好ましい実施態様では、これらの組成物は、β-ヘモグロビン異常症の処置に 使用される従来の薬剤をさらに含む。従来の薬剤は、単一治療でβ-ヘモグロビ ン異常症を処置するために通常必要とされる量と同じまたはより少ない量で存在 し得る。これらの従来の薬剤の通常投与量は当該技術分野で周知である。このよ うな薬剤としては、ヒドロキシ尿素、クロトリマゾール、イソブチラミド、エリ スロポエチン、ならびに短鎖脂肪酸（例えば、フェニル酢酸、フェニル酪酸、お よびバルプロン酸）の塩が挙げられる。好ましくは、従来の薬剤はヒドロキシ尿 素である。 代わりの好ましい実施態様によれば、組成物は、本発明のブチレートプロドラ ッグ、および患者において新生物、発ガン性、または悪性細胞増殖、あるいは血 液学的疾患によって特徴づけられる病気の処置に使用される従来の薬剤を含む。 この追加の薬剤は、単一治療におけるこのような病気を処置するために通常必要 とされる量と等しいまたはより少ない量で存在し得る。これらの従来の薬剤の通 常投与量は当該技術分野で周知である。このような薬剤としては、エリスロポエ チン、あるいはガン化学療法剤（例えば、ヒドロキシ尿素または5-アザシチジン ）が挙げられる。好ましくは、使用される従来の薬剤はヒドロキシ尿素である。 式Ｉのプロドラッグ（本発明の化合物から特に除外されるn-ブチルエステルを 含む）の薬学的に受容可能な塩はまた、上記の組成物のいずれかで用いられ得る 。このような塩は、薬学的に受容可能な無機および有機酸および塩基に由来し得 る。 適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸 、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン -p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンス ルホン酸が挙げられる。 適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、ア ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびN-(C_1-4アル キル)₄ ⁺塩が挙げられる。 本発明の組成物中に存在するキャリアおよびアジュバントとしては、例えば、 イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク 質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、 ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物 、水、塩または電解質（例えば、プロタミン硫酸）、リン酸水素二ナトリウム、 塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウム、トリシリケート、ポ リビニルピロリドン、セルロースベースの物質、およびポリエチレングリコール が挙げられる。局所的またはゲルベースの形態のためのアジュバントは、カルボ キ シメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリ オキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および木ワッ クスアルコールからなる群より選択され得る。 一般的に、本発明の薬学的組成物は、他の薬学的に重要な薬剤に用いられるの と同様の方法および組成物を使用して、患者に処方されそして投与され得る。経 口、局所、鼻内、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、皮内、骨周囲、関節内 、滑液嚢内、くも膜内、胸骨内、頭蓋内、または病変内を含む）を含む、任意の 薬学的に受容可能な投与経路が使用され得る。 本発明の薬学的組成物は、種々の従来の貯蔵形態で提供され得る。これらには 、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体溶液、希釈液、懸濁液、乳化液、リポソーム 、カプセル剤、坐剤、注射可能および注入可能溶液のような、固体、半固体、お よび液体投与形態が挙げられる。好ましい形態は、投与および治療適用の所定の 態様に依存する。 例えば、本発明の薬学的組成物の経口投与は、カプセル剤、錠剤、および水性 または非水性懸濁液、乳化液、油希釈液、および溶液を含む（しかし、これらに 限定されない）任意の経口で受容可能な投与形態によるものであり得る。