JP2013508299A - 抗微生物性化合物および抗微生物性化合物の製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年10月16日に出願された米国仮特許出願第61/252,478号;2010年3月16日に出願された米国仮特許出願第61/314,287号;および;2010年6月24日に出願された米国仮特許出願第61/358,201号への優先権を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が本明細書中に援用される。
本発明は一般に、抗微生物性化合物の分野およびそれらを製造し使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を処置、予防し、そのリスクを低減するのに有用である。
1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質製剤として使用するために多くの新規化合物が発見されるかまたは具体的に設計されてきた。いったんは、そうした治療薬の使用で感染性疾患は完全に制御するまたは根絶することができると考えられた。しかし、現在有効な治療薬に対し耐性のある細胞または微生物の株が進化し続けているため、そうした見方は挑戦を受けている。臨床用途に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤は結局耐性菌の出現という問題に遭遇することになる。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylococci)、ペニシリン耐性連鎖球菌(streptococci)およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)などのグラム陽性菌の耐性株が発生している。耐性菌は、感染患者に対して重大な、さらには致命的な結果を引き起こす可能性がある。例えば、非特許文献1;および非特許文献2を参照されたい。
本発明は一般に、抗微生物性化合物の分野およびそれらを製造し使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を処置、予防し、そのリスクを低減するのに有用である。本発明は、薬学的に許容されるこれらの化合物の塩、エステル、N−オキシドおよびプロドラッグも提供する。
Vは−CR4a−または−N−から独立に選択され、
WはO、NR1、NOR1またはSであるか、あるいはW=は、両方が同じ炭素原子と結合しているHO−とH−との組合せ、または両方が同じ炭素原子と結合している(C1〜8アルキル)O−とH−との組合せから選択され;
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2であり、
−G−H−Jはその代わりに、
から選択され、
C−B−A−、−D−E−Fおよび−G−H−Jは化学的部分であり、
A、DおよびGは、
(a)単結合、(b)−(C1〜8アルキル)−、(c)−(C2〜8アルケニル)−、(d)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかの0〜4個の炭素原子は、−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは、1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
(e)−O−、(f)−NR6−、(g)−S(O)p−、(h)−C(O)−、(i)−C(O)O−、(j)−OC(O)−、k)−OC(O)O−、(l)−C(O)NR6−、(m)−NR6CO−、(n)−NR6C(O)NR6−、(o)−C(=NR6)−、(p)−C(=NR6)O−、(q)−OC(=NR6)−、(r)−C(=NR6)NR6−、(s)−NR6C(=NR6)−、(t)−C(=S)−、(u)−C(=S)NR6−、(v)−NR6C(=S)−、(w)−C(O)S−、(x)−SC(O)−、(y)−OC(=S)−、(z)−C(=S)O−、(aa)−NR6(CNR6)NR6−、(bb)−CR6R6C(O)−、(cc)−C(O)NR6(CR6R6)t−、(dd)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(ee)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環および
(ff)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
(dd)または(ee)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
B、EおよびHは、
(a)単結合、
(b)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(c)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環
(ここで、(b)または(c)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている);
(d)−(C1〜8アルキル)−、(e)−(C2〜8アルケニル)−、(f)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかの0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
および(g)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
C、FおよびJは、
(a)水素、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3 (j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR8、(l)−OR8、(m)−S(O)p(CR6R6)tR8、(n)−C(O)(CR6R6)tR8、(o)−OC(O)(CR6R6)tR8、(p)−SC(O)(CR6R6)tR8、(q)−C(O)O(CR6R6)tR8、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR8、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR8、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR8、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8、(w)−C(=NOR8)(CR6R6)tR8、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR8、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR8、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR8、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(dd)−NR6R8、(ee)−NR6(CR6R6)R8、(ff)−OH、(gg)−NR8R8、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR8、(jj)−NC(O)R8、(kk)−NR6C(NR6)NR6R8、(ll)C1〜8−アルキル基、(mm)C2〜8−アルケニル基、(nn)C2〜8アルキニル基、(oo)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(pp)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(qq)−(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8、(rr)−N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8]、(ss)−(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8]、(tt)−(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8、(uu)−ハロアルキル、(vv)−C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8、(ww)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(xx)−(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8、(yy)−NR6C(O)CR8R8R8、(zz)−N[(CR6R6)tR8]C(O)R8、および(aaa)−S(O)pNR8R8
からなる群から独立に選択され、
(ll)〜(pp)は1つまたは複数のR7基で必要に応じて置換されており;
R5は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR8、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−SR6、(t)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(u)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか;あるいは2つのR5基は一緒になって炭素環を形成しており;
(m)〜(r)および(t)〜(u)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R6は(a)水素、(b)−C1〜8アルキル、(c)−ハロアルキル、(d)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(e)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか、あるいは2つのR6基は一緒になって炭素環を形成しており;
(b)〜(e)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R7は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−NR6R8、(t)−OR8、(u)−(CR6R6)tNR6R8、(v)−CR6R8R8、(w)−SR6、(x)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(y)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(z)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(aa)−S(O)pR8、(bb)−NR6C(O)NR6R6、(cc)−NR6C(O)R6および(dd)−C(=NR6)NR6R6から選択され;
(m)〜(q)および(x)〜(y)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R8は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R9、(k)−OR9、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(s)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(t)−ハロアルキル、(u)−C(O)(CR6R6)tR9、(v)−SR6、(w)−OC(O)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)NR6R9、(y)−NR6C(O)R9、(z)−NR6(CNR9)(NR6R6)、(aa)−ONR6(CNR6)NR6R6、(bb)−C(=NR9)NR6R6、(cc)−S(O)pR9、(dd)−(CR6R6)tC(O)NR6R9、(ee)−(CR6R6)tOR9および(ff)−(CR6R6)tNR6R9から選択され;
(m)〜(s)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R9は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R10、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R10、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR10、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6および(hh)−(CR6R6)tNR6R10から選択され;
(n)〜(r)および(z)〜(aa)は1つまたは複数のR10で必要に応じて置換されており;
R10は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R6、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR6、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6および(hh)−(CR6R6)tNR6から選択され;
必要に応じて、−D−E−Fまたは−G−H−Jのいずれかは存在しない(例えば、基−D−E−Fまたは基−G−H−Jは水素を表す)が、−D−E−Fと−G−H−Jの両方が同時に存在しないことはなく;
pは0、1または2であり、
tは0、1、2または3である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
「異性体」とは、同じ分子式をもつが、その原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるその原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、ときには光学異性体と称される。同一でない4つの置換基と結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。
一態様では、本発明は構造:
Vは−CR4a−または−N−から独立に選択され、
WはO、NR1、NOR1またはSであるか、あるいはW=は、両方が同じ炭素原子と結合しているHO−とH−との組合せ、または両方が同じ炭素原子と結合している(C1〜8アルキル)O−とH−との組合せから選択され;
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合供与体
の配向である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。本明細書で用いる「の配向(in the orientation of)」という用語は、他の介在原子または原子の群が水素結合供与体または受容体部分の間に存在するはずであるので、水素結合供与体または受容体部分が必ずしも一緒に直接結合していることを意味するものではない。
水素結合受容体−水素結合受容体−水素結合受容体
の配向である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。上記で用いる「の配向(in the orientation of)」という用語は、他の介在原子または原子の群が水素結合受容体部分間に存在するはずであるので、水素結合供与体または受容体部分が必ずしも一緒に直接結合していることを意味するものではない。
Zは、O、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4、またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2である)
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
R4はHおよびC1〜6アルキルから選択され、
nは0、1および2である)
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Vは−CR4a−または−N−から独立に選択され、
WはO、NR1、NOR1またはSであるか、あるいはW=は、HO−とH−の両方が同じ炭素原子と結合しているHO−とH−との組合せ、または(C1〜8アルキル)O−とH−の両方が同じ炭素原子と結合している(C1〜8アルキル)O−とH−との組合せから選択され;
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4、またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2である)
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R4はHまたはC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHまたはC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2である)
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
R4はHまたはC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHまたはC1〜8アルキルから選択される)
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
式:
WはO、NR1、NOR1またはSであるか、あるいはW=は、両方が同じ炭素原子と結合しているHO−とH−との組合せ、または両方が同じ炭素原子と結合している(C1〜8アルキル)O−とH−との組合せから選択され;
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2であり、
−G−H−Jはその代わりに、
から選択され、
C−B−A−、−D−E−Fおよび−G−H−Jは化学的部分であり、
A、DおよびGは、
(a)単結合、(b)−(C1〜8アルキル)−、(c)−(C2〜8アルケニル)−、(d)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかの0〜4個の炭素原子は、−O−、S(O)p、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは、1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
(e)−O−、(f)−NR6−、(g)−S(O)p−、(h)−C(O)−、(i)−C(O)O−、(j)−OC(O)−、k)−OC(O)O−、(l)−C(O)NR6−、(m)−NR6CO−、(n)−NR6C(O)NR6−、(o)−C(=NR6)−、(p)−C(=NR6)O−、(q)−OC(=NR6)−、(r)−C(=NR6)NR6−、(s)−NR6C(=NR6)−、(t)−C(=S)−、(u)−C(=S)NR6−、(v)−NR6C(=S)−、(w)−C(O)S−、(x)−SC(O)−、(y)−OC(=S)−、(z)−C(=S)O−、(aa)−NR6(CNR6)NR6−、(bb)−CR6R6C(O)−、(cc)−C(O)NR6(CR6R6)t−、(dd)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(ee)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環および
(ff)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
(dd)または(ee)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
B、EおよびHは、