経口使 用についての錠剤の場合は、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよ びコーンスターチを含む。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑 剤もまた添加される。硬ゼラチンカプセル形態での経口投与について、有用な希 釈液としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。油および／または ポリエチレングリコール賦形剤を組み込む軟ゼラチンカプセルもまた使用され得 る。水性懸濁液または乳化液が経口投与される場合、プロドラッグは、乳化およ び懸濁化薬剤と組み合わされる。所望であれば、香味、甘味、または着色剤が添 加され得る。 好ましくは、本発明の薬学的組成物は経口投与のために処方される。さらによ り好ましくは、約５〜40％(w/w)の式Ｉのプロドラッグ（本発明の化合物から特 に除外されるn-ブチルエステルを含む）、およびイオン性または非イオン性界面 活性剤を含む経口乳化液であり、０〜40のHLB値を有する組成物が得られる。好 ましい界面活性剤としては、Tween-20、Tween-80、Spam-20、Spam-40、およびS- 108のようなポロキサマーが挙げられる。 他の実施態様によれば、本発明は、患者においてβ-ヘモグロビン異常症を処 置するための方法を提供する。この方法は、上記の組成物のいずれかで患者を処 置する工程を包含する。本明細書で使用される場合、用語「処置する」は、β- ヘモグロビン異常症の重篤度、徴候、または影響を低減させることを包含する。 好ましくは、この方法は、投与の約８時間以内に約0.03mMと3.0mMとの間の血清 酪酸濃度を提供する。より好ましくは、これは、投与の約６時間以内に約0.1mM と1.0mMとの間の血漿酪酸濃度を生じる。最も好ましくは、組成物中のプロドラ ッグは、投与の２時間以内に約0.1mMと1.0mMとの間の血漿酪酸濃度を生じそして この濃度が少なくとも２時間その範囲のままである量で存在する。これらの血漿 レベルは、患者に式Ｉのプロドラッグを、１日当たり約25〜3000mg/kg体重の用 量で１回以上投与することによって達成される。好ましくは、患者は、１日当た り１回と４回との間でプロドラッグを投与される。 この方法によって処置され得るβ-ヘモグロビン異常症としては、鎌状赤血球 貧血、ヘモグロビンSC症、ヘモグロビンSS症、および鎌状β-サラセミアのよう な鎌状赤血球症候群；β-サラセミアのようなβ-サラセミア症候群；先天性ハイ ンツ小体貧血、異常酸素親和性を有するβ-グロビン変異体、およびサラセミア 表現型を生じるβ-グロビンの構造的変異体のような、不安定なヘモグロビンを 導くβ-グロビン遺伝子座の他の遺伝子変異が挙げられる。これらの病気は、The Molecular Basis of Blood Disease ，第11巻，G．Stamatoyannopoulosら，編， 157-244頁(1994)に記載される。 好ましい実施態様によれば、上記の方法は、このようなβ-ヘモグロビン異常 症を処置するために通常使用される薬剤（例えば、ヒドロキシ尿素）で患者を処 置する追加の工程を包含する。この薬剤は、ブチレートプロドラッグ含有組成物 での処置の前に、これに続いて、または後に投与され得る。もちろん、病気の処 置に使用される組成物が、このような従来の薬剤を既に含むものであるならば、 この追加の工程は省略され得る。 これらの方法で投与される従来の薬剤の量は、好ましくは、単一治療において このような病気を処置するために通常必要とされる量よりも少ない。これらの従 来の薬剤の通常投与量は当該技術分野で周知である。このような薬剤には、ヒド ロキシ尿素、クロトリマゾール、イソブチラミド、エリスロポエチン、および短 鎖脂肪酸（例えば、フェニル酢酸、フェニル酪酸、およびバルプロン酸）の塩が 挙げられる。好ましくは、使用される従来の薬剤はヒドロキシ尿素である。 他の実施態様によれば、本発明は、新生物、腫瘍形成、または悪性細胞増殖、 あるいは悪性血液学的疾患によって特徴づけられる病気を処置するための方法を 提供する。処置には、病気の進行またはその再発の防止を含む。このような病気 には、ガン、骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、および白血病が含まれる。好ましくは 、この方法は、β-ヘモグロビン異常症を処置するために望ましいのと同様の上 記で指示される血清酪酸濃度を提供する。 好ましい実施態様によれば、上記の方法は、このような悪性腫瘍に通常使用さ れる薬剤で患者を処置する追加の工程を包含する。好ましくは、この薬剤はヒド ロキシ尿素である。この薬剤は、ブチレートプロドラッグ含有組成物での処置の 前に、これに続いて、または後に投与され得る。もちろん、病気の処置に使用さ れる組成物が、このような従来の薬剤を既に含むものであるならば、この追加の 工程は省略され得る。 これらの方法で投与される従来の薬剤の量は、好ましくは、単一治療において このような病気を処置するために通常必要とされる量よりも少ない。これらの従 来の薬剤の通常投与量は当該技術分野で周知である。このような薬剤には、エリ スロポエチン、あるいはガン化学療法剤（例えば、ヒドロキシ尿素または5-アザ シチジン）が含まれる。ヒドロキシ尿素は、好ましい従来の薬剤である。 本発明による従来の薬物との組み合わせ治療（単一組成物の一部かまたは本発 明のプロドラッグと別々に投与されるかのいずれか）はまた、特に各成分が異な るメカニズムによって標的病気を処置または予防するように作用する場合、相加 または相乗効果を及ぼし得る。 本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るために、以下の実施例を記 載する。これらの実施例は例示の目的のみで記載され、そしていかなるようにも 本発明を限定するように解釈されるべきではないことが理解されるべきである。 実施例１ 化合物IIIaおよびIIIbの合成 以下のように化合物IIIaを合成した。6.25mlのメチル(S)-ラクテートを13.75m lのEt₃Nと合わせて、次いでその混合物を50mlの塩化メチレンに添加した。この 混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、そして8.2mlの塩化ブチリルをゆっくり添加 した。この混合物を一晩撹拌し、次いでブフナーフィルターを通して濾過した。 次いで、沈殿ケーキをエーテルで洗浄し、そして洗浄液を濾液と合わせた。濾液 から有機層を単離し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水MgSO₄で乾 燥した。粗収量は12.48gであった。 次いで、この物質を90％ヘキサン／酢酸エチルに溶解し、そしてMPLCカラムで クロマトグラフィーを行った。所望の生成物を含む画分をプールし、そして乾燥 して、9.46gの純粋な生成物を得た。NMR分析は、純粋な生成物が化合物IIIaであ ることを確認した。 化合物IIIbを、メチル(S)-ラクテートにメチル(R)-ラクテートを代用すること によって、同一の方法で合成および精製した。 実施例２ 化合物IIIcの合成 7.4mlのエチル(S)-ラクテートを13.75mlのEt₃Nと合わせて、次いでその混合物 を50mlの塩化メチレンに添加することによって化合物IIICを合成した。この混合 物を氷浴中で０℃まで冷却し、そして8.2mlの塩化ブチリルをゆっくり添加した 。この混合物を一晩撹拌した。この混合物のTLC分析は不完全な反応を示した。 したがって、追加の0.25mole（2.5ml）の塩化ブチリルを添加し、そして24時間 撹拌して反応を続けた。 次いで、混合物をブフナーフィルターを通して濾過した。次いで、沈殿ケーキ をエーテルで洗浄し、そして洗浄液を濾液と合わせた。濾液から有機層を単離し 、水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水MgSO₄で乾燥した。粗収量は15. 98gであった。 次いで、この物質を90％ヘキサン／酢酸エチルに溶解し、そしてMPLCカラムで クロマトグラフィーを行った。所望の生成物を含む画分をプールし、そして乾燥 して、9.97gの純粋な生成物を得た。NMR分析は、純粋な生成物が化合物IIIcであ ることを確認した。 実施例３ ラットにおける乳酸のブチレートプロドラッグの経口アベイラビリティー 約３g/kg体重の用量で経口摂取（gavage）によって化合物IIIa、IIIb、または IIIcのいずれかを投与されたラットにおける経口バイオアベイラビリティーおよ び酪酸の血漿濃度の持続性を評価した。ブチレートプロドラッグを、コーン油で の単純希釈によって処方した。 