(a)単結合、
(b)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(c)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環
(ここで、(b)または(c)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている);
(d)−(C1〜8アルキル)−、(e)−(C2〜8アルケニル)−、(f)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかの0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
および(g)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
C、FおよびJは、
(a)水素、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3 (j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR8、(l)−OR8、(m)−S(O)p(CR6R6)tR8、(n)−C(O)(CR6R6)tR8、(o)−OC(O)(CR6R6)tR8、(p)−SC(O)(CR6R6)tR8、(q)−C(O)O(CR6R6)tR8、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR8、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR8、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR8、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8、(w)−C(=NOR8)(CR6R6)tR8、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR8、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR8、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR8、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(dd)−NR6R8、(ee)−NR6(CR6R6)R8、(ff)−OH、(gg)−NR8R8、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR8、(jj)−NC(O)R8、(kk)−NR6C(NR6)NR6R8、(ll)C1〜8−アルキル基、(mm)C2〜8−アルケニル基、(nn)C2〜8アルキニル基、(oo)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(pp)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(qq)−(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8、(rr)−N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8]、(ss)−(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8]、(tt)−(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8、(uu)−ハロアルキル、(vv)−C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8、(ww)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(xx)−(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8、(yy)−NR6C(O)CR8R8R8、(zz)−N[(CR6R6)tR8]C(O)R8、および(aaa)−S(O)pNR8R8
からなる群から独立に選択され、
(ll)〜(pp)は1つまたは複数のR7基で必要に応じて置換されており;
R5は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR8、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−SR6、(t)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(u)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか;あるいは2つのR5基は一緒になって炭素環を形成しており、
(m)〜(r)および(t)〜(u)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R6は(a)水素、(b)−C1〜8アルキル、(c)−ハロアルキル、(d)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(e)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか、あるいは2つのR6基は一緒になって炭素環を形成しており;
(b)〜(e)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R7は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−NR6R8、(t)−OR8、(u)−(CR6R6)tNR6R8、(v)−CR6R8R8、(w)−SR6、(x)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(y)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(z)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(aa)−S(O)pR8、(bb)−NR6C(O)NR6R6、(cc)−NR6C(O)R6および(dd)−C(=NR6)NR6R6から選択され;
(m)〜(q)および(x)〜(y)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R8は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R9、(k)−OR9、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(s)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(t)−ハロアルキル、(u)−C(O)(CR6R6)tR9、(v)−SR6、(w)−OC(O)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)NR6R9、(y)−NR6C(O)R9、(z)−NR6(CNR9)(NR6R6)、(aa)−ONR6(CNR6)NR6R6、(bb)−C(=NR9)NR6R6、(cc)−S(O)pR9、(dd)−(CR6R6)tC(O)NR6R9、(ee)−(CR6R6)tOR9および(ff)−(CR6R6)tNR6R9から選択され;
(m)〜(s)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R9は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R10、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R10、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR10、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6および(hh)−(CR6R6)tNR6R10から選択され;
(n)〜(r)および(z)〜(aa)は1つまたは複数のR10で必要に応じて置換されており;
R10は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R6、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR6、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6および(hh)−(CR6R6)tNR6R6から選択され;
必要に応じて、基−D−E−Fかまたは基−G−H−Jは存在しない(例えば、基−D−E−Fまたは基−G−H−Jは水素を表す)が、−D−E−Fと−G−H−Jの両方が同時に存在しないことはなく;
pは0、1または2であり、
tは0、1、2または3である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Aが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
i)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかにおける0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは−(C1〜C8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Aが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)4〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