アッセイを、Danielら，Clinica Chimica Acta，181，255-64頁(1989)；Planc honら，J ．Pharm．Sci.，82，1046-48頁(1993)；Pouillartら，J ．Pharm．Sci. ，81，241-44頁(1992)に記載のプロトコルに従って行った。各化合物を、それぞ れ約300グラムの体重の５〜６匹のラット（Sprague Dawley; Harlan Labs，Inc. ）でテストした。これらの薬剤についての関連のＣ_maxを以下の表１に挙げる。 これらの結果は、本発明の化合物が、β-ヘモグロビン異常症およびガンの処 置に利用されるために適切な速度でブチレートを放出し得、そしてブチレートの 十分な血漿濃度を提供し得ることを証明する。 実施例４ サルにおける乳酸のブチレートプロドラッグの経口バイオアベイラビリティー 化合物IIIcを貧血のアカゲザルでさらにテストした。コーン油で希釈した単回 経口用量（0.3、1.0、または3.0g/kg体重）の化合物IIIcをサルに投与した。こ れらの用量のそれぞれで得られたＣ_maxを、以下の表IIに挙げる。 個々のサルにおける化合物IIIcの種々の用量の投与後の血漿酪酸濃度の時間経 過を、図１に示す。 実施例５ 貧血アカゲザルにおける化合物IIIc/ヒドロキシ尿素の組み合わせの効能研究 ヒドロキシ尿素とともに投与される化合物IIIcの効能を、それぞれ２匹の３群 に分けた６匹の貧血アカゲザルでテストした。各群を、以下に示すように２つの 相で研究した。胎児ヘモグロビン細胞（Ｆ細胞）、総ヘモグロビンのヘモグロビ ンＦレベル（％Hb F）、および％γグロビン鎖レベルを、２相のそれぞれの前お よび後にモニターした。％Ｆ細胞を、Betkeら，Blut.，4，241-9頁(1958)に記載 のプロトコルに従って測定した。％Hb Fおよび％γグロビン鎖合成を、Huisman ，J ．Chromagtogr.，418，277頁(1987)に記載のプロトコルに従って高速液体ク ロマトグラフィー（HPLC）を使用して測定した。 第Ｉ群の動物１は、第Ｉ相の前に８〜10％の％Ｆ細胞カウントを有した。第Ｉ 相の最後に、動物１における％Ｆ細胞カウントは25％に増加した。第II相の最後 には、動物１における％Ｆ細胞カウントは35％に増加した。第II群の動物２は、 第Ｉ相の前に８〜10％の％Ｆ細胞カウントを有した。第Ｉ相の最後に、動物２に おける％Ｆ細胞カウントは15％に増加した。第II相の最後には、動物２における ％Ｆ細胞カウントは22％に増加した。第Ｉ群における％Ｆ細胞カウントの増加は 、％Hb Fおよび％γ-グロビン鎖レベルの測定可能な増加を伴った。第II群およ び第III群は、HbFまたはγ-グロビン鎖レベルの測定可能な変化のない％Ｆ細胞 の小さいが顕著な増加を示した。 ３つのすべての群において、効能研究の２つの相の前またはその間にトリグリ セリドおよびALTのレベルの検出可能な差はなかった。 この結果は、ヒドロキシ尿素のような従来の薬剤とともに使用される場合、β -ヘモグロビン異常症において胎児ヘモグロビンを誘導するための本発明のブチ レートの有用性を証明した。 本明細書で先に本発明の多くの実施態様を記載したが、基本的構成が、本発明 の合成、プロセス、および組成物を利用する他の実施態様を提供するように改変 され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、実施例によって本 明細書で先に示されている特定の実施態様によってよりも、むしろ本明細書に添 付の請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リ，ビキン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730，ベッドフォード，パトナム ロー ド 34