すぐ上のAのいずれかが1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されているか;
あるいはAが単結合である式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
i)すぐ上の(a)の0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−、および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており、かつ/または、
iii)すぐ上の(a)は−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されているか;
あるいはBが単結合である式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Gが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Gが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)4〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている式I、II、III、IV、V、Ia、IIa、IIIa、IVaもしくはVaによる化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
式:
Aは、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
Bは(a)−(C1〜8アルキル)−、(b)−(C2〜8アルケニル)−、(c)−(C2〜8アルキニル)−および(d)単結合から選択され、
i)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかの0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており、かつ/または、
iii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは−(C1〜C8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されており;
Cは(a)NH2、(b)−NHC(=NH)NH2および(c)水素から選択される)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
Aは、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルから選択され;
すぐ上のAのいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されているか;
あるいはAは単結合であり;
Bは(a)−(C1〜8アルキル)−から選択され、
i)すぐ上の(a)の0〜4個の炭素原子は、−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)は1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、および/または
iii)すぐ上の(a)は−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されており、
あるいはBは単結合であり;
Cは(a)NH2、(b)−NHC(=NH)NH2および(c)水素から選択される)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
その微生物感染症は、皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎(post−viral pneumonia)、院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤感染症、複雑性皮膚および皮膚組織感染症(complicated skin and skin structure infection)、非複雑性皮膚および軟部組織感染症(uSSTI)および複雑性皮膚および軟部組織感染症を含む皮膚軟部組織感染症(SSTI)、腹部感染症、複雑性腹内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物体感染症、炭疽菌感染症、野兎病菌感染症、ペスト菌感染症および結核からなる群から選択される。
その複雑性腹内感染症は、Escherichia coli、Clostridium clostridioforme、Eubacterium lentum、Peptostreptococcus種、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides ovatus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Streptococcus anginosus、Streptococcus constellatus、Enterococcus faecalis、Proteus mirabilisまたはClostridium perfringensに起因する膿瘍などの複数菌感染症(polymicrobial infections)から選択される。
その複雑性皮膚および皮膚組織感染症は、Staphylococcus aureus(メチシリン感受性および耐性分離株)、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenes、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Bacteroides fragilis、Peptostreptococcus種、Porphyromonas asaccharolyticaまたはPrevotella biviaに起因する骨髄炎を伴わない糖尿病性足感染症から選択される。
その市中肺炎は、菌血症の同時発生のケースを含むStreptococcus pneumoniae(ペニシリン感受性および耐性分離株)、Haemophilus influenzae(βラクタマーゼ陽性分離株を含む)、Moraxella catarrhalisまたはMycoplasma種のような非定型細菌に起因する。
その複雑性尿路感染症は、Escherichia coli、同時発生の菌血症またはKlebsiella pneumoniaeに起因する腎盂腎炎から選択される。
その急性骨盤感染症(例えば、分娩後子宮内膜筋層炎、感染流産および手術後の産婦人科感染症を含む)はStreptococcus agalactiae、Escherichia coli、Bacteroides fragilis、Porphyromonas asaccharolytica、Peptostreptococcus種またはPrevotella biviaに起因する。
その院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎は、Streptococcus pneumoniae(ペニシリン感受性および耐性分離株)、Staphylococcus aureus(メチシリン感受性および耐性分離株)、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter種、Stenotrophomonas maltophilia、Haemophilus influenzae(βラクタマーゼ陽性分離株を含む)またはLegionella pneumophiliaに起因する。
その好気性および通性のグラム陽性微生物は、Staphylococcus aureus(メチシリン感受性および耐性分離株)、Streptococcus pneumoniae(ペニシリン感受性および耐性分離株)、Enterococcus種(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenesまたはStaphylococcus epidermidis(メチシリン感受性および耐性分離株)から選択される。
その好気性および通性のグラム陰性微生物は、Escherichia coli(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、Haemophilus influenzae(βラクタマーゼ陽性分離株を含む)、Klebsiella pneumoniae (ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、Citrobacter freundii、Enterobacter aerogenes、Enterobacter cloacae、Morganella morganii、Serratia marcescens、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumanni、Moraxella catarrhalis、Proteus mirabilis、Citrobacter koseri、Haemophilus parainfluenzae、Klebsiella oxytoca(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、Proteus vulgaris、Providencia rettgeriまたはProvidencia stuartiiから選択される。
その嫌気性微生物は、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides ovatus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Clostridium clostridioforme、Eubacterium lentum、Peptostreptococcus種、Porphyromonas asaccharolytica、Prevotella bivia、Bacteroides vulgates、Clostridium perfringensまたはFusobacterium種から選択される。
本発明は、本発明の化合物を作製するための方法を提供する。以下のスキーム1b〜5bは、本発明の化合物を合成するための概括的な例示的経路を示すものである。より具体的な化学的詳細は本実施例において提供する。
上記方法で設計し、選択しそして/または最適化した化合物が得られたら、これを、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価して、その化合物が生物学的活性を有しているかどうかを決定することができる。例えば、上記分子を、これらに限定されないが、以下に記載するアッセイを含む慣用的なアッセイで特性評価して、それらが予測した活性、結合活性および/または結合特異性を有しているかどうかを決定することができる。
本発明の化合物は、例えば細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、下痢、寄生虫疾患および癌を含む、様々なヒトまたは哺乳動物および非哺乳動物を含む他の動物の障害を予防または治療するのに有用であり得る。一旦特定されたら、本発明の活性分子を、使用する前に適切な任意のキャリアに混和する(incorporated)ことができるということが意図される。活性分子の用量、投与方法および適切なキャリアの使用は、対象とするレシピエントおよび標的生物体に依存することになる。獣医用の医学的用途とヒトへの医学的用途の両方のための本発明による化合物の処方物は一般に、そうした化合物を薬学的に許容されるキャリアと一緒に含む。
6.実施例
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance300もしくはAvance500分光計により得るか、場合によって、GE−Nicolet300分光計で得た。一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたはAmerican Chemical Society(ACS)グレード、および別段の言及のない限り、製造業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製(した)」ということは別段の言及のない限り、シリカゲル(EM Merck、シリカゲル60、230〜400メッシュ)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
イソシトシンの合成
EtOH(12mL)中のアクリレート(1.43g、3.00mmol)の溶液に、炭酸グアニジン(278mg、3.30mmol)およびメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(0.5M、6.6mL、3.3mmol)をそれぞれ加えた。混合物を90℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生成した固体をろ別し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、MeOH:CH2Cl2中に0〜20%2N NH3の勾配溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物を白色固体(1.95mmol、65%)として得た。[M+23]=496.2。
ジメチルホルムアミド(10mL)中のイソシトシン誘導体(0.913g、1.93mmol)の溶液に、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(0.30mL、2.2mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、MeOH:CH2Cl2中に0〜20%2N NH3の勾配溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物を白色固体(1.60mmol、83%)として単離した。[M+1]=577.1。
尿素誘導体(1.07g、1.58mmol)をジクロロメタン(50mL)に懸濁し、これにトリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、単離した生成物は透明油状物(1.32g×TFA塩)であった。[M+1]=477.1。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の遊離アミン(1)(0.661g、0.811mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.901mL、6.45mmol)およびN,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(2)をそれぞれ加え、反応物を室温で終夜撹拌した。この混合物に、ジ−tert−ブチルジカルボニレート(0.201g、0.921mmol)、水(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(Mg2SO4)、ろ過し濃縮した。粗生成物を、MeOH:CH2Cl2中に0〜7%2N NH3の勾配溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物(3)を透明油状物(0.35mmol、43%)として単離した。[M+1]=719.3。
グアニジン類似体(3)(0.291g、0.351mmol)をCH2Cl2(10mL)で希釈し、これにトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、粗生成物を水(10mL)および1.0N HCl(5mL)に溶解し、次いで濃縮した。残留物を水(10mL)に再溶解し、ろ過し、凍結させ、凍結乾燥して所望生成物をHCl塩(4)(0.184g)として単離した。[M+1]=519.1;1H NMR(D2O): δ7.80−7.77(m,2H),7.60(s,1H),7.40−7.13(m,4H),7.09(m,2H),6.94(s,1H),4.08(s,2H),3.18−3.14(m,2H),3.03−3.01(m,2H),1.92−1.82(m,2H)。
抗微生物活性
本発明の化合物を抗微生物活性について試験した。これらのデータを表2に示す。化合物をEschericia coli株ATCC25922に対して標準的な微量希釈アッセイを実施して最小阻害濃度(MIC)を決定した。データで示すが、ここで「+」は化合物が16μg/ml以下のMIC値を有することを表しており、「−」は化合物が16μg/mlより大きいMIC値を有することを表している。「N/A」はデータが得られなかったことを意味する。当業者は、化合物を他の細菌性生物体に対して評価することができ、Eschericia coliに対する活性についてのデータの提示は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されよう。本発明の化合物は、集めようとする性能活性に応じて一連の他の微生物に対してアッセイすることができる。さらに、「+」、「−」および「N/A」という表示および16μg/mlというカットオフ値の選択も例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。例えば、「−」は、化合物が必ずしも活性または有用性に欠けていることを示すことを意味するものではなく、表示された微生物に対するそのMIC値が16μg/mlより大きいことを意味するものである。
その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で実施することができる。したがって上記実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載する本発明を限定するものではなく、例示であると考えるものとする。したがって、本発明の範囲は上記記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、本特許請求の範囲の均等性の意味および範囲に含まれるすべての変更は本発明の範囲に包含されるものとする。
Claims (26)
- 式:
−G−H−Jはその代わりに、
から選択され、
C−B−A−、−D−E−Fおよび−G−H−Jは化学的部分であり、
A、DおよびGは、
(a)単結合、(b)−(C1〜8アルキル)−、(c)−(C2〜8アルケニル)−、(d)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかの0〜4個の炭素原子は、−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは、1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
(e)−O−、(f)−NR6−、(g)−S(O)p−、(h)−C(O)−、(i)−C(O)O−、(j)−OC(O)−、k)−OC(O)O−、(l)−C(O)NR6−、(m)−NR6CO−、(n)−NR6C(O)NR6−、(o)−C(=NR6)−、(p)−C(=NR6)O−、(q)−OC(=NR6)−、(r)−C(=NR6)NR6−、(s)−NR6C(=NR6)−、(t)−C(=S)−、(u)−C(=S)NR6−、(v)−NR6C(=S)−、(w)−C(O)S−、(x)−SC(O)−、(y)−OC(=S)−、(z)−C(=S)O−、(aa)−NR6(CNR6)NR6−、(bb)−CR6R6C(O)−、(cc)−C(O)NR6(CR6R6)t−、(dd)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(ee)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、ならびに
(ff)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
(dd)または(ee)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