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉのブチレートプロドラッグ： ここで、ＡおよびＤは、水素、カルボシクリルアルコキシアルキルまたはC(1- 4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケニルまたはアルキニル からなる群より独立して選択され、これは、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ シアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロシクリルアミド、アラル キルアミド、ヘテロシクリルアルキルアミド、アルコキシカルボニルアミノ、ア ルケノキシカルボニルアミノ、カルボシクリルオキシカルボニルアミノ、ヘテロ シクリルオキシカルボニルアミノ、カルボシクリルアルコキシカルボニルアミノ 、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアルコキシカルボニ ルアミノ、アミノ、アミド、カルボキシル、チオール、チオメチル、チオフェニ ル、アリール、およびヘテロシクリルで独立して置換され得；ただし、Ａおよび Ｄは、同時に水素ではなく； Ｒは、O、NH、NC(1-5)直線または分枝アルキル、あるいはNC(2-5)直線または 分枝アルケニルであり、そのいずれかは、必要に応じて、カルボシクリルまたは ヘテロシクリル部分で置換され得； Ｚは、水素、C(1-4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケニ ルまたはアルキニル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルであり、そのい ずれかは、必要に応じて、C(1-3)アルキル、C(2-3)アルケニルまたはアルキニル 、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アミド、チオアルキル、カルボシ クリル、あるいはヘテロシクリルから独立して選択される１または２つの基で置 換され得；そして 各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得； ２．Ａが水素であり、Ｄがメチルである、請求項１に記載のブチレートプロド ラッグ。 ３．請求項２に記載のブチレートプロドラッグであって、 ここで、 Ｒが、O、NH、NC(1-3)アルキル、NC(2-4)直線または分枝アルケニル、あるい はN-ベンジルであり；そして Ｚが、必要に応じて５〜10員カルボシクリルおよび５〜10員ヘテロシクリルか ら選択される１つの基で置換されるC(1-4)直線または分枝アルキルである、 ブチレートプロドラッグ。 ４．請求項３に記載のブチレートプロドラッグであって、 ここで、 Ｒが、酸素であり； Ｚが、非置換C(1-3)直線またはC(1-4)分枝アルキルであり；そして メチルを有する炭素での立体化学が、Ｓである、 ブチレートプロドラッグ。 ５．Ｒが酸素である、請求項１に記載のブチレートプロドラッグ。 ６．請求項５に記載のブチレートプロドラッグであって、 ここで、 ＡおよびＤが、水素、メチル、エチル、またはアリルから独立して選択され； そして Ｚが、必要に応じて５〜10員カルボシクリルおよび５〜10員ヘテロシクリルか ら選択される１つの基で置換されるC(1-3)アルキルである、 ブチレートプロドラッグ。 ７．請求項６に記載のブチレートプロドラッグであって、 ここで、 Ｄが、水素またはメチルであり； Ａが、非置換C(1-3)アルキルであり；そして Ｚが、非置換C(1-3)アルキルである、 ブチレートプロドラッグ。 からなる群より選択される、請求項１に記載のブチレートプロドラッグ。 請求項８に記載のブチレートプロドラッグ。 １０．以下を含む薬学的組成物： ａ．患者の胎児ヘモグロビンを増加させるまたは細胞分化を促進するために有 効な量の式Ｉのブチレートプロドラッグ： ここで、ＡおよびＤは、水素、カルボシクリルアルコキシアルキルまたはC(1- 4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケニルまたはアルキニル からなる群より独立して選択され、これは、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ シアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロシクリルアミド、アラル キルアミド、ヘテロシクリルアルキルアミド、アルコキシカルボニルアミノ、ア ルケノキシカルボニルアミノ、カルボシクリルオキシカルボニルアミノ、ヘテロ シクリルオキシカルボニルアミノ、カルボシクリルアルコキシカルボニルアミノ 、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアルコキシカルボニ ルアミノ、アミノ、アミド、カルボキシル、チオール、チオメチル、チオフェニ ル、アリール、およびヘテロシクリルで独立して置換され得；ただし、Ａおよび