B、EおよびHは、
(a)単結合、
(b)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(c)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環
(ここで、(b)または(c)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている);
(d)−(C1〜8アルキル)−、(e)−(C2〜8アルケニル)−、(f)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかの0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);ならびに
(g)−(CR6R6)t−
からなる群から独立に選択され、
C、FおよびJは、
(a)水素、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3 (j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR8、(l)−OR8、(m)−S(O)p(CR6R6)tR8、(n)−C(O)(CR6R6)tR8、(o)−OC(O)(CR6R6)tR8、(p)−SC(O)(CR6R6)tR8、(q)−C(O)O(CR6R6)tR8、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR8、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR8、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR8、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8、(w)−C(=NOR8)(CR6R6)tR8、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR8、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR8、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR8、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(dd)−NR6R8、(ee)−NR6(CR6R6)R8、(ff)−OH、(gg)−NR8R8、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR8、(jj)−NC(O)R8、(kk)−NR6C(NR6)NR6R8、(ll)C1〜8−アルキル基、(mm)C2〜8−アルケニル基、(nn)C2〜8アルキニル基、(oo)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(pp)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(qq)−(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8、(rr)−N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8]、(ss)−(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8]、(tt)−(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8、(uu)−ハロアルキル、(vv)−C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8、(ww)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(xx)−(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8、(yy)−NR6C(O)CR8R8R8、(zz)−N[(CR6R6)tR8]C(O)R8、ならびに(aaa)−S(O)pNR8R8
からなる群から独立に選択され、
(ll)〜(pp)は1つまたは複数のR7基で必要に応じて置換されており;
R5は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR8、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−SR6、(t)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、ならびに(u)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか;あるいは2つのR5基は一緒になって炭素環を形成しており、
(m)〜(r)および(t)〜(u)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R6は(a)水素、(b)−C1〜8アルキル、(c)−ハロアルキル、(d)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、ならびに(e)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか、あるいは2つのR6基は一緒になって炭素環を形成しており;
(b)〜(e)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R7は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−NR6R8、(t)−OR8、(u)−(CR6R6)tNR6R8、(v)−CR6R8R8、(w)−SR6、(x)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(y)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(z)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(aa)−S(O)pR8、(bb)−NR6C(O)NR6R6、(cc)−NR6C(O)R6、ならびに(dd)−C(=NR6)NR6R6から選択され;
(m)〜(q)および(x)〜(y)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R8は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R9、(k)−OR9、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(s)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(t)−ハロアルキル、(u)−C(O)(CR6R6)tR9、(v)−SR6、(w)−OC(O)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)NR6R9、(y)−NR6C(O)R9、(z)−NR6(CNR9)(NR6R6)、(aa)−ONR6(CNR6)NR6R6、(bb)−C(=NR9)NR6R6、(cc)−S(O)pR9、(dd)−(CR6R6)tC(O)NR6R9、(ee)−(CR6R6)tOR9および(ff)−(CR6R6)tNR6R9から選択され;
(m)〜(s)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R9は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R10、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R10、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR10、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6、ならびに(hh)−(CR6R6)tNR6R10から選択され;
(n)〜(r)および(z)〜(aa)は1つまたは複数のR10で必要に応じて置換されており;
R10は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R6、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR6、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6、ならびに(hh)−(CR6R6)tNR6R6から選択され;
必要に応じて、−D−E−Fまたは−G−H−Jのいずれかは水素であり;
pは0、1または2であり、
tは0、1、2または3である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - Zが−NR4CONR4−である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
- Aが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
Bが、(a)−(C1−8アルキル)−、(b)−(C2−8アルケニル)、(c)−(C2−8アルキニル)−、(d)単結合から選択され、
i)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかにおける0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(a)〜(c)のいずれかは−(C1〜C8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されており、そして
Cが、(a)NH2、(b)−NHC(=NH)NH2および(c)水素から選択される、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - Aが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルから選択され;
すぐ上のAのいずれかが1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されているか;
あるいはAが単結合であり;
Bが(a)−(C1〜8アルキル)−から選択され、
i)すぐ上の(a)の0〜4個の炭素原子は、−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(a)は1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(a)は−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されており;
あるいはBが単結合であり;
Cが(a)NH2、(b)−NHC(=NH)NH2および(c)水素から選択される、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - Gが、
(a)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(b)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、ならびに
(c)単結合
から選択され、(a)または(b)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - R5が、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NH2、(k)−OR6、(l)−NHC(=NH)NH2、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−SR6、(t)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、ならびに(u)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか;あるいは2つのR5基は一緒になって炭素環を形成している、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
- R6が(a)水素、(b)−C1〜8アルキル、(c)−ハロアルキル、(d)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(e)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか、あるいは2つのR6基は一緒になって炭素環を形成している、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
- Gが、アゼパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピリジニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリデニル、および単結合から選択される、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
- リボソームと結合する、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 前記リボソームが細菌リボソームである、請求項14に記載の化合物。
- 表1の化合物のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の病状を処置、予防するまたはそのリスクを低減するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- ヒトまたは動物に有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記ヒトまたは動物の微生物感染症を処置するための方法。
- ヒトまたは動物における微生物感染症を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグの使用。
- ヒトまたは動物に有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記ヒトまたは動物における微生物感染症を処置するまたはそのリスクを低減するための方法であって、前記微生物感染症が、皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内皮膚感染症、院内グラム陽性感染症、院内グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤感染症、複雑性皮膚および皮膚組織感染症、無複雑性皮膚および軟部組織感染症(uSSTI)および複雑性皮膚および軟部組織感染症を含む皮膚軟部組織感染症(SSTI)、腹部感染症、複雑性腹内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、バスキュラーアクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物体感染症、炭疽菌感染症、野兎病菌感染症、ペスト菌感染症および結核からなる群から選択される方法。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを耳に、眼に、鼻に、経口で、非経口で、局所に、またはは静脈内に投与する、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを合成する方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを含む医療用デバイス。
- 前記デバイスがステントである、請求項24に記載の医療用デバイス。
- 式:
WはO、NR1、NOR1またはSであるか、あるいはW=は、両方が同じ炭素原子と結合しているHO−とH−との組合せ、または両方が同じ炭素原子と結合している(C1〜8アルキル)O−とH−との組合せから選択され;
ZはO、NR4、S(O)n、NR4CO、CONR4またはNR4CONR4からなる群から選択され、
R1はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R2はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R3はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4はHおよびC1〜8アルキルから選択され、
R4aはHおよびC1〜8アルキルから選択され、
nは0、1または2であり、
−G−H−Jはその代わりに、
から選択され、
C−B−A−、−D−E−Fおよび−G−H−Jは化学的部分であり、
A、DおよびGは、
(a)単結合、(b)−(C1〜8アルキル)−、(c)−(C2〜8アルケニル)−、(d)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかの0〜4個の炭素原子は、−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは、1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(b)〜(d)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);
(e)−O−、(f)−NR6−、(g)−S(O)p−、(h)−C(O)−、(i)−C(O)O−、(j)−OC(O)−、k)−OC(O)O−、(l)−C(O)NR6−、(m)−NR6CO−、(n)−NR6C(O)NR6−、(o)−C(=NR6)−、(p)−C(=NR6)O−、(q)−OC(=NR6)−、(r)−C(=NR6)NR6−、(s)−NR6C(=NR6)−、(t)−C(=S)−、(u)−C(=S)NR6−、(v)−NR6C(=S)−、(w)−C(O)S−、(x)−SC(O)−、(y)−OC(=S)−、(z)−C(=S)O−、(aa)−NR6(CNR6)NR6−、(bb)−CR6R6C(O)−、(cc)−C(O)NR6(CR6R6)t−、(dd)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(ee)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、ならびに
(ff)−(CR6R6)t−からなる群から独立に選択され、
(dd)または(ee)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されており;
B、EおよびHは、
(a)単結合、
(b)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、
(c)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環
(ここで、(b)または(c)は1つもしくは複数のR5基で必要に応じて置換されている);
(d)−(C1〜8アルキル)−、(e)−(C2〜8アルケニル)−、(f)−(C2〜8アルキニル)−
(ここで、
i)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかの0〜4個の炭素原子は−O−、−S(O)p−、−NR6−、−(C=O)−、−C(=NR6)−、−S(O)pNR6−、−NR6S(O)p−および−NR6S(O)pNR6−からなる群から選択される部分で必要に応じて置き換えられており、
ii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは1つまたは複数のR5基で必要に応じて置換されており、
iii)すぐ上の(d)〜(f)のいずれかは−(C1〜8アルキル)−R5基で必要に応じて置換されている);ならびに