Ｄは、同時に水素ではなく； Ｒは、O、NH、NC(1-5)直線または分枝アルキル、あるいはNC(2-5)直線または 分枝アルケニルであり、そのいずれかは、必要に応じて、カルボシクリルまたは ヘテロシクリル部分で置換され得； Ｚは、水素、C(1-4)直線または分枝アルキル、C(2-4)直線または分枝アルケニ ルまたはアルキニル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルであり、そのい ずれかは、必要に応じて、C(1-3)アルキル、C(2-3)アルケニルまたはアルキニル 、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アミド、チオアルキル、カルボシ クリル、あるいはヘテロシクリルから独立して選択される１または２つの基で置 換され得；そして 各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る；および ｂ．薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリア。 １１．前記式Ｉにおいて、Ａが水素であり、Ｄがメチルである、請求項１０に 記載の薬学的組成物。 １２．請求項１１に記載の薬学的組成物であって、 ここで、式Ｉにおいて、 Ｒが、O、NH、NC(1-3)アルキル、NC(2-4)直線または分枝アルケニル、あるい はN-ベンジルであり；そして Ｚが、必要に応じて５〜10員カルボシクリルおよび５〜10員ヘテロシクリルか ら選択される１つの基で置換されるC(1-4)直線または分枝アルキルである、 薬学的組成物。 １３．請求項１２に記載の薬学的組成物であって、 ここで、式Ｉにおいて、 Ｒが、酸素であり； Ｚが、非置換C(1-4)直線または分枝アルキルであり；そして メチルを有する炭素での立体化学が、Ｓである、 薬学的組成物。 １４．前記式Ｉにおいて、Ｒが酸素である、請求項１０に記載の薬学的組成物 。 １５．請求項１４に記載の薬学的組成物であって、 ここで、式Ｉにおいて、 ＡおよびＤが、水素、メチル、エチル、またはアリルから独立して選択され； そして Ｚが、必要に応じて５〜10員カルボシクリルおよび５〜10員ヘテロシクリルか ら選択される１つの基で置換されるC(1-3)アルキルである、 薬学的組成物。 １６．請求項１５に記載の薬学的組成物であって、 ここで、式Ｉにおいて、 Ｄが、水素またはメチルであり； Ａが、非置換C(1-3)アルキルであり；そして Ｚが、非置換C(1-3)アルキルである、 薬学的組成物。 １７．前記ブチレートプロドラッグが、 からなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。 請求項１７に記載の薬学的組成物。 １９．患者において胎児ヘモグロビン産生を増加させる方法であって、請求項 １０〜１８または２７〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を該患者に投 与する工程を包含する、方法。 ２０．請求項１９に記載の方法であって、該方法が、患者においてβ-ヘモグ ロビン異常症を処置するために使用される、方法。 ２１．患者においてβ-ヘモグロビン異常症を処置するための従来の薬剤を該 患者に投与する追加工程を包含する、請求項２０に記載の方法。 ２２．患者においてβ-ヘモグロビン異常症を処置するためのヒドロキシ尿素 を該患者に投与する追加工程を包含する、請求項２０に記載の方法。 ２３．患者において細胞分化を刺激する方法であって、請求項１０〜１８のい ずれか一項に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。 ２４．請求項２３に記載の方法であって、該方法が患者における悪性疾患を処 置するために使用される、方法。 ２５．患者において悪性疾患を処置するための従来の薬剤を該患者に投与する 追加工程を包含する、請求項２４に記載の方法。 ２６．患者において悪性疾患を処置するためのヒドロキシ尿素を該患者に投与 する追加工程を包含する、請求項２４に記載の方法。 ２７．前記従来の薬剤がヒドロキシ尿素である、請求項１９に記載の薬学的組 成物。 ２８．前記ブチレートプロドラッグが化合物(IIIc)である、請求項２７に記載 の薬学的組成物。 ２９．前記従来の薬剤がヒドロキシ尿素である、請求項２３に記載の方法。 ３０．前記ブチレートプロドラッグが化合物(IIIc)である、請求項２９に記載 の方法。