(g)−(CR6R6)t−からなる群から独立に選択され、
C、FおよびJは、
(a)水素、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3 (j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR8、(l)−OR8、(m)−S(O)p(CR6R6)tR8、(n)−C(O)(CR6R6)tR8、(o)−OC(O)(CR6R6)tR8、(p)−SC(O)(CR6R6)tR8、(q)−C(O)O(CR6R6)tR8、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR8、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR8、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR8、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8、(w)−C(=NOR8)(CR6R6)tR8、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR8、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR8、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR8、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8、(dd)−NR6R8、(ee)−NR6(CR6R6)R8、(ff)−OH、(gg)−NR8R8、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR8、(jj)−NC(O)R8、(kk)−NR6C(NR6)NR6R8、(ll)C1〜8−アルキル基、(mm)C2〜8−アルケニル基、(nn)C2〜8アルキニル基、(oo)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(pp)3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(qq)−(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8、(rr)−N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8]、(ss)−(CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8]、(tt)−(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8、(uu)−ハロアルキル、(vv)−C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8、(ww)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(xx)−(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8、(yy)−NR6C(O)CR8R8R8、(zz)−N[(CR6R6)tR8]C(O)R8、ならびに(aaa)−S(O)pNR8R8
からなる群から独立に選択され、
(ll)〜(pp)は1つまたは複数のR7基で必要に応じて置換されており;
R5は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR8、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−SR6、(t)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、ならびに(u)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか;あるいは2つのR5基は一緒になって炭素環を形成しており、
(m)〜(r)および(t)〜(u)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R6は(a)水素、(b)−C1〜8アルキル、(c)−ハロアルキル、(d)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環および(e)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択されるか、あるいは2つのR6基は一緒になって炭素環を形成しており;
(b)〜(e)は1つまたは複数のR8で必要に応じて置換されており;
R7は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)−ハロアルキル、(s)−NR6R8、(t)−OR8、(u)−(CR6R6)tNR6R8、(v)−CR6R8R8、(w)−SR6、(x)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(y)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(z)−(CR6R6)tC(O)NR8R8、(aa)−S(O)pR8、(bb)−NR6C(O)NR6R6、(cc)−NR6C(O)R6、ならびに(dd)−C(=NR6)NR6R6から選択され;
(m)〜(q)および(x)〜(y)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R8は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R9、(k)−OR9、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C1〜8アルキル、(n)−C1〜8アルケニル、(o)−C1〜8アルキニル、(p)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(q)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(r)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(s)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(t)−ハロアルキル、(u)−C(O)(CR6R6)tR9、(v)−SR6、(w)−OC(O)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)NR6R9、(y)−NR6C(O)R9、(z)−NR6(CNR9)(NR6R6)、(aa)−ONR6(CNR6)NR6R6、(bb)−C(=NR9)NR6R6、(cc)−S(O)pR9、(dd)−(CR6R6)tC(O)NR6R9、(ee)−(CR6R6)tOR9、ならびn(ff)−(CR6R6)tNR6R9から選択され;
(m)〜(s)は1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されており;
R9は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R10、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R10、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR10、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6、ならびに(hh)−(CR6R6)tNR6R10から選択され;
(n)〜(r)および(z)〜(aa)は1つまたは複数のR10で必要に応じて置換されており;
R10は、(a)水素、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)−CF3、(g)−CN、(h)−N3(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−NR6(CNR6)NR6R6、(m)−C(O)(CR6R6)tNR6R6、(n)−C1〜8アルキル、(o)−C1〜8アルケニル、(p)−C1〜8アルキニル、(q)窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む−3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環、(r)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(s)−ハロアルキル、(t)−(CR6R6)tOR6、(u)−O(CR6R6)tNR6R6、(v)−C(O)R6、(w)−SR6、(x)−C(O)OR6、(y)−S(O)pR6、(z)−(C1〜8アルキル)−(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む3〜14員飽和、不飽和または芳香族複素環)、(aa)−(C1〜8アルキル)−(3〜14員飽和、不飽和または芳香族炭素環)、(bb)−O(CR6R6)tOR6、(cc)−C(=NR6)NR6R6、(dd)−ONR6R6、(ee)−NR6C(O)NR6R6、(ff)−O(CR6R6)tOR6、(gg)−NR6C(O)R6、ならびに(hh)−(CR6R6)tNR6R6から選択され;
必要に応じて、基−D−E−Fまたは基−G−H−Jのいずれかは存在しないが、−D−E−Fと−G−H−Jの両方が同時に存在しないことはなく;
pは0、1または2であり、
tは0、1、2または3である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
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